NO170977B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-etyl (eller butyl)-heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-etyl (eller butyl)-heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO170977B
NO170977B NO880901A NO880901A NO170977B NO 170977 B NO170977 B NO 170977B NO 880901 A NO880901 A NO 880901A NO 880901 A NO880901 A NO 880901A NO 170977 B NO170977 B NO 170977B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
piperazinyl
ethyl
ethyl acetate
evaporated
Prior art date
Application number
NO880901A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880901L (no
NO880901D0 (no
NO170977C (no
Inventor
Iii John Adams Lowe
Arthur Adam Nagel
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202301&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO170977(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO880901D0 publication Critical patent/NO880901D0/no
Publication of NO880901L publication Critical patent/NO880901L/no
Publication of NO170977B publication Critical patent/NO170977B/no
Publication of NO170977C publication Critical patent/NO170977C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Aryl-piperazinyl-etyKeller butyl)-heterocykliske forbindelser og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er neuroleptiske midler. De er egnet i behandlingen av psykotiske forstyrrelser.Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene er beskrevet.Forbindelsene har formelen:. X og Y sammen med den fenylgruppe som de er tilknyttet,. danner kinolyl; 2-hydroksykinolyl; benzotiazolyl; 2-aminobenzo-tiazolyl; benzoisotiazolyl; indazolyl; 2-hydroksyindazolyl;. indolyl; spiro[cyklopentan-l,3'-indolinyl]; oksindolyl eventuelt substituert med 1 til 3 (-Cjalkylgrupper, eller enten klor,. fluor eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med klor eller fluor; benzoksazolyl; 2-amino-benzoksazolyl; benzoksazolonyl; 2-aminobenzoksazolinyl;. benzotiazolonyl; benzoimidazolonyl; eller benzotriazolyl .

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av aryl-piperazinyl-etyl(eller butyl)-heterocykliske forbindelser og deres farmasøytisk akseptable
syreaddisj onssalter.
Aryl-piperazinyl-etyl-heterocykliske forbindelser og
deres anvendelse ved behandling av psykiatriske forstyrrelser er beskrevet i US-patent 4.558.060. Arylgruppen i disse tidligere kjente forbindelsene er en pyrimidinyl- eller en eventuelt substituert fenylgruppe. Forbindelser med butyl mellom piperazinylgruppen og den heterocykliske gruppe er ikke beskrevet, og det er heller ikke heterocykliske grupper som er forskjellige fra benzoksazoloner.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt og hydrater derav, hvor
Ar er naftyl som eventuelt er substituert med fluor, klor eller metoksy; kinolyl; 6-hydroksy-8-kinolyl; kinazolyl; benzoisotiazolyl; benzotiadiazolyl; 3-indazolyl substituert med 1-trifluormetylfenyl; ftalazinyl; eller tetralinyl;
n er 1 eller 2; og
X og Y sammen med den fenylgruppe som de er tilknyttet, danner spiro[cyklopentan-l,3'-indolinyl]2'-on; oksindolyl eventuelt substituert med 1 til 3 (C^—C3) alkylgrupper, eller enten klor, fluor eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med klor eller fluor; benzoksazolonyl; benzotiazolonyl eller benzoimidazolonyl.
Spesifikt foretrukne forbindelser er 6-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)etyl)-benzoksazolon 6-(2-(4-(8-kinolyl)piperazinyl)etyl)-benzoksazolon 6-(2-(4-(4-kinazolinyl)piperazinyl)etyl)-benzoksazolon 6-(2-(4-(4-ftalazinyl)piperazinyl)etyl)-benzoksazolon 6-(2-(4-(benzoisotiazolyl)piperazinyl)etyl)-benzoksazolon
6-(2-(4-(l-naftyl)piperazinyl)etyl)-oksindol,
og
6-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)etyl)-benzimidazolon.
Lignende forbindelser er beskrevet i den europeiske patentsøknad, publikasjon nr. 196096. Imidlertid foreligger en vesentlig forskjell mellom forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og forbindelsene ifølge nevnte publikasjon. Mens gruppen som omfatter fenylringen og X og Y i foreliggende ansøkning, er bundet til resten av molekylet gjennom fenylringen, er den tilsvarende gruppe i nevnte publikasjon bundet til resten av molekylet gjennom et nitrogenatom i det heterocykliske ringsystem, slik at man får en helt annen struktur.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved å omsette piperaziner med formel II med forbindelser med formel III som følger:
hvor Hal er fluor, klor, brom eller jod. Denne koblingsreaksjon foretas i alminnelighet i et polart oppløsningsmiddel, så som en lavere alkohol, f.eks. etanol, dimetylformamid eller metylisobutylketon, og i nærvær av en svak base, så som et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin. Det er dessuten å foretrekke at reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde
natriumjodid samt et nøytralisasjonsmiddel for hydroklorid, f.eks. natriumkarbonat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Piperazinderivatene med formel II kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Eksempelvis, kan fremstillingen bestå i omsetning av et aryl-halogenid med formel ArHal, hvor Ar er som ovenfor angitt og Hal er fluor, klor, brom eller jod, med piperazin i et hydrokarbon, så som toluen, ved temperaturer fra ca. romtemperatur til kokepunktet i ca. 1/2 time opptil 24 timer. Alternativt, kan forbindelsene med formel II fremstilles ved oppvarming av en amino-substituert arylforbindelse med formel ArNH2, hvor Ar er som definert ovenfor, med et sekundært amin som tillater cyklisering slik at piperazinringen knyttet til arylgruppen Ar, dannes.
Forbindelser med formel III kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Således kan for eksempel forbindelsene (III) fremstilles ved å omsette en halogen-eddiksyre eller halogen-smørsyre, hvor halogen-substituenten er fluor, klor, brom eller jod, med en forbindelse med formel IV på følgende måte:
hvor X og Y er som ovenfor definert og m er 1 eller 3. Forbindelsene (V) blir deretter redusert, f.eks. med trietylsilan og trifluoreddiksyre under nitrogenatmosfære, for å danne forbindelsene (III).
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I, fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. én kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Vanlig konsentrerings- og omkrystallisasjonsteknikker benyttes for å isolere saltene. Egnede syrer er eddik-, melke-, rav-, malein-, vin-, sitron-, glukon-, ascorbin-, benzo-, kanel-, fumar-, svovel-, fosfor-, salt-, hydrogenbromid-, hydrogenjodidsyrer, sulfaminsyre, eller sulfonsyrer som metansulfon-, benzensulfon- og lignende syrer.
Den neuroleptiske aktivitet av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, lar seg demonstrere ved hjelp av standardmetodikk. I henhold til én metode, forbehandles voksne Sprague-Dawley-hannrotter ved subkutan injeksjon av passende doser av testforbindelsen. 1/2 time senere tilføres rottene intraperitonealt 1 mg/kg apomorfin-hydroklorid oppløst i 0,1% ascorbatoppløsning. Rottenes oppførsel graderes etter følgende skala: 5, 15, 25, 35 og 45 minutter etter apomorfin-injeksjonen: 0 = våken men uten bevegelse, 1 = beveger seg omrking i buret, 2 = usammenhengende snusende oppførsel, 3 = kontinuerlig snusing med usammenhengende munnbevegelser og 4 = kontinuerlige slikkende og tyggende bevegelser. Den neuroleptiske aktivitet av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, gjør dem egnet for behandling av human-psykotiske forstyrrelser. Forbindelsene er for eksempel egnet for behandling av psykotiske forstyrrelser av schizofren type, og de er spesielt egnet for å fjerne eller lindre symptomer som angst, uro, overdreven aggresjon, stress samt sosial eller emosjonell isolasjon hos psykotiske pasienter.
Dopamin ( D ) bindinqsmåling foretas som folger:
1. Hode skjæres av forsøksrotten, hjernen fjernes raskt og fryses i isopentan avkjølt til ca. -25"C i ca. 45 sekunder. Hjernen anbringes på tørris for å la overskudd av isopentan avdampe. 2. 10 /xM seksjoner av kryostatet skjæres ved -18"C og monteres på rengjorte prøveglassplater. Glassplatene anbringes i en glassplateboks avkjølt på is dynket med salt. Seksjonene tørres natten over i en avkjølt, evakuert eksikator og lagres derefter i en -70°C fryser. 3. Glassplatene oppvarmes i kjøleskap fra -70°C fryseren i minst 1 time før inkubering. Glassplatene inkuberes i 50 mM Tris HC1 buffer (pH 7,5) med 0,8-1 nM 3[H]-NPA og prøveforbindelsen ved romtemperatur i 60 minutter. Ikke-spesifikk binding bestemmes under anvendelse av 2 /iM ( + ) butaklamol. 4. Vasking foretas 2 ganger, 10 minutter hver gang i frisk, iskald 50 mM Tris HC1 buffer. Glassplatene dyppes i iskaldt, destillert vann for å fjerne overskudd at Tris buffer. 5. Glassplatene tørres under en strøm av kjølig luft. De tørres natten over i en evakuert eksikator. 6. Prøveglassplatene eksponeres for tritiumfølsom film (ca. 14-17 dager), og analyse foretas med regnemaskin-densitometri.
De oppnådde resultater var som følger:
Eksempel 1
6-( 2 -( 4-( 1- naftyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon A. Til en 500 ml tre-halset rundkolbe forsynt med mekanisk røreverk og N2-innløp, ble det tilsatt 200 g polyfosforsyre, 13,51 g (0,1 mol) benzoksazolon og 13,89 g (0,1 mol) bromeddiksyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring til 115°C i 2,5 timer og helt over i 1 kg is. Blandingen ble mekanisk omrørt i l time, hvorved det oppsto et purpurfarvet faststoff som ble frafiltrert og vasket med vann. Faststoffet ble oppslemmet med aceton i 30 minutter, hvoretter små mengder purpurfarvet faststoff ble frafiltrert og det brune filtrat inndampet. Den resulterende mørkebrune gummi ble oppslemmet med 150 ml etanol i 30 minutter, hvoretter det brune faststoffet ble frafiltrert og vasket med etanol. Faststoffet hadde smp. på 192-194°C.
Faststoffet (6,6 g, 0,0257 mol) ble anbragt i en 100 ml tre-halset rundkolbe forsynt med magnetrører, dråpetrakt, termometer og nitrogeninnløp og tilsatt 19,15 ml (0,257 mol) trifluoreddiksyre. Trietylsilan (9,44 ml, 0,0591 mol) ble dråpevis tilsatt til den omrørte oppslemming i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter helt over i 150 g is. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter den brune gummi ble frafiltrert. Gummien ble løst opp i 100 ml etylacetat og tilsatt 12 5 ml cykloheksan, hvorved det oppsto et brunt bunnfall som ble frafiltrert og vasket med cykloheksan. Filtratet ble inndampet, og det resulterende gule faststoff ble oppslemmet med 50 ml isopropyleter. Det blekgule faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi 2,7 g 6-(2-brometyl)-benzoksazolon (11% utbytte for de to trinn), smp. 148-151°C.
B. Til en 100 ml rundkolbe forsynt med magnetrører, tilbake-løpskjøler og nitrogeninnløp, ble det tilsatt 0,618 g (2,10 mmol) N-(1-naftyl)piperazin, 0,472 g (1,95 mmol) 6-(2-brometyl)-benzoksazolon, 0,411 ml (2,92 mmol) trietylamin, 50 ml etanol og en katalytisk mengde natriumjodid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager og deretter avkjølt og inndampet til en brun gummi. Gummien ble fordelt mellom 50 ml vann og 75 ml metylenklorid, hvoretter pH ble justert med IN NaOH-oppløsning og tilsatt litt metanol for å lette separasjonen av fasene. Metylenkloridlaget ble tørket over natriumsulfat og inndampet og deretter kromatografert på silikagel. Fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert og inndampet, residuet tatt opp i etylacetat, behandlet med hydrogenklorid-gass og det resulterende hydrokloridsalt av produktet frafiltrert, for å gi den hvite faste tittelforbindelse, smp. 282-285°C, 213 mg (23% utbytte).
Eksempel 2
6-( 2 -( 4-( 1- naftvl) piperazinyl) etyl)- benzimidazolon A. Til en 500 ml tre-halset rundkolbe forsynt med mekanisk røreverk og N2-innløp, ble det tilsatt 100 g polyfosforsyre, 6,7 g (0,05 mol) benzoksazolon og 6,95 g (0,05 mol) bromeddiksyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring til 115°C i 1,5 timer og helt over i 1 kg is. Blandingen ble mekanisk omrørt i 1 time, hvorved det oppsto et grått faststoff som ble frafiltrert og vasket med vann. Faststoffet ble oppslemmet med aceton i 30 minutter, hvoretter små mengder purpurfarvet faststoff ble frafiltrert og det brune filtrat inndampet. Den resulterende mørkebrune gummi ble tatt opp i etylacetat/vann, det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet til et faststoff, 6,5 g (51%). NMR (d, DMS0-d6) : 5,05 (s, 2H) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,7-8,05 (m, 2H) .
Faststoffet (6,0 g, 0,0235 mol) ble anbragt i en 100 ml tre-halset rundkolbe forsynt med magnetrører, dråpetrakt,
termometer og N2-innløp og tilsatt 18,2 ml (0,235 mol) trifluoreddiksyre. Trietylsilan (8,64 ml, 0,0541 mol) ble dråpevis tilsatt til den omrørte oppslemming i løpet av 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter helt over i 150 g is. Blandingen ble
omrørt i 14 minutter, hvoretter det rosa faststoff 6-(2-brometyl)benzimidazolon ble frafiltrert for å gi 5,0 g (42%)
utbytte for de to trinn), smp. 226-2 3 0°C.
B. Til en 100 ml rundkolbe forsynt med magnetrører, tilbake-løpskjøler og Nz-innløp, ble det tilsatt 2,64 g (12,4 mmol) N-(1-naftyl)piperazin, 3,0 g (12,4 mmol) 6-(2-brometyl)-benzimidazolon, 1,31 g (12,4 mmol) natriumkarbonat, 50 ml metylisobutylketon og en katalytisk mengde natriumjodid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager og deretter avkjølt og inndampet til en brun gummi. Gummien ble fordelt mellom 50 ml vann og 75 ml etylacetat, og etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet og deretter kromatografert på silikagel. Fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert og inndampet, residuet tatt opp i tetrahydrofuran, behandlet med HCl-gass og det resulterende hydrokloridsalt av produktet frafiltrert for å gi et hvitt faststoff, smp. 260-262°C, 716 mg (14% utbytte).
Eksempel 3
6-( 2-( 4-( 8- kinolvl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon
Til en 35 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,36 g (1,5 mmol) 6-brometyl-benzoksazolon, 0,32 g (1,5 mmol) 8-piperazinylkinolin, 0,2 g (1,9 mmol) natriumkarbonat, 50 mg natriumjodid og 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer, avkjølt og fortynnet med vann, hvorpå pH ble justert til 4 med IN NaOH og produktet ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi 0,3 g gul olje. Oljen ble oppløst i etylacetat, tilsatt etylacetat mettet med HCl-gass, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra isopropanol for å gi 0,18 g (32%) av et gult salt, smp. 200°C. NMR (d, CDC13) : 2,74 (m, 2H) ; 2,89 (m, 6H) ; 3,44 (m, 4H) ; 6,76-7,42 (m, 7H); 8,07 (m, 1H); 8,83 (m, 1H).
Eksempel 4
6-( 2-( 4-( 4- kinazolinyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon
Til en 35 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,22 g (5,05 mmol) 6-brometyl-benzoksazolon, 1,08 g (5,05 mmol) 4-piperazinylkinazolin,
0,8 5 g (8,0 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 35 ml
etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager, avkjølt og fortynnet med vann, hvorpå pH ble justert til 4 med IN HC1. Det vandige lag ble fraskilt, pH justert til 7 med IN NaOH og produktet ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi 1,3 g gul olje. Oljen ble krystallisert fra kloroform (1,1 g), oppløst i etylacetat, tilsatt etylacetat mettet med HCl-gass, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ga 0,9 g (58%) av et gult salt, smp. 200°C. NMR (d, CDC13) : 2,72 (m, 6H); 2,86 (m, 2H) ; 3,83 (m, 4H) ; 6,9-7,9 (m, 7H); 8,72 (s, 1H).
Eksempel 5
6- f 2- C4- f 4- ftalazinyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon
Til en 35 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,13 g (4,7 mmol) 6-brometyl-benzoksazolon, 1,0 g (4,7 mmol) 4-piperazinyl-ftalazin, 0,64 g (6,0 mmol) natriumkarbonat og 30 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer, avkjølt og fortynnet med vann, hvorpå pH ble justert til 4 med IN HC1. Det vandige lag ble fraskilt, og pH justert til 7 med IN NaOH, hvorpå produktet ble ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi 0,5 g rød olje. Oljen ble kromatografert på silikagal ved bruk av kloroform/metanol som eluent for å gi 0,2 g rosa olje. Oljen ble løst opp i etylacetat, tilsatt etylacetat mettet med HCl-gass, hvoretter blandingen, ble konsentrert for å gi 0,37 g (11%) av et gult salt, smp. 200°C. NMR (d, CDC13) : 2,78 (m, 2H); 2,88 (m, 6H); 3,65 (m, 4H); 7,0-8,1 (m, 7H); 9,18 (s, 1H).
Eksempel 6
6- f 2-( 4-( 4- metoksv- l- naftyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon
Til en 35 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,24 g (1,0 mmol) 6-brometyl-benzoksazolon, 0,24 g (1,0 mmol) 4-metoksy-l-piperazinylnaftalen, 0,13 g (1,2 mmol) natriumkarbonat og 25 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 36 timer, avkjølt og fortynnet med vann og produktet ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi 0,49 g gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av kloroform som eluent for å gi 0,36 g gule krystaller. Faststoffet ble løst opp i etylacetat, tilsatt etylacetat mettet med HCl-gass, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet for å gi 0,26 g (55%) hvite saltkrystaller, smp. 200°C. NMR (d, CDC13) : 2,8-3,2 (m, 12H) ; 4,01 (s, 3H) ; 6,7-7,6 (m, 7H); 8,26 (m, 2H) .
Eksempel 7
6-( 2 -( A -( 5- tetralinyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon
Til en 35 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,0 g (3,9 mmol) 6-brometyl-benzoksazolon, 0,85 g (3,9 mmol) 5-piperazinyltetralin, 0,4 g (3,9 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 30 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet og residuet løst opp i etylacetat/vann. pH ble justert til 2,0 med IN HC1, og det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble suspendert i etylacetat/vann, pH justert til 8,5 med IN NaOH og etylacetatlaget fraskilt. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi 0,7 g faststoff. Faststoffet ble løst opp i etylacetat, tilsatt etylacetat mettet med HCl-gass, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet for å gi 0,70 g (40%) av et gult salt, smp. >200°C. NMR (d, CDC13) : 1,9 (m, 4H) ; 2,95 (m, 16H) ; 6,8-7,2 (m, 6H).
Eksempel 8
6-( 2 -( 4-( 6- hydroksy- 8- kinolyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon
Til en 3 5 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,84 g (3,5 mmol) 6-brometyl-benzoksazolon, 0,80 g (3,5 mmol) 6-hydroksy-8-piperazinylkinolin, 0,37 g (3,5 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 3 0 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, avkjølt, inndampet og residuet løst opp i etylacetat/vann. pH ble justert til 2,0 med IN HC1 og fasene separert. Den vandige fase ble justert til pH 8,5 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi 0,33 g gult faststoff. Faststoffet ble oppløst i etylacetat, tilsatt etylacetat mettet med HCl-gass, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra isopropanol for å gi 0,32 g (20%) av et gult salt, smp. >200°C. NMR (d, CDC13) : 2,8 (m, 8H) ; 3,4 (m, 4H); 6,7-7,3 (m, 7H); 7,7-7,9 (m, 1H).
Eksempel 9
6-( 2 -( 4-( 1- C6- fluor) naftyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon A. Til en 1 liter rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 345 ml (3,68 mol) fluorbenzen og 48 g (0,428 mol) furansyre. Til den omrørte suspensjon ble det porsjonsvis tilsatt 12 0 g (0,899 mol) aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 95°C i 16 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning til is/vann/IN HC1. Etter omrøring i 1 time, ble det vandige lag avdekantert og benzen og en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble lagene separert, det vandige lag vasket med benzen, surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til et faststoff. Faststoffet ble utgnidd med isopropyleter for å gi 5,0 g (6,1%) av et hvitt faststoff 6-fluor-l-naftosyre, NMR (d, DMS0-d6) : 7,0-8,0 (m, 5H) ; 8,6 (m, 1H) .
B. Til en 125 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, dråpetrakt og N2-innløp, ble det tilsatt 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluor-l-naftosyre og 50 ml aceton. Til den omrørte suspensjon ble det dråpevis tilsatt 6,25 ml (28,9 mmol) difenylfosforylazid og 4 ml (28,9 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time, helt over i vann/etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble videre behandlet med HC1 for å danne hydrokloridsaltet, og deretter frigjort med natriumhydroksyd for å gi den frie base 6-fluor-l-amino-naftalen som en olje, 1,0 g (24%). C. Til en 125 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,0 g (6,21 mmol) 6-fluor-l-amino-naftalen, 1,8 g (7,76 mmol) N-benzyl-bis(2-kloretyl)amin-hydroklorid, 3,3 ml (19,2 mmol) diisopropyletylamin og 50 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet til en olje. Oljen ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid som eluent for å gi 1,5 g (75,5%) av en olje l-benzyl-4-(6-fluornaftyl)-piperazin. D. Til en 125 ml rundkolbe forsynt med N2-innløp, ble det tilsatt 1,5 g (4,69 mmol) l-benzyl-4-(6-fluornaftyl)-piperazin, 1,2 ml (31,3 mmol) maursyre, 3,0 g 5% palladium på kull og 50 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, katalysatoren ble frafiltrert under N2 og oppløsningsmidlet inndampet. Oljen, N-(l-(6-fluor)naftyl)piperazin (0,420 g, 39%) ble benyttet direkte i det følgende trinn.
E. Til en 100 ml rundkolbe forsynt med magnetrører, tilbake-løpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,420 g (1,83 mmol) N-(1-naftyl)piperazin, 0,440 g (1,83 mmol) 6-(2-brometyl)-benzoksazolon, 194 mg (1,83 mmol) natriumkarbonat, 50 ml metylisobutylketon og en katalytisk mengde natriumjodid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager, avkjølt og inndampet til en brun gummi. Gummien ble fordelt mellom 50 ml vann og 75 ml etylacetat, pH justert med vandig IN NaOH-oppløsning, lagene separert og etylacetatlaget vasket med vann og saltvann. Etylacetatlaget ble tørket over natriumsulfat og inndampet og deretter kromatografert på silikagel. Fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert og inndampet, residuet ble tatt opp i eter/metylenklorid,
behandlet med HCl-gass og det resulterende hydrokloridsalt av produktet ble frafiltrert for å gi et hvitt faststoff, smp.
295-300°C, 214 mg (22% utbytte).
Eksempel 10
6-( A -( 4-( 1- naftyl) piperazinyl) butyl)- benzoksazolon A. Til en 500 ml rundkolbe forsynt med mekanisk røreverk og N2-innløp, ble det tilsatt 200 g polyfosforsyre, 16,7 g
(0,1 mol) 4-bromsmørsyre og 13,51 g (0,1 mol) benzoksazolon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 115°C i 1 time og til 60°C i 1,5 timer. Den ble deretter helt over i is og omrørt i 45 minutter, hvorpå faststoffet ble frafiltrert og vasket med vann. Faststoffet ble suspendert i aceton, omrørt i 20 minutter, frafiltrert, vasket med petroleter og tørket for å gi 12,3 g (43%) av et hvitt faststoff 6-(4-brombutyryl)-benzoksazolon. NMR (d, DMSO-d6) : 1,77 (kvint., 2H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,45 (t, 2H) ; 7,0-7,8 (m, 3H) .
B. Til en 100 ml tre-halset rundkolbe forsynt med dråpetrakt, termometer og N2-innløp, ble det tilsatt 10 g (0,035 mol) 6-(4-brombutyryl)-benzoksazolon og 26,08 ml (0,35 mol) trifluoreddiksyre. Til den omrørte suspensjon ble det dråpevis tilsatt 12,93 ml (0,080 mol) trietylsilan, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og det resulterende hvite faststoff frafiltrert og vasket med vann. Det ble deretter suspendert i isopropyleter, omrørt og filtrert for å gi et hvitt faststoff 6-(4-trifluor-acetoksybutyl)-benzoksazolon, smp. 100-103°C, 10,47 g (98,7%). C. Til en 250 ml rundkolbe forsynt med N2-innløp, ble det tilsatt 5,0 g (0,0164 mol) 6-(trifluoracetoksybutyl)-benzoksazolon, 100 ml metanol, og 1. g natriumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, inndampet og residuet tatt opp i metylenklorid/metanol, vasket med vandig HC1, tørket over natriumsulfat og inndampet til et hvitt faststoff 6-(4-hydroksybutyl)-benzoksazolon, smp. 130-133°C, 2,57 g (75,7%). D. Til en 100 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,2 g (0,0106 mol) 6-(4-hydroksy-butyl) -benzoksazolon, 2,12 g (0,00808 mol) trifenylfosfin og 200 ml karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 3 dager, inndampet og kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent, for å gi 1,8 g (75,3%) hvitt faststoff 6-(4-klorbutyl)-benzoksazolon, smp. 125-127°C.
E. Til en 125 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,658 g (3,10 mmol) 6-(4-klorbutyl)-benzoksazolon, 0,7 g (3,10 mmol) N-(1-naftyl)piperazin,
0,328 g natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 50 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager, inndampet, tatt opp i metylenklorid, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat som eluent og produktet løst opp i aceton, utfelt med eterisk HC1 og det hvite faststoff frafiltrert, vasket med aceton og tørket for å gi 0,676 g (46,0%) av et hvitt faststoff, smp. 231-233°C.
Eksempel 11
6-( 2-( 4-( 3-( N-( 3- trifluormetyl) fenyl) indazolyl) piperazinyl)-etyl)- benzoksazolon
Til en 125 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, ble det tilsatt 1,0 g (2,89 mmol) N-(3-trifluormetylfenyl)indazolyl)piperazin, 0,70 g (2,89 mol) .6-(2-brometyl)-benzoksazolon, 0,31 g (2,89 mmol) natriumkarbonat og 50 ml metylisobutylketon, hvorpå blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble isolert, vasket med vann og mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metylenklorid som eluent, og produktholdige fraksjoner oppsamlet og oppløst i eter og utfelt med hydroklorid-gass, hvorpå faststoffet ble oppsamlet for å gi hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 280-282°C, 0,75 g (47%).
Eksempel 12
5-( 2-( 4-( 1- naftyl) piperazinyl) etyl) oksindol
A. Til en 250 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 30,7 g (230 mmol) aluminiumklorid, 150 ml karbondisulfid og 3,8 ml (48 mmol) kloracetylklorid. Til den omrørte blandingen ble det porsjonsvis tilsatt 5,0 g (37 mmol) oksindol i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere 10 minutter og deretter tilbakeløps-behandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, tilsatt til is, omhyggelig omrørt, hvorpå et beige faststoff oppsto. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 7,67 g (97%) 5-kloracetyl-oksindol. NMR (d, DMSO-d6) : 3,40 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 6,8-7,9 (m, 3H).
B. Til en 100 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 5,0 g (23,9 mmol) 5-kloracetyl-oksindol og 18,5 ml trifluoreddiksyre. Til den omrørte oppløsning ble det tilsatt 8,77 ml (54,9 mmol) trietylsilan under avkjøling for å hindre eksoterm utvikling, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann, omrørt, og det beige faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og heksan og tørket for å gi 5-(2-kloretyl)-oksindol, smp. 168-170°C, 3,0 g (64%) . C. Til en 50 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 370 mg (1,69 mmol) 5-(2-kloretyl)-oksindol, 400 mg (1,69 mmol) N-(1-naftyl)piperazin-hydroklorid, 200 mg (1,69 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 50 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel med etylacetat og produktholdige fraksjoner oppsamlet og inndampet for å gi et skum. Skummet ble løst opp i eter, behandlet med HCl-gass og bunnfallet oppsamlet, vasket med eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 303-305°C, 603 mg (84%).
Eksempel 13
6-( 2 -( 4-( 4-( 2 . 1 . 3- benzotiadiazolyl) piperazinyl) etyl)-benzoksazolon
A. Til en 125 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,0 g (13,2 mmol) 4-amino-2,1,-3-benzotiadiazol, 2,54 g (13,2 mmol) mekloretamin-hydroklorid, 4,19 g (39,6 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 50 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i metylenklorid, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metanol som eluent, og produktholdige fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til en olje av 4-(2,1,3-benzotiadiazolyl)-N-metylpiperazin, 628 mg (20%). NMR (d, CDC13) : 2,5 (s, 3H); 2,8 (m, 4H); 3,6 (m, 4H); 6,8 (m, 1H); 7,5 (m, 2H).
B. Til en 25 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 620 mg (2,64 mmol) 4-(2,1,3-benzotiadiazolyl) -N-metylpiperazin, 0,224 ml (2,64 mmol) vinyl-klorformiat og 15 ml dikloretan. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent, og produktholdige fraksjoner ble oppsamlet og inndampet for å gi et gult faststoff 4-(2,1,3-benzotiadiazolyl)-N-vinyloksy-karbonylpiperazin, 530 mg (69%). NMR (d, CDC13) : 3,6 (m, 4H) ; 3,8 (m, 4H); 4,4-5,0 (m, 2H); 6,6-7,6 (m, 4H). C. Til en 50 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 530 mg (1,83 mmol) 4-(2,1,3-benzotiadiazolyl) -N-vinyloksykarbonylpiperaz in og 25 ml etanol, hvorpå suspensjonen ble mettet med HCl-gass. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2,75 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble utgnidd med aceton for å gi et gult faststoff N-(2,1,3-benzotiadiazolyl)piperazin, smp. 240-244°C, 365 mg (62%).
D. Til en 12 5 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 365 mg (1,13 mmol) N-(2,1,3-benzotiadiazolyl)-piperazin, 275 mg (1,13 mmol) 6-(2-brometyl)benzoksazolon, 359 mg (3,39 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 4 0 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i metylenklorid, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metanol som eluent, og produktholdige fraksjoner ble oppsamlet, oppløst i metylenklorid/metanol, utfelt ved tilsetning av en eteroppløsning av HC1, hvorpå faststoffet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi 228 mg (45%), smp. 166-170°C.
Eksempel 14
6-( 2 -( 4-( 1- naftyl)- piperazinyl) etyl)- benzotiazolon
Til en 100 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,0 g (3,88 mmol) 6-(2-brornetyl)-benzotiazolon, 822 mg (3,88 mmol) N-(1-naftyl)piperazin,
410 mg (3,88 mmol) natriumkarbonat og 50 ml
metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble
tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det resulterende faststoff ble behandlet med varm etylacetat for å gi et hvitt faststoff, smp. 198-220°C, 540 mg (36%).
Eksempel 15
6-( 2 -( 4-( 3- benzoisotiazolyl) piperazinyl) etyl)- benzoksazolon
Til en 125 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, ble det tilsatt 4,82 g (0,022 mol) N-(3-benzoisotiazolyl)piperazin (fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4.411.901), 5,32 g (0,022 mol) 6-(2-brom)etylbenzoksazolon, 2,33 g (0,022 mol) natriumkarbonat og 50 ml metylisobutylketon. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble isolert, vasket med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat som eluent, og produktholdige fraksjoner ble oppsamlet og utgnidd med metylenklorid/isopropyleter for å gi et hvitt faststoff, smp. 185-187°C. NMR (CDC13) : 1,7 (bs, 1H) ; 2,8 (m, 8H) ; 3,6 (m, 4H) ; 6,9-8,0 (m, 7H).
Eksempel 16
5-( 2-( 4- fl. 2- benzisotiazol- 3- yl) piperazinyl) etyl) oksindol
Til en 125 ml rundkolbe forsynt med N2-innløp og tilbake-løpskjøler, ble det tilsatt 0,62 g (3,20 mmol) 5-(2-kloretyl)-oksindol, 0,70 g (3,20 mmol) N-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazin, 0,68 g (6,40 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 3 0 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 40 timer, avkjølt, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel, hvorunder biproduktene ble eluert med etylacetat (1 liter) og produktet med 4% metanol i etylacetat (1,5 liter). Produktholdige fraksjoner (Rf=0,2 i 5% metanol i etylacetat) ble inndampet, tatt opp i metylenklorid og utfelt ved tilsetning av eter mettet med HC1; faststoffet ble frafiltrert og vasket med eter, tørket og vasket med aceton. Det siste trinn ble utført ved oppslemming av faststoffet med aceton og filtrering. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et høytsmeltende, ikke-hygroskopisk fast produkt, smp. 288-288,5°C, 0,78 g (59%).
Analogt med fremstillingen av 5-(2-(4-(l,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)oksindol, ble følgende forbindelser fremstillet: 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-1-etyloksindol-hydroklorid, 25%, smp. 278-279°C;
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-1-metyloksindol-hydroklorid-hemihydrat, 42%, smp. 283-285°C; MS (%): 392(1), 232(100), 177(31);
Analyse for C22H2i(NAOS . HC1.1/2H20:
C, 60,33; H, 5,98; N, 12,79
Funnet: C, 60,37; H, 5,84; N, 12,77;
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-1-(3-
klorfenyl)oksindol-hydroklorid-hydrat, 8%, smp. 221-223°C; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15);
Analyse for C27H25C1NA0S. HCl. H20:
C, 59,67; H, 5,19; N, 10,31
Funnet: C, 59,95; H, 5,01; N, 10,14;
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-3,3-dimetyloksindol-hydroklorid-hemihydrat, 40%, smp. 289-291°C; MS(%): 406(1), 232(100), 177(42);
Analyse for C23H26N4OS. HCl. 1 /2H20:
C, 61,11; H, 6,24; N, 12,39
Funnet: C, 61,44; H, 6,22; N, 12,01.
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-piperazinyl)etyl)-1,3-dimetyloksindol, 76%, smp. 256°C;
5'-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-piperazinyl)etyl)spiro-[cyklopentan-l,3'-indolin]-2'-on-hydroklorid-hemihydrat, 50%, smp. 291-293°C (dekomp.); MS(%): 432 (1)', 232 (100), 200(11), 177 (36) ;
Analyse for C25H28N4OS .HCl. 1/2H20:
C, 62,81; H, 6,33; N, 11,72
Funnet: C, 63,01; H, 6,32; N, 11,34;
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl-1,3,3-trimetyloksindol-hydroklorid-hemihydrat, 63%, smp. 225-257°C; MS(%): 420(1), 232(100), 177(37);
Analyse for C2AH28NA0S.HC1.1/2H20:
C, 61,85; H, 6,49; N, 12,02.
Funnet: C, 61,97; H, 6,34; N, 11,93.
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-6-fluoroksindol-hydroklorid-hydrat, 18%, smp. 291-293°C; MS(%): 396(1), 232(100), 177(53);
Analyse for C^H^N^FOS .HCl. 1/2H20:
C, 55,93; H, 5,36; N, 12,42.
Funnet: C, 56,39; H, 5,30; N, 12,19.
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-7-fluoroksindol-hydroklorid, 9%, smp. 253°C;
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-6-kloroksindol-hydroklorid, 20%, smp. >300°C; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15);
Analyse for C21H21C1N40S. HCl. 1/2H20:
C, 52,50; H, 4,71; N, 11,39. Funnet: C, 52,83; H, 4,93; N, 11,42; 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)etyl)-6-fluor-3,3-dimetyloksindol-hydroklorid, 35%, smp. 284-286°C; Analyse for C23H25FNA0S.HC1.H20: . C, 57,67; H, 5,89; N, 11,70 Funnet: C, 58,03; H, 5,79; N, 11,77 5-(4-(4-(1,2-benzisotiazol-3- yl)piperazinyl)butyl)oksindol-hemihydrat, 26%, smp. 131-135°C; MS(%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); Analyse for C23H26N4OS. 1/2H20: C, 66,48; H, 6,55; N, 13,48 Funnet: C, 66,83; H, 6,30; N, 13,08; 5-(4-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-7-fluoroksindol-hydrat, 7%, smp. 126-129°C; MS(%): 424(3); Analyse for C23H25FNAOS. H20: C, 57,67; H, 5,89; N, 11,70
Funnet: C, 57,96; H, 5,62; N, 11,47;
5-(4-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperazinyl)butyl)-1-etyloksindol-hemihydrat, 25%, smp. 126-128°C; MS(%): 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100);
Analyse for C25H30N4OS . 1/2H20:
C, 67,69; H, 7,04; N, 12,63
Funnet: C, 67,94; H, 6,73; N, 12,21;
5-(2-(4-naftalen-l-yl)piperazinyl)etyl)-1-etyloksindol-hydroklorid-hydrat, 21%, smp. >300°C; MS(%): 399(1), 225(96), 182 (30) , 70(100) ;
Analyse for C26H29N30. HCl. H20:
C, 68,78; H, 7,10; N, 9,26
Funnet: C, 69,09; H, 6,72; N, 9,20;
5-(2-(4-(naftalen-l-yl)piperazinyl)etyl)-6-fluoroksindol-hydroklorid, 23%, smp. 289-291°C; MS(%): 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84);
Analyse for C2AH2AFN30.HC1.1/2CH2C12
C, 62,82; H, 5,60; N, 8,97
Funnet: C, 62,42; H, 5,82; N, 8,77; og
5-(2-(4-(naftalen-l-yl)piperazinyl)etyl)-7-fluoroksindol-hydroklorid, 22%, smp. 308°C (dekomp.); MS(%): 389(1), 225(100);
Analyse for C2<,H24FN30. HCl. CH2C12:
C, 58,78; H, 5,93; N, 8,23
Funnet: C, 58,82; H, 5,80; N, 8,27
Eksempel 17
6-( 4-( 2-( 3- benzisotiazolvl) piperazinyl) etyl) fenyl)-benzotiazolon
Til en 100 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,03 g (4 mmol) 6-(2-brometyl)-benzotiazolon, 0,88 g (4 mmol) N-benzisotiazolylpiperazin, 0,84 g (8 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 40 ml metylisobutylketon. Reaksjonblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 6 timer, avkjølt, filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat som eluent for å gi en olje som ble tatt opp i metylenklorid og utfelt ved tilsetning av eter mettet med HCl. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med eter, delvis tørket, vasket med et minimum aceton og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 288-290°C, 1,44 g (76,7%).
Eksempel A
A. Ved å følge den generelle fremgangsmåte for fremstilling av 5-(kloracetyl)oksindol i Eksempel 12A, ble følgende mellom-produkter fremstillet fra de passende oksindoler: 5-(kloracetyl)-1-etyl-oksindol (81%, smp. 157-159°C, NMR (CDCI3) : 1,30 (t, 3H) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,85 (q, 2H) ; 4,70 (s, 2H); 6,85-8,15 (m, 2H);
5-(kloracetyl) -1-metyloksindol (CnH10ClNO2, 92%, smp. 201-202°C;
1-(3-klorfenyl)-5-(kloracetyl)oksindol, 98%, smp. 143-145°C, NMR (DMS0-d6) : 3,85 (br s, 2H) ; 5,10 (s, 2H) ; 6,8 (d, 1H); 7,4-7,6 (m, 4H); 7,9 (s + d, 2H); MS(%): 319(17), 270(100), 179(46), 178(38);
1,3-dimetyl-5-(kloracetyl)oksindol, 97%, smp. 206-207°C;
5'-(kloracetyl)-spirocyklopentan[1,3']-indol-2'-on, 99%, smp. 203-204°C (dekomp.); NMR (DMSO-d6) : 2,0 (br s, 8H) ; 4,95 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,8 (d + s, 2H); 10,6 (br s, 1H);
5- (kloracetyl)-1,3,3-trimetyloksindol, 82%, smp. 182-185°C, NMR (CDC13) : 1,45 (s, 6H) ; 3,25 (s, 3H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H); 8,0 (d, 1H);
6- fluor-5-(kloracetyl)oksindol, 96%, smp. 178-180°C; NMR (DMS0-d6) : 3,5 (s, 2H) ; 4,8 (d, 2H) ; 6,7-7,2 (m, 2H) ; 7,8 (d, 1H) ;
7- fluor-5-(kloracetyl)oksindol, 91%, smp. 194-196°C; NMR (DMSO-d6) : 3,68 (s, 2H) ; 5,13 (s, 2H); 7,65-7,9 (dd, 2H) ;
6-klor-5-(kloracetyl)oksindol, 99%, smp. 2 06-2 07°C;
5-(kloracetyl)-3,3-dimetyl-6-fluoroksindol, 89%, smp. 185-188°C;
5-(gamma-klorbutyryl)-oksindol, 84%, olje, MS(%): 239 237 (55) ;
l-etyl-5-(gamma-klorbutyryl)oksindol, 99%, olje, NMR (CDCI3) : 1,2 (t, 3H); 1,5-2,7 (m, 5H); 3,0-3,2 (m, 2H) ; 3,5-4,0 (m, 3H); 6,8-7,0 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); og
5-(gamma-klorbutyryl)-7-fluoroksindol, 53%, smp. 156-160°C.
Eksempel B
Etter samme fremgangsmåte som den benyttet for fremstilling av 5-(2-kloretyl)oksindol i Eksempel 12B, ble følgende forbindelser fremstillet: 5-(2-kloretyl)-1-etyloksindol, 93%, smp. 120-122°C; NMR (CDCI3) : 1,30 (t, 3H) ; 3,1 (t, 2H) ; 3,55 (s, 2H) ; 3,65-4,0 (m, 4H); 6,8-7,3 (m, 3H);
5-(2-kloretyl)-1-metyloksindol, 99%, smp. 127-130°C; NMR (CDCI3) : 3,1 (t, 2H) ; 3,2 (s, 2H) ; 3,5 (s, 2H) , 3,75 (t, 2H) ; 6,8 (d, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ;
5-(2-kloretyl)-1-(3-klorfenyl)oksindol, 83%, smp. 75-76°C;
5-(2-kloretyl)-1,3-dimetyloksindol, 58%, smp. 73-75°C, NMR (CDCI3) : 1,45-1,55 (d, 3H) ; 3,0-3,2 (t, 2H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,30-3,60 (q, 1H); 3,65-3,90 (t, 2H) ; 6,85-6,90 (d, 1H); 7,15 (s, 1H) ; 7,15-7,30 (d, 1H) ;
5'-(2-kloretyl)-spiro[cyklopentan-1,3'-indolin]-2'-on, 92%, smp. 140-142°C; NMR (DMSO-d6) : 2,8 (br s, 8H) ; 2,90 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,6-7,1 (m, 3H); 10,2 (br s, 1H);
5-(2-kloretyl)-1,3,3-trimetyloksindol, 83%, olje;
5-(2-kloretyl)-6-fluoroksindol, 62%, smp. 188-190°C; NMR (DMSO-d6) : 3,05 (t, 2H) ; 3,5 ( 2H) ; 3,85 (t, 2H); 6,6-7,3 (m, 2H) ;
5-(2-kloretyl)-7-fluoroksindol, 79%, smp. 176-179°C; MS(%): 213(50), 180(20), 164(100), 136(76);
5-(2-kloretyl)-6-kloroksindol, 94%, smp. 210-211°C;
5-(2-kloretyl)-3,3-dimetyl-6-fluoroksindol (CizH^ClFNO, 84%, smp. 195-198°C; NMR (DMS0-d6) : 1,3 (s, 6H); 3,05 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 10,1 (br s, 1H);
5-(4-klorbutyl)oksindol, 40%, olje; NMR (CDC13) : 1,6-2,0 (m, 4H); 2,6 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 6,8-7,15 (m, 3H); 9,05 (br s, 1H);
5-(4-klorbutyl)-1-etyloksindol, 48%, olje; NMR (CDC13) : 1,25 (t, 3H); 1,5-1,95 (m, 4H); 2,6 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,55 (t, 2H); 3,75 (q, 2H); 6,7-7,2 (m, 3H) og
5-(4-klorbutyl)-7-fluoroksindol, 71%, smp. 168-173°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
    aktiv forbindelse med formel
    eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt og hydrater derav, hvor Ar er naftyl som eventuelt er substituert med fluor, klor eller metoksy; kinolyl; 6-hydroksy-8-kinolyl; kinazolyl; benzoisotiazolyl; benzotiadiazolyl; 3-indazolyl substituert med 1-trifluormetylfenyl; ftalazinyl; eller tetralinyl; n er 1 eller 2; og X og Y sammen med den fenylgruppe som de er tilknyttet, danner spiro[cyklopentan-l,3'-indolinyl]2'-on; oksindolyl eventuelt substituert med 1 til 3 (C1-C3)alkylgrupper, eller enten klor, fluor eller fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med klor eller fluor; benzoksazolonyl; benzotiazolonyl eller benzoimidazolonyl; karakterisert ved omsetning av et piperazin med formel
    hvor Ar er som ovenfor definert, med en forbindelse med formel
    hvor X, Y og n er som definert ovenfor og Hal er fluor, klor, brom eller jod, og om ønsket omdannes forbindelser med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, på kjent måte.
NO880901A 1987-03-02 1988-03-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-etyl (eller butyl)-heterocykliske forbindelser NO170977C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8700423 1987-03-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880901D0 NO880901D0 (no) 1988-03-01
NO880901L NO880901L (no) 1988-09-05
NO170977B true NO170977B (no) 1992-09-28
NO170977C NO170977C (no) 1993-01-06

Family

ID=22202301

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880901A NO170977C (no) 1987-03-02 1988-03-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-etyl (eller butyl)-heterocykliske forbindelser
NO2002004C NO2002004I2 (no) 1987-03-02 2002-05-28 Ziprasidon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2002004C NO2002004I2 (no) 1987-03-02 2002-05-28 Ziprasidon

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0281309B1 (no)
JP (1) JPH0710837B2 (no)
KR (1) KR900003492B1 (no)
CN (1) CN1015057B (no)
AR (1) AR244673A1 (no)
AT (1) ATE70833T1 (no)
AU (1) AU583762B2 (no)
BA (1) BA98296A (no)
CA (1) CA1300139C (no)
CZ (1) CZ281257B6 (no)
DD (1) DD272077A5 (no)
DE (3) DE3867089D1 (no)
DK (1) DK173065B1 (no)
EG (1) EG18398A (no)
ES (1) ES2040838T3 (no)
FI (1) FI91868C (no)
GR (1) GR3003459T3 (no)
HU (1) HU207860B (no)
IE (1) IE60849B1 (no)
IL (1) IL85495A (no)
LU (1) LU90944I2 (no)
MX (1) MX173362B (no)
MY (1) MY103352A (no)
NO (2) NO170977C (no)
NZ (1) NZ223694A (no)
PH (1) PH24119A (no)
PL (1) PL157897B1 (no)
PT (1) PT86866B (no)
SU (1) SU1644716A3 (no)
YU (1) YU46639B (no)
ZA (1) ZA881447B (no)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60130573A (ja) * 1983-12-15 1985-07-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾ−ル誘導体
US4720297A (en) * 1985-09-27 1988-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzothiazolones, and their production and use as herbicides
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2655042B1 (fr) * 1989-11-29 1994-01-21 Adir Cie Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5166156A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162321A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5166157A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162324A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5268381A (en) * 1990-09-26 1993-12-07 Adir Et Compagnie Aminoalkyl-benzothiazolinone and -benzoxazolinone compounds having a high 5-HT1A affinity
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
FR2702214B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2083319B1 (es) * 1993-09-20 1997-01-16 Pfizer Monohidrato de clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona.
FR2717807B1 (fr) * 1994-03-22 1996-04-19 Adir Nouvelles 6- [(4-arylalkyl-1-piperazino)alkyl] benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FI951296A (fi) * 1994-03-22 1995-09-23 Adir Uudet aminoalkyylibentsotiatsolinonit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
TR199802241T2 (no) * 1996-05-07 1999-02-22 Pfizer Inc.
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
FR2755690B1 (fr) * 1996-11-08 1998-12-18 Adir Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
AU2003233228A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-17 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases
AU2003267801A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-13 Warner-Lambert Company Llc Oxindole substituted piperazine derivatives
CA2525866A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of psychotic and depressive disorders
WO2004100956A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
BRPI0410419A (pt) * 2003-05-16 2006-05-30 Pfizer Prod Inc tratamento para a ansiedade com ziprasidona
HUP0400953A3 (en) * 2004-05-11 2008-02-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
EP1751106B1 (en) * 2004-05-11 2008-10-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
US7728136B2 (en) 2004-06-18 2010-06-01 Lupin Limited Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
ES2250000B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparacion de ziprasidona.
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
HUP0600868A3 (en) * 2006-11-24 2009-03-30 Richter Gedeon Nyrt 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) * 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
AU2008240729B2 (en) 2007-04-23 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP5431305B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
CA2729313C (en) 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
DK2307374T3 (en) 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
LT2445502T (lt) * 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
PL391810A1 (pl) 2010-07-14 2012-01-16 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
ZA864632B (en) * 1985-06-22 1988-02-24 Sandoz Ltd Thiazoles,their production and pharmaceutical compositions containing them
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos

Also Published As

Publication number Publication date
CN1015057B (zh) 1991-12-11
SU1644716A3 (ru) 1991-04-23
CA1300139C (en) 1992-05-05
DK108388D0 (da) 1988-03-01
AR244673A1 (es) 1993-11-30
JPH0710837B2 (ja) 1995-02-08
ATE70833T1 (de) 1992-01-15
DE10299021I1 (de) 2002-09-26
PH24119A (en) 1990-03-05
IE60849B1 (en) 1994-08-24
PT86866A (pt) 1988-03-01
FI91868B (fi) 1994-05-13
AU583762B2 (en) 1989-05-04
KR880011142A (ko) 1988-10-26
MY103352A (en) 1993-06-30
EG18398A (en) 1993-02-28
NO2002004I2 (no) 2007-02-12
AU1253788A (en) 1988-09-01
NZ223694A (en) 1990-02-26
JPS63301861A (ja) 1988-12-08
DE3867089D1 (de) 1992-02-06
NO880901L (no) 1988-09-05
NO880901D0 (no) 1988-03-01
YU46639B (sh) 1994-01-20
NO170977C (no) 1993-01-06
PL157897B1 (pl) 1992-07-31
EP0281309A1 (en) 1988-09-07
MX173362B (es) 1994-02-23
DK173065B1 (da) 1999-12-13
GR3003459T3 (en) 1993-02-17
CZ281257B6 (cs) 1996-07-17
EP0281309B1 (en) 1991-12-27
CN88101642A (zh) 1988-09-14
IE880574L (en) 1988-09-02
FI880941A0 (fi) 1988-03-01
PL270925A1 (en) 1988-12-08
ES2040838T3 (es) 1993-11-01
CZ131788A3 (en) 1996-05-15
DD272077A5 (de) 1989-09-27
DE10299021I2 (de) 2007-05-10
MX10621A (es) 1993-09-01
HU207860B (en) 1993-06-28
HUT50330A (en) 1990-01-29
DK108388A (da) 1988-09-03
BA98296A (bs) 2001-09-14
YU40688A (en) 1989-12-31
IL85495A0 (en) 1988-07-31
FI880941A (fi) 1988-09-03
IL85495A (en) 1993-05-13
PT86866B (pt) 1992-05-29
ZA881447B (en) 1989-10-25
LU90944I2 (fr) 2002-10-07
FI91868C (fi) 1994-08-25
KR900003492B1 (ko) 1990-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170977B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-etyl (eller butyl)-heterocykliske forbindelser
US4831031A (en) Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US4883795A (en) Piperazinyl-heterocyclic compounds
CA2256227C (en) Method of treating psychiatric conditions
US6465482B2 (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
SK278321B6 (en) Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR20010086163A (ko) 우울증 치료용 아릴피페라지닐-사이클로헥실 인돌 유도체
JP2006528236A (ja) ジプラシドンを用いて認知を増強する方法
JP2004521116A (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしての１−アリールまたは１−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体
NO170582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser
JP3004969B2 (ja) トゥレット症候群の治療用薬剤
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
KR100469188B1 (ko) 녹내장 및 허혈성 망막증 치료용 제약 조성물
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
JP2009530338A (ja) 可溶性アデニル酸シクラーゼのインヒビターとしてのインドール誘導体
JP2009530339A (ja) 可溶性アデニル酸シクラーゼインヒビター
HU211523A9 (hu) Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik.
Lowe et al. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
EP1757292A1 (en) Method of treating ocd and tic disorders
MXPA01006853A (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ZIPRASIDON; NAT. REG. NO/DATE: NO , 01/8989 20020128; FIRST REG. NO/DATE: SE , 13635-38 19980610

Spc suppl protection certif: 2002004

Filing date: 20020528

Extension date: 20130301

MK1K Patent expired