PT86866B - Processo para a preparacao de compostos piperazinil-heterociclicos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIPERAZINIL-HETEROCÍCLICOS
em que Ar é por exemplo naftilo facultativamente substituído; nélou2; eXeY, juntamente com o fenilo com o qual estão condensados formam, por exemplo, quinolilo.
processo de preparação destes compos tos consiste em se fazer reagir piperazinas de fórmula (II)
em que Hal é fluoro, cloro, bromo ou iodo.
-30 invento relaciona-se com compostos arilpiperazinil-etil(ou butil)-heterocíclicos e com os sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, com composições farmacêuticas contendo esses compostos, e com um método para os utilizar.
Os compostos arilpiperazinil-etil-heterocíclicos e a sua utilização no tratamento de perturbações de ordem psiquiátrica são apresentados na Patente dos E.U.A. No. 4.558.060. O grupo arilo nestes compostos de técnicas anteriores é um pirimidinilo ou um fenilo substituído facultativamente. Os compostos com um butilo entre o piperazinilo e o grupo heterocíclico não são apresentados, e os grupos heterocíclicos diferentes dos benzoxazolonois não são apresentados.
Os compostos do invento têm a fórmula
ou são os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis em que Ar é naftilo substituído facultativamente por fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano ou nitro; quinolilo; isoquinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; benzoisotiazolilo ou um seu óxido ou dióxido cada um deles substituído facultativamente por fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano, ou nitro; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo; benzoxazolinilo; indolilo; indanilo substituído facultativamente por um ou dois fluoro; 3-indazolilo substituído facultativamente por
1-trifluorometilfenilo; ou ftalazinilo; n é 1 ou 2;eX e Y em conjunto com o fenilo ao qual estão ligados formam quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxi-indazolilo; indolilo; espiro /~ciclopentano-l,3'-indolinilo7; oxi indolilo substituido facultativamente por um a três dos (C^-Cg)alquilo; ou um de entre cloro, fluoro ou fenilo, sen do o referido fenilo substituido facultativamente por um cloro ou fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolinilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; ben zoimidazolonilo; ou benzotriazolilo.
A substituição facultativa no naftilo e oxiindolilo pode situar-se respectivamente ou no anel do naftilo ou no grupo oxiindolilo. Exemplos dessas substitui ções são 6-fluoronaftilo, 4-metoxinaftilo, 1-etiloxiindolilo e 6-fluorooxiindolilo. A substituição facultativa no indanilo situa-se no anel saturado do grupo indanilo. A substituição específica do oxiindolilo por (C^-C^)alquilo é feita por um a três grupos metilo, ou um etilo. A substituição facultativa no fenilo situa-se por exemplo na posição-3.
Compostos preferidos são aqueles em que n é 1, aqueles em que X e Y em conjunto com o fenilo ao qual estão ligados formam benzoxazolonilo, e aqueles em que Ar é naftilo ou benzoisotiazolilo.
Compostos específicos preferidos são
6-(2-(4-(1-naftil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
6-(2-(4-(8-quinolil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
6-(2-(4-quinazolinil)piperazinil)etil)
-benzoxazolona
6-(2-(4-(4-ftalazinil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
6-(2-(4-(benzoisotiazolil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
6-(2-(4-(l-naftil)piperazinil)etil)-oxindole, e
6-(2-(4-(1-naftil)piperazinil)etil)-benzimidazolona.
presente invento também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo um composto com afórmula I e um veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável. As composições preferidas são aquelas em que o composto com a Fórmula I é um composto preferido ouum composto preferido específico tal como foi atrás descrito.
Este invento compreende ainda um método para o tratamento de uma perturbação psicótica por administração a um indivíduo necessitando desse tratamento de uma quantidade eficaz com a fórmula I. Métodos preferidos de tratamento são aqueles em que se administra um composto preferido com a fórmula I ou um composto preferido específico tal como foi atrás descrito.
Os compostos com a fórmula I podem ser preparados fazendo reagir piperazinas com a fórmula II com compostos com a fórmula III como se segue:
I
em que Hal é fluoro, cloro, bromo ou iodo. Esta reacção de ligação é geralmente realizada num solvente polar tal como um álcool inferior, por exemplo etanol, dimetilformamida ou metilisobutilcetona, e na presença de uma base fraca tal como base amina terciária, por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina. De preferência, a reacção realiza-se na presença ainda de uma quantidade catalítica de iodeto de sódio, e de um agente de neutralização para o clorohidreto tal como carbonato de sódio. A reacção é realizada de preferência à temperatura de refluxo do solvente utilizado. Os derivados da piperazina com a fórmula II podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Por. exemplo, a preparação pode ser realizada por reacção de um haleto de arilo com a fórmula ArHal em que Ar é tal como foi atrás definido e Hal é fluoro, cloro, bromo ou iodo, com piperazina num solvente hidrocarboneto tal como tolueno mais ou menos à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo durante cerca de meia hora a 24 horas. Alternativamente, os compostos com a fórmula II podem ser preparados aquecendo um composto arilo substituído em amino com a fórmula ArNH2 em que Ar é tal como foi atrás definido com uma amina secundária para permitir a ciclização para formar um anel piperazina ligado ao grupo Ar de arilo.
Os compostos com a formula III podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, com-
postos (III) podem ser preparados fazendo reagir um ácido halo-acético ou halo-butírico em que o substituinte halogénio é fluoro, cloro, bromo ou iodo com um composto com a fórmula IV como se segue:
em que X e Y são tal como foram definidos atrás e m é 1 ou 3. Os compsotos (V) são então reduzidos, por exemplo com trietilsilano e ácido tri-fluoroacético numa atmosfera de azoto, para formar compsotos (III).
Quando Ar é o óxido ou dióxido do benzoisotiazolilo, o correspondente benzoisotiazolilo é oxidado em condições ácidas a baixas temperaturas. 0 ácido usado é vantajosamente uma mistura de ácido sulfúrico e de ácido nítrico.
Os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis de compostos com a fórmula I são preparados de um modo convencional por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre (I) com sais ou menos um equivalente químico de um ácido farmacêuticamente aceitável. As técnicas convencionais de concentração e de recristalização são utilizadas no isolamento de sais. Ilustrativos de ácidos apropriados são ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfâmico, sulfónico tal como o metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, e ácidos afins.
I
A actividade neuroléptica dos presentes compsotos pode ser demonstrada por métodos baseados em processos padrão. Num método, ratos machos Sprague-Dawley são pré-tratados com doses apropriadas do compsoto do teste por injecções subcutâneas. Meia hora mais tarde, todos os ratos são injectados intraperitonealmente com 1 mg/kg de clorohidreto de apomorfina dissolvida numa solução de ascorbato de 0,1%. Os ratos são classificados quanto ao seu comportamento pela escala que se segue aos 5, 15, 25, 35 e 45 minutos após a injecção de apomorfina: 0 = alerta mas sem movimento, 1 = movimento na gaiola, 2 = comportamento descontínuo com absorção de ar pelo nariz, com certo ruído, 3 = absorção de ar pelo nariz, com certo ruído contínuo, com movimentos orais descontínuos, e 4 = movimentos contínuos de lamber e de mastigar.
A actividade neuroléptica dos compostos deste invento torna-os úteis para o tratamento de perturbações psicóticas nos seres humanos. Por exemplo, estes compostos são úteis para o tratamento de perturbações psicóticas do tipo esquizofrénico, e em particular os compostos são úteis para a remoção (fazer desaparecer) ou melhorar sintomas tais como ansiedade, agitação, agressividade excessiva, tensão e isolamento social ou emocional nos doentes psicóticos.
Um composto neuroléptico com a fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, pode ser administrado a um ser humano quer isoladamente, quer, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis, numa composição farmacêutica de acordo com a técnica farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado oralmente ou parentéricamente. A administração parentérica inclui especialmente administração intravenosa e intramuscular. Adicionalmente, numa composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, a relação entre os
pesos do ingrediente activo e do veículo variará normalmente entre 1:6 e 2:1, e de preferência entre 1:4 e 1:1. Contudo, em qualquer dos casos, a relação escolhida dependerá de factores tais como a solubilidade do composto activo, a dosagem contemplada e a via precisa de administração.
Para utilização oral de um agente neuroléptico deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosas. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que podem ser usados incluem lactose e amido de milho, e podem ser adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. Para administração oral sob a forma de cápsulas, os diluentes úteis são a lactose e o amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes de emulsificação e de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes. Para utilização intramuscular e intravenosa, podem ser preparadas soluções estéreis do ingrediente activo, e o pH da solução deve ser ajustado apropriadamente com agente tampão. Para utilização intravenosa, a concentração total dos solutos deve ser controlada para tornar a preparação isotónica.
Quando se utiliza um agente neuroléptico deste invento num ser humano para o tratamento de uma perturbação psicótica, a dosagem diária será normalmente determinada pelo médico assistente. Além disso, a dosagem com a idade, peso e resposta desse doente em particular assim como de acordo com a gravidade dos sintomas do doente. Contudo, na maior parte dos casos, uma quantidade eficaz para o tratamento de uma perturbação psicótica consistirá numa dosagem (posologia) diária variando entre 5 e 500 mg, e de preferência entre 50 e 100 mg, numa dose única ou em doses divididas, oralmente ou parentéricamente. Nalguns casos po de ser necessário utilizar dosagens (posologias) para além destes limites.
Os exemplos que se seguem são proporcionados únicamente com a finalidade de uma ilustração posterior .
Exemplo 1
6-(2-(4-(1-Naftil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A. A um frasco de fundo redondo com três gargalos de 500 ml equipado com agitador metálico e entrada de N2 foram adicionados 200 g de ácido polifosfórico, 13,51 g (0,1 mole) de benzoxazolona, e 13,89 g (0,1 mole) de ácido bromoacético. A reacção foi aquecida com agitação a 1152C durante 2,5 horas e mergulhada em 1 kg de gelo. A mistura foi agitada mecanicamente durante 1 hora para formar um sólido de côr púrpura, o qual foi então separado por filtração e lavado com água. O sólido foi transformado em pasta com acetona durante 30 minutos, tendo-se separado por filtração uma pequena quantidade de sólido de côr púrpura, e o filtrado castanho foi evaporado. A goma castanho escuro resultante foi transformada em pasta com 150 ml de etanol durante 30 minutos, e o sólido castanho foi separado por filtração e lavado com etanol. Este sólido tinha um p.f. de 192-194QC.
O sólido (6,6 g, 0,0257 mole) foi colocado num frasco de fundo redondo com três gargalos de 100 ml equipado com um agitador magnético, um funil de gotejamento, um termómetro e uma entrada de azoto e foram adicionados 19,15 ml (0,257 mole) de ácido trifluoroacético. Adicionou-se gota a gota trietilsilano (9,44 ml, 0,0591 mole)
à pasta em agitação durante 30 minutos. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, sendo então mergulhada em 150 g de gelo. A mistura foi agitada durante 15 minutos, e a goma castanha foi separada por filtração. A goma foi dissolvida em 100 ml de acetato de etilo, adicionaram-se 125 ml de ciclohexano, obtendo-se um precipitado castanho, o qual foi filtrado e lavado com ciclohexano. O filtrado foi evaporado e o sólido amarelo resultante foi transformado em pasta com 50 ml de éter isopropílico. O sólido amarelo claro foi separado por filtração e seco para dar origem a 2,7 g de 6-(2-bromoetil)-benzoxazolona (rendimento de 11% durante dois passos), p.f. 148-151QC.
Β. A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um agitador magnético, um condensador, e uma entrada de azoto adicionaram-se 0,618 g (2,10 mmol) de N-(1-naftil)-piperazina, 0,472 g (1,95 mmol) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,411 ml (2,92 mmol) de trietilamina, 50 ml de etanol, e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio. A reacção foi submetida a refluxo durante 3 dias, arrefecida, e evaporada até se obter uma goma castanha. A goma foi dividida entre 50 ml de água e 75 ml de cloreto de metileno, o pH foi ajustado com solução de NaOH 1N, tendo-se adicionado uma pequena porção de metanol para facilitar a separação de fase. A camada de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada, sendo então cromatografada sobre gel de sílica. As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas, o resíduo foi misturado com acetato de etilo tratado com gás clorohidreto, e o sal hidrocloreto do produto resultante foi separado por filtração para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 282-285QC, 213 mg (rendimento de 23%).
-12Exemplo 2
6-(2-(4-(1-Naftil)piperazinil)etil)-benzimidazolona
A. A um frasco de fundo redondo com três gargalos de 500 ml equipado com um agitador mecânico e entrada de N2 foram adicionadoslOO g de ácidos polifosfóricos, 6,7 g (0,05 mole) de benzoxazolona, e 6,95 g (0,05 mole) de ácido bromoacético. A reacção foi aquecida com agitação a 115QC durante 1,5 horas e mergulhada em 1 kg de gelo. A mistura foi agitada mecanicamente durante 1 hora para formar um sólido cinzento, o qual foi então separado por filtração e lavado com água. O sólido foi transformado em pasta com acetona durante 30 minutos, tendo-se separado por filtração uma pequena quantidade de sólido côr de púrpura, e o filtrado castanho foi evaporado. A goma castanho escuro resultante foi misturada com acetato de etilo/água, e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca, e evaporada até se obter um sólido, 6,5 g (51%). RMN (d,DMSO-d6): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,7-8,05 (m, 2H).
O sólido (6,0 g, 0,0235 mole)foi colocado num frasco de fundo redondo com três gargalos de 100 ml equipado com um agitador magnético, um funil de gotejamento, um termómetro, e uma entrada de N2 e adicionou-se 18,2 ml (0,235 mole) de ácido trifluoroacético. Adicionou-se gota a gota trietilsilano (8,64 ml, 0,0541 mole) à pasta em agitação durante 30 minutos. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, sendo então mergulhada em 150 g de gelo. A mistura foi agitada durante 14 minutos, e o sólido côr-de-rosa de 6-(2-bromoetil)-benzimidazolona foi separado por filtração para dar origem a 5,0 g (rendimento de 42% para dois passos), p.f. 226-230QC.
Β. A um frasco de fundo redondo de 100 ml com um agitador magnético, um condensador, e uma entrada de N2 foram adicionados 2,64 g (12,4 mmol) de N-(l-naftil)-pi
perazina, 3,0 g (12,4 mmol) de 6-(2-bromoetil)-benzimidazo- | lona, 1,31 g (12,4 mmol) de carbonato de sódio, 50 ml de metilisobutilacetona, e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio. A reacção foi submetida a refluxo durante 3 dias, | arrefecida, e evaporada até dar origem a uma goma castanha. A goma foi dividida entre 50 ml de água e 75 ml de acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com soι lução salina, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada, sen- i do então cromatografada sobre gel de sílica. As fracçoes !
contendo o produto foram combinadas e evaporadas, o resíduo foi misturado com tetrahidrofurano, tratado com gás HC1, e o sal hidrocloreto do produto resultante foi separado por filtração para dar origem a um sólido branco, p.f. 260-2622C, 716 mg (rendimento de 14%).
Exemplo 3
6-(2-(4-(8-Quinolil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com um condesador e uma entrada de N2 adicionaram-se 0,36 g (1,5 mmol) de 6-bromoetilJbenzoxazolona, 0,32 g (1,5 mmol) de 8-piperazinil quinolina, 0,2 g (1,9 mmol) de carbonato de sódio, 50 mg de iodeto de sódio, e 5 ml de etanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 20 horas, arrefecida, diluída com água, e o pH foi ajustado para 4 com NaOH IN, sendo o produto extraído para acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina, seca, e evaporada para dar origem a 0,3 g de um óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido em acetato de etilo, o acetato de etilo foi saturado com a adição de gás HC1, e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi cristalizado a partir do isopropanol para dar origem a 0,18 g (32%) de um sal amarelo, p.f. 200°C, RMN (d, DCDlg): 2,74 (m, 2H),
2,89 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m, 7H), 8,07 (m, 1H),
8,83 (m, 1H).
Exemplo 4 i 6-(2-(4-(4-Quinazolinil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com um condensador e com uma entrada de N„ adicio! naram-se 1,22 g (5,05 mmol) de 6-bromoetilbenzoxazolona,|
1,08 g (5,05 mmol) de 4-piperazinilquinazolina, 0,85 g (8,0 j mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 35!
ml de etanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 3I dias, arrefecida, diluida com água, e o pH foi ajustado para I i
com HC1 IN. A camada aquosa foi separada. O pH foi ajus- I tado para 7 com NaOH 1N, e o produto foi extraído para acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina, seca, e evaporada para dar origem a 1,3 g de um óleo amarelo. 0 óleo foi cristalizado a partir do clorofórmio (1,1 g), dissolvido em acetato de etilo, acetato de etilo que foi saturado com gás HC1 que foi adicionado, e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo deu origem a 0,9 g (58%) de um sal amarelo, p.f. 200°C. RMN (d, CDC13): 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, 1H).
Exemplo 5
6-(2-(4-(4-Ftalazinil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 1,13 g (4,7 mmol) de 6-bromoetil benzoxazolona, 1,0 g (4,7 mmol) de 4-piperazinil ftalazina, 0,64 g (6,0 mmol) de carbonato de sódio, e 30 ml de etanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 20 horas, arrefecida, diluída com água, e o pH foi ajustado para 4 com HCl 1N. A camada aquosa foi separada, o pH foi ajustado para 7 com NaOH IN, e o produto foi extraído para acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina, seca, e evaporada para dar origem a 0,5 g de um óleo vermelho. O óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando clorofórmio/metanol como eluente para dar origem a 0,2 g de um óleo cor-de-rosa. 0 óleo foi dissolvido em acetato de etilo, acetato de etilo que foi saturado com gás HCl que foi adicionado e a mistura foi concentrada para dar origem a 0,37 g (11%) de um sal amarelo, p.f. 2002C. RMN (d, CDCl^): 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, 1H).
Exemplo 6
6-(2-(4-(4-Metoxi-l-naftil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 0,24 g (1,0 mmol) de 6-bromoetilbenzoxazolona, 0,24 g (1,0 mmol) de 4-metoxi-l-piperazinilnaftaleno, 0,13 g (1,2 mmol) de carbonato de sódio, e 25 ml de etanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 36 horas, arrefecida, diluída com água, e o produto foi extraído para acetato de eti
lo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina, seca, evaporada para dar origem a 0,49 g de um óleo amarelo. 0 óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando clorofórmio como eluente para dar origem a 0,36 g de cristais amarelos. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo, o acetato de etilo foi saturado com gás de HCl que foi adicionado, e a mistura foi concentrada até à secura para dar origem a 0,26 g (55%) de cristais de sal brancos, p.f. 200OC. RMN (d, CDC13): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7-7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).
Exemplo 7
6-(2-(4-(5-Tetralinil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 1,0 g (3,9 mmol) de 6-bromoetilbenzoxazolona, 0,85 g (3,9 mmol) de 5-piperaziniltetralin, 0,4 g (3,9 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 30 ml de isopropanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 18 horas , arrefecida até à secura, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo/água. O pH foi ajustado para 2,0 com HCl 1N, e o precipitado que se tinha formado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi suspenso em acetato de etilo/água, sendo o pH ajustado para 8,5 com NaOH 1N, e a camada de acetato de etilo foi separada. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina, seca, e evaporada para dar origem a 0,7 g de um sólido. O sólido foi dissolvido com gás de HCl adicionado, e a mistura foi concentrada até à secura para dar origem a 0,70 g (40%) de um sal amarelo, p.f. > 200QC. RMN (d, CDC13). 1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).
Exemplo 8
6-(2-(4-(6-Hidroxi-8-quinolil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 0,84 g (3,5 mmol) de 6-bromoetilbenzoxazolona, 0,80 g (3,5 mmol) de 6-hidroxi-8-piperazinilquinolina, 0,37 g (3,5 mmol) de carboneto de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 30 ml de isopropanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 18 horas, arrefecida, evaporada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo/água. O pH foi ajustado para 2,0 com HC1 IN, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi ajustada para pH 8,5 e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina, seca, e evaporada para dar origem a 0,33 g de um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo, acetato de etilo saturado com gás HC1 saturado que foi adicionado, e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi cristalizado a partir de isopropanol para dar origem a 0,32 g (20%) de um sal amarelo, p.f.^ 200°C. RMN (d, CDCl^): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m, 7,7-7,9 (m, 1H).
Exemplo 9
6-(2-(4-(l-(6-Fluoro)naftil)piperazinil)etil)-benzoxazolona
A. A um frasco de fundo redondo de 1 1 equipado com um condensador e com uma entrada de N2 adicionaram-se 345 ml (3,68 mol) de fluorobenzeno e 48 g (0,428 mol) de ácido furoico. À suspensão em agitação adicionaram-se em porções (fraccionadamente) 120 g (0,899 mol) de cloreto de alumínio. A reacção foi então agitada a 95°C durante 16 horas sendo então arrefecida rápidamente pela adição de gelo/água/HCl 1N. Após agitação durante 1 hora, a
camada aquosa foi separada por decantação, e adicionou-se benzeno e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Após agitação durante 1 hora, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com benzeno, acidificada, e extraída para acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e a solução salina, seca sobre sulfato de sódio,' e evaporada até se obter um sólido. 0 sólido foi triturado com éter isopropílico para dar origem a 5,0 g (6,1%) de sólido branco 6-fluoro-l-naftoico, RMN (DMDO-dg): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H).
B. A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador, funil de adição,e uma entrada de Ng adicionaram-se 5,0 g (26,3 mmol) de ácido 6-fluoro-1-naftoico e 50 ml de acetona. A uma suspensão em agitação foram adicionados gota a gota 6,25 ml (28,9 mmol) de azida de difenil fosforilo e 4 ml (28,9 mmol) de trietilamina. A reacção foi submetida a refluxo durante 1 hora, mergulhada em água/acetato de etilo, e filtrada. 0 filtrado foi lavado com água e solução salina, seco sobre sulfato de sódio, e evaporado. O resíduo foi ainda tratado com HC1 para formar o sal clorohidreto e em seguida libertado com hidróxido de sódio para proporcionar a base livre 6-fluoro-l-amino-naftaleno sob a forma de um óleo, 1,0 g (24%).
C. A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador e uma entrada de Ng adicionaram-se 1,0 g (6,21 mmol) de 6-fluoro-l-amino naftaleno, 1,8 g (7,76 mmol) de clorohidreto de N-benzil bis(2-cloroetil) amina, 3,3 ml (19,2 mmol) de diisopropiletilamina, e 50 ml de isopropanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 24 horas, arrefecida, e evaporada até se obter um óleo. O óleo foi misturado com acetato de etilo, lavado com água e solução salina, seco sobre sulfato de sódio, e evaporado até se obter um óleo. O óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando cloreto de metileno como eluente para proporcionar 1,5 g (75,5%) de um óleo, l-benzil-4-(6-fluoronaf
til)-piperazina.
D. A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com uma entrada de adicionaram-se 1,5 g (4,69 mmol) de l-benzil-4-(6-fluoronaftil)-piperazina, 1,2 ml (31,3 mmol) de ácido fórmico, 3,0 g de 5% de paládio sobre carbono, e 50 ml de etanol. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, o catalisador foi filtrado sob N^, e o solvente foi evaporado. O óleo N-(l-(6-fluoro)naftil)-piperazina (0,420 g, 39%), foi usado directamente no passo seguinte.
Ε. A um frasco de fundo redondo equipado com um agitador magnético, um condensador, e uma mistura de N2 adicionaram-se 0,420 g (1,83 mmol) de N-(1-naftil)pipera zina, 0,440 g (1,83 mmol) de 6-(2-bromoetil)-benzoxazolona, 194 mg (1,83 mmol) de carbonato de sódio, 50 ml de metilisobutilcetona, e uma quantidade catalítica de iodeto de só dio. A reacção foi submetida a refluxo durante 3 dias, arrefecida, e evaporada até se obter uma goma castanha. A goma foi dividida entre 50 ml de água e 75 ml de acetato de etilo, sendo o pH ajustado com solução aquosa de NaOH 1N, as camadas foram separadas, e a camada de acetato de etilo foi lavada com água e solução salina. A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada, sendo então cromatografada sobre gel de sílica. As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas, sendo o resíduo misturado com éter/cloreto de metileno, tratado com gás de HC1, e o sal hidrocloreto resultante do produto separado por filtração deu origem a um sólido branco, p.f. 295-300QC, 214 mg (rendimento de 22%).
Exemplo 10
6-(4-(4-(1-Naftil)piperazinil)butil)-benzoxazolona
A. A um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com um agitador mecânico e entrada de N2 adicionaram-se 200 g de ácido polifosfórico, 16,7 g (0,1 mol) de ácido 4-bromobutírico, e 13,51 g (0,1 mol) de benzoxazolona. A reacção foi aquecida a 115°C durante 1 hora e a 602C durante 1,5 horas. A reacção foi então mergulhada em gelo, agitada durante 45 minutos e o sólido foi filtrado e lavado com água. O sólido foi suspenso em acetona, agitado durante 20 minutos, filtrado, lavado com éter de petróleo, e seco para dar origem a 12,3 g (43%) de sólido branco 6-(4-bromobutiril)-benzoxazolona. RMN (d, DMSO-dg): 1,77 (quin, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
B. A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um funil de gotejamento, um termómetro, e uma entrada de N2 adicionaram-se 10 g (0,035 mol) de 6-(4-bromobutiril ) -benzoxazolona e 26,08 ml (0,35 mol) de ácido trifluoroacético. Adicionaram-se gotaa gota à suspensão em agitação 12,93 ml (0,080 mol) de trietilsilano, e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi então mergulhada em água, e o sólido branco resultante foi filtrado e lavado com água. A reacção foi suspensa em éter isopropilico, agitada, e filtrada para proporcionar um sólido branco de 6-(4-trifluoroacetoxibutil)-benzoxazolona, p.f. 100-1032C, 10,47 g (98,7%).
C. A um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com uma entrada de N2 adicionaram-se 5,0 g (0,0164 mol) de 6-(trifluoroacetoxibutil)-benzoxazolona, 100 ml de metanol, e 1 g de carbonato de sódio. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada, e o resíduo foi misturado com cloreto de metileno/metanol, lavado com HC1 aquoso, seco sobre sulfato de sódio, e evapora-21- do até se obter um sólido branco 6-(4-hidroxibutil)-benzoxazolona, p.f. 130-1333C, 2,57 g (75,7%).
D. A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 2,2 g (0,0106 mol) de 6-(4-hidroxibutil)-benzoxazolona, 2,12 g (0,00808 mol) de trifenilfosfina, e 200 ml de tetracloreto de carbono. A reacção foi submetida a refluxo durante 3 dias, evaporada, e cromatografia sobre gel de sílica usando cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente para proporcionar 1,8 g (75,3%) de sólido branco 6—(4— -clorobutil)-benzoxazolona, p.f. 125-1273C.
Ε. A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 0,658 g (3,10 mmol) de 6-(4-clorobutil)-benzoxazolona, 0,7 g (3,10 mmol de N-(1-naftilpiperazina, 0,328 g de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 50 ml de isopropánoil. A reacção foi submetida a refluxo durante 3 dias, evaporado, misturada com cloreto de metileno, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente, e o produto foi dissolvido em acetona, precipitado com HC1 etéreo, e o sólido branco foi filtrado, lavado com acetona, e seco para proporcionar 0,676 g (46,0%) de um sólido branco, p.f. 231-233QC.
Exemplo 11
6-(2-(4-(3-(N-(3-Trifluorometil)fenil)indazolil )-piperazinil)etil)benzoxazolona
A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador adicionaram-se 1,0 g (2,89 mmol) de N-(3-trifluorometilfenil)indazolil)piperazina, 0,70 g
(2,89 mol) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,31 g (2,89 mmol) de carbonato de sódio, e 50 ml de cetona metil isobutílica, e amistura foi submetida a refluxo durante 18 horas. A reacção foi arrefecida e dividida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi isolada,lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada até se obter um óleo. O óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/cloreto de metileno como eluente, e as fracções do produto foram recolhidas e dissolvidas em éter, precipitadas com gás cloreto de hidrogénio, e o sólido foi recolhido para dar origem ao sal clorohidreto do composto do título, p.f. 280-2822C, 0,75 g (47%).
Exemplo 12
5-(2-(4-(1-Naftil)piperazinil)etil)oxindole
A. A um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um condensador e com uma entrada de adicionaram-se 30,7 g (230 mmol) de cloreto de alumínio, 150 ml de dissulfito de carbono, e 3,8 ml (48 mmol) de cloreto de cloroacetilo. Adicionaram-se à mistura em agitação 5,0 g (37 mmol) de oxindole fraccionadaménte durante 15 minutos. A reacção foi agitada mais 10 minutos, sendo então submetida a refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida, adicionou-se gelo, agitou-se cúidadosamente, e o precipitado bege foi filtrado, lavado com água, e seco para proporcionar 7,67 g (97%) de 5-cloroacetiloxindole. RMN (d, DMSO-d5): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H).
B. A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador e uma entrada de N^ adicionaram-se 5,0 g (23,9 mmol) de 5-cloroacetil oxindole e 18,5
ml de ácido trifluoroacético. Adicionaram-se à solução em agitação 8,77 ml (54,9 mmol) de trietilsilano enquanto se fazia o arrefecimento para evitar a exotermia, e a reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A reacção foi então mergulhada em água gelada, agitada, e o sólido bege foi filtrado, lavado com água e hexano, e seco para dar origem a 5-(2-cloroetil)oxindole, p.f. 168-1702C, 3,0 g (64%).
C. A um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 370 mg (1,69 mmol) de 5-(2-cloroetil)oxindole, 400 mg (1,69 mmol) de clorohidreto de N-(1-naftil)-piperazina, 200 mg (1,69 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 50 ml de cetona metilisobutílica. A reacção foi submetida a refluxo durante 24 horas, arrefecida e evaporada. O resíduo foi misturado com acetato de etilo, lavado com água e solução salina, seco sobre sulfato de sódio, e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com acetato de etilo, e as fracçÕes do produto foram recolhidas e evaporadas para dar origem a uma espuma. A espuma foi dissolvida em éter, tratado com gás de HC1, e o precipitado foi recolhido, lavado com éter, e seco para proporcionar um sólido branco, p.f. 303-3052C, 603 mg (84%).
Exemplo 13
6-(2-(4-(2,1,3-Benzotiadiazolil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A. A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador e com uma entrada de N2 adicionaram-se 2,0 g (13,2 mmol) de 4-amino-2,1,3-benzotiadiazole, 2,54 g (13,2 mmol) de clorohidreto de mecloroetamida,
4,19 g (39,6 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 50 ml de etanol. A reacção foi submetida a refluxo durante 2 dias, arrefecida,e evaporada. O resíduo foi misturado com cloreto de metileno, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio, e evaporado. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/ /metanol como eluente, e as fracções do produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um óleo de 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-metilpiperazina , 628 mg (20%). RMN (d, CDClg): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H),
7,5 (m, 2H).
Β. A um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 620 mg (2,64 mmol) de 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-metilpiperazina, 0,224 ml (2,64 mmol) de cloroformato de vinilo, e 15 ml de diclorometano. A reacção foi submetida a refluxo durante 16 horas, arrefecida, e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando cloreto de metileno/acetato de etilo como eluentè, e as fracções do produto foram recolhidas para darem origem a um sólido amarelo de 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-viniloxicarbonilpiperazina, 530 mg (69%). RMN (d, CDCl^): 3,6 (m, 4H) , 3,8 (m, 4H), 4,4-5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C. A um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 530 mg (1,83 mmol) de 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-viniloxicarbonilpiperazinà e 25 ml de etanol, e a suspensão foi saturada com gás HC1. A reacção foi submetida a refluxo durante 2,75 horas, arrefecida, e evaporada. O redíduo foi triturado com acetona para dar origem a um sólido amarelo N-(2,1,3-benzotiadiazolil)-piperazina, p.f. 240-2449C, 365 mg (62%).
D. A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-25-
-se 365 mg (1,13 mmol) de N-(2,1,3-benzotiadiazolil)-piperazina, 275 mg (1,13 mmol) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 359 mg (3,39 mmol)de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 40 ml deetanol. A reacção foi aquecida sob refluxo durante 2 dias, arrefecida, e evaporada. O resíduo foi misturado com cloreto de metileno, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio, e evaporado. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/metanol como eluente eas fracçoes do produto foram recolhidas, dissolvidas em cloreto de metileno/metanol, precipitandas por adição de uma solução etérea de HC1, sendo o sólido filtrado, lavado com éter, e seco para dar origem a 228 mg (45%), p.f. 166-170QC.
Exemplo 14
6-(2-(4-(1-Naftil)-piperazinil)etil)benzotiazolona
A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador e uma entrada de N2 adicionaram-se 1,0 g (3,88 mmol) de 6-(2-bromoetilJbenzotiazolona, 822 mg (3,88 mmol) de N-(1-naftil)-piperazina, 410 mg (3,88 mmol) de carbonato de sódio, e 50 ml de cetona metilisobutilica. A reacção foi submetida a refluxo durante 24 horas, arrefecida, e evaporada. O resíduo foi misturado com acetato de etilo, lavado com água e solução salina, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O sólido resultante foi tratado com acetato de etilo quente para proporcionar um sólido branco, p.f. 198-220QC, 540 mg (36%).
.
Exemplo 15
iazolil
A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um condensador adicionaram-se 4,82 g (0,022 mol) de N-(3-benzoisotiazolil)-piperazina (preparada de acordo com o processo indicado na Patente dos E.U.A. No. 4.411.901), 5,32 g (0,022 ml) de 6-(2-bromo)etilbenzoxazolona, 2,33 g (0,022 mol) de carbonato de sódio, e 50 ml de cetona metil isobutilica. A mistura foi submetida a refluxo durante 18 horas. A reacção foi arrefecida e dividida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi isolada, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada até se obter um óleo. 0 óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente, e as fracções do produto foram recolhidas e trituradas com cloreto de metileno/éter isopropílico para dar origem a um sólido branco, p.f. 185-187SC. RMN (CDC13): 1,7 (bs, 1H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m,4H), 6,9-8,0 (m,7H).
Exemplo 16
5-(2-(4-(1,2-Benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-oxindole
A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com uma entrada de N2 e um condensador adicionaram-se 0,62 g (3,20 mmol) de 5-(2-cloroetil)-oxindole, 0,70 g (3,20 mmol) de N-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina, 0,68 g (6,40 mmol) de carbonato de sódio, 2 mg de iodeto de sódio, e 30 ml de cetona metil isobutilica. A reacção foi submetida a refluxo durante 40 horas, arrefecida, filtrada e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica,
fazendo-se a eluição dos produtos secundários com acetato de etilo (1 1) e o produto com 4% de metanol em acetato de etilo (1,5 1). As fracções do produto (R^ = 0,2 em 5% de metanol em acetato de etilo) foram evaporadas, misturadas com cloreto de metileno, e precipitadas por adição de éter saturado com HC1; o sólido foi filtrado e lavado com éter, seco, e lavado com acetona. Este último passo foi realizado transformando o sólido em pasta com acetona e filtrado. Foi obtido o composto do título sob a forma de um produto sólido não-higroscópico de elevado ponto de fusão, p.f. 288-288,5QC, 0,78 g (59%).
De um modo análogo ao utilizado para preparar 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)oxindole, foram preparados os compostos que se seguem:
hidrocloreto de 5-(2-(4-(l,2-benzisotiazol-3-ilJpiperazinil)etil)-1-etiloxindole, 25%, p.f. 278-279QC;
hemi-hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-1-metiloxindole, 42%, p.f. 283-2852C; MS (%(: 392(1), 232(100), 177(31): anal, para C22H24N4OS.HC1.1/2H2O: C 60,33, H, 5,98, N, 12,79. Encontrado: C 60,37, H, 5,84, N, 12,77;
hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-l-(3-clorofenil)oxindole, 8%, p.f. 221-223°C; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); anal, para C27H25C1N4OS.HC1.H20: C 59,67, H 5,19, N 10,31. Encontrado: C 59,95, H, 5,01, N 10,14;
hemi-hidrato do hidrocloreto de 5—(2— -(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-3,3-dimetiloxindole, 40%, p.f. 289-291QC; MS(%): 406(1), 232(100), 177(42); anal, para C23H26N4OS,HC1.1/2H 2 O: C 61,11, H 6,24, N 12,39. Encontrado: C 61,44, H 6,22, N 12,01;
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-1,3-dimetiloxindole, 76%, p.f. 2562C;
hemi-hidrato do hidrocloreto de 5’—(2— -(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-espiro/ ciclopentano-1,3'-indolina7-2'-ona, 50%, p.f. 291-2932C (dec.); MS(%): 432(1), 232(100), 200(11), 177(36); anal, para C^H^^OS.HCl.^f^O: c 62,81, H, 6,33, N 11,72.
Encontrado: C 63,01, H, 6,32, N 11,34;
hemi-hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil-l,3,3-trimetiloxindole, 63%, p.f. 225-2572C; MS(%): 420(1), 232(100), 177(37); anal, para C24H28N4OS.HC1.1/2H2O: C 61,85, H 6,49, N 12,02. Encontrado: C 61,97, H 6,34, N 11,93;
hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)éter)-6-fluorooxindole, 18%, p.f. 291-2932C; MS(%): 396(1), 232(100), 177(53); anal, para C21H21H4FOS.HC1•1/2 H2O: C 55,93, H 5,36, N 12,42. Encontrado: C 56,39, H 5,30, N 12,19.
hidrocloreto de 5-(2-(4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-7-fluorooxindole, 9%, p.f. 2532C;
hidrocloreto de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-clorooxindole, 20%, p.f.
3002C; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); anal, para c2iH21C1N4OS,HC1.1/2 H 2O: C 52,50, H 4,71, N 11,39. Encontrado: C 52,83, H 4,93, N 11,42;
hidrocloreto de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-fluoro-3,3-dimetiloxindole, 35%, p.f. 284-2862C; anal, para C23H25FN4OS.HC1.H2O: C 57,67, H 5,89, N 11,70. Encontrado: C 58,03, H, 5,79, N 11,77.
hemi-hidrato de 5-(4-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)butil)oxindole, 26%, p.f. 131-1352C; MS(%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); anal, para '1/2^2° ’ ° 66,48, H 6,55, N 13,48.
Encontrado: C 66,83, H 6,30, N 13,08;
hidrato de 5-(4-(4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)butil)-7-fluoroxindole, 7%, p.f. 126-1292C; MS(%): 424(3); anal, para C23H25FN4OS.H2O: C 57,67, H 5,89, N 11,70. Encontrado: C 57,96, H 5,62, N 11,47;
hemi-hidrato de 5-(4-(4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)butil)-1-etiloxindole, 25%, p.f. 126-1282C; MS(%): 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100); anal, para C25H30N4OS’1/2H2O: C 67,69, H 7,04, N 12,63. Encontrado: C 67,94, H 6,73, N 12,21;
hidrato do hidrocloreto de 5-(2-(4-naftalen-l-il)piperazinil)etil)-1-etiloxindole, 21%, p.f. Λ 3002C; MS(%): 399(1), 225(96), 182(30), 70(100); anal, para C26H29N3°*HCL'H2O: c68'78' H 7>10, N 9/26. Encontrado: C 69,09, H 6,72, N 9,20;
hidrocloreto de 5-(2-(4-(naftalen-l-il)piperazinil)etil)-6-fluorooxindole, 23%, p.f. 289-2912C; MS(%); 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84); anal, para C24H24FN3°-HC1*1/2CH2C12' C 62’82> H 5,60, N θ,97· Encontrado: C 62,42, H 5,82, N 8,77; e hidrocloreto de 5-(2-(4-naftalen-l-il)piperazinil)etil)-7-fluorooxindole, 22%, p.f. 3082C (dec.); MS(%); 389(1), 225(100); anal, para C24H24FN3°*HC1'CH2C12: C 58'78' H 5,93/ N θ,23. Encontrado: C 58,82, H 5,80, N 8,27.
Exemplo 17
6-(4-(2-(3-Benzisotiazolil)piperazinil)etil)fenil)benzotia- zolona
A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um condensador e com uma entrada de N2 adicionaram-se 1,03 g (4 mmol) de 6-(2-bromoetil)-benzotiazolona, 0,88 g (4 mmol) de N-benzisotiazolilpiperazina, 0,84 g (mmol) de cabonato de sódio,2 mg de iodeto de sódio, e 40 ml de cetona metilisobutílica. A reacção foi submetida a refluxo durante 36 horas, arrefecida, filtrada, e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente para proporcionar um óleo, o qual foi misturado com cloreto de metileno e precipitado pela adição de éter saturado com HCl. O sólido foi filtrado, lavado com éter, seco com brevidade, lavado com uma quantidade mínima de acetona e seco para proporcionar um sólido branco, p.f. 288-2902C, 1,44 g (76,7%).
Exemplo A
A. Seguindo o processo geral para a preparação de 5-(cloroacetil)oxindole no Exemplo 12A, foram preparados os intermediários que se seguem a partir dos oxindoles apropriados:
5-(cloroacetil)-1-etil-oxindole (81%, p.f. 157-1592C, RMN (CDC13); 1,30 (t,3H), 3,60(s,2H), 3,85 (q,2H), 4,70(s,2H), 6,85-8,15(m,2H ).
5-(cloroacetil)-l-metiloxindole (ciihioc1no2' p-f· 925á/ p-f* 201-2022C;
l-(3-clorofenil)-5-(cloroacetil)oxindole, 98%, p.f. 143-1452C, RMN (DMSO-άθ): 3,85(br s,2H), 5,10(s,2H), 6,8(d,lH), 7,4-7,6(m,4H), 7,9(s+d,2H), MS(%): 319(17), 270(100), 179(46), 178(38);
1,3-dimetil-5-(cloroacetil)oxindole , 97%, p.f. 206-207°c;
5-(cloroacetil)-espirociclopentano/~l,3'_7-indol-2'-ona, 99% p.f. 203-204Q (dec.): RMN (DMSO-d6): 2,0 (br s,8H), 4,95(s,2H), 6,9(d,lH), 7,8(d+s2H), 10,6 (brs,1H);
5- (cloroacetil)-1,3,3-trimetiloxindole, 82%, p.f. 182-185QC, RMN (CDClg): l,45(s,6H), 3,25(s, 3H), 4,65(s,2H), 6,9(d,lH), 7,9(s,lH), 8,0(d,lH);
6- fluoro-5-(cloroacetil)oxindole, 96%, p.f. 178-1802C; RMN (DMSO-dg): 3,5(s,2H), 4,8(d,2H), 6,7-7,2(m,2H), 7,8(d,lH);
7- fluoro-5-(cloroacetil)oxindole, 91%, p.f. 194-196QC, (DMSO-dg): 3,68(s,2H), 5,13(s,2H), 7,65-7,9 (dd,2H);
6-clor0-5-(cloroacetil)oxindole, 99%, p.f. 206-2072C;
5-(cloroacetil)3,3-dimetil-6-fluorooxindole, 89%, p.f. 185-1882C;
5-( > -clorobutiril)oxindole, 84%, óleo, MS(%): 239,237(55);
l-etil-5-( Y -clorobutiril)oxindole, 99%, óleo, RMN (CDClg): l,2(t,3H), 1,5-2,7(m,5H), 3,0-3,2 (m,2H), 3,5-4,0(m,3H), 6,8-7,0(d,1H), 7,9(s,lH), 7,95(d,lH), e
5-( y- -clorobutiril)-7-fluorooxindole, 53%, p.f. 156-1602C.
Exemplo B
Pelo mesmo processo que foi utilizado para preparar 5-(2-cloroetil)oxindole no Exemplo 12B, foram
preparados os que se seguem:
5-(2-cloroetil)-l-etiloxindole, 93%, p.f. 120-1222C, RMN (CDC13): l,30(t,3H), 3,l(t,2H), 3,55 (s,2H), 3,65-4,0(m,4H), 6,8-7,3(m,3H);
5-(2-cloroetil)-1-metiloxindole, 99%, p.f. 127-130QC; RMN (CDCl^: 3,l(t,2H), 3,2(s,2H), 3,5(s,2H), 3,75(t,2H), 6,8(d,lH), 7,15(s,lH), 7,2(d,lH);
5-(2-cloroetil)-l-(3-clorofenil)oxindole, 83%, p.f. 75-76QC;
5-(2-cloroetil)-l,3-dimetiloxindole, 58%, p.f. 73-75QC, RMN (CDC13): 1,45-1,55(d,3H), 3,0-3,2 (t,2H), 3,25(s,3H), 3,30-3,60(q,1H), 3,65-3,90(t,2H), 6,85-6,90(d,lH), 7,15(s,lH), 7,15-7,30(d,1H);
5'-(2-cloroetil)-espiro/~ciclopentano-1,31-indolino7-2'-ona, 92%, p.f. 140-1422C; RMN (DMSO-dg):
2,8 (br s,8H), 2,90(t,2H), 3,7(t,2H), 6,6-7,1(m,3H), 10,2 (br s, 1H);
5-(2-cloroetil)-1,3,3-trimetiloxindole, 83%, óleo;
5-(2-cloroetil)-6-fluorooxindole, 62%, p.f. 188-1902C; RMN (DMSO-dg) 3,05)t,2H), 3,5(2,2H), 3,85 (t,2H), 6,6-7,3(m,2H);
5-(2-cloroetil)-7-fluorooxindole, 79%, p.f. 176-1792C; MS(%): 213(50), 180(20), 164(100), 136(76);
5-(2-cloroetil)-6-clorooxindole, 94%, p.f. 210-2112C;
5-(2-cloroetil)-3,3-dimetil-6-fluorooxindole (C12H13C1FNO, 84%, p.f. 195-1982C, RMN (DMSO-dg): l,3(s,6H), 3,05(t,2H), 3,7(t,2H), 6,65(d,lH), 7,l(d,lH), 10,1(br s,1H);
5-(4-clorobutil)oxindole, 40%, óleo, RMN(CDC13): 1,6-2,0(m,4H), 2,6(m,2H), 3,6(m,4H), 6,8-7,15 (m,3H), 9,05(br s,lH);
5-(4-clorobutil)-l-etiloxindole, 48%, óleo, RMN(CDC13): l,25(t,3H), 1,5-1,95(m,4H), 2,6(m,2H), 3,5(s,2H), 3,55(t,2H), 3,75(q,2H), 6,7-7,2(m,3H); e
5-(4-clorobutil)-7-fluorooxindole, 71%,
Claims (4)
- la. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável, em que Ar é naftilo substituído facultativamente por fluoro, cloro,trifluorometilo, metoxi, ciano ou nitro; quinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; benzoisotiazolilo ou um seu óxido ou dióxido cada um deles substituído facultativamente por fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano, ou nitro; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo substituido facultativamente por um ou dois fluoro; 3-indazolilo substituido facultativamente por 1-trifluoro metilfenilo; ou ftalazinilo; nélou2; eXeYem conjunto com o fenilo ao qual estão ligados formam quinoliló; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxi-indazolilo; indolilo; espiro /-ciclopentano-l,31-indolinilo7; oxindolilo substituido facultativamente por um a três dos (C^-Cg)alquilo , ou um de entre cloro, fluoro ou fenilo, sendo o referido fenilo substituido facultativamente por um cloro ou fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolinilo; benzoimidazolonilo; ou benzotriazolilo caracterizado por se fazer reagir piperazinas com a fórmula-354
---X Ar - N NH ..II X __/ em que Ar é tal como foi definido atrás, com um composto com a fórmula Hal(C2H4)nIII em que X e Y são tal como foram definidos atrás e Hal é fluoro, cloro, bromo ou iodo. - 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X e Y em conjunto com o fenilo ao qual estão ligados formarem benzoxazolonilo ou oxindole.
- 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Ar ser naftilo e n ser 1.
- 4 « <-364â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Ar ser benzoisotiazolilo e n ser 1.
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