KR20060009938A - 양극성 장애 및 연관된 증상의 치료 - Google Patents

양극성 장애 및 연관된 증상의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는,
급속 순환성 양극성 장애의 치료; 우울증 및 급성 조증으로 구성된 군에서 선택된 양극성 장애의 증상의 치료; 기분을 안정시키는 치료; 양극성 발작의 재발의 예방; 및 양극성 장애와 연관된 자살 생각 및 경향의 치료를 포함하는 상기 포유동물에서 양극성 장애에 관련한 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005065671891-PCT00008
상기 식에서,
Ar, n, X 및 Y는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

양극성 장애 및 연관된 증상의 치료{TREATMENT OF BIPOLAR DISORDERS AND ASSOCIATED SYMPTOMS}
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 양극성 장애의 치료에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 급속순환성 양극성 장애의 치료 및 양극성 장애의 증상, 예컨대 급성 조증 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 증상의 치료에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 양극성 장애로 고통받는 사람에서 기분을 안정시키는 치료 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 양극성 장애로 고통받는 사람에서 양극성 발작의 재발을 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 양극성 장애로 고통받는 사람에서 자살 생각 및 경향의 치료에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 피페라지닐-헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어 지프라시돈의 신규한 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 피페라지닐-헤테로사이클릭 화합물은 미국 특허 제 4,831,031 호 및 제 4,883,795 호에 개시되어 있고, 이들 둘 다 본원과 공통으로 양도되었다. 그러한 화합물의 특정 치료는 미국 특허 제 6,127,373 호, 제 6,245,766 호 및 제 6,387,904 호에 개시되어 있고, 이들 모두는 또한 본원과 공통으로 양도되었다. 본 단락에서 나열된 상기 특허는 본 개시내용에 그 전체가 참조로 혼입되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 양극성 장애의 치료 방법에 있어서, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 피페라지닐-헤테로사이클릭 화합물의 용도에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 약학적 유효량을 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 급속순환성 양극성 장애의 치료 방법; 양극성 장애의 증상, 예컨대 급성 조증 및 우울증으로 구성된 군에서 선택된 증상의 치료 방법; 양극성 장애로 고통받는 사람에서 양극성 발작의 재발을 예방하는 치료 방법; 및 양극성 장애로 고통받는 사람에서 자살 생각 및 경향의 치료 방법에 관한 것이다.
Figure 112005065671891-PCT00001
상기 식에서,
Ar은 벤조아이소싸이아졸릴 또는 그의 옥사이드 또는 다이옥사이드(이들은 각각 하나의 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택 적으로 치환됨) 또는 나프틸(이는 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택적으로 치환됨); 퀴놀릴; 6-하이드록시-8-퀴놀릴; 아이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조싸이아졸릴; 벤조싸이아다이아졸릴; 벤조트라이아졸릴; 벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 인돌릴; 플루오로 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 인다닐; 1-트라이플루오로메틸페닐로 선택적으로 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는 이들이 부착된 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-하이드록시퀴놀릴; 벤조싸이아졸릴; 2-아미노벤조싸이아졸릴; 벤조아이소싸이아졸릴; 인다졸릴; 2-하이드록시인다졸릴; 인돌릴; 스피로; (C1-C3) 알킬 1 내지 3개, 또는 클로로, 플루오로 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 기 1개로 선택적으로 치환된 옥신돌릴(이때, 상기 페닐은 클로로 및 플루오로중 하나로 선택적으로 치환됨); 벤즈옥사졸릴; 2-아미노벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 2-아미노벤즈옥사졸리닐; 벤조싸이아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 또는 벤조트라이아졸릴을 형성한다.
하나의 특정 양태에서, 본 발명은 지프라시돈(즉, 5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)-피페라지닐)에틸)클로로옥신돌) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 유효량을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 급속순환성 양극성 장애의 치료 방법; 양극성 장애의 증상, 예컨대 급성 조증 및 우울증으로 구성된 군에서 선택된 증상의 치료 방법; 양극성 장애로 고통 받는 사람의 기분을 안정시키는 치료 방법; 양극성 장애로 고통받는 사람에서 양극성 발작의 재발을 예방하는 치료 방법; 및 양극성 장애로 고통받는 포유동물에서 자살 생각 및 경향의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "지프라시돈"은 달리 지시되지 않는 한, 지프라시돈 화합물의 유리 염기(선행 단락에서 명명됨) 및 모든 그의 약학적으로 허용가능함 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 부가염으로는 화학식 I의 화합물의 염, 특히 예컨대 메실레이트, 에실레이트 및 하이드로클로라이드가 포함되나, 이로써 제한되지 않고, 그러한 염의 다형의 형태 또한 포함될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 기술된 본 치료는 양극성 장애로 고통받는 사람의 상태, 또는 경우에 따라 상기 기술된 바와 같은 양극성 장애와 연관된 증상을 화학식 I의 화합물, 예컨대 지프라시돈을 처음 투여한 시점에서 약 96시간 이내에 개선시킨다. 그러나, 그러한 개선은 보다 신속하게, 즉 화학식 I의 화합물, 예컨대 지프라시돈을 투여한 후 약 24 내지 약 96시간 이내에 인지될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다"는 상기 장애 또는 상태의 증상 하나 이상이 적용되는 장애 또는 상태를 역전시키고, 경감시키고, 이의 진행을 저해하거나, 예방하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 바로 상기에 정의된 "치료하다"와 같은 치료하는 행위를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학적 유효량"은 인간을 포함한 포유동물에서 경우에 따라 급속순환성 양극성 장애일 수도 있는 급성 조증 및 우울증으로 구성된 군에서 선택된 양극성 장애의 증상의 치료; 기분의 안정; 양극성 발작의 재발 예방; 및 자살 생각 및 경향의 치료에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
디에스엠(DSM)-IV에 제공된 바와 같이, 급속순환성 양극성 장애의 명시자는 양극성 I 장애 또는 양극성 II 장애에 적용될 수 있다. 급속순환성 양극성 장애의 본질적 특징은 12개월 이전동안 4회 이상의 발작이 발생한다는 것이다.
"급성 조증 및 우울증으로 구성된 군에서 선택된 양극성 장애의 증상"이란 경우에 따라 양극성 장애의 우울증 발작 또는 조증 발작과 연관될 수도 있는 증상 하나 이상을 각각 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "기분을 안정시키는"이란 치료 환자에서 평상시 상태를 유지하기 위해 조증 증상 및 우울증 증상을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "재발 예방"이란 일종의 발작 1회 이상을 이전에 경험한 환자에서 같은 종류의 발작이 다시 발생하는 것을 예방하는 것을 지칭한다. "재발 예방"의 예는 조증 발작 1회 이상을 이전에 경험한 환자에서 조증 발작이 다시 발생하는 것을 예방하는 것이다.
"자살 생각 및 경향"의 치료는 양극성 장애로 고통받는 환자에서 자살 유혹의 억제를 추가의 목표로 하는, 자살 상상을 억제하는 것을 지칭한다.
본 방법의 실시에서, 치료는 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 이때 Ar은 벤조아이소싸이아졸릴이고 n은 1이다.
바람직하게는, X 및 Y는 이들이 부착되는 페닐과 함께 클로로, 플루오로 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환된 옥신돌을 형성한다.
본 발명의 또 다른 보다 특정 양태에서, 투여된 화합물은 Ar이 나프틸이고 n이 1인 화합물이다.
본원에서 지칭된 정신의학의 장애 및 상태는 당업자에게 공지되어 있고, 당분야에 인지된 의학 문헌[the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 1994(DSM-IV)]에 정의되어 있고, 그 전체가 본원에 참조로 혼입되어 있다.
화학식 I의 피페라지닐-헤테로사이클릭 화합물은 미국 특허 제 4,831,031 호 및 제 4,883,795 호에 지칭되고 기술된 합성 방법 하나 이상에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제 4,831,031 호 및 제 4,883,795 호는 그 전체가 본원에 참조로 혼입되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기와 같이 하기 화학식 II의 피페라진을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다:
Figure 112005065671891-PCT00002
상기 식에서,
Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
일반적으로, 이 커플링 반응은 극성 용매, 예컨대 저급 알콜, 예를 들어 에탄올, 다이메틸포름아마이드 또는 메틸아이소부틸케톤중에서 약 염기, 예컨대 3차 아민 염기, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 요오드화 나트륨의 촉매량, 및 하이드로클로라이드에 대한 중성화제, 예컨대 탄산 나트륨의 추가의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 사용된 용매의 환류온도에서 수행된다. 화학식 II의 피페라진 유도체는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 ArHal의 아릴할라이드(이때, Ar은 상기 정의된 바와 같고 Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도임)를 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔중에서 약 1시간 30분 내지 24시간동안 약 실온 내지 환류온도에서 피페라진과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 선택적으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 ArNH2(이때, Ar은 상기 정의된 바와 같음)의 아미노-치환된 아릴 화합물을 환화를 가능하게 하는 2차 아민과 가열하여 아릴기(Ar)에 부착되는 피페라진 고리를 형성함으로써 제조될 수도 있다.
화학식 III의 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 하기와 같이 할로-아세트산 또는 할로-부티르산을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다:
Figure 112005065671891-PCT00003
상기 식에서,
치환된 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고;
m은 1 또는 3이다.
그 후, 화학식 V의 화합물은 질소 대기하에서 예를 들어, 트라이에틸실란 및 트라이플루오로아세트산으로 환원되어 화학식 III의 화합물이 형성된다.
Ar이 벤조아이소싸이아졸릴의 옥사이드 또는 다이옥사이드일 때, 상응하는 벤조아이소싸이아졸릴은 저온에서 산 조건하에 산화된다. 유리하게는, 사용된 산은 황산 및 질산의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 유리 염기의 현탁액 또는 용액을 약학적으로 허용가능한 산 약 1당량으로 처리하는 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 통상적인 농도 및 재결정화 기술은 염을 단리하는데 사용될 수도 있다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 설팜산, 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 관련된 산이 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(하기에서 "본 발명의 활성 화합물"로 총칭)은 인간 환자에게 약학 조성물중에서 단독 또는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 투여될 수 있다. 그러한 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여로는 특히, 정맥내 및 근내 투여가 포함된다. 본 발명의 치료는 주사가능한 저장소 제형, 예컨대 본원에 그 전체가 참조로 혼입된 미국 가출원 제 60/421,295 호(2002년 10월 25일자로 출원됨)에 개시된 저장소 제형으로 전달될 수도 있다.
추가로, 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물중에서, 활성 성분 대 담체의 중량비는 보통 1:6 내지 2:1, 보다 바람직하게는 1:4 내지 1:1이다. 그러나, 임의의 주어진 경우에서, 선택된 비는 활성 화합물의 용해도, 심사숙고된 투여량 및 정확한 투여 경로에 따른 요소에 의존한다.
발현이 정신의학적 증상 또는 행동학적 장애를 포함하는 정신의학 상태의 치료에서 경구 사용하기 위해, 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐, 또는 수용액 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 담체는 유당 및 옥수수전분을 포함하여 사용될 수 있고, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석제는 유당 및 건조된 옥수수전분이다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구될 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 근내, 경구 및 정맥내용으로 활성 성분의 무균 용액이 제조될 수 있고, 용액의 pH는 적합하게 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내용으로 용질의 총 농도는 등장액이 제조되도록 조절되어야만 한다.
본 발명의 활성 화합물이 인간 환자에서 정신의학적 상태(이의 발현은 정신의학적 증상 또는 행동학적 장애를 포함)를 치료하기 위해 사용될 때, 처방 의사는 보통 매일의 투여량을 결정한다. 더욱이, 투여량은 개개인의 환자의 나이, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 심각성에 따라 다양하다. 그러나, 예를 들어 본원에 기술된 정신의학적 상태를 치료하기 위한 유효량은 약 0.5 mg/일 내지 약 500 mg/일, 보다 상세하게는 약 10 mg/일 내지 약 200 mg/일, 보다 더 상세하게는, 약 20 mg/일 내지 약 180 mg/일, 보다 더 상세하게는 약 30 mg/일 내지 약 170 mg/일이고, 심지어 보다 상세하게는 약 40mg/일 내지 약 160 mg/일의 일일 투여량으로 단독 또는 개별 투여량으로 경구 또는 비경구 투여된다. 몇몇 예에서 이들 한계 밖으로 투여량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다.
지프라시돈(즉, 5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)클로로옥신돌)에 대한 수용체 결합 및 신경전달물질 흡수 저해 측면은 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275, 101-113(1995)]에 기술되어 있고, 그 전체가 본원에 참조로 혼입되어 있다. 중추신경계 조직에서 다양한 수용체에 대한 이들 친화도의 요약은 하기 표 1에 나타낸다:
Figure 112005065671891-PCT00004
하기 실시예는 화학식 I의 다양한 화합물의 제조방법을 설명한다.
실시예 1
6-(2-(4-(1-나프틸)-피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
단계 A
기계적 교반기 및 질소 유입구를 장착한 500 ml들이 3목 둥근바닥 플라스크에 다인산 200 g, 벤즈옥사졸론 13.51 g(0.1 mol) 및 브로모아세트산 13.89 g(0.1 mol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 2.5시간동안 교반하에 가열하고 1 kg 얼음상에 부었다. 혼합물을 1시간동안 기계적으로 교반하여 보라색 고체를 형성한 후, 여과 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 아세톤으로 30분동안 슬러리화하고, 보라색 고체의 소량을 여과 제거하고, 갈색 여과물을 증발시켰다. 생성된 진한 갈색 검을 에탄올 150 ml로 30분동안 슬러리화하고, 갈색 고체를 여과 제거하고 에탄올로 세척하였다. 이 고체의 융점은 192℃ 내지 194℃이었다.
고체(6.6 g, 0.0257 mol)를 자기 교반기, 적하 깔때기, 온도계 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 3목 둥근바닥 플라스크중에 두고 트라이플루오로아세트산 19.15 ml(0.257 mol)을 첨가하였다. 트라이에틸실란(9.44 ml, 0.0591 mol)을 30분에 걸쳐 교반 슬러리에 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음 150 g상에 부었다. 혼합물을 15분동안 교반하고, 갈색 검을 여과 제거하였다. 검을 에틸 아세테이트 100 ml중에 용해시키고 사이클로헥산 125 ml을 첨가하여, 갈색의 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 사이클로헥산으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고 생성된 황색 고체를 아이소프로필 에테르 50 ml로 슬러리화하고 연한 황색 고체를 여과 제거하고 건조시켜 6-(2-브로모에틸)-벤즈옥사졸론 2.7 g(두 단계에서 11% 수율)로 수득하였다(융점 148℃ 내지 151℃).
단계 B
자기 교반기, 응축기 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 둥근바닥 플라스크에 N-(1-나프틸)피페라진 0.618 g(2.10 mmol), 6-(2-브로모에틸)-벤즈옥사졸론 0.472 g(1.95 mmol), 트라이에틸아민 0.411 ml(2.92 mmol), 에탄올 50 ml 및 요도드화 나트륨 촉매량을 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류하고, 냉각하고, 증발시켜 갈색의 검을 수득하였다. 검을 물 50 ml과 메틸렌 클로라이드 75 ml 사이에서 분배하고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 조정하고, 소량의 메탄올을 첨가하여 상 분리를 촉진하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에서 취하고, 하이드로클로라이드 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 하이드로클로라이드 염을 여과 제거하여 백색 고체 표제 화합물 213 mg을 수득하였다(융점: 282℃ 내지 285℃, 23% 수율).
실시예 2
6-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
단계 A
기계적 교반기 및 질소 유입구를 장착한 500 ml들이 3목 둥근바닥 플라스크에 다인산 100 g, 벤즈옥사졸론 6.7 g(0.05 mol) 및 브로모아세트산 6.95 g(0.05 mol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 1.5시간동안 교반하에 가열하고 1 kg 얼음상에 부었다. 혼합물을 1시간동안 기계적으로 교반하여 회색 고체를 형성한 후, 여과 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 아세톤으로 30분동안 슬러리화하고, 보라색 고체의 소량을 여과 제거하고, 갈색 여과물을 증발시켰다. 생성된 진한 갈색 검을 에틸 아세테이트/물중에 취하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 고체 6.5 g을 수득하였다(51% 수율). NMR(d, DMSO-d6): 5.05(s, 2H), 7.4(m, 1H), 7.7 내지 8.05(m, 2H).
고체(6.0 g, 0.0235 mol)를 자기 교반기, 적하 깔때기, 온도계 및 질소 유입 구를 장착한 100 ml들이 3목 둥근바닥 플라스크중에 두고 트라이플루오로아세트산 18.2 ml(0.235 mol)을 첨가하였다. 트라이에틸실란(8.64 ml, 0.0541 mol)을 30분에 걸쳐 슬러리를 교반하기 위해 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음 150 g상에 부었다. 혼합물을 14분동안 교반하고, 분홍색 고체 6-(2-브로모에틸)-벤즈이미다졸론을 여과 제거하여 5.0 g을 수득하였다(두 단계에서 24% 수율, 융점: 226℃ 내지 220℃).
단계 B
자기 교반기, 응축기 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 둥근바닥 플라스크에 N-(1-나프틸)-피페라진 2.64 g(12.4 mmol), 6-(2-브로모에틸)-벤즈이미다졸론 3.0 g(12.4 mmol), 탄산 나트륨 1.31 g(12.4 mmol), 메틸아이소부틸케톤 50 ml 및 요도드화 나트륨 촉매량을 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류하고, 냉각하고, 증발시켜 갈색의 검을 수득하였다. 검을 물 50 ml과 에틸 아세테이트 75 ml 사이에서 분배하고, 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 테트라하이드로퓨란중에서 취하고, 염산 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 하이드로클로라이드 염을 여과 제거하여 백색 고체 716 mg을 수득하였다(융점: 260℃ 내지 262℃, 14% 수율).
실시예 3
6-(2-(4-(8-퀴놀릴)-피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 35 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-브로모에 틸 벤즈옥사졸론 0.36 g(1.5 mmol), 8-피페라지닐 퀴놀린 0.32 g(1.5 mmol), 탄산 나트륨 0.2 g(1.9 mmol), 요오드화 나트륨 50 mg 및 에탄올 5 ml을 첨가하였다. 반응물을 20시간동안 환류하고, 냉각하고, 물로 희석하고, 1N 수산화 나트륨으로 pH를 4로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 황색 오일 0.3 g을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 염산 기체의 첨가로 포화시키고, 혼합물을 건조 농축하였다. 잔사를 아이소프로판올로부터 결정화하여 황색 염 0.18 g(32%, 융점: 200℃)을 수득하였다. NMR(d, CDCl3): 2.74(m, 2H), 2.89(m, 6H), 3.44(m, 4H), 6.76 내지 7.42(m, 7H), 8.07(m, 1H), 8.83(m, 1H).
실시예 4
6-(2-(4-(6-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 35 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-브로모에틸 벤즈옥사졸론 0.36 g(1.5 mmol), 8-피페라지닐 퀴놀린 0.32 g(1.5 mmol), 탄산 나트륨 0.85 g(8.0 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg 및 에탄올 5 ml을 첨가하였다. 반응물을 3일동안 환류하고, 냉각하고, 물로 희석하고, 1N HCl로 pH를 4로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, 1N 수산화 나트륨으로 pH를 7로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 황색 오일 1.3 g을 수득하였다. 오일을 결정화하여 클로로포름(1.1 g)을 형성하고, 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 염산 기체의 첨가로 포화시키고, 혼합물을 건조 농축하였다. 잔사로 황색 염 0.9 g을 수득하였다(58%, 융점: 200℃). NMR(d, CDCl3): 2.72(m, 6H), 2.86(m, 2H), 3.83(m, 4H), 6.9 내지 7.9(m, 7H), 8.72(s, 1H).
실시예 5
6-(2-(4-(4-프탈라지닐)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 35 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-브로모에틸 벤즈옥사졸론 1.13 g(4.7 mmol), 4-피페라지닐 프탈라진 1.0 g(4.7 mmol), 탄산 나트륨 0.64 g(6.0 mmol) 및 에탄올 30 ml을 첨가하였다. 반응물을 20시간동안 환류하고, 냉각하고, 물로 희석하고, 1N HCl로 pH를 4로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, 1N 수산화 나트륨으로 pH를 7로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 적색 오일 0.5 g을 수득하였다. 오일을 클로로포름/메탄올을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 분홍색 오일 0.2 g을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 염산 기체의 첨가로 포화시키고, 혼합물을 농축하여 황색 염 0.37 g을 수득하였다(11%, 융점: 200℃). NMR(d, CDCl3): 2.78(m, 2H), 2.88(m, 6H), 3.65(m, 4H), 7.0 내지 8.1(m, 7H), 9.18(s, 1H).
실시예 6
6-(2-(4-(4-메톡시-1-나프틸)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 35 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-브로모에 틸 벤즈옥사졸론 0.24 g(1.0 mmol), 4-메톡시-1-피페라지닐나프탈렌 0.24 g(1.0 mmol), 탄산 나트륨 0.13 g(1.2 mmol) 및 에탄올 25 ml을 첨가하였다. 반응물을 36시간동안 환류하고, 냉각하고, 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 황색 오일 0.49 g을 수득하였다. 오일을 클로로포름을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 결정 0.36 g을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 염산 기체의 첨가로 포화시키고, 혼합물을 건조 농축하여 백색 염 고체 0.26g(55%, 융점: 200℃). NMR(d, CDCl3): 2.8 내지 3.2(m, 12H), 4.01(s, 3H), 6.7 내지 7.6(m, 7H), 8.26(m, 2H).
실시예 7
6-(2-(4-(5-테트라리닐)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 35 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-브로모에틸 벤즈옥사졸론 1.0 g(3.9 mmol), 5-피페라지닐테트라린 0.85 g(3.9 mmol), 탄산 나트륨 0.4 g(3.9 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg 및 아이소프로판올 30 ml을 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 환류하고, 냉각하고, 건조 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/물중에 용해시켰다. 1N HCl로 pH를 2.0으로 조정하고, 형성되었던 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 에틸 아세테이트/물중에 현탁하고, 1N 수산화 나트륨으로 pH를 8.5로 조정하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 고체 0.7 g을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가된 염산 기체로 포화시키고, 혼합물을 건조 농축하여 황색 염 0.70 g을 수득하였다(40%, 융점: 200℃). NMR(d, CDCl3): 1.9(m, 4H), 2.95(m, 16H), 6.8 내지 7.2(m, 6H).
실시예 8
6-(2-(4-(6-하이드록시-8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 35 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-브로모에틸벤즈옥사졸론 0.84 g(3.5 mmol), 6-하이드록시-8-피페라지닐 퀴놀리닐 0.80 g(3.5 mmol), 탄산 나트륨 0.37 g(3.5 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg 및 아이소프로판올 30 ml을 첨가하였다. 반응물을 18시간동안 환류하고, 냉각하고, 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/물중에 용해시켰다. 1N HCl로 pH를 2.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트 층을 추출하였다. 수성 층을 pH 8.5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 황색 고체 0.33 g을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가된 염산 기체로 포화시키고, 혼합물을 건조 농축하였다. 잔사를 아이소프로판로부터 결정화하여 황색 염 0.32 g을 수득하였다(20%, 융점: 200℃). NMR(d, CDCl3): 2.8(m, 8H), 3.4(m, 4H), 6.7 내지 7.3(m, 7H), 7.7 내지 7.9(m, 1H).
실시예 9
6-(2-(4-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
단계 A
응축기 및 질소 유입구를 장착한 둥근바닥 플라스크에 플루오로벤젠 345 ml(3.68 mol) 및 퓨로산 48 g(0.428 mol)을 첨가하였다. 교반된 현탁액에 염화 알루미늄 120 g(0.899 mol) 비율로 첨가하였다. 그 후, 반응물을 95℃에서 16시간동안 교반한 후, 얼음/물/1N HCl로 식혔다. 1시간 교반 후, 수성 층을 따라 내어 제거하고, 벤젠 및 포화된 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하였다. 1시간 후, 층을 분리하고, 수성 층을 벤젠으로 세척하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 아세틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 고체로 증발시켰다. 고체를 아이소프로필 에테르로 저작하여 6-플루오로-1-나프토산 5.0 g을 수득하였다(6.1%). NMR(d, DMSO-d6): 7.0 내지 8.0(m, 5H), 8.6(m, 1H).
단계 B
응축기, 추가 깔때기 및 질소 유입구를 장착한 125 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-플루오로-1-나프토산 5.0 g(26.3 mmol) 및 아세톤 50 ml을 첨가하였다. 교반된 현탁액에 다이페닐 포스포릴 아자이드 6.25 ml(28.9 mmol) 및 트라이에틸아민 4 ml(28.9 mmol)을 적가하였다. 반응물을 1시간 환류하고, 물/에틸 아세테이트 상에 붓고, 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에 건조시키고, 증발시켰다. 추가로, 잔사를 염산으로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 형성한 후, 수산화 나트륨으로 유리시켜 오일로서 유리 염기 6-플루오로-1-아미노- 나프탈렌을 오일로서 수득하였다(24%).
단계 C
응축기 및 질소 유입구를 장착한 125 ml들이 둥근바닥 플라스크에 N-벤질 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 1.8 g(7.76 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 3.3 ml(19.2 mmol) 및 아이소프로판올 50 ml을 첨가하였다. 반응물을 24시간 환류하고, 냉각하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트중에 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)-피페라진 1.5 g을 수득하였다(75.5%).
단계 D
질소 유입구를 장착한 125 ml들이 둥근바닥 플라스크에 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)-피페라진 1.5 g(4.69 mmol), 포름산 1.2 ml(31.3 mmol), 탄소상의 5% 팔라듐 3.0 g 및 에탄올 50 ml을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 촉매를 N2하에 여과하고, 용매를 증발시켰다. 오일 N-(1-(6-플루오로)나프틸)-피페라진(0.420 g, 39%)을 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 E
자기 교반기, 응축기 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 둥근바닥 플라스크에 N-(1-나프틸)피페라진 0.420 g(1.83 mmol), 6-(2-브로모에틸)-벤즈옥사졸론 0.440 g(1.83 mmol), 탄산 나트륨 194 mg(1.83 mmol), 메틸아이소부틸케톤 50 ml 및 요오드화 나트륨 촉매량을 첨가하였다. 반응물을 3일 환류하고, 냉각하고, 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 검을 물 50 ml과 에틸 아세테이트 75 ml 사이에서 분배하고, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 조정하고, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 에테르/메틸렌 클로라이드중에 취하고, 염산 기체로 처리하고, 생성된 생성물의 하이드로클로라이드를 여과 제거하여 백색 고체 214 mg을 수득하였다(22% 수율, 융점: 295℃ 내지 300℃).
실시예 10
6-(4-(4-(1-나프틸)피페라지닐)부틸)-벤즈옥사졸론
단계 A
기계적 교반기 및 질소 유입구를 장착한 500 ml들이 둥근바닥 플라스크에 다인산 200 g, 4-브로모부티르산 16.7 g(0.1 mol), 및 벤즈옥사졸론 13.51 g(0.1 mol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃에서 1시간동안 및 60℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 그 후, 얼음 상에 붓고, 45분동안 교반하고 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 아세톤중에 현탁하고, 20분동안 교반하고, 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 6-(4-브로모부티릴)-벤즈옥사졸론 12.3 g을 수득하였다(43%). NMR(d, DMSO-d6): 1.77(5중선, 2H), 3.00(t, 2H), 3.45(t, 2H), 7.0 내 지 7.8(m, 3H).
단계 B
적하 깔때기, 온도계 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 3목 둥근바닥 플라스크에 6-(4-브로모부티릴)-벤즈옥사졸론 10 g(0.035 mol) 및 트라이플루오로아세트산 26.08 ml(0.35 mol)을 첨가하였다. 교반된 현탁액에 트라이에틸실란 12.93 ml(0.080 mol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물에 붓고, 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 그 후, 아이소프로필 에테르중에 현탁하고, 교반하고, 여과하여 백색 고체 6-(4-트라이플루오로아세톡시부틸)-벤즈옥사졸론 10.47 g을 수득하였다(98.7%, 융점: 100℃ 내지 103℃).
단계 C
질소 유입구를 장착한 250 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-(트라이플루오로아세톡시부틸)-벤즈옥사졸론 5.0 g(0.0614 mol), 메탄올 100 ml 및 탄산 나트륨 1g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올중에 취하고, 수성 HCl로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 고체 6-(4-클로로부틸)-벤즈옥사졸론 2.57 g을 수득하였다(75.7%, 융점: 130℃ 내지 133℃).
단계 D
응축기 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-(4-클로로부틸)-벤즈옥사졸론 0.658 g(3.10 mmol), N-(1-나프틸)피페라진 0.7 g(3.10 mmol), 탄산 나트륨 0.328 g, 요오드화 나트륨 2 mg 및 아이소프로판올 50 ml을 첨가하였다. 반응물을 3일 환류하고, 증발시키고, 메틸렌 클로라이드중에 취하고, 물로 세척하고, 환산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 아세톤중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 침전시키고, 백색 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 6.76 g을 수득하였다(46.0%, 융점: 231℃ 내지 233℃).
실시예 11
6-(2-(4-(3-(N-(3-트라이플루오로메틸)페닐)인다졸릴)-피페라지닐)에틸)벤족스 아졸론
응축기를 장착한 125 ml들이 플라스크에 N-(3-트라이플루오로메틸페닐)인다졸릴)피페라진 1.0 g(2.89 mmol), 6-(2-브로모에틸)벤즈옥사졸론 0.70 g(2.89 mol), 탄산 나트륨 0.31 g(2.89 mmol) 및 메틸 아이소부틸 케톤 50 ml을 첨가하고, 혼합물을 18시간 환류하였다. 반응물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 단리하고, 물로 세척하고 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 수집한 생성물 분획을 에테르중에 용해시키고, 하이드로클로라이드 기체로 침전시키고, 고체를 수집하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 0.75 g을 수득하였다(47%, 융점: 280℃ 내지 282℃).
실시예 12
5-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)옥신돌
단계 A
응축기 및 질소 유입구를 장착한 250 ml들이 둥근바닥 플라스크에 염화 알루미늄 30.7 g(230 mmol), 탄소 다이설파이드 150 ml 및 클로로아세틸 클로라이드 3.8 ml(48 mmol)을 첨가하였다. 교반된 혼합물에 옥신돌 5.0 g(37 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응물을 추가의 10분동안 교반한 후, 2시간 환류하였다. 반응물을 냉각하고, 얼음에 첨가하고, 철저히 교반하고, 베이지색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-클로로아세틸옥신돌 7.67 g을 수득하였다(97%). NMR(d, DMSO-d6): 3.40(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.8 내지 7.9(m, 3H).
단계 B
응축기 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 둥근바닥 플라스크에 5-클로로아세틸 옥신돌 5.0 g(23.9 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 18.5 ml을 첨가하였다. 냉각동안 발열을 예방하기 위해, 이 교반된 용액에 트라이에틸실란 8.77 ml(54.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 얼음물에 붓고, 교반하고 베이지색 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 5-(2-클로로에틸)옥신돌 3.0 g을 수득하였다(64%, 융점:168℃ 내지 170℃).
단계 C
응축기 및 질소 유입구를 장착한 50 ml들이 등근바닥 플라스크에 5-(2-클로로에틸)옥신돌 370 mg(1.69 mmol), N-(1-나프틸)피페라진 하이드로클로라이드 400 mg(1.69 mmol), 탄산 나트륨 200 mg(1.69 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg 및 메틸아이소부틸케톤 50 ml을 첨가하였다. 반응물을 24시간 환류하고, 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 거품을 수득하였다. 거품을 에테르중에 용해시키고, 염산 기체로 처리하고, 침전물을 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 603 mg를 수득하였다(84%, 융점:303℃ 내지 305℃).
실시예 13
6-(2-(4-(4-(2,1,3-벤조싸이아조다이아졸릴)피페라지닐)에틸)-벤즈옥사졸론
단계 A
응축기 및 질소 유입구를 장착한 125 ml들이 둥근바닥 플라스크에 4-아미노-2,1,3-벤조싸이아졸 2.0 g(13.2 mmol), 메클로르에타민 하이드로클로라이드 2.54 g(13.2 mmol), 탄산 나트륨 4.19 g(39.6 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg, 에탄올 50 ml을 첨가하였다. 반응물을 2일 환류하고, 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 메틸 클로라이드중에 취하고. 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 4-(2,1,3-벤조싸이아다이아졸 릴)-N-메틸피페라진의 오일 628 mg을 수득하였다(20%). NMR(d, CDCl3): 2.5(s, 3H), 2.8(m, 4H), 3.6(m, 4H), 6.8(m, 1H), 7.5(m, 2H).
단계 B
응축기 및 질소 유입구를 장착한 25 ml들이 둥근바닥 플라스크에 4-(2,1,3-벤조싸이아다이아졸릴)-N-메틸피페라진 620 mg(2.64 mmol), 비닐 클로로포르메이트 0.224 ml(2.64 mmol) 및 다이클로로에탄 15 ml을 첨가하였다. 반응물을 16일 환류하고, 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 생성물 분획을 수집하여 황색 고체 4-(2,1,3-벤조싸이아다이아졸릴)-N-비닐카보닐피페라진 530 mg을 수득하였다(69%). NMR(d, CDCl3): 3.6(m, 4H), 3.8(m, 4H). 4.4 내지 5.0(m, 2H), 6.6 내지 7.6(m, 4H).
단계 C
응축기 및 질소 유입구를 장착한 50 ml들이 둥근바닥 플라스크에 4-(2,1,3-벤조싸이아다이아졸릴)-N-비닐옥시카보닐피페라진 530 mg(1.83 mmol) 및 에탄 25 ml을 첨가하고, 현탁액을 염산 기체로 포화시켰다. 반응물을 2.75시간 환류하고, 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 아세톤으로 저작하여 황색 고체 N-(2,1,3-벤조싸이아다이아졸릴)-피페라진 365 mg을 수득하였다(62%, 융점: 240℃ 내지 244℃)
단계 D
응축기 및 질소 유입구를 장착한 125 ml들이 둥근바닥 플라스크에 N-(2,1,3- 벤조싸이아다디아졸)-피페라진 365 mg(1.13 mmol), 6-(2-브로모에틸)벤즈옥사졸론 275 mg(1.13 mmol), 탄산 나트륨 359 mg(3.39 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg 및 에탄올 40 ml을 첨가하였다. 반응물을 2일동안 환류 가열하고, 냉각하고 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중에서 취하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 생성물 분획을 수집하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올중에 용해시키고, 에테르성 HCl 용액의 첨가에 의해 침전시키고, 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 228 mg을 수득하였다(45%, 융점: 166℃ 내지 170℃).
실시예 14
6-(2-(4-(1-나프틸)-피페라지닐)에틸)벤조싸이아졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 둥근바닥 플라스크에 6-(2-브로모에틸)벤조싸이아졸론 1.0 g(3.88 mmol), N-(1-나프틸)피페라진 822 mg(3.88 mmol), 탄산 나트륨 410 mg(3.88 mmol) 및 메틸아이소부틸케톤 50 ml을 첨가하였다. 반응물을 24시간 환류하고, 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 처리하여 백색 고체 540 mg을 수득하였다(36%, 198℃ 내지 220℃).
실시예 15
6-(2-(4-(3-벤조아이소싸이아졸릴)피페라지닐)에틸)벤즈옥사졸론
응축기를 장착한 125 ml들이 둥근바닥 플라스크에 N-(3-벤조아이소싸이아졸릴)피페라진 4.82 g(0.022 mol)(미국 특허 제 4,411,901 호에 주어진 과정에 따라 제조됨), 6-(2-브로모)에틸벤즈옥사졸론 5.32 g(0.022 mol), 탄산 나트륨 2.33 g(0.022 mol) 및 메틸 아이소부틸 케톤 50 ml을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 단리하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 생성물 분획을 수집하고, 메틸렌 클로라이드/아이소프로필 에테르로 저작하여 백색 고체를 수득하였다(융점: 185℃ 내지 187℃). NMR(CDCl3): 1.7 (bs, 1H), 2.8 (m, 8H), 3.6 (m, 4H), 6.9 내지 8.0 (m, 7H).
실시예 16
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)-피페라지닐)에틸)옥신돌
질소 유입구 및 응축기를 장착한 125 ml들이 등근바닥 플라스크에 5-(2-클로로에틸)-옥신돌 0.62 g(3.20 mmol), 탄산 나트륨 0.70 g(3.20 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg 및 메틸아이소부틸 케톤 30 ml을 첨가하였다. 반응물을 40시간 환류하고, 냉각하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(1 1)로 부생성물을 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 4% 메탄올로 생성물을 에틸 아세테이트(1.5 1)중에 용리하였다. 생성물 분획(에틸 아세테이트중에 5% 메탄올 Rf=0.2)을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드중에 취하고, HCl로 포화된 에테르의 첨가로 침전시키고; 고체를 여과하고 에테르로 세척하고, 건조시키고, 아세톤으로 세척하였다. 고체 아세톤을 슬러리화하고 여과함으로써 후자를 수행하였다. 표제 화합물 0.78 mg을 고 용융, 비-흡습성 고체 생성물로서 수득하였다(59%, 융점: 288℃ 내지 288.5℃).
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-옥신돌을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다:
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥신돌하이드로클로라이드, 25%, 융점: 278℃ 내지 279℃;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-메틸옥신돌하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 42%, 융점: 283℃ 내지 285℃; MS(%): 392(1), 232(100), 177(31); C22H24N4 OS.HCl.1/2 H2O에 대한 분석치: C 60.33, H 5.98, N 12.79. 측정치: C 60.37, H 5.84, N 12.77;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1-(3-클로로페닐)옥신돌 하이드로클로라이드 하이드레이트, 8%, 융점: 221℃ 내지 223℃; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); C27H25ClN4 OS.HCl.H20에 대한 분석치: C 59.67, H 5.19, N 10.31. 측정치: C 59.95, H 5.01, N 10.14;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-3,3-다이메틸옥신돌 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 40%, 융점: 289℃ 내지 291℃; MS(%): 406(1), 232(100), 177(42); C23H26N4 OS.HCl.1/2 H2O에 대한 분석치: C 61.11, H 6.24, 12.39. 측정치: C 61.44, H 6.22, N 12.01;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3-다이메틸옥신돌, 76%, 융점: 256℃;
5'-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린-]-2'-온 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 50%, 융점: 291℃ 내지 293℃.(분해); MS(%): 432(1) 232(100), 200(11), 177(36); C25H28N4 OS.HCl1/2 H2O에 대한 분석치: C 62.81, H 6.33, N 11.72. 측정치: C 63.01, H. 6.32, N 11.34;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-1,3,3-트라이메틸옥신돌 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 63%, 융점: 225℃ 내지 257℃; MS(%): 420(1), 232(100), 177(37); C24H28N4 OS.HCl.1/2 H20에 대한 분석치: C 61.85, H 6.49, N 12.02. 측정치: C 61.97, H 6.34, N 11.93;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에테르)-6-플루오로옥신돌 하이드로클로라이드 하이드레이트, 18%, 융점: 291℃ 내지 293℃; MS(%): 396(1), 232(100), 177(53); C21H21H4 FOS.HCl.1/2 H2O에 대한 분석치: C 55.93, H 5.36, N 12.42. 측정치: C 56.39, H 5.30, N 12.19;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥신돌 하이드로클로라이드, 9%, 융점: 253℃;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-클로로옥신돌 하이드로 클로라이드, 20%, 융점: 300℃ 초과; MS(%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); C21H21ClN4 OS.HCl.1/2 H20에 대한 분석치: C 52.50, H 4.71, N 11.39. 측정치: C 52.83, H 4.93, N 11.42;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로-3,3-다이메틸옥신돌 하이드로클로라이드, 35%, 융점: 284℃ 내지 286℃; C23H25FN4 OS.HCl.H20: C 57.67, H 5.89, N 11.70. 측정치: C 58.03, H 5.79, N 11.77;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)부틸)옥신돌 헤미하이드레이트, 26%, 융점: 131℃ 내지 135℃; MS(%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); C23H26N4 OS.1/2 H20에 대한 분석치: C 66.48, H 6.55, N 13.48. 측정치: C 66.83, H 6.30, N 13.08;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-7-플루오로옥신돌 하이드레이트, 7%, 융점: 126℃ 내지 129℃; MS(%): 424(3); C23H25FN4 OS.H2O에 대한 분석치: C 57.67, H 5.89, N 11.70. 측정치: C 57.96, H 5.62, N 11.47;
5-(2-(4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)피페라지닐)부틸)-1-에틸옥신돌 헤미하이드레이트, 25%, 융점: 126℃ 내지 128℃; MS(%): 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100); C25H30N4OS.1/2 H2O: C 67.69, H 7.04, N 12.63. 측정치: C 67.94, H 6.73, N 12.21;
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-1-에틸옥신돌 하이드로클로라이드 하이 드레이트, 21%, 융점: 300℃ 초과; MS(%): 399(1), 225(96), 182(30), 70(100); C26H29 N30.HCl.H2O에 대한 분석치: C 68.78, H 7.10, N 9.26. 측정치: C 69.09, H 6.72, N 9.20;
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-6-플루오로옥신돌 하이드로클로라이드, 23%, 융점: 289℃ 내지 291℃; MS(%): 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84); C24H24FN3O.HCl.1/2 CH2Cl2에 대한 분석치: C 62.82, H 5.60, N 8.97. 측정치: C 62.42, H 5.82, N 8.77; 및
5-(2-(4-(나프탈렌-1-일)피페라지닐)에틸)-7-플루오로옥신돌 하이드로클로라이드, 22%, 융점: 308℃(분해); MS(%): 389(1), 225(100); C24H24FN3O.HCl.CH2Cl2에 대한 분석치: C 58.78, H 5.93, N 8.23. 측정치: C 58.82, H 5.80, N 8.27.
실시예 17
6-(4-(2-(3-벤즈아이소싸이아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐)벤조싸이아졸론
응축기 및 질소 유입구를 장착한 100 ml들이 등근바닥 플라스크에 6-(2-브로모에틸)-벤조싸이아졸린 1.03 g(4 mmol), N-벤즈아이소싸이아졸릴피페라진 0.88 g(4 mmol), 탄산 나트륨 0.84 g(8 mmol), 요오드화 나트륨 2 mg 및 메틸아이소부틸 케톤 40ml을 첨가하였다. 반응물을 36시간 환류하고, 냉각하고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 이는 메틸렌 클로라이드중에 흡수하고 HCl로 포화된 에테르의 첨가로 침전시켰다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 간단하게 건조시키고, 아세톤 최소량으로 세척하고 건조시켜 백색 고체 1.44 g을 수득하였다(76.7%, 융점: 288℃ 내지 290℃).
실시예 A
단계 A
실시예 12 단계 A중에서 5-(클로로아세틸)옥신돌의 제조방법에 따라, 적절한 옥신돌로부터 하기 중간체를 제조하였다:
5-(클로로아세틸)-1-에틸옥신돌 (81%, 융점: 157℃ 내지 159℃, NMR(CDCl3); 1.30 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.85 내지 8.15 (m, 2H);
5-(클로로아세틸)-l-메틸옥신돌 (C11H10ClN02, 92%, 융점: 201 내지 202℃;
1(3-클로로페닐)-5(클로로아세틸)옥신돌, 98%, 융점: 143℃ 내지 145℃, NMR(DMSO-d6) : 3.85 (br s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.4 내지 7.6 (m, 4H), 7.9 (s+d, 2H); MS(%): 319 (17, 270(100), 179(46), 178(38);
1,3-다이메틸-5-(클로로아세틸)옥신돌, 97% 융점: 206℃ 내지 207℃;
5-(클로로아세틸)-스피로사이클로펜탄[1,3']-인돌2'온, 99%, 융점: 203℃ 내지 204℃ (분해); NMR(DMSO-d6): 2.0 (brs, 8H), 4.95 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.8 (d+s, 2H), 10.6 (brs, 1H);
5-(클로로아세틸)-1,3,3-트라이메틸옥신돌, 82%, 융점: 182℃ 내지 185℃, NMR(CDCl3) : 1.45 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (d, 1H);
6-플루오로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 96%, 융점: 178℃ 내지 180℃; NMR(DMSO-d6): 3.5 (s, 2H), 4.8 (d, 2H), 6.7 내지 7.2 (m, 2H), 7.8 (d, 1H);
7-플루오로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 91%, 융점: 194℃ 내지 196℃, NMR(DMSO-d6): 3.68 (s, 2H), 5.13 (s, 2H) 7.65 내지 7.9 (dd, 2H);
6-클로로-5-(클로로아세틸)옥신돌, 99%, 융점: 206 내지 207℃;
5-(클로로아세틸)-3,3-다이메틸-6-플루오로옥신돌, 89%, 융점: 185℃ 내지 188 ℃;
5-(y-클로로부티릴)옥신돌, 84%, 오일, MS(%): 239, 237(55);
1-에틸-5-(y-클로로부티릴)옥신돌, 99%, 오일, NMR(CDCl3): 1.2 (t, 3H), 1.5 내지 2.7 (m, 5H), 3.0 내지 3.2 (m, 2H), 3.5 내지 4.0 (m, 3H), 6.8 내지 7.0 (d,1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (d, 1H); 및
5-(y-클로로부티릴)-7-플루오로옥신돌, 53%, 융점: 156℃ 내지 160℃.
실시예 B
실시예 12 단계 B에서 5-(2-클로로에틸)옥신돌을 제조하기 위해 사용된 바와 동일한 공정으로 하기를 제조한다:
5-(2-클로로에틸)-1-에틸옥신돌, 93%, 융점: 120℃ 내지 122℃; NMR(CDCl3) : 1.30 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.65 내지 4.0 (m, 4H), 6.8 내지 7.3 (m, 3H);
5-(2-클로로에틸)-1-메틸옥신돌, 99%, 융점: 127℃ 내지 130℃; NMR(CDCl3) : 3.1 (t, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (d, 1H);
5-(2-클로로에틸)-1-(3-클로로페닐)옥신돌, 83%, 융점: 75℃ 내지 76℃;
5-(2-클로로에틸)-1,3-다이메틸옥신돌, 58%, 융점: 73℃ 내지 75℃, NMR(CDCl3): 1.45 내지 1.55 (d, 3H), 3.03 내지 3.2 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 내지 3.60 (q, 1H), 3.65 내지 3.90 (t, 2H), 6.85 내지 6.90 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.15 내지 7.30 (d, 1H);
5'-(2-클로로에틸)-스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온, 92%, 융점: 140℃ 내지 142℃; NMR(DMSO-d6) : 2.8 (brs, 8H), 2.90 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 6.6 내지 7.1 (m, 3H), 10.2 (brs, 1H);
5-(2-클로로에틸)-3,3-트라이메틸옥신돌, 83%, 오일;
5-(2-클로로에틸)-6-플루오로옥신돌 62%, 융점: 188℃ 내지 190℃; NMR (DMSO-d6) : 3.05 (t, 2H), 3.5 (2, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.6 내지 7.3 (m, 2H);
5-(2-클로로에틸)-7-플루오로옥신돌, 79%, 융점: 176℃ 내지 179℃; MS (%); 213 (50), 180 (20), 164 (100), 136 (76);
5-(2-클로로에틸)-6-클로로옥신돌, 94%, 융점: 210℃ 내지 211℃;
5-(2-클로로에틸)-3,3-다이메틸-6-플루오로옥신돌 (C12H13ClFNO), 84%, 융점: 195℃ 내지 196℃, NMR(DMSO-d6) : 1.3 (s, 6H), 3.05 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 10.1 (brs, 1H);
5-(4-클로로부틸)옥신돌, 40%, 오일, NMR(CDCl3) : 1.6 내지 2.0 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 6.8 내지 7.15 (m, 3H), 9.05 (brs, 1H);
5-(4-클로로부틸)-에틸옥신돌, 48%, 오일, NMR(CDCl3) : 1.25 (t, 3H), 1.5 내지 1.95 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 6.7 내지 7.2 (m, 3H); 및
5-(4-클로로부틸)-7-플루오로옥신돌, 71 %, 융점: 168℃ 내지 173℃.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 약학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 급속순환성 양극성 장애의 치료 방법:
    화학식 I
    Figure 112005065671891-PCT00005
    상기 식에서,
    Ar은 벤조아이소싸이아졸릴 또는 그의 옥사이드 또는 다이옥사이드(이들은 각각 하나의 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택적으로 치환됨) 또는 나프틸(이는 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택적으로 치환됨); 퀴놀릴; 6-하이드록시-8-퀴놀릴; 아이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조싸이아졸릴; 벤조싸이아다이아졸릴; 벤조트라이아졸릴; 벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 인돌릴; 플루오로 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 인다닐; 1-트라이플루오로메틸페닐로 선택적으로 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
    n은 1 또는 2이고;
    X 및 Y는 이들이 부착된 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-하이드록시퀴놀릴; 벤조싸이아졸 릴; 2-아미노벤조싸이아졸릴; 벤조아이소싸이아졸릴; 인다졸릴; 2-하이드록시인다졸릴; 인돌릴; 스피로; (C1-C3) 알킬 1 내지 3개, 또는 클로로, 플루오로 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 기 1개로 선택적으로 치환된 옥신돌릴(이때, 상기 페닐은 클로로 및 플루오로중 하나로 선택적으로 치환됨); 벤즈옥사졸릴; 2-아미노벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 2-아미노벤즈옥사졸리닐; 벤조싸이아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 또는 벤조트라이아졸릴을 형성한다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 약학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 급성 조증, 우울증 및 자살 생각 또는 자살 경향으로 구성된 군에서 선택된 양극성 장애 증상의 치료 방법:
    화학식 I
    Figure 112005065671891-PCT00006
    상기 식에서,
    Ar은 벤조아이소싸이아졸릴 또는 그의 옥사이드 또는 다이옥사이드(이들은 각각 하나의 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택적으로 치환됨) 또는 나프틸(이는 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택적으로 치환됨); 퀴놀릴; 6-하이드록시-8-퀴놀릴; 아이 소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조싸이아졸릴; 벤조싸이아다이아졸릴; 벤조트라이아졸릴; 벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 인돌릴; 플루오로 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 인다닐; 1-트라이플루오로메틸페닐로 선택적으로 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
    n은 1 또는 2이고;
    X 및 Y는 이들이 부착된 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-하이드록시퀴놀릴; 벤조싸이아졸릴; 2-아미노벤조싸이아졸릴; 벤조아이소싸이아졸릴; 인다졸릴; 2-하이드록시인다졸릴; 인돌릴; 스피로; (C1-C3) 알킬 1 내지 3개, 또는 클로로, 플루오로 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 기 1개로 선택적으로 치환된 옥신돌릴(이때, 상기 페닐은 클로로 및 플루오로중 하나로 선택적으로 치환됨); 벤즈옥사졸릴; 2-아미노벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 2-아미노벤즈옥사졸리닐; 벤조싸이아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 또는 벤조트라이아졸릴을 형성한다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    증상이 급성 조증 및 우울증으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    증상이 자살 생각 또는 자살 경향인 방법.
  5. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 약학적 유효량을 양극성 장애로 고통받는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 양극성 발작의 재발을 예방하거나 기분을 안정시키는 방법:
    화학식 I
    Figure 112005065671891-PCT00007
    상기 식에서,
    Ar은 벤조아이소싸이아졸릴 또는 그의 옥사이드 또는 다이옥사이드(이들은 각각 하나의 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택적으로 치환됨) 또는 나프틸(이는 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 선택적으로 치환됨); 퀴놀릴; 6-하이드록시-8-퀴놀릴; 아이소퀴놀릴; 퀴나졸릴; 벤조싸이아졸릴; 벤조싸이아다이아졸릴; 벤조트라이아졸릴; 벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 인돌릴; 플루오로 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 인다닐; 1-트라이플루오로메틸페닐로 선택적으로 치환된 3-인다졸릴; 또는 프탈라지닐이고;
    n은 1 또는 2이고;
    X 및 Y는 이들이 부착된 페닐과 함께 퀴놀릴; 2-하이드록시퀴놀릴; 벤조싸이아졸릴; 2-아미노벤조싸이아졸릴; 벤조아이소싸이아졸릴; 인다졸릴; 2-하이드록시인다졸릴; 인돌릴; 스피로; (C1-C3) 알킬 1 내지 3개, 또는 클로로, 플루오로 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 기 1개로 선택적으로 치환된 옥신돌릴(이때, 상기 페닐은 클로로 및 플루오로중 하나로 선택적으로 치환됨); 벤즈옥사졸릴; 2-아미노벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사졸로닐; 2-아미노벤즈옥사졸리닐; 벤조싸이아졸로닐; 벤조이미다졸로닐; 또는 벤조트라이아졸릴을 형성한다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    기분을 안정시키는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    양극성 발작의 재발을 예방하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 지프라시돈인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 지프라시돈이고 약 0.5 mg 내지 약 500 mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 지프라시돈이고 경구로 투여되는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 지프라시돈이고 비경구로 투여되는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 화합물을 투여한 후 약 96시간 이내에 포유동물에서 개선을 나타내는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 화합물을 투여한 후 약 24시간 내지 약 96시간 이내에 포유동물에서 개선을 나타내는 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
BRPI0707223A2 (pt) * 2006-01-27 2011-04-26 Pfizer Prod Inc compostos de derivados de aminoftalazina
CN100491375C (zh) * 2006-07-01 2009-05-27 浙江美诺华药物化学有限公司 一种齐拉西酮的制备方法
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
CL2007002950A1 (es) * 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos derivados de espiro-oxindol en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer
CA2666136A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
EP2350091B1 (en) * 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
EP2733145A1 (en) 2009-10-14 2014-05-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
IL125951A (en) * 1997-09-05 2003-09-17 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition comprising a piperazinyl-heterocyclic compound for treating tourette's syndrome, obsessive compulsive disorder, chronic motor or vocal tic disorder in a mammal
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6387904B2 (en) * 1998-05-18 2002-05-14 Pfizer Inc Method of treating glaucoma and ischemic retinopathy
WO1999062522A1 (en) * 1998-05-29 1999-12-09 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of bipolar disorders

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ZA200508523B (en) 2007-04-25

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