CN1780626A - 双相性精神障碍和相关症状的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种与哺乳动物包括人类的双相性精神障碍有关的治疗方法，该治疗包括快速循环双相性精神障碍的治疗、选自急性躁狂和抑郁症的双相性精神障碍症状的治疗、情绪稳定化治疗；预防双相急性发作复发的治疗、和与双相性精神障碍有关的自杀想法和倾向的治疗的治疗方法，包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)的化合物，或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar、n、X和Y如说明书中所定义。

Description

双相性精神障碍和相关症状的治疗
技术领域
本发明涉及哺乳动物包括人类中的双相性精神障碍的治疗。更具体地说，本发明涉及哺乳动物包括人类中的快速循环双相性精神障碍的治疗，和双相性精神障碍症状的治疗，这种症状选自急性躁狂和抑郁症。本发明还涉及使患有双相性精神障碍的人的情绪稳定的治疗方法。本发明进一步涉及在患有双相性精神障碍的人中预防双相急性发作复发的方法。本发明进一步涉及患有双相性精神障碍的人的自杀想法和倾向的治疗。本发明还涉及如下面定义的式I的哌嗪基-杂环化合物，例如齐拉西酮(ziprasidone)的新的治疗用途。
背景技术
本发明的式I的哌嗪基-杂环化合物公开在美国专利U.S.4,831,031和4,883,795中，两者都与本申请一样被转让。这种化合物的某些治疗公开在美国专利U.S.6,127,373、6,245,766和6,387,904中，所有这些也都与本申请一样被转让。将列于本段中的专利以其全部引入本公开中作为参考。
发明内容
本发明涉及如下面所定义的式I的哌嗪基-杂环化合物在治疗哺乳动物包括人类的双相性精神障碍的方法中的用途。具体地说，本发明涉及哺乳动物包括人类中的快速循环双相性精神障碍的治疗方法，和双相性精神障碍症状的治疗方法，这种症状选自急性躁狂和抑郁症；使患有双相性精神障碍的人的情绪稳定的治疗方法；预防患有双相性精神障碍的人双相急性发作复发的治疗方法；治疗患有双相性精神障碍的人的自杀想法和倾向的方法；这种治疗包括给予药学有效量的式I的化合物：
或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；或酞嗪基；n是1或2；X和Y与相连接的苯基一起形成喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基(oxindolyl)，所述苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及哺乳动物包括人类中的快速循环双相性精神障碍的治疗方法，双相性精神障碍症状的治疗方法，这种症状选自急性躁狂和抑郁症；使患有双相性精神障碍的人的情绪稳定的治疗方法；防止患有双相性精神障碍的人双相急性发作复发的治疗方法；治疗患有双相性精神障碍的哺乳动物的自杀想法和倾向的方法；这种治疗包括给予所述哺乳动物有效量的齐拉西酮：5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)氯氧化吲哚，或其药学可接受的酸加成盐。
除非另有陈述，本文中使用的术语“齐拉西酮”包括化合物齐拉西酮(在前述段落中命名)的游离碱和其所有药学可接受的盐。
药学可接受的加成盐包括但不局限于：式I化合物的盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐和盐酸盐，还有其它的盐，也可以包括这些盐的多晶型物。
在本发明的又一个方面，在开始给予式I化合物例如齐拉西酮的约96小时之内，如上所述的治疗改善了患有双相性精神障碍病人的症状，或视情况而定可以改善与上述双相性精神障碍有关的症状。然而，可以更加快速地实现这种改善，也就是说在给予式I化合物例如齐拉西酮之后的约24至约96小时之内。
在本文中使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或状况的进程，或预防这样的术语所应用的病症或状况，或一或多种这样的状况或病症的症状。本文中使用的术语名词“治疗”，是指治疗的行为，如以上的“治疗”所定义。
本文中使用的术语“药学有效量”是指足以治疗哺乳动物包括人类的快速循环双相性精神障碍、选自急性躁狂和抑郁症的双相性精神障碍的症状(视情况而定)；实现情绪稳定化；防止双相急性发作复发；和治疗自杀想法和倾向的化合物的量。
如在DSM-IV中所提供的，快速循环的双相性精神障碍的说明书可被用于双相I障碍或双相II障碍。快速循环双相性精神障碍的基本特征是在前12个月期间出现四或更多次情绪急性发作。
“选自急性躁狂和抑郁症的双相性精神障碍的症状”分别指可能与双相性精神障碍的躁狂急性发作或抑郁急性发作有关的一或多种症状，视情况而定。
本文中使用的“情绪稳定”是指抑制躁狂症状和抑郁症状，以维持所治疗患者的情感正常的状态。
本文中使用的术语“复发预防”是指防止曾经经受至少一种同类急性发作的患者的同一种急性发作的再发生。“复发预防”的例子是防止以前经受过一或多种躁狂急性发作的患者的躁狂急性发作的再发生。
“自杀想法和倾向”的治疗是指抑制患有双相性精神障碍患者的自杀构思过程，进一步的目的是抑制自杀的企图。
在本发明方法的实践中，治疗优选包括给予式I的化合物，其中Ar是苯并异噻唑基，n是1。
优选X和Y与同它们相连接的苯基一起形成任选被氯、氟或苯基取代的氧化吲哚。
在又一个更加具体的本发明方法的实施方案中，所给予的化合物是其中Ar是萘基和n是1的化合物。
本文中所指的精神病学障碍和症状对于本领域技术人员是已知的，并在技术认可的医学教科书例如Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第四版，American PsychiatricAssociation，1994(DSM-IV)中给出定义，将其全部引入本文中作为参考。
发明的详细说明：
式I的哌嗪基-杂环化合物可以通过在美国专利US4,831,031和4,883,795中所描述和涉及的一或多种合成方法制备。将美国专利US4,831,031和4,883,795以其全部引入本文中作为参考。
式I的化合物可以通过如下的式II的哌嗪与式III的化合物反应来制备：
其中Hal是氟，氯，溴或碘。此偶合反应通常在极性溶剂例如低级醇例如乙醇、二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮中，并在弱碱例如叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。优选，反应在催化量的碘化钠、和盐酸盐的中和剂例如碳酸钠的进一步存在下进行。优选反应在所使用溶剂的回流温度下进行。式II的哌嗪衍生物可以通过本领域已知的方法制备。例如，可以通过式ArHal的芳基卤，其中Ar如以上所定义，Hal是氟、氯、溴或碘，与哌嗪在烃熔剂例如甲苯中、在大约室温至回流温度下反应约半小时至24小时来实现制备。另外，式II的化合物可以通过加热式ArNH2的氨基取代的芳基化合物与仲胺，使其环化形成连接于芳基Ar的哌嗪环，其中Ar如以上所定义。
式III的化合物可以使用已知的方法制备。例如，化合物(III)可以通过如下的卤代乙酸或卤代丁酸与式IV的化合物反应来制备，其中取代的卤素是氟、氯、溴或碘。
Figure A20048001126100091
其中X和Y如以上所定义且m为1或3。然后在氮气氛下还原化合物(V)，例如用三乙硅烷和三氟乙酸，形成化合物(III)。
当Ar是苯并异噻唑基的氧化物或二氧化物时，在酸条件及低温下，将相应的苯并异噻唑基氧化。所使用的酸优选硫酸和硝酸的混合物。
式I化合物的药学可接受的酸加成盐可以以常规方法、通过用约一化学当量的药学可接受的酸处理游离碱(I)的溶液或悬浮液来制备。可以使用常规浓缩和重结晶技术分离盐。合适的酸的例子是乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，安息香酸，肉桂酸，富马酸，硫酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，氨基磺酸，磺酸基的酸例如甲磺酸，苯磺酸，和相关的酸。
式I的化合物及其药学可接受的盐(下文中统称为“本发明的活性化合物”)，可以单独或优选与药学可接受的载体或稀释剂组合在药物组合物中给予人类患者。可以口服或胃肠外给予这种化合物。肠胃外给药主要包括静脉注射和肌肉内给予。可以以可注射的长效制剂例如在2002年10月25日递交的美国临时专利申请No.60/421,295中公开的长效制剂提供本发明的治疗。将该申请以其全部引入到本文中作为参考。
另外，在包括本发明活性化合物的药物组合物中，活性组分与载体的重量比正常地在1∶6至2∶1的范围，优选1∶4至1∶1。然而，在任何特定的情况下，所选择的比例将取决于活性组分的溶解性、预期剂量和明确的给药途径等因素。
对于在精神病学病症(其表现形式包括精神病学症状或行为失调)的治疗中口服使用，本发明的活性化合物可以以例如片剂或胶囊、或水溶液或悬浮液的形式给予。在口服片剂的情况下，可使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，且可以加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有效的稀释剂是乳糖和干燥玉米淀粉。当需要口服使用的水悬浮液时，活性组分可以与乳化剂和悬浮剂相结合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌肉内、肠胃外和静脉注射用法，可以制备活性组分的无菌溶液，并应该适当地调节和缓冲溶液的pH值。对于静脉注射用法，应该控制溶解物的总浓度，以提供等渗的制剂。
当本发明的活性化合物用于在人类患者中治疗精神病学病症(其表现形式包括精神病学症状或行为失调)时，通常处方医师将会确定日剂量。而且，剂量将会按照年龄、体重和个体患者的反应以及患者症状的严重程度来改变。然而，在大多数情况下，治疗本文中描述的精神病学病症的有效量是范围约0.5至约500mg的日剂量，更具体地是约10mg/天至约200mg/天，相对更具体地是约20mg/天至约180mg/天，相对更加具体地是约30mg/天至约170mg/天，相对愈加具体地是从约40至约160mg/天，以单独或分开剂量的形式，口服或胃肠外给予。在有些情况下，可能有必要使用超过这些限制范围的剂量。
齐拉西酮，即5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)氯氧化吲哚的受体结合与神经递质摄取抑制特性，在Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，275，101-113(1995)中作出了描述，所述文献以其整体引入到本文中作为参考。其对于中枢神经系统组织中的各种受体的亲合性的概述在表1中给出。
表1
                                齐拉西酮
受体(配体)
DA D1([3H]SCH23390)             6.28+0.17(3)
DA D2([3H]螺哌酮)               8.32+0.04(6)
DA D3([3H]雷氯必利)             8.14+0.03(3)
DA D4[3H]螺哌酮)                7.49+0.11(3)
5-HT2A([3H]坎地沙坦)            9.38+0.03(5)
5-HTlA([3H]-80H-DPAT)           8.47+0.05(4)
5-HT2C-([3H]美舒麦角)           8.88+0.05(6)
5-HTlD-([3H]-5-HT)              8.69+0.04(6)
Alpha-1([3H]哌唑嗪)             7.98+0.03(3)
组胺H1                          7.33+0.07(3)
([3H]吡拉明)
神经递质再摄取阻断：
Norpinephrine                   7.30+0.01(4)
5-HT                            7.29+0.06(3)
DA                              6.58+0.02(3)
具体实施方式
下列实施例举例说明各种式(I)化合物的制备方法。
实施例1
6-(2-(4-(1-萘基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
A.向配备有机械搅拌器和氮气进口的500ml三颈圆底烧瓶中加入200克的多磷酸、13.51克(0.1摩尔)的苯并噁唑酮和13.89克(0.1摩尔)的溴乙酸。在搅拌下将反应在115℃加热2.5小时，并倾倒入1kg冰中。机械搅拌混合物1小时，形成紫色固体，然后将其滤出并用水洗涤。将固体用丙酮制成淤浆30分钟，滤出少量紫色固体，并将褐色滤出液蒸发。用150毫升乙醇将得到的暗褐色胶质调浆30分钟，滤出褐色固体，并用乙醇洗涤。固体熔点192°-194℃。
将固体(6.6克，0.0257摩尔)放入配备有磁性搅拌器、滴液漏斗、温度计和氮气进口的100ml三颈圆底烧瓶中，加入19.15ml(0.257摩尔)的三氟乙酸。用30分钟向搅拌浆中滴加入三乙硅烷(9.44ml，0.0591摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后倾倒在150克冰中。搅拌混合物15分钟，滤出褐色胶质。将胶质溶于100ml乙酸乙酯中，加入125ml环己烷，得到褐色沉淀，将其过滤并用环己烷洗涤。蒸发滤出液，用50ml异丙醚将得到的黄色固体调浆，滤出浅黄色固体并干燥，得到2.7g 6-(2-溴乙基)-苯并噁唑酮(两步收率11％)，熔点148°-151℃。
B.向配备有磁性搅拌器、冷凝器、和氮气进口的100毫升圆底烧瓶中加入0.618克(2.10mmol)的N-(1-萘基)哌嗪、0.472克(1.95mmol)的6-(2-溴乙基)-苯并噁唑酮、0.411毫升(2.92mmol)的三乙胺、50毫升乙醇和催化量的碘化钠。将反应回流3天，冷却，蒸发至褐色胶质。将胶质在50ml水和75ml二氯甲烷之间分配，用1N氢氧化钠水溶液调节pH值，加入少量甲醇促进相分离。用硫酸钠干燥二氯甲烷层，蒸发，然后在硅胶上色谱分离。将含有产物的级分合并，蒸发，将残余物溶解到乙酸乙酯中，用氯化氢气体处理，并将得到的产物的盐酸盐滤出，得到白色固体标题化合物，熔点282°-285℃，213mg(23％收率)。
实施例2
6-(2-(4-(1-萘基)哌嗪基)乙基)-苯并咪唑酮
A.向配备有机械搅拌器和氮气进口的500ml三颈圆底烧瓶中加入100克的多磷酸、6.7克(0.05摩尔)的苯并噁唑酮和6.95克(0.05摩尔)的溴乙酸。伴随着搅拌将反应在115℃加热1.5小时，并倾倒入1kg冰中。机械搅拌混合物1小时，形成灰色固体，然后将其滤出并用水洗涤。用丙酮将固体调浆30分钟，滤出少量紫色固体，并将褐色滤出液蒸发。将得到的暗褐色胶质在乙酸乙酯/水中处理，用水和盐水洗涤有机层，干燥，蒸发至固体，6.5克(51％)。NMR(d，DMSO-d6)：5.05(s，2H)，7.4(m，1H)，7.7-8.05(m，2H)。
将固体(6.0克，0.0235摩尔)放入配备有磁性搅拌器、滴液漏斗、温度计和氮气进口的100ml三颈圆底烧瓶中，加入18.2ml(0.235摩尔)的三氟乙酸。用30分钟向搅拌浆中滴加入三乙硅烷(8.64ml，0.0541摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后倾倒在150克冰中。将混合物搅拌14分钟，滤出粉红色固体6-(2-溴乙基)-苯并咪唑酮，得到5.0克(两步收率42％)，熔点226°-220℃。
B.向配备有磁性搅拌器、冷凝器、和氮气进口的100毫升圆底烧瓶中加入2.64克(12.4mmo l)的N-(1-萘基)哌嗪、3.0克(12.4mmol)的6-(2-溴乙基)-苯并咪唑酮、1.31克(12.4mmol)碳酸钠、50毫升甲基异丁基酮和催化量的碘化钠。将反应回流3天，冷却，蒸发至褐色胶质。将胶质在50ml水和75ml乙酸乙酯之间分配，用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，蒸发，然后在硅胶上色谱分离。将含有产物的级分合并，蒸发，将残余物溶解在四氢呋喃中，用氯化氢气体处理，并将得到的产物的盐酸盐滤出，得到白色固体，熔点260°-262℃，716mg(14％收率)。
实施例3
6-(2-(4-(8-喹啉基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
向配备有冷凝器和氮气进口的35ml圆底烧瓶中加入0.36克(1.5mmol)的6-溴乙基苯并噁唑酮、0.32克(1.5mmol)的8-哌嗪基喹啉、0.2克(1.9mmo l)的碳酸钠、50mg的碘化钠和5ml的乙醇。将反应回流20小时，冷却，用水稀释，用1N氢氧化钠调节pH值至4，并将产物提取入乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，蒸发得到0.3克黄色油。将油溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢气体使乙酸乙酯饱和，并将混合物浓缩至干。将残余物用异丙醇结晶，得到0.18克(32％)的黄色盐，熔点200℃。NMR(d，CDCl3)：2.74(m，2H)，2.89(m，6H)，3.44(m，4H)，6.76-7.42(m，7H)，8.07(m，1H)，8.83(m，1H)。
实施例4
6-(2-(4-(6-喹啉基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
向配备有冷凝器和氮气进口的35ml圆底烧瓶中加入0.36克(1.5mmol)的6-溴乙基苯并噁唑酮、0.32克(1.5mmol)的8-哌嗪基喹唑啉、0.85克(8.0mmol)的碳酸钠、2mg的碘化钠和35ml的乙醇。将反应回流3天，冷却，用水稀释，用1N HCl调节pH值至4。分离水层，用1N氢氧化钠调节pH值至7，并将产物提取入乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，蒸发得到1.3克黄色油。用氯仿(1.1g)将油结晶，溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢气体使乙酸乙酯饱和，并将混合物浓缩至干。残余物给出0.9克(58％)的黄色盐，熔点200℃。NMR(d，CDCl3)：2.72(m，6H)，2.86(m，2H)，3.83(m，4H)，6.9-7.9(m，7H)，8.72(s，1H)。
实施例5
6-(2-(4-(4-酞嗪基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
向配备有冷凝器和氮气进口的35ml圆底烧瓶中加入1.13克(4.7mmol)的6-溴乙基苯并噁唑酮、1.0克(4.7mmol)的4-哌嗪基酞嗪、0.64克(6.0mmol)的碳酸钠和30ml的乙醇。将反应回流20小时，冷却，用水稀释，用1N HCl调节pH值至4。分离水层，用1N氢氧化钠调节pH值至7，并将产物提取入乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，蒸发得到0.5克红色油。在硅胶上将油色谱分离，使用氯仿/甲醇作为洗脱液，得到0.2克粉红色油。将油溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢气体使乙酸乙酯饱和，并将混合物浓缩，得到0.37克(11％)的黄色盐，熔点200℃。NMR(d，CDCI3)：2.78(m，2H)，2.88(m，6H)，3.65(m，4H)，7.0-8.1(m，7H)，9.18(s，1H)。
实施例6
6-(2-(4-(4-甲氧基-1-萘基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
向配备有冷凝器和氮气进口的35ml圆底烧瓶中加入0.24克(1.0mmol)的6-溴乙基苯并噁唑酮、0.24克(1.0mmol)的4-甲氧基-1-哌嗪基萘、0.13克(1.2mmol)的碳酸钠和25ml的乙醇。将反应回流36小时，冷却，用水稀释，并将产物提取入乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，蒸发得到0.49克黄色油。在硅胶上将油色谱分离，使用氯仿作为洗脱液，得到0.36克黄色晶体。将固体溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢气体使乙酸乙酯饱和，并将混合物浓缩至干，得到0.26克(55％)的白色盐晶体，熔点200℃。NMR(d，CDCl3)：2.8-3.2(m，12H)，4.01(s，3H)，6.7-7.6(m，7H)，8.26(m，2H)。
实施例7
6-(2-(4-(5-四氢萘基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
向配备有冷凝器和氮气进口的35ml圆底烧瓶中加入1.0克(3.9mmol)的6-溴乙基苯并噁唑酮、0.85克(3.9mmol)的8-哌嗪基四氢萘、0.4克(3.9mmol)的碳酸钠、2mg的碘化钠和30ml的异丙醇。将反应回流18小时，冷却，蒸干，并将残余物溶于乙酸乙酯/水中。用1N HCI调节pH值至2.0，并过滤收集形成的沉淀。将沉淀悬浮在乙酸乙酯/水中，用1N氢氧化钠调节pH值至8.5，分离乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，蒸发得到0.7克固体。将固体溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢气体使乙酸乙酯饱和，并将混合物浓缩至干，得到0.70克(40％)的黄色盐，熔点200℃。NMR(d，CDCl3)：1.9(m，4H)，2.95(m，16H)，6.8-7.2(m，6H)。
实施例8
6-(2-(4-(6-羟基-8-喹啉基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
向配备有冷凝器和氮气进口的35ml圆底烧瓶中加入0.84克(3.5mmol)的6溴乙基苯并噁唑酮、0.80克(3.5mmol)的6-羟基-8-哌嗪基喹啉、0.37克(3.5mmol)的碳酸钠、2mg的碘化钠和30ml的异丙醇。将反应回流18小时，冷却，蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯/水中。用1N HCI调节pH值至2.0，分离各相。调节水相至pH值8.5，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，蒸发得到0.33克黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢气体使乙酸乙酯饱和，并将混合物浓缩至干。将残余物用异丙醇结晶，得到0.32克(20％)的黄色盐，熔点200℃。NMR(d，CDCl3)：2.8(m，8H)，3.4(m，4H)，6.7-7.3(m，7H)，7.7-7.9(m，1H)。
实施例9
6-(2-(4-(1-(6-氟)萘基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
A.向配备有冷凝器和氮气进口的圆底烧瓶中加入345ml(3.68mol)的氟苯和48克(0.428mol)的糠酸。分几部分向搅拌悬浮液中加入120克(0.899mol)氯化铝。然后将反应在95℃下搅拌16小时，然后通过加入冰/水/1N HCl猝灭反应。搅拌1小时之后，倾析出水层，加入苯和饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌1小时之后，分离各层，用苯洗涤水层，酸化，提取入乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至固体。用异丙醚研磨固体，得到5.0克(6.1％)的白色固体6-氟-1-萘甲酸，NMR(d，DMSO-d6)：7.0-8.0(m，5H)，8.6(m，1H)。
B.向配备有冷凝器、加入漏斗和氮气进口的125ml圆底烧瓶中加入5.0克(26.3mmol)的6-氟-1-萘酸和50ml丙酮。向搅拌悬浮液中滴加入6.25ml(28.9mmol)的二苯基膦酰基叠氮化物和4ml(28.9mmol)的三乙胺。将反应回流1小时，倾倒入水/乙酸乙酯中，过滤。将滤出液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物进一步用盐酸处理，形成盐酸盐，然后用氢氧化钠使其游离，得到游离碱6-氟-1-氨基-萘油，1.0克(24％)。
C.向配备有冷凝器和氮气进口的125ml圆底烧瓶中加入1.0克(6.21mmol)的6-氟-1-氨基萘、1.8克(7.76mmol)的N-苄基二(2-氯乙基)胺盐酸盐、3.3ml(19.2mmol)的二异丙基乙胺和50ml异丙醇。将反应回流24小时，冷却，蒸发至油。将油在乙酸乙酯中处理，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至油。将油在硅胶上色谱分离，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到1.5克(75.5％)的油，1-苄基-4-(6-氟萘基)-哌嗪。
D.向配备有氮气进口的125ml圆底烧瓶中加入1.5克(4.69mmol)的1-苄基4-(6-氟萘基)-哌嗪、1.2ml(31.3mmol)的甲酸、3.0克5％的钯/碳、50ml乙醇。将反应在室温下搅拌16小时，在N2下过滤催化剂，蒸发溶剂。直接在下面步骤中使用油，即N-(1-(6-氟)萘基)-哌嗪(0.420克，39％)。
E.向配备有磁性搅拌器、冷凝器、和氮气进口的100毫升圆底烧瓶中加入0.420克(1.83mmol)的N-(1-萘基)哌嗪、0.440克(1.83mmol)的6-(2-溴乙基)-苯并噁唑酮、194mg(1.83mmol)的碳酸钠、50ml甲基异丁基酮和催化量的碘化钠。将反应回流3天，冷却，蒸发至褐色胶质。将胶质在50ml水和75ml乙酸乙酯之间分配，用1N氢氧化钠水溶液调节pH值，分离各层，并用水和盐水洗涤乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，蒸发，然后在硅胶上色谱分离。将含有产物的级分合并，蒸发，在乙醚/二氯甲烷中溶解残余物，用氯化氢气体处理，并将得到的产物的盐酸盐滤出，得到白色固体，熔点295°-300℃，214mg(22％收率)。
实施例10
6-(4-(4-(1-萘基)哌嗪基)丁基)-苯并噁唑酮
A.向配备有机械搅拌器和氮气进口的500ml圆底烧瓶中加入200克的多磷酸、16.7克(0.1摩尔)的4-溴丁酸和13.51克(0.1摩尔)的苯并噁唑酮。将反应在115℃加热1小时，在60℃加热1.5小时。然后将其倒在冰上，搅拌45分钟，过滤固体，用水洗涤。将固体悬浮在丙酮中，搅拌20分钟，过滤，用石油醚洗涤，干燥得到12.3克(43％)的白色固体6-(4-溴丁酰基)-苯并噁唑酮NMR(d，DMSO-d6)：1.77quin，2H)，3.00(t，2H)，3.45(t，2H)，7.0-7.8(m，3H)。
B.向配备有滴液漏斗、温度计和氮气进口的100ml三颈圆底烧瓶中加入10克(0.035mol)6-(4-溴丁酰基)-苯并噁唑酮和26.08ml(0.35mol)三氟乙酸。向搅拌悬浮液中滴加入12.93ml(0.080mol)三乙硅烷，在室温下搅拌反应16小时。然后将反应物倾倒入水中，过滤得到的白色固体，用水洗涤。然后将其悬浮在异丙醚中，搅拌，过滤得到白色固体6-(4-三氟乙酰氧基丁基)-苯并噁唑酮，熔点100°-103℃，10.47克(98.7％)。
C.向配备有氮气进口的250ml圆底烧瓶中加入5.0克(0.0164mol)的6-(三氟乙酰氧基丁基)-苯并噁唑酮、100ml甲醇和1克碳酸钠。在室温下搅拌反应1小时，蒸发，在二氯甲烷/甲醇中溶解残余物，用HCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至白色固体6-(4-氯丁基)-苯并噁唑酮，熔点130°-133℃，2.57克(75.7％)。
E.向配备有冷凝器和氮气进口的100ml圆底烧瓶中加入0.658克(3.10mmol)的6-(4-氯丁基)-苯并噁唑酮、0.7克(3.10mmol)的N-(1-萘基)哌嗪、0.328克碳酸钠、2mg碘化钠和50ml异丙醇。将反应回流3天，蒸发，在二氯甲烷中处理，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，使用乙酸乙酯作为洗脱液，并将产物溶于丙酮中，用醚的HCl沉淀，过滤白色固体，用丙酮洗涤，干燥得到6.76克(46.0％)的白色固体，熔点231°-233℃。
实施例11
6-(2-(4-(3-(N-(3-三氟甲基)苯基)吲唑基)-哌嗪基)乙基)苯并噁唑酮
向配备有冷凝器的125毫升圆底烧瓶中加入1.0克(2.89mmol)的N-(3-三氟甲基苯基)吲唑基)哌嗪、0.70克(2.89摩尔)的6-(2-溴乙基)苯并噁唑酮、0.31克(2.89mmol)的碳酸钠和50毫升的甲基异丁基酮，将混合物回流18小时。将反应冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层分离，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至油。将油在硅胶上色谱分离，使用乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液，并收集产物级分，溶于乙醚中，用氯化氢气体沉淀，收集固体，得到标题化合物的盐酸盐，熔点280°-282℃，0.75克(47％)。
实施例12
5-(2-(4-(1-萘基)哌嗪基)乙基)氧化吲哚
A.向配备有冷凝器和氮气进口的250ml圆底烧瓶中加入30.7克(230mmol)的氯化铝、150ml二硫化碳和3.8ml(48mmol)氯乙酰氯。用15分钟分批地向搅拌混合物中加入5.0克(37mmol)氧化吲哚。将反应进一步搅拌10分钟，然后回流2小时。冷却反应，加入冰中，彻底地搅拌，过滤米色沉淀，用水洗涤，干燥得到7.67克(97％)的5-氯乙酰基-氧化吲哚。NMR(d，DMSO-d6)：3.40(s，2H)，5.05(s，2H)，6.8-7.9(m，3H)。
B.向配备有冷凝器和氮气进口的100ml圆底烧瓶中加入5.0克(23.9mmol)的5-氯乙酰基氧化吲哚和18.5ml三氟乙酸。向搅拌溶液中加入8.77ml(54.9mmol)三乙硅烷，同时冷却以防止放热，在室温下搅拌反应16小时。然后将反应物倾倒入冰水中，搅拌并过滤米色固体，用水和己烷洗涤，干燥，得到5-(2-氯乙基)氧化吲哚，熔点168°-170℃，3.0克(64％)。
C.向配备有冷凝器和氮气进口的50毫升圆底烧瓶中加入370毫克(1.69mmol)5-(2-氯乙基)氧化吲哚、400毫克(1.69mmol)N-(1-萘基)哌嗪盐酸盐、200毫克(1.69mmol)碳酸钠、2毫克碘化钠和50毫升甲基异丁基酮。将反应回流24小时，冷却，蒸发。将残余物在乙酸乙酯中处理，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯色谱分离残余物，收集产物级分并蒸发，得到泡沫。将泡沫溶于乙醚中，用氯化氢气体处理，收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到白色固体，熔点303°-305℃，603mg(84％)。
实施例13
6-(2-(4-(4-(2-，1，3-苯并噻二唑基)哌嗪基)乙基)-苯并噁唑酮
A.向配备有冷凝器和氮气进口的125毫升圆底烧瓶中加入2.0克(13.2mmol)4-氨基-2，1，3-苯并噻二唑、2.54克(13.2mmol)二氯甲二乙胺盐酸盐、4.19克(39.6mmol)碳酸钠、2毫克碘化钠和50毫升乙醇。将反应回流2天，冷却，蒸发。将残余物在二氯甲烷中处理，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，使用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液，收集产物级分并蒸发至得到4-(2，1，3-苯并噻二唑基)-N-甲基哌嗪的油，628毫克(20％)。NMR(d，CDCl3)：2.5(s，3H)，2.8(m，4H)，3.6(m，4H)，6.8(m，1H)，7.5(m，2H)。
B.向配备有冷凝器和氮气进口的25ml圆底烧瓶中加入620毫克(2.64mmol)的4-(2，1，3-苯并噻二唑基)-N-甲基哌嗪、0.224ml(2.64mmol)氯甲酸乙烯基酯和15ml二氯乙烷。将反应回流16小时，冷却，蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱液，收集产物级分，得到黄色固体4-(2，1，3-苯并噻二唑基)-N-乙烯氧基羰基哌嗪，530毫克(69％)。NMR(d，CDCl3)：3.6(m，4H)，3.8(m，4H)。4.4-5.0(m，2H)，6.6-7.6(m，4H)。
C.向配备有冷凝器和氮气进口的50ml圆底烧瓶中加入530毫克(1.83mmol)的4-(2，1，3-苯并噻二唑基)-N-乙烯氧基羰基哌嗪和25ml乙醇，用氯化氢气体使悬浮液饱和。将反应回流2.75小时，冷却，蒸发。将残余物用丙酮研磨，得到黄色固体N-(2，1，3-苯并噻二唑基)-哌嗪，熔点240°-244℃，365mg(62％)。
D.向配备有冷凝器和氮气进口的125毫升圆底烧瓶中加入365毫克(1.13mmol)N-(2，1，3-苯并噻二唑基)-哌嗪、275毫克(1.13mmol)6-(2-溴乙基)苯并噁唑酮、359毫克(3.39mmol)碳酸钠、2毫克碘化钠和40毫升乙醇。将反应回流加热2天，冷却并蒸发。将残余物在二氯甲烷中处理，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，使用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液，收集产物级分，溶于二氯甲烷/甲醇中，通过加入HCl的醚溶液进行沉淀，过滤固体，用乙醚洗涤，干燥，得到228毫克(45％)，熔点166°-170℃。
实施例14
6-(2-(4-(1-萘基)-哌嗪基)乙基)苯并噻唑酮
向带有冷凝器和氮气进口的100毫升圆底烧瓶中加入1.0克(3.88mmol)的6-(2-溴甲基)苯并噻唑酮、822毫克(3.88mmol)N-(1-萘基)哌嗪、410毫克(3.88mmol)碳酸钠和50毫升甲基异丁基酮。将反应回流24小时，冷却，蒸发。将残余物在乙酸乙酯中处理，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将得到的固体用热的乙酸乙酯处理，得到白色固体，熔点198°-220℃，540毫克(36％)。
实施例15
6-(2-(4-(3-苯并异噻唑基)哌嗪基)乙基)苯并噁唑酮
向配备有冷凝器的125毫升圆底烧瓶中加入4.82克(0.022摩尔)的N-(3-苯并异噻唑基)哌嗪(按照美国专利No.4,411,901给予的方法制备)、5.32克(0.022摩尔)的6-(2-溴)乙基苯并噁唑酮、2.33克(0.022摩尔)的碳酸钠和50毫升的甲基异丁基酮。将混合物回流18小时。将反应冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层分离，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至油。将油在硅胶上色谱分离，使用乙酸乙酯作为洗脱液，收集产物级分并用二氯甲烷/异丙醚研磨，得到白色固体，熔点185°-187℃。NMR(CDCl3)：1.7(bs，1H)，2.8(m，8H)，3.6(m，4H)，6.9-8.0(m，7H)。
实施例16
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪基)乙基)氧化吲哚
向配备有氮气进口和冷凝器的125毫升圆底烧瓶中加入0.62克(3.20mmol)5-(2-氯乙基)-氧化吲哚、0.70克(3.20mmol)碳酸钠、2毫克碘化钠和30毫升甲基异丁基酮。将反应回流40小时，冷却，过滤和蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，用乙酸乙酯(1L)洗脱副产物，用4％甲醇/乙酸乙酯(1.5L)洗脱产物。将产物级分(Rr＝0.2，在5％甲醇/乙酸乙酯中)蒸发，在二氯甲烷中处理，通过加入用HCl饱和的乙醚进行沉淀；过滤固体并用乙醚洗涤，干燥，并用丙酮洗涤。通过用丙酮将固体进行调浆而进行丙酮的洗涤，而后过滤。获得高熔点的、不吸湿的固体产物的标题化合物，熔点288°-288.5℃，0.78(59％)。
以类似于制备5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-氧化吲哚的方法，制备下列化合物：
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-1-乙基氧化吲哚盐酸盐，25％，熔点278°-279℃；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-1-甲基氧化吲哚盐酸盐半水合物，42％，熔点283°-285℃；MS(％)：392(1)，232(100)，177(31)；C22H24N4OS.HCl.1/2H2O的理论值：C60.33，H5.98，N12.79.实测值：C60.37，H5.84，N12.77；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-1-(3-氯苯基)氧化吲哚盐酸盐水合物，8％，熔点221°-223℃；MS(％)：488(1)，256(4)，232(100)，177(15)；C27H25ClN4OS.HCl.H2O的理论值：C59.67，H5.19，N10.31.实测值：C59.95，H5.01，N10.14；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-3，3-二甲基氧化吲哚盐酸盐半水合物，40％，熔点289°-291℃；MS(％)：406(1)，232(100)，177(42)；C23H26N4OS.HCl.1/2H2O的理论值：C61.11，H6.24，12.39.实测值：C61.44，H6.22，N12.01；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-1，3-二甲基氧化吲哚，76％，熔点256℃；
5’-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-螺[环戊烷-1，3’-二氢吲哚-]-2’-酮盐酸盐半水合物，50％，熔点291°-293℃(分解)；MS(％)：432(1)232(100)，200(11)，177(36)；C25H28N4OS.HCl1/2H2O的理论值：C62.81，H6.33，N11.72.实测值：C63.01，H.6.32，N11.34；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-1，3，3-三甲基氧化吲哚盐酸盐半水合物，63％，熔点225°-257℃；MS(％)：420(1)，232(100)，177(37)；C24H28N4OS.HCl.1/2H2O的理论值：C61.85，H6.49，N12.02.实测值：C61.97，H6.34，N11.93；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙醚)-6-氟氧化吲哚盐酸盐水合物，18％，熔点291°-293℃；MS(％)：396(1)，232(100)，177(53)；C21H21H4FOS.HCl.1/2H2O的理论值：C55.93，H5.36，N12.42.实测值：C56.39，H5.30，N12.19；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-7-氟氧化吲哚盐酸盐，9％，熔点253℃；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯氧化吲哚盐酸盐，20％，熔点＞300℃；MS(％)：488(1)，256(4)，232(100)，177(15)；C21H21ClN4OS.HCl.1/2H2O的理论值：C52.50，H4.71，N11.39.实测值：C52.83，H4.93，N11.42；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氟-3，3-二甲基氧化吲哚盐酸盐，35％，熔点284°-286℃；C23H25FN4OS.HCl.H2O的理论值：C57.67，H5.89，N11.70.实测值：C58.03，H5.79，N11.77；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)丁基)氧化吲哚半水合物，26％，熔点131°-135℃；MS(％)：406(2)，270(8)，243(65)，232(23)，177(45)，163(100)；C23H26N4OS.1/2H2O的理论值：C66.48，H6.55，N13.48.实测值：C66.83，H6.30，N13.08；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)丁基)-7-氟氧化吲哚水合物，7％，熔点126°-129℃；MS(％)：424(3)；C23H25FN4OS.H2O的理论值：C57.67，H5.89，N11.70.实测值：C57.96，H5.62，N11.47；
5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)丁基)-1-乙基氧化吲哚半水合物，25％，熔点126°-128℃；MS(％)：434(2)，298(10)，271(55)，232(34)，177(53)，163(100)；C25H30N4OS.1/2H2O的理论值：C67.69，H7.04，N12.63.实测值：C67.94，H6.73，N12.21；
5-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪基)乙基)-1-乙基氧化吲哚盐酸盐水合物，21％，熔点＞300℃；MS(％)：399(1)，225(96)，182(30)，70(100)；C26H29N3O.HCl.H2O的理论值：C68.78，H7.10，N9.26.实测值：C69.09，H6.72，N9.20；
5-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪基)乙基)-6-氟氧化吲哚盐酸盐，23％，熔点289°-291℃；MS(％)：389(1)，232(3)，225(100)，182(32)，70(84)；C24H24FN3O.HCl.1/2CH2Cl2的理论值：C62.82，H5.60，N8.97.实测值：C62.42，H5.82，N8.77；
5-(2-(4-(萘-1-基)哌嗪基)乙基)-7-氟氧化吲哚盐酸盐，22％，熔点308℃(分解)；MS(％)：389(1)，225(100)；C24H24FN3O.HCl.CH2Cl2的理论值；C58.78，H5.93，N8.23.实测值：C58.82，H5.80，N8.27；
实施例17
6-(4-(2-(3-苯并异噻唑基)哌嗪基)乙基)苯基)苯并噻唑酮
向配备有冷凝器和氮气进口的100毫升圆底烧瓶中加入1.03克(4mmol)6-(2-溴乙基)-苯并噻唑酮、0.88克(4mmol)N-苯并异噻唑基哌嗪、0.84克(8mmol)碳酸钠、2毫克碘化钠和40毫升甲基异丁基酮。将反应回流36小时，冷却，过滤，蒸发滤出液。在硅胶上将残余物色谱分离，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到油，将其在二氯甲烷中处理，通过加入用HCl饱和的乙醚进行沉淀。将固体过滤，用乙醚洗涤，略略干燥，用极小量的丙酮洗涤，干燥，得到白色固体，熔点288°-290℃，1.44克(76.7％)。
实施例A
A.按照实施例12A中制备5-(氯乙酰基)氧化吲哚的一般方法，由合适的氧化吲哚制备下列中间体：
5-(氯乙酰基)-1-乙基-氧化吲哚(81％，熔点157°-159℃，NMR(CDCl3)；1.30(t，3H)，3.60(s，2H)，3.85(q，2H)，4.70(s，2H)，6.85-8.15(m，2H)；
5-(氯乙酰基)-1-甲基氧化吲哚(C11H10ClNO2，92％，熔点201°-202℃)；
1(3-氯苯基)-5(氯乙酰基)氧化吲哚，98％，熔点143°-145℃，NMR(DMSO-d6)：3.85(brs，2H)，5.10(s，2H)，6.8(d，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.9(s+d，2H)；MS(％)：319(17，270(100)，179(46)，178(38)；
1，3-二甲基-5-(氯乙酰基)氧化吲哚，97％，熔点206°-207℃。
5-(氯乙酰基)-螺环戊烷[1，3’]-吲哚2’-酮，99％，熔点203°-204℃(分解)；NMR(DMSO-d6)：2.0(brs，8H)，4.95(s，2H)，6.9(d，1H)，7.8(d+s，2H)，10.6(brs，1H)；
5-(氯乙酰基)-1，3，3-三甲基氧化吲哚，82％，熔点182°-185℃，NMR(CDCl3)：1.45(s，6H)，3.25(s，3H)，4.65(s，2H)，6.9(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(d，1H)；
6-氟-5-(氯乙酰基)氧化吲哚，96％，熔点178°-180℃；NMR(DMSO-d6)：3.5(s，2H)，4.8(d，2H)，6.7-7.2(m，2H)，7.8(d，1H)；
7-氟-5-(氯乙酰基)氧化吲哚，91％，熔点194°-196℃，NMR(DMSO-d6)：3.68(s，2H)，5.13(s，2H)7.65-7.9(dd，2H)；
6-氯-5-(氯乙酰基)氧化吲哚，99％，熔点206°-207℃；
5-(氯乙酰基)-3，3-二甲基-6-氟氧化吲哚，89％，熔点185°-188℃；
5-(y-氯丁酰基)氧化吲哚，84％，油，MS(％)：239，237(55)；
1-乙基-5-(y-氯丁酰基)氧化吲哚，99％，油，NMR(CDCI3)：1.2(t，3H)，1.5-2.7(m，5H)，3.0-3.2(m，2H)，3.5-4.0(m，3H)，6.8-7.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.95(d，1H)，和
5-(y-氯丁酰基)-7-氟氧化吲哚，53％，熔点156°-160℃。
实施例B
利用在实施例12B中制备5-(2-氯乙基)氧化吲哚所使用的相同方法制备下列：
5-(2-氯乙基)-1-乙基氧化吲哚，93％，熔点120°-122℃；NMR(CDCl3)：1.30(t，2H)，3.55(s，2H)，3.65-4.0(m，4H)，6.8-7.3(m，3H)；
5-(2-氯乙基)-1-甲基氧化吲哚，99％，熔点127°-130℃；NMR(CDCl3)：3.1(t，2H)，3.2(s，2H)，3.5(s，2H)，3.75(t，2H)，6.8(d，1H)，7.15(s，1H)，7.3(d，1H)；
5-(2-氯乙基)-1-(3-氯苯基)氧化吲哚，83％，熔点75°-76℃；
5-(2-氯乙基)-1，3-二甲基氧化吲哚，58％，熔点73°-75℃，NMR(CDCl3)：1.45-1.55(d，3H)，3.03-3.2(t，2H)，3.25(s，3H)，3.30-3.60(q，1H)，3.65-3.90(t，2H)，6.85-6.90(d，1H)，7.15(s，1H)，7.15-7.30(d，1H)；
5’-(2-氯乙基)-螺[环戊烷-1，3’-二氢吲哚]-2’-酮，92％，熔点140°-142℃；NMR(DMSO-d6)：2.8(brs，8H)，2.90(t，2H)，3.7(t，2H)，6.6-7.1(m，3H)，10.2(brs，1H)；
5-(2-氯乙基)-，3，3-三甲基氧化吲哚，83％，油；
5-(2-氯乙基)-6-氟氧化吲哚62％，熔点188°-190℃；NMR(DMSO-ds)3.05(t，2H)，3.5(2，2H)，3.85(t，2H)，6.6-7.3(m，2H)；
5-(2-氯乙基)-7-氟氧化吲哚，79％，熔点176°-179℃；MS(％)；213(50)，180(20)，164(100)，136(76)；
5-(2-氯乙基)-6-氯氧化吲哚，94％，熔点210°-211℃；
5-(2-氯乙基)-3，3-二甲基-6-氟氧化吲哚(C12H13C1FNO，84％，熔点195°-196℃，NMR(DMSO-d6)：1.3(s，6H)，3.05(t，2H)，3.7(t，2H)，6.65(d，1H)，7.1(d，1H)，10.1(brs，1H)；
5-(4-氯丁基)氧化吲哚，40％，油，NMR(CDCl3)：1.6-2.0(m，4H)，2.6(m，2H)，3.6(m，4H)，6.8-7.15(m，3H)，9.05(br s，1H)；
5-(4-氯丁基)-乙基氧化吲哚，48％，油，NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，1.5-1.95(m，4H)，2.6(m，2H)，3.5(s，2H)，3.55(t，2H)，3.75(q，2H)，6.7-7.2(m，3H)；和
5-(4-氯丁基)-7-氟氧化吲哚，71％，熔点168°-173℃。

Claims (13)

1.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的快速循环双相性精神障碍的方法，包括给予所述哺乳动物药学有效量的下式的化合物：
Figure A2004800112610002C1
或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；或酞嗪基；
n是1或2；
并且X和Y与同它们相连接的苯基一起形成喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，所述苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
2.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的选自急性躁狂、抑郁症、和自杀想法或自杀倾向的双相性精神障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物药学有效量的下式的化合物：
Figure A2004800112610002C2
或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；或酞嗪基；
n是1或2；
并且X和Y与同它们相连接的苯基一起形成喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的氧化吲哚基，所述苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
3.权利要求2的方法，其中症状选自急性躁狂和抑郁症。
4.权利要求2的方法，其中症状是自杀想法或倾向。
5.一种在患有双相性精神障碍的哺乳动物中稳定情绪或防止双相急性发作复发的方法，该方法包括给予所述哺乳动物药学有效量的下式的化合物：
Figure A2004800112610003C1
或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；或酞嗪基；
n是1或2；
并且X和Y与同它们相连接的苯基一起形成喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的氧化吲哚基，所述苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
6.权利要求5的方法，用于稳定情绪。
7.权利要求5的方法，用于防止双相急性发作复发。
8.前述权利要求中的任一项方法，其中所述化合物是齐拉西酮。
9.权利要求1-7的任一项权利要求的方法，其中化合物是齐拉西酮，并以约0.5mg至约500mg每天的剂量给药。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中化合物是齐拉西酮，并且口服给药。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中化合物是齐拉西酮，并且肠胃外给药。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中在给予化合物之后约96小时之内，在哺乳动物中治疗实现了改善。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中在给予化合物之后约24至约96小时之内，在哺乳动物中治疗实现了改善。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
JP2009524637A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 ファイザー・プロダクツ・インク アミノフタラジン誘導体化合物
CN100491375C (zh) * 2006-07-01 2009-05-27 浙江美诺华药物化学有限公司 一种齐拉西酮的制备方法
EP2073806B1 (en) * 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
US20110237567A9 (en) * 2006-10-12 2011-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) * 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
PE20170202A1 (es) * 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
IL125951A (en) * 1997-09-05 2003-09-17 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition comprising a piperazinyl-heterocyclic compound for treating tourette's syndrome, obsessive compulsive disorder, chronic motor or vocal tic disorder in a mammal
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6387904B2 (en) * 1998-05-18 2002-05-14 Pfizer Inc Method of treating glaucoma and ischemic retinopathy
JP2002516864A (ja) * 1998-05-29 2002-06-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 両極性疾患の処置のための組合せ治療

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