CN1960764A - 包含s1p受体激动剂和jak3激酶抑制剂的组合产品 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含：a)至少一种S1P受体激动剂和b)至少一种JAK3激酶抑制剂的药物组合产品以及应用该组合产品治疗或预防自身免疫性疾病或细胞、组织或器官移植物排斥反应的方法。

Description

包含S1P受体激动剂和JAK3激酶抑制剂的组合产品

本发明涉及包含至少一种1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体激动剂和至少一种JAK3激酶抑制剂的药物组合产品以及该组合产品例如在自身免疫性疾病、例如在预防或治疗I型糖尿病和其相关病症或在移植中的用途。

尽管器官移植和自身免疫性疾病患者有多种治疗选择，但仍需要有效并且安全的免疫抑制剂并且需要其在组合治疗中的优选应用。

现在已经发现包含至少一种S1P受体激动剂或调节剂和詹纳斯激酶3(JAK3)激酶抑制剂(例如下面所定义的)的组合产品对自身免疫性疾病，例如I型糖尿病和其相关病症或移植物排斥反应具有有益的作用。

S1P受体激动剂或调节剂是在一种或多种1-磷酸鞘氨醇受体，例如S1P1至S1P8中作为激动剂信号的化合物。与S1P受体结合的激动剂可以例如引起胞内异源三聚G-蛋白分裂为Gα-GTP和Gβγ-GTP，和/或增强被激动剂占领的受体的磷酸化以及激活下游信号传递途径/激酶。

S1P受体激动剂或调节剂与各个人S1P受体的结合亲合性可以在以下测定中确定：

用人S1P受体S1P₁、S1P₃、S1P₂、S1P₄和S1P₅试验了化合物的S1P受体激动剂或调节剂活性。通过对化合物诱导的GTP[γ-³⁵S]与膜蛋白的结合进行定量来评价功能受体活化，所述的膜蛋白是由稳定表达适当的人S1P受体的转染的CHO或RH7777细胞制备的。所用的测定技术是SPA(闪烁亲近测定法)。简言之，将DMSO溶解的化合物连续稀释并在50mMHepes、100mM NaCl、10mM MgCl₂、10μM GDP、0.1％无脂肪BSA和0.2nM GTP[γ-³⁵S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达S1P受体的膜蛋白(10-20μg/孔)中。在96孔微量滴定板中于室温下孵育120分钟后，通过离心步骤分离未结合的GTP[γ-³⁵S]。用TOPcount读板仪(Packard)定量由膜结合的GTP[γ-³⁵S]引发的SPA珠的发光。用标准曲线拟合软件计算EC₅₀。在该测定中，S1P受体激动剂优选为与S1P受体的结合亲合性＜50nM。

优选的S1P受体激动剂或调节剂是例如除了S1P结合性质还具有加速淋巴细胞归巢性质的化合物，例如可以引起淋巴细胞减少的化合物，该种淋巴细胞减少是由淋巴细胞由循环系统向二级淋巴组织的再分布(优选为可逆的再分布)导致的，同时不会产生普遍性免疫抑制作用。隐蔽稚细胞；刺激血液中的CD4和CD8T-细胞以及B-细胞迁移至淋巴结(LN)和淋巴集结(PP)。

淋巴细胞归巢性质可以在下面的血淋巴细胞消减测定中测定：

S1P受体激动剂或调节剂或溶媒通过管饲法口服施用于大鼠。在第1天尾部采血以进行血液监测，得到各个基线值，并且在施用后2、6、24、48和72小时尾部采血以进行血液检测。在该测定中，S1P受体激动剂或调节剂消减外周血淋巴细胞，例如当以例如＜20mg/kg的剂量施用时，外周血淋巴细胞消减50％。

适合的S1P受体激动剂或调节剂的实例是，例如：

-在EP 627406A1中公开的化合物，例如式I化合物

其中R₁是直链或支链的(C_12-22)链，

-其在链中可以具有选自双键和三键的键或选自O、S、NR₆和羰基的杂原子，其中R₆是H、C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、酰基或(C_1-4烷氧基)羰基，和/或

-其可以具有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、C_2-4炔氧基、芳基C_1-4烷氧基、酰基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或

R₁是

-苯基烷基，其中烷基是直链碳链或支链碳链(C_6-20)；或

-苯基烷基，其中烷基是直链碳链或支链碳链(C_1-30)，其中所述的苯烷基可以被如下基团取代：

-任选地被卤素取代的直链碳链或支链碳链(C_6-20)，

-任选地被卤素取代的直烷氧链或支烷氧链(C_6-20)，

-直链烯氧基或支链烯氧基(C_6-20)，

-苯基-C_1-14烷氧基、卤代苯基-C_1-4烷氧基、苯基-C_1-14烷氧基-C_1-14烷基、苯氧基-C_1-4烷氧基或苯氧基-C_1-4烷基，

-被C_6-20烷基取代的环烷基烷基，

-被C_6-20烷基取代的杂芳基烷基，

-杂环C_6-20烷基，或

-被C_2-20烷基取代的杂环烷基，

并且其中

烷基部分可以

-在碳链上具有选自双键和三键的键或选自O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR₆的杂原子，其中R₆如上定义，和

-具有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、C_2-4炔氧基、芳基C_1-4烷氧基、酰基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；并且

R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地是H、C_1-4烷基或酰基，

或其可药用盐或水合物；

-在EP 1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物

其中m是1至9并且R’₂、R’₃、R’₄和R’₅各自独立地是H、C_1-6烷基或酰基，

或其可药用盐或水合物；

-在EP 0778263A1中公开的化合物，例如式III化合物

其中W是H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”₄O(CH₂)_n或被1至3个选自卤素、C_3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C_1-6烷基；

X是H或未取代或取代的具有p个碳原子的直链烷基或者未取代或取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基，例如被1至3个取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、氧代、卤代C_1-6烷基、卤素、未取代的苯基和被1-3个选自C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基和卤素的取代基取代的苯基；Y是H、C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基或卤素，Z₂是单键或具有q个碳原子的直链亚烷基，

p和q各自独立地是1-20整数，其条件是6≤p+q≤23，m’是1、2或3，n是2或3，

R”₁、R”₂、R”₃和R”₄各自独立地是H、C_1-4烷基或酰基，

或其可药用盐或水合物，

-在WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa和IVb化合物

其中X_a是O、S、NR_1s或基团-(CH₂)_na-，该基团是未取代或被1至4个卤素取代的；n_a是1或2，R_1s是H或(C_1-4)烷基，该烷基是未取代或被卤素取代的；R_1a是H、OH、(C_1-4)烷基或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被1至3个卤素取代的；R_1b是H、OH或(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；R_2a各自独立地选自H或(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；R_3a是H、OH、卤素或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；并且R_3b是H、OH、卤素、(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被羟基取代的，或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；Y_a是-CH₂-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，并且R_4a是(C_4-14)烷基或(C_4-14)链烯基；

或其可药用盐或水合物；

-在WO 02/076995中公开的化合物，例如式V化合物

其中

mc是1、2或3；

X_c是O或直接的键；

R_1c是H；任选地被OH、酰基、卤素、C_3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基或任选地被OH取代的苯基；

R_2c是

其中R_5c是H或任选地被1、2或3个卤原子取代的C_1-4烷基，并且R_6c是H或任选地被卤素取代的C_1-4烷基；

R_3c和R_4c各自独立地是H、任选地被卤素取代的C_1-4烷基或酰基，并且

R_c是C_13-20烷基，其链中可以任选地具有氧原子并且其可以任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；或是式(a)残基

其中R_7c是H、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，并且R_8c是取代的C_1-20烷酰基、苯基C_1-14烷基其中C_1-14烷基任选地被卤素或OH取代、环烷基C_1-14烷氧基或苯基C_1-14烷氧基，其中环烷基或苯环任选地被卤素、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基取代、苯基C_1-14烷氧基-C_1-14烷基、苯氧基C_1-14烷氧基或苯氧基C_1-14烷基，

R_c也是式(a)残基，其中当R_1c是C_1-4烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基时，R_8c是C_1-14烷氧基，

或式VI化合物

其中

n_x是2、3或4

R_1x是H；任选地被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基或任选地被OH取代的苯基；

R_2x是H、C_1-4烷基或酰基

R_3x和R_4x各自独立地是H、任选地被卤素或酰基取代的C_1-4烷基，

R_5x是H、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，并且

R_6x是被环烷基取代的C_1-20烷酰基；环烷基C_1-14烷氧基，其中环烷基的环任选地被卤素、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基取代；苯基C_1-14烷氧基，其中苯环任选地被卤素、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基取代，

当R_1x是被OH取代的C_2-4烷基时，R_6x也是C_4-14烷氧基，或当R_1x是C_1-4烷基时是戊氧基或己氧基，

条件是当R_5x是H或R_1x是甲基时，R_6x不是苯基-丁烯氧基(butylenoxy)，

或其可药用盐或水合物；

-在WO 02/06268A1中公开的化合物，例如式VII化合物

其中R_1d和R_2d各自独立地是H或氨基保护基团；

R_3d是氢、羟基保护基团或下式残基

R_4d是C_1-4烷基；

n_d是1至6整数；

X_d是亚乙烯基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH₂-(其中D是羰基、-CH(OH)-、O、S或N)的基团、芳基或被至多3个选自如下定义的组a的取代基取代的芳基；

Y_d是单键、C_1-10亚烷基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C_1-10亚烷基、在碳链的中间或末端具有O或S的C_1-10亚烷基或被至多三个选自组a和组b的取代基取代的在碳链的中间或末端具有O或S的C_1-10亚烷基；

R_5d是氢、C_3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C_3-6环烷基，被至多三个选自组a和组b的取代基取代的芳基或被至多三个选自组a和组b的取代基取代的杂环基；

R_6d和R_7d各自独立地是H或选自组a的取代基；

R_8d和R_9d各自独立地是H或任选地被卤素取代的C_1-4烷基；

<组a>是卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单低级烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、酰氨基、氰基或硝基；并且

<组b>是C_3-6环烷基、芳基或杂环基，各自任选地被至多3个选自组a的取代基取代；

条件是当R_5d是氢时，Y_d是单键或线性C_1-10亚烷基，

或其可药用盐、酯或水合物；

-在JP-14316985(JP 2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物

其中R_1e、R_2e、R_3e、R_4e、R_5e、R_6e、R_7e、n_e、X_e和Y_e如JP-14316985中公开的；

或其可药用盐、酯或水合物；

-在WO 03/29184和WO 03/29205中公开的化合物，例如式IX化合物

其中X_f是O、S、SO或SO₂，

R_1f是卤素、三卤代甲基、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH₂-OH、CH₂-CH₂-OH、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C_1-4烷基或苯基C_1-4烷氧基，其中苯基各自任选地被卤素、CF₃、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代；

R_2f是H、卤素、三卤代甲基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、苯乙基或苄氧基；

R_3f是H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基或C_1-4烷氧基甲基；

R_4f和R_5f各自独立地是H或下式残基

其中R_8f和R_9f各自独立地是H或任选地被卤素取代的C_1-4烷基；并且

n_f是1至4整数；

例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇，或其可药用盐或水合物；

-在WO 03/062252A1中公开的化合物，例如式X化合物

其中

Ar是苯基或萘基；m_g和n_g各自独立地是0或1；A选自COOH、PO₃H₂、PO₂H、SO₃H、PO(C_1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R_1g和R_2g各自独立地是H、卤素、OH、COOH或任选地被卤素取代的C_1-4烷基；R_3g是H或任选地被卤素或OH取代的C_1-4烷基；R_4g各自独立地是卤素或任选被卤素取代的C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；并且R_g和M分别各自具有WO03/062252A1的B和C中说明的含义之一；

-在WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式Ⅺ化合物

其中Ar是苯基或萘基；n是2、3或4；A是COOH、1H-四唑-5-基、PO₃H₂、PO₂H₂、-SO₃H或PO(R_5h)OH，其中R_5h选自C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、苯基、-CO-C_1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任选地被取代的；R_1h和R_2h各自独立地是H、卤素、OH、COOH或任选地卤素取代的C_1-6烷基或苯基；R_3h是H或任选地被卤素和/OH取代的C_1-4烷基；R_4h各自独立地是卤素、OH、COOH、C_1-4烷基、S(O)_{0，1或 2}C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选地被1-3个卤素取代；并且R_h和M分别各自具有WO03/062248A2的B和C中说明的含义之一。

根据本发明另外的实施方案，在本发明的组合产品中应用的S1P受体激动剂或调节剂也可以是选择性S1P1受体，例如对S1P1受体的选择性是对S1P3受体的选择性的20倍以上，例如100、500、1000或2000倍的化合物，该选择性是通过³⁵S-GTPγS结合测定评价的对S1P1受体的EC₅₀与对S1P3受体的EC₅₀的比值测定的，通过³⁵S-GTPγS结合测定评价的所述的化合物结合S1P1受体的EC₅₀为100nM左右。代表性的S1P1受体激动剂或调节剂是例如在WO 03/061567中列出的化合物，其内容并入本文中作参考，例如下式化合物

当式I至XIII化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，本发明被理解为包括多种旋光异构体，以及包括外消旋体、非对映异构体和其混合物。

当具有氨基的碳原子是不对称的时，式III或IVb化合物在此碳原子处优选为具有R-构型。

式I至XIII化合物可以以游离或盐形式存在。式I至XIII化合物的可药用盐的实例包括与无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，与有机酸的盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，或适当时，与金属如钠、钾、钙和铝的盐，与胺例如三乙胺的盐，以及与二元氨基酸例如赖氨酸的盐。本发明的组合产品的化合物和盐包括水合物和溶剂化物形式。

如上定义的酰基可以是残基R_y-CO-其中R_y是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基或苯基-C_1-4烷基。除非另有规定，烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链或支链的。

芳基可以是苯基或萘基，优选为苯基。

在式I化合物中，碳链的R₁是取代的，优选为被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选地取代的亚苯基间隔时，碳链优选为未取代。当亚苯基部分是取代的时，其优选为被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。

优选的式I化合物是其中R₁是C_13-20烷基，任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的化合物，并且，更优选的是其中R₁是苯基烷基的化合物，该苯基烷基被任选地被卤素取代的C_6-14-烷基链取代并且烷基部分是任选地被羟基取代的C_1-6烷基。更优选的是，R₁是苯基-C_1-6烷基，苯基被直链或支链、优选为直链的C_6-14烷基链取代。C_6-14烷基链可以在邻位、间位或对位，优选为对位。

优选的R₂至R₅各自是H。

在以上式VII中，“杂环基”代表具有1至3个选自S、O和N的杂原子的5-至7元杂环基。该杂环基的实例包括以上说明的杂芳基，以及相应于部分或完全氢化的杂芳基的杂环化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基是5-或6-元杂芳基并且最优选的杂环基是吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基。

优选的式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特别优选的式I的S1P受体激动剂是FTY720，即游离形式或可药用盐形式，例如盐酸盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇(下文称为化合物A)，如下：

优选的式II化合物是其中R’₂至R’₅各自是H并且m是4的式II化合物，即游离形式或可药用盐形式，例如盐酸盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇(下文称为化合物B)。

优选的式III化合物是其中W是CH₃，R”₁至R”₃各自是H，Z₂是亚乙基，X是庚氧基并且Y是H的式III化合物，即游离形式或可药用盐形式，例如盐酸盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇，R-对映异构体是特别优选的。

优选的式IVa化合物是FTY720-磷酸盐(R_2a是H，R_3a是OH，X_a是O，R_1a和R_1b是OH)。优选的式IVb化合物是化合物C-磷酸盐(R_2a是H，R_3b是OH，X_a是O，R_1a和R_1b是OH，Y_a是O并且R_4a是庚基)。优选的式V化合物是化合物B-磷酸盐。

优选的式V化合物是磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁基]酯。

优选的式VIII化合物是(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。

JAK3是主要在T和B细胞中表达的酶并且在T细胞发育和功能中起重要作用。JAK3激酶抑制剂是例如在以下测定中具有IC₅₀值＜5μM、优选为＜1μM、更优选为＜0.1μM的化合物：

CTL/L和HT-2细胞的白细胞介素-2(IL-2)依赖性增殖测定

IL-2依赖性小鼠T细胞系CTL/L和HT-2在RPMI 1640(Gibco52400-025)中培养，RPMI 1640用以下物质补充：10％Fetal CloneI(HyClone)、50μM 2-巯基乙醇(31350-010)、50μg/mL庆大霉素(Gibco15750-037)、1mM丙酮酸钠(Gibco 11360-039)、非必需氨基酸(Gibco11140-035；100×)和250U/mL小鼠IL-2(根据Genzyme标准，包含50’000U/mL小鼠IL-2的X63-Ag8转染细胞的上清液。培养物以1∶40每周分裂两次。

在使用细胞前，将细胞用不含小鼠IL-2的培养介质洗涤两次。增殖测定是以4000CTL/L细胞/孔或2500HT-2细胞/孔在平底96-孔组织培养皿中进行，其中包含适当的试验化合物于含有50U/mL小鼠IL-2的培养介质中的稀释液。CTL/L培养物在37℃培养24小时并且HT-2培养物培养48小时。加入1μCi³H-胸腺嘧啶核苷并且进一步孵育过夜后，将细胞收获在纤维滤膜上并计数放射性。

人外周血单核细胞的白细胞介素-2依赖性增殖

人外周血单核细胞是从未知HLA型血沉棕黄层蟾蜍色素(Blutspendezentrum，Kantonsspital，Basel，Switzerland)中用Ficoll分离出来的。细胞在液氮中以2×10⁷细胞/mL(90％FCS，10％DMSO)于冷冻管(Nunc)中保存直至应用。

细胞以7×10⁵细胞/mL于培养介质中放入costar培养瓶中，在潮湿的CO₂(7％)培养箱中于37℃培养4天，该培养介质包含RPMI 1640(Gibco，Pacely，England)，RPMI 1640用以下物质补充：丙酮酸钠(1mM；Gibco)、MEM非必需氨基酸和维生素(Gibco)、2-巯基乙醇(50μM)、L-谷氨酰胺(2mM)、庆大霉素和青霉素/链霉素(100μg/mL；Gibco)、细菌用天门冬氨酸(20μg/mL；Difco)、人胰岛素(5μg/mL；Sigma)、人运铁蛋白(40μg/mL；Sigma)、选择的胎牛血清(10％，Hyclone Laboratories，Logan，UT)和100μg/mL植物凝集素。细胞在包含10％FCS的RPMI 1640介质中洗涤两次并且培养2小时。离心后，细胞继续放于上述的包含白细胞介素-2(Chiron200U/mL)的培养介质(无植物凝集素)中，在适当浓度的试验化合物存在下以5×10⁴细胞/0.2mL的浓度以一式三份铺于平底的96-孔组织培养皿(Costar #3596)中并且在37℃培养72小时。在培养的最后16小时加入³H-胸腺嘧啶核苷(1μCi/0.2mL)。接下来收获细胞并在液闪计数器上计数。

适合的JAK3激酶抑制剂包括例如

-在USP 2003/0073719A1中公开的化合物，例如式XIV化合物

其中

R_2j和R_3j各自独立地选自H、氨基、卤素、OH、硝基、羧基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、CF₃、三氟甲氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、羧基、氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_5-9杂芳基、C_2-9杂环烷基、C_3-9环烷基或C_6-10芳基的基团取代；或R_2j和R_3j各自独立地是C_3-10环烷基、C_3-10环烷氧基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_6-10芳氨基、C_1-6烷硫基、C_6-10芳硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_6-10芳基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-10芳基磺酰基、C_1-6酰基、C_1-6烷氧基-CO-NH-、C_1-6烷基氨基-CO-、C_5-9杂芳基、C_2-9杂环烷基或C_6-10芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷基-CO-NH-、C_1-6烷氧基-CO-NH-、C_1-6烷基-CO-NH-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-CO-NH-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-CO-NH-C_1-6烷氧基、羧基、羧基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷氧基、苄氧基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_2-7烷氧基羰基氨基、C_6-10芳基-C_2-7烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂氨基-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、羧基-C_1-6烷基、C_2-7烷氧基羰基、C_2-7烷氧基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-CO-NH-、C_1-6烷基-CO-NH-、氰基、C_5-9杂环烷基、氨基-CO-NH-、C_1-6烷基氨基-CO-NH-、(C_1-6烷基)₂氨基-CO-NH-、C_6-10芳基氨基-CO-NH-、C_5-9杂芳基氨基-CO-NH-、C_1-6烷基氨基-CO-NH-C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂氨基-CO-NH-C_1-6烷基、C_6-10芳基氨基-CO-NH-C_1-6烷基、C_5-9杂芳基氨基-CO-NH-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基C_1-6烷基、C_6-10芳基磺酰基、C_6-10芳基磺酰基氨基、C_6-10芳基磺酰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、C_5-9杂芳基或C_2-9杂环烷基取代；例如甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2-，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲酰胺；{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)乙酸乙酯；3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N’-丙基-哌啶-1-甲酰胺；或(3R，4R)-N-氰基-4，N’，N’-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酰胺；

-在WO 02/092571中公开的化合物，例如式XV化合物

其中

Ar₁选自苯基、四氢萘次甲基、吲哚基、吡唑基、二氢茚基、1-氧代-2，3-二氢茚基或吲唑基，这些基团各自可以任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、羟基、氰基、C_1-8烷氧基、CO₂R_8k、CONR_9kR_10k、C_1-8烷基-O-C_1-8烷基、C_1-8烷基-NR_8k-C_1-8烷基、C_1-8烷基-CONR₈-C_1-8烷基、C_1-8烷基-CONR_9kR_10k、NR_8kCOC_1-8烷基、C_1-8硫烷基、C_1-8烷基(本身任选地被一个或多个OH或氰基或氟取代)或C_1-8烷氧基；

X_k是NR_3k或O；n_k是0或1；

R_k基团各自独立地是氢或C_1-8烷基；

R_1k和R_2k各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、OH、芳基、Y_k(CR_11k2)_pkNR_4kR_5k、Y_k(CR_11k2)_pkCONR_4kR_5kY_k(CR_11k2)_pkCO₂R_6k、Y_k(CR_11k2)_pkOR_6k、Y_k(CR_11k2)_pkR_6k；或R_1k和R_2k连接在一起为-OCHO-或-OCH₂CH₂O-；

R_11k各自独立地是H、C_1-8烷基、羟基或卤素；pk是0、1、2、3、4或5；

R_3k是H或C_1-8烷基；

Y_k是氧、CH₂或NR_7kR_3k是氢或C_1-8烷基；

R_4k和R_5k各自独立地是H、C_1-8烷基或R_4k和R_5k与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的或芳香杂环体系，该体系任选地包含另外的O、S或NR_6k，或R_4k和R_5k一个是H或C_1-8烷基并且另一个是任选地包含另外的O、S或N原子的5-或6-元杂环体系；

R_6k是H、C_1-8烷基、苯基或苄基；

R_7k是H或C_1-8烷基；

R_8k是H或C_1-8烷基；R_9k和R_10k各自独立地是氢或C_1-8烷基；

-在US 2002/0055514A1中公开的化合物，例如式XVI化合物

其中

X_o是NH、NR_11o、S、OCH₂或R_11oCH；

R_11o是H、C_1-4烷基或C_1-4烷酰基；

R_1o至R_8o各自独立地是H、卤素、OH、巯基、氨基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基；其中2个R_1o-R_5o与它们所连接的苯环一起可以任选地形成稠环，例如形成萘基或四氢萘基环；另外其中由两个邻近的R_1o-R_5o基团形成的环可以任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基取代；并且条件是R_2o-R_5o中至少一个是OH，并且

R_9o和R_10o各自独立地是H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷酰基；或R_9o和R_10o一起是亚甲二氧基；

-在WO 04/052359中公开的化合物，例如式XVII化合物

其中n_p是1、2、3、4或5；

R_1p是H、CH₃或CH₂N(CH₃)₂；并且

R_3p是CH₂N(CH₃)₂

以游离形式或可药用盐形式存在。

式XIV至XVII化合物可以以游离或盐形式存在。式XIV至XVII化合物可药用盐的实例包括与无机酸的盐，例如盐酸盐，与有机酸例如与乙酸或柠檬酸的盐，或适当时，与金属如钠或钾的盐，与胺例如三乙胺的盐以及与二元氨基酸例如赖氨酸的盐。

当式XIV至XVII化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，本发明被理解为包括多种旋光异构体，以及包含外消旋体、非对映异构体和其混合物。当式XIV至XVII化合物包含双键时，化合物可以以顺式或反式构型或其混合物存在。

在式XIV中，C_6-10芳基是苯基或萘基。C_2-9杂环烷基可以是例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、异唑烷基、1，3-唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。该基团可以通过C或N原子连接。C_2-9杂芳基可以是例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并嗪基等。该基团可以通过C或N原子连接。

优选的JAK3激酶抑制剂包括例如N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)]-N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3’-溴-4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3’，5’-二溴-4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P97)和3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，以游离形式或可药用盐例如单-柠檬酸盐形式(也称为CP-690，550)或式XVII化合物。

在每个实例中引用的专利申请如上，与化合物相关的主要内容并入本申请中作参考。同样地包括在其中公开的其可药用盐、相应的外消旋体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及相应的以例如溶剂化物、水合物和多晶型物存在的以上公开的化合物的晶体变型。作为活性成分应用于本发明的组合产品中的化合物可以如引用的文献中描述的分别进行制备和施用。两种以上不同的上述活性成分的组合也在本发明的范围内，即本发明范围内的药物组合产品可以包括三种或更多种活性成分。

根据本发明的特殊发现，本发明提供了

1.药物组合产品，包括

a)至少一种S1P受体激动剂或调节剂，和

b)至少一种JAK3激酶抑制剂。

2.在需要该治疗的对象中治疗或预防自身免疫性疾病或病症或细胞、组织或器官的移植物排斥反应的方法，包括例如并行或相继共同施用于所述对象治疗有效量的至少一种S1P受体激动剂或调节剂以及至少一种JAK3激酶抑制剂，例如以上公开的那些。

自身免疫性疾病的实例包括例如结节病、纤维化肺、自发间质性肺炎、阻塞性气道疾病，包括例如哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、特别是慢性或习惯性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应)的病症、支气管炎，包括支气管哮喘、婴儿哮喘、变应性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾病综合征、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病及其并发症、II型成年型糖尿病、眼色素层炎、肾病综合征、类固醇依赖性和类固醇抵抗性肾病、掌跖脓疱病、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎、银屑病、银屑病关节炎、变应性湿疹(变应性皮炎)、接触性皮炎和其他的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、痤疮、斑秃、嗜酸性细胞增多性肌膜炎、动脉粥样硬化、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、伴有贝赫切特病的眼色素层炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、严重的眼内炎症、粘膜或例如白三烯B4-介导的疾病的血管炎症、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、坏死性小肠结肠炎、肾病包括间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒症综合征和糖尿病肾病、选自多发性肌炎、吉-巴综合征、梅尼埃病和神经根病的神经疾病、胶原病包括硬皮病、韦格纳肉芽肿病和舍格伦综合征、慢性自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性肝坏死(例如中毒、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、乙型病毒性肝炎、非甲/非乙型肝炎和肝硬化、暴发型肝炎、脓疱性银屑病、贝赫切特病、慢性活动性肝炎、埃文斯综合征、花粉症、特发性甲状旁腺功能减退、艾迪生病、自身免疫性萎缩性胃炎、类狼疮肝炎、肾小管间质性肾炎、膜性肾炎、肌萎缩性侧索硬化或风湿热。

移植物排斥反应指的是细胞、组织或实体器官的同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应，该移植物例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、胰、气管或食管，或移植物抗宿主病。慢性排斥反应也可以称为移植物血管病(graft vessel diseases or graft vasculopathies)。

3.例如以药盒的形式，其可以进一步包括施用说明书，例如在以上2)项下所定义的方法中使用的以上1)项下所定义的药物组合产品。

4.用于制备在以上2)项下所定义的方法中使用的药物的以上1)项下所定义的药物组合产品。

本发明组合产品在上文说明的方法中的用途可以在动物试验方法以及例如根据下文描述的方法在临床中说明。

A1.大鼠心脏移植

组合使用的种类：雄性Lewis(RT¹单元型)和BN(RT¹单元型)。动物用可吸入的异氟烷麻醉。供体大鼠通过腹下腔静脉进行肝素化并同时主动脉放血，随后打开胸部并且使心脏迅速冷却。结扎主动脉并且将向远端剥离至第一分支处，并且头臂动脉在第一杈处剥离。左侧肺动脉结扎并且剥离，右侧剥离但保持开放。其他所有的血管被剥离开、结扎和分开并且将供体心脏移至冰冷的生理盐水中。

受体通过下肾腹主动脉和腔静脉的剖分和横断钳闭术制备。移植物用端边吻合进行移植，在供体头臂动脉和受体主动脉以及供体右侧肺动脉和受体腔静脉之间使用10/0单丝缝线。移去钳子，移植物束缚在后腹腔，腹部内容物用温生理盐水洗涤并且将动物缝合，使其在加热灯下恢复。移植物的存活通过每日触诊腹壁的供体心脏跳动来监控。当心跳停止时认为排斥完成。在用本发明的组合产品例如盐酸盐形式的化合物A和单柠檬酸盐形式的化合物CP-690,550的组合产品，组合产品的每个成分以日剂量0.1-50mg/kg口服施用治疗的动物中获得了增加的移植物存活。因此盐酸盐形式的化合物A以0.3-3mg/kg/天的剂量施用，并且CP-690,550单柠檬酸盐以60ng/mL的EC₅₀(50％动物维持其移植物＞28天的血中药物浓度)施用时显著增加移植物存活。

A2.胰岛移植物

BALB/C(H-2^d)小鼠的胰岛被移植至STZ-诱导的糖尿病CBA(H-2^k)小鼠的肾囊之下。在胰岛移植后受体用本发明的组合产品口服治疗50天，每个组分优选为以日剂量0.1-40mg/kg施用。胰岛移植物的功能状况通过测定每日血糖来监控。例如当用1或3mg/kg/天式A化合物盐酸盐和0.5-75mg/kg/天CP-690,550单柠檬酸盐治疗动物时，与在未治疗的动物中获得正常的血糖10±2天相比，在治疗的动物中获得正常的血糖80±5和＞115天。

B.组合治疗

适合的临床研究是例如在银屑病或多发性硬化的患者中进行开放性、剂量递增研究。该研究特别证明了本发明组合产品的活性成分的协同作用。直接通过本领域技术人员公知的这些研究结果可以确定在银屑病或多发性硬化中的有益作用。该研究特别适用于将用活性成分和用本发明的组合产品的单一治疗的效果作以比较。优选地，物质(a)的剂量不断增加直至达到最大耐受剂量，并且物质(b)以固定剂量施用。或者，物质(a)以固定剂量施用并且物质(b)的剂量增加。每个患者每天或间断接受物质(a)的剂量。治疗的效果可以在该研究中例如在12、18或24周后通过每6周症状分数的评价来确定。

另外，可以应用安慰剂对照双盲研究以证明本文中提及的本发明组合产品例如在器官、组织或细胞(例如胰岛细胞)的移植中的益处。

与仅应用本发明组合产品中应用的药用活性成分中的一种的单一治疗相比，本发明的药物组合产品的施用不仅引起有益的作用(例如协同治疗作用，例如减轻、延迟进程或抑制症状)，而且还有令人惊奇的有益作用，例如较低的副作用、改善的生活质量或发病率的降低。

另外的益处是可以应用较低剂量的本发明组合产品的活性成分，例如剂量通常更低而且也应用得不那么频繁，这可以减少副作用的发生或降低其严重性。这要根据被治疗患者的希望和要求而定。

本文中使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包含将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包括其中各物质不一定通过相同的施用途径或在相同时间进行施用的治疗方案。

本发明的目的之一是提供包含一定的量(例如对移植物排斥反应或自身免疫性疾病或病症及其相关病症的治疗有效的量)的包含本发明的组合产品的药物组合产品。在该组合产品中，物质a)和物质b)可以同时施用，一个在另一个之后施用或分别以一种组合单位剂量形式或以两种分开的单位剂量形式施用。单位剂量形式也可以是固定的组合。

根据本发明，可以按照已知的方法和那些适合肠道施用(例如口服或直肠)以及非肠道施用于哺乳动物(温血动物，包括人)的方法制备物质a)和物质b)分别施用或以固定组合施用的药物组合产品，即包含至少两种组合成分a)和b)的盖伦制剂组合产品，所述药物组合产品包含治疗有效量的包含至少一种单独的上述药用活性组合成分，或与一种或多种可药用载体或稀释剂、特别是适合肠道或非肠道应用的载体或稀释剂的组合。

适合的药物组合产品包含例如约0.1％至约99.9％、优选为约1％至约60％的活性成分。肠道或非肠道施用的组合治疗的药物制剂是例如那些单位剂量形式的药物制剂，例如糖包衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，或安瓿。如果没有另外说明，可以按照已知的方法进行制备，例如通过常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干的方法。需要注意的是在每个剂量形式的各个剂量中包含的组合成分的单位含量本身不需要构成有效量，因为需要的有效量可以通过多剂量单位施用达到。

具体而言，治疗有效量的本发明组合产品的每种组合成分可以同时或顺次并以任何顺序施用，并且组分可以分别或作为固定组合施用。例如，根据本发明预防或治疗移植物排斥反应或自身免疫性疾病的方法可以包括(i)施用游离或可药用盐形式的第一种物质a)以及(ii)施用游离或可药用盐形式的物质b)，同时或以任何顺序顺次，以治疗有效量，优选为以协同作用有效量，例如以与本文中描述的量一致的日剂量或间隔剂量施用。

本发明组合产品的各个组合成分可以在治疗过程中的不同时间分别施用或同时以分开的或单一组合产品形式施用。另外，术语“施用”也包括在体内转化为相应的组合成分的前药组合成分的应用。因此，本发明被理解为包括同时或交替治疗的所有方案并且术语“施用”也作同样解释。

用于本发明组合产品中的每个组合成分的有效剂量可以根据应用的具体化合物或药物组合产品、施用方式、治疗的症状、治疗症状的严重性而变化。因此，本发明组合产品的剂量方案根据多种因素而选择，包括施用途径以及患者的肾和肝的功能。本领域中普通的医生、临床医师或兽医可以容易地确定并开出减轻、对抗或抑制疾病进程所需的有效量的单一活性成分。在产生疗效而无毒性的范围内获得最精确的活性成分的浓度需要基于活性物质对靶点的利用度的动力学而定。

当然，物质a)或物质b)的日剂量需要根据多种因素，例如选择的化合物、治疗的具体症状和预期的效果而变化。但是，通常而言，每天以约0.03-5mg/kg、特别是每天0.1-5mg/kg(例如每天0.1-2.5mg/kg)的单剂量或分剂量施用物质a)即可获得满意的结果。S1P受体激动剂或调节剂(例如式I至XIII化合物，例如化合物A或B)，可以通过任何常规途径施用，特别是肠道施用(例如经口服，例如以片剂、胶囊剂、饮用溶液剂的形式)或非肠道施用(例如以注射用溶液剂或混悬剂的形式)。适合的口服施用的单位剂量形式包括约0.02-50mg活性成分(通常为0.1-30mg，例如化合物A或化合物B)以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。

物质b)例如CP-690,550或式XVII化合物，可以以日剂量范围为0.5-1000mg施用于人。适合的口服施用的单位剂量形式包括约0.1-500mg活性成分，以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。

与仅应用本发明组合产品中应用的药用活性成分中的一种的单一治疗相比，本发明的药物组合产品的施用不仅具有有益的作用(例如协同治疗作用，例如在移植患者中抑制移植物排斥反应或减缓或抑制自身免疫病症)，而且还有令人惊奇的有益作用，例如较低的副作用、改善的生活质量或发病率的降低。

另外的益处是可以应用较低剂量的本发明组合产品的活性成分，例如剂量可以应用的更低而且也应用得不那么频繁，或可以用于减少副作用的发生。这取决于被治疗患者的希望和要求。

优选的组合产品是FTY720盐酸盐和CP-690,555单柠檬酸盐的组合产品。

Claims (10)

1.药物组合产品，该药物组合产品包括：

a)至少一种S1P受体激动剂或调节剂，以及

b)至少一种JAK3激酶抑制剂。

2.根据权利要求1中所述的药物组合产品，其中物质a)是在应用人S1P₁、S1P₃、S1P₂、S1P₄或S1P₅受体的GTP[γ-³⁵S]结合测定中与S1P受体亲和力＜50nM的S1P受体激动剂或调节剂。

3.根据权利要求1中所述的药物组合产品，其中物质a)是S1P受体激动剂或调节剂，其选自

-式I化合物

其中R₁是直链或支链的(C_12-22)链，

-其在链中可以具有选自双键和三键的键或选自O、S、NR₆和羰基的杂原子，其中R₆是H、C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、酰基或(C_1-4烷氧基)羰基，和/或

-其可以具有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、C_2-4炔氧基、芳基C_1-4烷氧基、酰基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或

R₁是

-苯基烷基，其中烷基是直链碳链或支链碳链(C_6-20)；或

-苯基烷基，其中烷基是直链碳链或支链碳链(C_1-30)，其中所述的苯基烷基可以被如下基团取代：

-任选地被卤素取代的直链碳链或支链碳链(C_6-20)，

-任选地被卤素取代的直烷氧链或支烷氧链(C_6-20)，

-直链烯氧基或支链烯氧基(C_6-20)，

-苯基-C_1-14烷氧基、卤代苯基-C_1-4烷氧基、苯基-C_1-14烷氧基-C_1-14烷基、苯氧基-C_1-4烷氧基或苯氧基-C_1-4烷基，

-被C_6-20烷基取代的环烷基烷基，

-被C_6-20烷基取代的杂芳基烷基，

-杂环C_6-20烷基，或

-被C_2-20烷基取代的杂环烷基，

并且其中

烷基部分可以

-在碳链上具有选自双键和三键的键或选自O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR⁶的杂原子，其中R₆如上定义，和

-具有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、C_2-4炔氧基、芳基C_1-4烷氧基、酰基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；并且

R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地是H、C_1-4烷基或酰基；

-式II化合物

其中m是1至9并且R’₂、R’₃、R’₄和R’₅各自独立地是H、C_1-6烷基或酰基；

-式III化合物

其中W是H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”₄O(CH₂)_n或被1至3个选自卤素、C_3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C_1-6烷基；

X是H或未取代或取代的具有p个碳原子的直链烷基或者未取代或取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基，例如被1至3个取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、氧代、卤代C_1-6烷基、卤素、未取代的苯基和被1-3个选自C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基和卤素的取代基取代的苯基；Y是H、C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基或卤素，Z₂是单键或具有q个碳原子的直链亚烷基，

p和q各自独立地是1-20整数，其条件是6≤p+q≤23，m’是1、2或3，n是2或3，

R”₁、R”₂、R”₃和R”₄各自独立地是H、C_1-4烷基或酰基；-式IVa或IVb化合物

其中X_a是O、S、NR_1s或基团-(CH₂)_na-，该基团是未取代或被1至4个卤素取代的；n_a是1或2，R_1s是H或(C_1-4)烷基，该烷基是未取代或被卤素取代的；R_1a是H、OH、(C_1-4)烷基或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被1至3个卤素取代的；R_1b是H、OH或(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；R_2a各自独立地选自H或(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；R_3a是H、OH、卤素或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；并且R_3b是H、OH、卤素、(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被羟基取代的，或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代或被卤素取代的；Y_a是-CH₂-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，并且R_4a是(C_4-14)烷基或(C_4-14)链烯基；

-式VII化合物

其中R_1d和R_2d各自独立地是H或氨基保护基团；

R_3d是氢、羟基保护基团或下式残基

R_4d是C_1-4烷基；

n_d是1至6整数；

X_d是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH₂-(其中D是羰基、-CH(OH)-、O、S或N)的基团、芳基或被至多3个选自如下定义的组a的取代基取代的芳基；

Y_d是单键、C_1-10亚烷基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C_1-10亚烷基、在碳链的中间或末端具有O或S的C_1-10亚烷基或被至多三个选自组a和组b的取代基取代的在碳链的中间或末端具有O或S的C_1-10亚烷基；

R_5d是氢、C_3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C_3-6环烷基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的芳基或被至多三个选自组a和组b的取代基取代的杂环基；

R_6d和R_7d各自独立地是H或选自组a的取代基；

R_8d和R_9d各自独立地是H或任选地被卤素取代的C_1-4烷基；

<组a>是卤素，低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单低级烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、酰氨基、氰基或硝基；并且

<组b>是C_3-6环烷基、芳基或杂环基，各自任选地被至多3个选自组a的取代基取代；

条件是当R_5d是氢时，Y_d是单键或线性C_1-10亚烷基，

-式IX化合物

其中X_f是O、S、SO或SO₂

R_1f是卤素、三卤代甲基、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH₂-OH、CH₂-CH₂-OH、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C_1-4烷基或苯基C_1-4烷氧基，其中苯基各自任选地被卤素、CF₃、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代；

R_2f是H、卤素、三卤代甲基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、苯乙基或苄氧基；

R_3f是H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基或C_1-4烷氧基甲基；

R_4f和R_5f各自独立地是H或下式残基

其中R_8f和R_9f各自独立地是H或任选地被卤素取代的C_1-4烷基；

并且

n_f是1至4整数；

或其可药用盐或水合物。

4.根据权利要求1中所述的药物组合产品，其中物质b)是在与CTL/L和HT-2细胞的IL-2依赖性增殖测定和人外周血单核细胞的IL-2依赖性增殖测定中IC₅₀值＜5μM的JAK3激酶抑制剂。

5.根据权利要求1中所述的药物组合产品，其中物质b)选自

-式XIV化合物

其中

R_2j和R_3j各自独立地选自H、氨基、卤素、OH、硝基、羧基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、CF₃、三氟甲氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、羧基、氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_5-9杂芳基、C_2-9杂环烷基、C_3-9环烷基或C_6-10芳基的基团取代；或R_2j和R_3j各自独立地是C_3-10环烷基、C_3-10环烷氧基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_6-10芳氨基、C_1-6烷硫基、C_6-10芳硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_6-10芳基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-10芳基磺酰基、C_1-6酰基、C_1-6烷氧基-CO-NH-、C_1-6烷基氨基-CO-、C_5-9杂芳基、C_2-9杂环烷基或C_6-10芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基任选地被1-3个卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷基-CO-NH-、C_1-6烷氧基-CO-NH-、C_1-6烷基-CO-NH-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-CO-NH-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-CO-NH-C_1-6烷氧基、羧基、羧基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷氧基、苄氧基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_2-7烷氧基羰基氨基、C_6-10芳基-C_2-7烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂氨基-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、羧基-C_1-6烷基、C_2-7烷氧基羰基、C_2-7烷氧基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-CO-NH-、C_1-6烷基-CO-NH-、氰基、C_5-9杂环烷基、氨基-CO-NH-、C_1-6烷基氨基-CO-NH-、(C_1-6烷基)₂氨基-CO-NH-、C_6-10芳基氨基-CO-NH-、C_5-9杂芳基氨基-CO-NH-、C_1-6烷基氨基-CO-NH-C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂氨基-CO-NH-C_1-6烷基、C_6-10芳基氨基-CO-NH-C_1-6烷基、C_5-9杂芳基氨基-CO-NH-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基C_1-6烷基、C_6-10芳基磺酰基、C_6-10芳基磺酰基氨基、C_6-10芳基磺酰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、C_5-9杂芳基或C_2-9杂环烷基取代；

-式XV化合物

其中

Ar₁选自苯基、四氢萘次甲基、吲哚基、吡唑基、二氢茚基、1-氧代-2，3-二氢茚基或吲唑基，这些基团各自可以任选地被一个或多个下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C_1-8烷氧基、CO₂R_8k、CONR_9kR_10k、C_1-8烷基-O-C_1-8烷基、C_1-8烷基-NR_8k-C_1-8烷基、C_1-8烷基-CONR₈-C_1-8烷基、C_1-8烷基-CONR_9kR_10k、NR_8kCOC_1-8烷基、C_1-8硫烷基、C_1-8烷基(本身任选地被一个或多个OH或氰基或氟取代)或C_1-8烷氧基；

X_k是NR_3k或O；n_k是0或1；

R_k基团各自独立地是氢或C_1-8烷基；

R_1k和R_2k各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、OH、芳基、Y_k(CR_11k2)_pkNR_4kR_5k、Y_k(CR_11k2)_pkCONR_4kR_5kY_k(CR_11k2)_pkCO₂R_6k、Y_k(CR_11k2)_pkOR_6k、Y_k(CR_11k2)_pkR_6k；或R_1k和R_2k连接在一起为-OCHO-或-OCH₂CH₂O-；

R_11k各自独立地是H、C_1-8烷基、羟基或卤素；p_k是0、1、2、3、4或5；

R_3k是H或C_1-8烷基；

Y_k是氧、CH₂或NR_7kR_3k是氢或C_1-8烷基；

R_4k和R_5k各自独立地是H、C_1-8烷基或R_4k和R_5k与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的或芳香杂环体系，该体系任选地包含另外的O、S或NR_6k，或R_4k和R_5k一个是H或C_1-8烷基并且另一个是任选地包含另外的O、S或N原子的5-或6-元杂环体系；

R_6k是H、C_1-8烷基、苯基或苄基；

R_7k是H或C_1-8烷基；

R_8k是H或C_1-8烷基；R_9k和R_10k各自独立地是氢或C_1-8烷基；

-式XVI化合物

其中

X_o是NH、NR_11o、S、OCH₂或R_11oCH；

R_11o是H、C_1-4烷基或C_1-4烷酰基；

R_1o至R_8o各自独立地是H、卤素、OH、巯基、氨基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基；其中2个R_1o-R_5o与它们所连接的苯环一起可以任选地形成稠环，例如形成萘基或四氢萘基环；另外其中由两个邻近的R_1o-R_5o基团形成的环可以任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基取代；并且条件是R_2o-R_5o中至少一个是OH，并且

R_9o和R_10o各自独立地是H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷酰基；或R_9o和R_10o一起是亚甲二氧基；和

-式XVII化合物

其中n_p是1、2、3、4或5；

R_1p是H、CH₃或CH₂N(CH₃)₂；并且

R_3p是CH₂N(CH₃)₂，或其可药用盐。

6.根据权利要求1中所述的药物组合产品，其中S1P受体激动剂或调节剂a)是游离形式或可药用盐或水合物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇。

7.根据权利要求1中所述的药物组合产品，其中JAK3激酶抑制剂b)是游离形式或可药用盐形式的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈或如权利要求5中定义的式XVII化合物。

8.在治疗或预防自身免疫性疾病或病症或细胞、组织或器官的移植物排斥反应的方法中应用的根据权利要求1中所述的药物组合产品。

9.在制备用于治疗和预防自身免疫性疾病或病症或细胞、组织或器官的移植物排斥反应的药物或药盒中应用的根据权利要求1中所述的药物组合产品。

10.在需要该治疗的对象中治疗和预防自身免疫性疾病或病症或细胞、组织或器官的移植物排斥反应的方法，该方法包括例如并行或相继共同施用于所述对象治疗有效量的至少一种S1P受体激动剂或调节剂以及至少一种JAK3激酶抑制剂。