FI111641B - Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111641B FI111641B FI932012A FI932012A FI111641B FI 111641 B FI111641 B FI 111641B FI 932012 A FI932012 A FI 932012A FI 932012 A FI932012 A FI 932012A FI 111641 B FI111641 B FI 111641B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- neutralizing agent
- piperazine
- water
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
Description
111641
Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksinnön tausta ( 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu uuteen menetelmään aryylipiperatsinyyli-etyyli(tai butyyli)heterosyklisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi.
US-patentti nro 4 831 031 esittää, että aryylipipe-10 ratsinyyli-etyyli(tai butyyli)heterosyklisiä yhdisteitä voidaan valmistaa reagoittamalla N-aryylipiperatsiinia kondensoidun bisyklisen yhdisteen kanssa. Tämä kytkentä-reaktio suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa (kuten alemmassa alkoholissa, dimetyyliformamidissa tai 15 metyyli-isobutyyliketonissa) ja heikon emäksen läsnä ollessa, ja reaktio tapahtuu edullisesti niin, että läsnä on lisäksi katalyyttinen määrä natriumjodidia ja neutraloi-misainetta kloorivetyä varten, kuten natriumkarbonaattia.
Yevichin ja muiden artikkeli julkaisussa J♦ Med.
20 Chem., 29 nro 3, sivut 359 - 369 (1986) esittää menetelmän 1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)- ja(1,2-bentsisoksatsol-3- yyli)piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi. Useita reaktiokaavioita esitetään, mukaan lukien reaktiokaaviot, joissa kytkentä tapahtuu vapaassa emäksessä.
. 25 Kaikki tässä viitatut asiakirjat, edellä esitetyt ► < mukaan luettuna, sisällytetään tähän hakemukseen kokonaisuudessaan.
Esillä oleva keksintö koskee uutta ja käyttökelpoista menetelmää piperatsiinijohdannaisten kytkentäreak-30 tion aikaansaamiseksi alkyylihalogenidijohdannaisten kanssa, jolla menetelmällä saadaan piperatsinyyli-etyyli- (tai • · butyyli)heterosyklisiä yhdisteitä suuremmin saannoin kuin tunnetuissa menetelmissä. Esillä olevassa keksinnössä kyt-kentäreaktio suoritetaan vedessä. Tämä veteen pohjautuva 35 kytkentäprosessi ei ole ainoastaan tehokkaampi, vaan se 111641 2 aiheuttaa myös vähemmän ympäristön kuormitusta, koska orgaanisten liuottimien käsittely ja pääseminen niistä eroon jää pois. Tämän prosessin yhteydessä ei ole osoittautunut sivutuotteiden muodostumista eikä prosessi vaadi 5 erityisiä eristyskäsittelyjä, esim. uuttauksia, tislauksia tai uudelleenkiteytyksiä.
Yhteenveto keksinnöstä
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava 10 x flr-\Z) <w--CO 1 15 ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja, jossa kaavassa Ar on naftyyli mahdollisesti substi-tuoituna 1-4 substituentilla, jotka on riippumattomasti valittu seuraavista: fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi, syano ja nitro; kinolyyli; isokinolyyli; kinat- 20 solyyli; 6-hydroksi-8-kinolyyli; bentsoisotiatsolyyli ja sen oksidi tai dioksidi, jokainen mahdollisesti substi-tuoituna yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on riippumattomasti valittu seuraavista; fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi, syano ja nitro; bentsotiatsolyyli; 25 bentsotiadiatsolyyli, bentsotriatsolyyli; bentsoksatsolyy-li; bentsoksaksolonyyli, indolyyli; indanyyli mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella fluorilla; 3-indatsolyyli mahdollisesti substituoituna 1-trifluorime-tyylifenyylillä; ja ftalatsinyyli; 30 n on 1 tai 2; ja X ja Y muodostavat yhdessä sen fenyylin kanssa, • * johon ne ovat liittyneet, rengasjärjestelmän, joka on valittu seuraavista; kinolyyli; 2-hydroksikinolyyli; bentsotiatsolyyli; 2-aminobentsotiatsolyyli; bentsoisotiatsolyy- 35 li; indatsolyyli; 3-hydroksi-indatsolyyli; indolyyli; spi- 111641 3 ro[syklopentaani-l,3*-indolinyyli]; ja oksi-indolyyli? jolloin mainittu rengasjärjestelmä voi mahdollisesti olla substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on riippumattomasti valittu (C^-Cj )alkyyleistä, tai yhdellä substituen-i 5 tiliä, joka on valittu seuraavista: kloori, fluori ja mah dollisesti yhdellä kloorilla tai fluorilla substituoitu fenyyli; bentsoksatsolyyli; 2-aminobentsoksatsolyyli; bentsoksatsolonyyli; 2-aminobentsoksatsolinyyli; bentso-tiatsolonyyli? bentsoimidatsolonyyli; ja bentsotriatsolyy-10 li; jonka menetelmän mukaan reagoitetaan piperatsiini
flr—/\h · <HZ)n' II
jossa Z on fluori, kloori, bromi, jodi, metaanisulfonaat-15 ti, trifluorimetaanisulfonaatti tai trifluoriasetaatti; n' on 0 tai 1; ja Ar on sellainen kuin edellä on määritelty, alkyylihalogenidia sisältävän yhdisteen kanssa, jolla on kaava 20 Hal(C2H4>„-^ /'X'\ ΙΠ '---' jossa n, X ja Y ovat sellaisia kuin edellä on määritelty 25 ja Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi, vedessä reagen- * tin kanssa halogeenivetyhapon neutraloimiseksi, seosta kuumennetaan olosuhteissa, jotka ovat sopivia mainitun piperatsiinin kytkennän aikaansaamiseksi mainittujen, alkyylihalogenidia sisältävien yhdisteiden kanssa, ja halut-30 taessa valmistetaan vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. Reagenttia käytetään edullisesti yli- • · määrin halogeenivetyhapon neutraloimiseksi, ja seosta kuumennetaan suunnilleen palautustislauslämpötilassa. Erityi-1 sen edullisesti reagoitetaan kaavan I mukainen yhdiste 111641 4 kloorivetyhapon vesiliuoksen kanssa hydrokloridimonohyd-raatin muodostamiseksi.
Mahdollinen substituutio naftyylissä tai oksi-indo-lyylissä voi olla vastaavasti naftyyli- ja oksi-indolyyli-5 ryhmän kummassa tahansa renkaassa. Esimerkkejä tällaisista i substituutioista ovat 6-fluorinaftyyli, 4-metoksinaftyyli, 1-etyylioksi-indolyyli ja 6-fluorioksi-indolyyli. Mahdollinen substituutio indanyylissä on indanyyliryhmän tyydytetyssä renkaassa. Oksi-indolyylin edullinen substituutio 10 (C1-C3)alkyylillä on 1-3 metyyliryhmällä tai yhdellä etyylillä.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäväksi sopivia edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 1, ne, joissa X ja Y yhdessä sen fenyylin kanssa, 15 johon ne ovat liittyneet, muodostavat oksi-indolyylin, ne, joissa Ar on naf tyyli tai bentsoisotiatsolyyli, ja ne, joissa n' on 1.
Erityisen edullinen yhdiste, jota voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaan, on 5-(2-(4-(l,2-bentsiso-20 tiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli)etyyli)-6-kloori-l,3-di- hydro-2H-indol-2-oni-hydrokloridimonohydraatti.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä olevan keksinnön menetelmä suoritetaan yleensä neutraloimisaineen, esimerkiksi emäksen läsnäol-. 25 lessa, ja näitä ovat, näihin kuitenkaan rajoittamatta, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatit, kuten natrium-karbonaatti tai kaliumkarbonaatti; bikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti; hydridit ja tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini tai di-isopropyylietyyliamiini.
30 Sekä piperatsiinia että alkyylihalogenidia sisältä vät yhdisteet katsotaan tässä substraateiksi. Esillä olevan keksinnön tarkoituksia silmällä pitäen substraatteja voi olla läsnä ekvimolaarisissa määrissä tai yhtä substraattia voi olla läsnä ylimäärin.
111641 5
Eräässä edullisessa suoritusmuodossaan käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä noin 1-5 mooli-t ekvivalenttia neutraloimisainetta laskettuna sitä subst raattia kohti, jota ei ole läsnä ylimäärin, sekä noin 3 -i 5 10 tilavuutta vettä laskettuna painossa, esim grammoina, sitä substraattia kohti, jota ei ole läsnä ylimäärin.
Vielä edullisemmassa suoritusmuodossaan käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä noin 2-3 mooli-ekvivalenttia neutraloimisainetta, laskettuna substraatis-10 ta, sekä noin 5 tilavuutta vettä, laskettuna painosta, esim. grammoina, sitä substraattia kohti, jota ei ole läsnä ylimäärin. Vielä eräässä edullisessa suoritusmuodossa neutraloimisaineena on natriumkarbonaatti.
Piperatsiinijohdannainen ja alkyylihalogenidijoh-15 dannainen yhdistetään ja kuumennetaan riittävän pitkän ajan reaktion saattamiseksi edistymään, yleensä vähintään noin 8-12 tuntia, ja edullisesti vähintään 10 - 12 tuntia. Reaktio suoritetaan yleensä välillä noin 80 - 100 °C olevassa lämpötilassa, ja edullisesti liuotinta sisältävän 20 reaktioseoksen palautustislauslämpötilassa. Palautustis- lauslämpötila on yleensä noin 100 °C. Kolvi jäähdytetään yleensä noin huoneen lämpötilaan (20 - 25 °C) tai sen alapuolelle, mutta ei jäätymispisteeseen asti ja tuote erotetaan suodattamalla. Tämän reaktion yhteydessä ei il-25 mennyt sivutuotteiden muodostumista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan tavanomaiseen tapaan käsittelemällä vapaan emäksen (I) liuosta tai suspensiota suunnilleen yhden kemiallisen ekvivalentin 30 kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Tavanomaisia t' väkevöimis- ja uudelleenkiteytysmenetelmiä käytetään suo lojen eristämiseen. Sopivista hapoista ovat tyypillisiä etikka-, maito-, meripihkahappo-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaa-35 ri-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, 111641 6 sulfamiini-, sulfoni-, kuten metaanisulfoni-, bentseeni-sulfonihappo ja näiden kaltaiset hapot.
Monohydraattia voidaan valmistaa reagoittamalla vedetöntä 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperat-5 sinyyli)etyyli)-6-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-onia kloo- ' rivetyhapon vesiliuoksen kanssa. Tämä reaktio tapahtuu yleensä lämpötiloissa, jotka ovat suunnilleen noin huoneen lämpötilan ja noin 100 °C :n välillä, yleensä välillä noin 60 - noin 65 eC. Reaktiolämpötilasta ja muista olosuhteis-10 ta riippuen reaktioaika on yleensä noin 2 tunnista noin 48 tuntiin, sopivasti välillä noin 3-24 tuntia. Kloori-vetyhapon konsentraatio reaktioliuoksessa on välillä noin 0,3 - noin 3,0 M, ja edullisesti noin 0,7 M.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet-15 tujen yhdisteiden neuroleptinen aktiviteetti tekee ne käyttökelpoisiksi ihmisillä esiintyvien mielisairauksien hoitamiseksi. Nämä yhdisteet ovat esimerkiksi käyttökelpoisia mielisairauksien hoitamiseen, jotka ovat skitsofrenia-tyyppiä, ja erityisesti yhdisteet ovat käyttökelpoisia 20 sellaisten oireiden poistamiseksi tai parantamiseksi kuin ahdistus, kiihottuminen, liiallinen aggressio, jännitys sekä sosiaaliset tai emotionaaliset luopumiset mielisairailla potilailla.
Kaavan I mukaisia neuroleptisiä yhdisteitä ja nii-. 25 den farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja (joista jäljem pänä käytetään myös nimitystä "aktiiviset yhdisteet") voidaan antaa potilaana olevalle ihmisille yksistään tai edullisesti yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- tai laimennusaineiden kanssa farmaseuttisessa 30 koostumuksessa farmaseuttisen standardikäytännön mukaan.
Yhdistettä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalises- • S t ti. Parenteraalisia antotapoja ovat erityisesti lääkkeen suonensisäinen tai lihaksensisäinen antaminen. Aktiivista > yhdistettä sisältävässä farmaseuttisessa koostumuksessa on 35 lisäksi aktiivisen aineksen painosuhde kantaja-aineeseen 111641 7 normaalisti välillä 1:6 - 2:1, edullisesti välillä 1:4 -1:1. Kulloinkin kysymyksessä olevassa tapauksessa riippuu t valittu suhde sellaisista tekijöistä kuin aktiivisen kom ponentin liukoisuus, suunniteltu annostustapa ja lääkkeen ( 5 tarkka antotapa.
Aktiivisen yhdisteen oraalista käyttöä varten voidaan yhdistettä antaa esimerkiksi tablettien tai kapselien muodossa, tai vesiliuoksena tai -suspensiona. Kysymyksen ollessa oraaliseen käyttöön tarkoitetuista tableteista, 10 käsittävät käyttökelpoiset kantaja-aineet laktoosia ja maissitärkkelysta, sekä voiteluaineita, kuten magnesium-stearaattia. Lääkkeen oraalista antamista varten kapseli-muodossa ovat käyttökelpoisia laimennusaineita laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Jos oraaliseen antamiseen tarvi-15 taan vesisuspensioita, voidaan aktiivinen aineosa yhdistää emulgoimis- ja suspendoimisaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä määrättyjä makeutusaineita ja/tai mausteita. Lihaksensisäistä ja suonensisäistä käyttöä varten voidaan valmistaa aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia, ja 20 liuosten pH tulee säätää ja puskuroida sopivasti. Suonensisäistä käyttöä varten tulee liuenneiden aineiden koko-naiskonsentraatiota kontrolloida valmisteen saamiseksi isotoniseksi.
Jos aktiivista yhdistettä on tarkoitus käyttää hoi- . 25 tokohteena olevalle ihmiselle mielisairauden hoitamiseen, » « määrää hoitava lääkäri normaalisti päivittäisen annostuksen. Annostus vaihtelee kuitenkin iän, painon ja yksityisen potilaan reaktion mukaan samoin kuin potilaan oireiden ankaruuden mukaan. Useimmissa tapauksissa on tehokas määrä 30 mielisairauden hoitamiseksi päivittäinen annostus, joka on välillä 5 - 500 mg, ja edullisesti 50 - 200 mg, sekä mah- • « dollisesti 50 - 100 mg, yksittäisinä tai jaettuina annoksina, oraalisesti tai parenteraalisesti. Joissakin tapauksissa saattaa olla välttämätöntä käyttää näiden rajojen 35 ulkopuolella olevia annostuksia.
111641 8
Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan tarkoituksella valaista asiaa lähemmin.
Esimerkki 1 5- (2- (4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -1-piperatsi-5 nyyli)etyyli)-6-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-oni-hydro-kloridi
Puhtaaseen, 12 litran vetoiseen 3-kaulaiseen pyö-reäpohjaiseen kolviin pantiin 500 g (2,28 mol) 3-piperat-sinyyli-1,2-bentsisotiatsolia; 525 g (2,28 mol) 2-kloori-10 etyyli-6-kloorioksi-indolia; 535 g (5,05 mol) natriumkarbonaattia ja 2,54 litraa vettä.
Aineet sekoitettiin ja kuumennettiin palaustislaus-olosuhteissa 100 °C:ssa yön yli, so. vähintään noin 9-12 tuntia. (Sen takia, että tämä seos alkaa kuplia 4 tuntia 15 kestäneen palautustislauksen jälkeen, tarvitaan sopiva tila nesteen yläpuolella).
Noin 16 tunnin kuluttua jäähdytettiin palautustis-lauksessa oleva kolvi huoneen lämpötilaan, so. yleensä välille noin 20 - 25 °C ja seosta hämmennettiin noin tun-20 nin ajan ja sen jälkeen suodatettiin.
863 g kullanruskeanväristä vapaata emästä otettiin talteen (saanto 91 paino-%). Korkeapainenestekromatografia (HPLC) osoittaa tämän tuotteen puhtaudeksi 94,5 % ilman puhdistamista. Tämä vapaan emäksen tuote karakterisoitiin 25 protoni-NMR:n, ohutkerroskromatografian ja sulamispisteen avulla, jolloin sp. oli 218 -220 °C.
Vapaa emäs muutettiin sen jälkeen hydrokloridi-suolaksi ja eristettiin 86 paino-%:n saanto ja karakterisoitiin protoni-NMR:n, ohutkerroskromatografian, erotte-30 lukyvyltään alhaisen massaspektroskopian, korkeapaine- nestekromatografian ja sulamispisteen avulla, jolloin sp. > 300 °C; MS (%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15);
Analyysi kaavalle C21H21CIN4*0S»HCI*H20: C 52,50, H 4,71, N 11,39. Saadut arvot: C 52,83, H 4,93, N, 11,42. Tämän 111641 9 tuotteen puhtaus oli 99,5 % verrattuna analyyttiseen standardiin.
Esimerkki 2 5- [2- [4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -1-piperatsi-5 nyyli] etyyli] -6-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-oninvalmis- tus 75,7 litran vetoiseen, lasilla vuorattuun tankkiin lisättiin typpiatmosfäärin alaisena 33,5 litraa vettä ja 9,4 kilogrammaa (kg) natriumkarbonaattia (raskas, 89,1 10 mol, 3,4 ekv.). Saatua seosta hämmennettiin siksi kunnes muodostui liuos. Liuokseen lisättiin 6,4 kg 2-kloorietyy-li-6-kloorioksi-indolia (27,8 mol, 1,06 ekv.) ja sen jälkeen 6,7 kg 3-piperatsinyyli-l,2-bentsisotiatsoli-hydro-kloridia (26,2 mol, 1,0 ekv.). Tätä seosta hämmennettiin 15 ja kuumennettiin palautustisiausolosuhteissa (100 °C). Il tunnin kuluttua reaktioseoksesta otettiin näyte korkea-painenestekromatografia(HPLC)-koetta varten. Kuumentamista palautuksella jatkettiin vielä 2 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 25 °C:seen ja lietettä hämmen-20 nettiin yhden tunnin ajan. Tuotetta tarkasteltiin ja sen todettiin olevan oleellisesti vapaata kokkareista ja hart-simaisesta aineesta. Tuote koottiin suodattamalla 76,2 cm:n Lapp-suodattimella. 14 litraa pesuvettä lisättiin tankkiin ja jäähdytettiin 12 °C:seen ja käytettiin sen . 25 jälkeen tuotteen pesemiseen. Suodatuskakku imettiin mah- dollisimman kuivaksi ja tuote pantiin takaisin tankkiin yhdessä 40 litran kanssa isopropyylialkoholia (IPO). Tämä seos jäähdytettiin ja sitä hämmennettiin sen jälkeen 2 tuntia ja tuote koottiin suodattamalla. Suodatuskakku 30 pestiin 13,4 litralla tuoretta IPO:a, sen jälkeen kuivattiin tyhjön alaisena välillä 30 - 40 °C.
Kuivauksen jälkeen saatiin 17,3 kg otsikkoyhdistet-tä. Tämä oli teoreettisen painon ylittävä saanto, mikä johtui raa'assa tuotteessa olevasta pienestä jäännöskarbo-35 naattimäärästä.
111641 10
Esimerkki 3 5- [2- [4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsi-nyyli]etyyli]-6-kloori-l/3-dihydro-2H-indol-2-onin uudel-leenki teytys 5 Puhtaaseen ja kuivaan 378,5 litran vetoiseen lasil la vuorattuun tankkiin pantiin 9,0 kg esimerkin 2 ainetta ja 314,155 litraa tetrahydrofuraania (THF). Liete kuumennettiin palautustislauslämpötilaan ja pidettiin siinä yhden tunnin ajan. Samea liuos suodatettiin sen jälkeen 10 35,56 cm:n "sparklerin" läpi, joka oli esipäällystetty suodatuksen apuaineella ja tuettu Fulflo-suodattimella, puhtaaseen, kuivaan ja "spec-vapaaseen", lasilla vuorattuun tankkiin sen alaosaan. Panos konsentroitiin tyhjötis-lauksen avulla. Toinen 8,3 kg:n suuruinen erä esimerkin 2 15 ainetta liuotettiin 314,155 litraan THF ylemmässä tankissa. Tämä suodatettiin alempaan tankkiin. Tankkien putket ja sparkler huuhdottiin 37,85 litralla THF. Panos konsentroitiin noin 83,27 litraksi, sen jälkeen jäähdytettiin. 5 °C:seen ja hämmennettiin yhden tunnin ajan. Tuote koot-20 tiin "spec-vapaissa" olosuhteissa suodattamalla 76,2 cm:n Lapp-suodattimen avulla. Tämän jälkeen jäähdytettiin 75,7 litraa tuoretta spec-vapaata IPO-tankissa ja käytettiin tuotekakun huuhteluun. Tuote koottiin ja kuivattiin tyhjössä 45 °C:ssa; jolloin saatiin 9,05 kg tuotetta . 25 (83,8 %:n saanto kytkennälle ja uudelleenkiteytykselle).
Tuote vastasi standardi NMR:n spektriä ja osoitti oikeaa retentioaikaa HPLC:n suoritetun analyysituloksen osoittaessa arvoa 99,7 %.
Esimerkki 4 30 5- [2- [4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli) -1-piperatsi- nyyli]etyyli]-6-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-oninvalmis-tus 250 millilitran (ml) vetoiseen kolviin pantiin 25 ml vettä ja 6,91 grammaa (g) Na2C03 (65,3 mmol, 3,4 35 ekv.). Seosta hämmennettiin sen jälkeen siksi kunnes muo- 111641 11 dostui liuos. Liuokseen lisättiin 4,68 g 2-kloorietyyli- 6-kloorioksi-indolia (20,35 mmol, 1,06 ekv.) ja 4,90 g 3-piperatsinyyli-l,2-bentsisotiatsolihydrokloridia (19,2 mmol, 1 ekv.). Tätä seosta hämmennettiin ja kuumennettiin 5 palautustislausolosuhteissa (noin 100 eC:ssa). Saatu tuote ei muuttunut kumimaiseksi eikä muodostanut massamöykkyä. 14 tunnin kuluttua otettiin reaktioseoksesta näyte HPLC-analyysiä varten. Kuumentamista palautustislausolosuhteissa jatkettiin vielä 2 tuntia, jonka jälkeen reaktio-10 seos jäähdytettiin noin 20 °C:seen ja lietettä hämmennettiin noin yhden tunnin ajan. Tuote koottiin suodattamalla. Suodatuskakku imettiin mahdollisimman kuivaksi ja tuote palautettiin takaisin kolviin yhdessä 25 ml:n kanssa iso-propyylialkoholia (IPO). Tuote koottiin suodattamlla, pes-15 tiin pienellä määrällä IPO:a ja kuivattiin tyhjössä.
Kuivauksen jälkeen saatiin 7,29 g otsikkoyhistettä, mikä merkitsi 92,1 paino-%:n suuruista saantoa. Tuote vastasi ydinmagneettisen resonanssistandardin (NMR) spektriä ja osoitti oikeata retentioaikaa HPLC-analyysituloksen ol-20 lessa 98,6 %.
9 9 < 1 «
Claims (20)
1. Menetelmä valmistaa yhdistettä, jolla on kaava: 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, jossa kaavassa Ar on naftyyli mahdollisesti substituoituna 1-4 10 substituentilla, jotka on riippumattomasti valittu seuraa-vista: fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi, syano ja nitro; kinolyyli; 6-hydroksi-8-kinolyyli; isokinolyyli; ki-natsolyyli; bentsoisotiatsolyyli ja sen oksidi tai dioksidi, jokainen mahdollisesti substituoituna yhdellä tai use-15 ämmällä substituentilla, jotka on riippumattomasti valittu seuraavista: fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi, syano ja nitro; bentsotiatsolyyli; bentsotiadiatsolyyli; bentsotriatsolyyli; bentsoksatsolyyli; bentsoksatsolonyyli; indolyyli; indanyyli mahdollisesti substituoituna yhdellä 20 tai kahdella fluorilla; 3-indatsolyyli mahdollisesti substituoituna 1-trifluorimetyylifenyylillä; ja ftalatsinyyli; ' n on 1 tai 2; ja X ja Y muodostavat yhdessä sen fenyylin kanssa, johon ne ovat liittyneet, rengasjärjestelmän, joka on valittu 25 seuraavista: kinolyyli; 2-hydroksikinolyyli; bentsotiatso lyyli; 2-aminobentsotiatsolyyli; bentsoisotiatsolyyli; in-datsolyyli; 2-hydroksi-indatsolyyli; indolyyli; spi-ro [syklopentaani-1,3 '-indolinyyli] ; ja oksi-indolyyli; jolloin mainittu rengasjärjestelmä voi mahdollisesti olla sub-30 stituoitu 1-3 substituentilla, jotka on riippumattomasti - valittu (C1-C3)alkyyleistä, tai yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavista: kloori, fluori ja mahdollisesti yhdellä kloorilla tai fluorilla substituoitu fenyyli; bent- 111641 13 soksatsolyyli, 2-aminobentsoksatsolyyli, bentsoksatsolonyy-li, 2-aminobentsoksatsolinyyli, bentsotiatsolonyyli, bent-soimidatsolonyyli; ja bentsotriatsolyyli; tunnettu siitä, että reagoitetaan piperatsiini, jolla on kaava 5 / \ flr—N NH · <HZ)n' II \_y jossa Z on fluori, kloori, bromi, jodi, metaanisulfonaatti, trifluorimetaanisulfonaatti tai trifluoriasetaatti; 10 n' on 0 tai 1; ja Ar on sellainen kuin edellä on määritelty, alkyyli-halogenidia sisältävän yhdisteen kanssa, jolla on kaava \x III M!) 15 jossa n, X ja Y ovat sellaisia kuin edellä on määritelty ja Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi, vedessä reagentin kanssa halogeenivetyhapon neutraloimiseksi, seosta kuumennetaan olosuhteissa, jotka ovat sopivia mainitun piperat-20 siinin kytkennän aikaansaamiseksi mainitun, alkyylihaloge-nidia sisältävän yhdisteen kanssa, ja haluttaessa valmistetaan vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa . 25 n' = 1 ja piperatsiinisuola on hydrokloridi- tai triflaat- tisuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa piperatsiinin kytkeminen alkyylihalogenidia sisältävän yhdisteen kanssa suoritetaan neutraloimisaineen läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, jossa käytetään noin 1-5 mooliekvivalenttia neutraloimisainet- 111641 14 ta, laskettuna sitä substraattia kohti, jota ei ole läsnä ylimäärin, noin 3-10 tilavuuden kanssa vettä, laskettuna sen substraatin painoa kohti, jota ei ole läsnä ylimäärin.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, jossa 5 käytetään noin 3 mooliekvivalenttia neutraloimisainetta ja noin 5 tilavuutta vettä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, jossa neutraloimisaine valitaan ryhmästä, johon kuuluvat alkali-metallikarbonaatit, maa-alkalimetallikarbonaatit, -bikar- 10 bonaatit, -hydridit ja tertiääriset amiinit.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, jossa neutraloimisaine on natriumkarbonaatti.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, jossa piperatsiini, alkyylihalogenidia sisältävä yhdiste, natri- 15 umkarbonaatti ja vesi yhdistetään ja kuumennetaan palautus-tislausolosuhteisiin.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa seos kuumennetaan suunnilleen palautustislauslämpötilaan.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, jossa 20 palautustislauslämpötila on noin 100 °C.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa kaavan I mukainen yhdiste on 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiat-sol-3-yyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-6-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-oni. ;* 25
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, jo ka käsittää vaiheen, jossa reagoitetaan kaavan I mukainen yhdiste kloorivetyhapon vesiliuoksen kanssa 5- (2-(4-(1,2bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli)etyyli) -6-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-oni-hydrokloridimonohyd 30 raatin muodostamiseksi.
'·· 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jonka mukaan reagoitetaan piperatsiini alkyylihalogenidia sisältävän yhdisteen kanssa vedessä ja neutraloimisaineen kanssa; seosta kuumennetaan palautustislausolosuhteissa vähin-35 tään noin 8-16 tuntia; seos jäähdytetään ja tuote erotetaan suodattamalla. 111641 15 .
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, jossa käytetään noin 1-5 mooliekvivalenttia neutraloimis-ainetta, laskettuna sitä substraattia kohti, jota ei ole läsnä ylimäärin, noin 3-10 tilavuuden kanssa vettä, las- 4 5 kettuna sen substraatin painoa kohti, jota ei ole läsnä ylimäärin.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, jossa n' = 1 ja käytetään noin 3 mooliekvivalenttia neutra-loimisainetta ja noin 5 tilavuutta vettä.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, jos sa neutraloimisaine on natriumkarbonaatti.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, jossa piperatsiinisuola, alkyylihalogenidia sisältävä yhdiste, natriumkarbonaatti ja vesi yhdistetään ja kuumennetaan pa- 15 lautustislausolosuhteisiin.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, jossa palautustislauslämpötila on noin 100 °C.
19. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, jossa kaavan I mukainen yhdiste on 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiat- 20 sol-3-yyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-6-kloori-l,3-dihydro-2H-indol-2-oni.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, joka käsittää vaiheen, jossa reagoitetaan kaavan I mukainen yhdiste kloorivetyhapon vesiliuoksen kanssa 5-(2-(4-(1,2- 25 bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-6-kloori- 1,3-dihydro-2H-indol-2-oni-hydrokloridimonohydraatin muodostamiseksi . 111641 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93617992 | 1992-08-26 | ||
| US07/936,179 US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI932012A0 FI932012A0 (fi) | 1993-05-04 |
| FI932012A FI932012A (fi) | 1994-02-27 |
| FI111641B true FI111641B (fi) | 2003-08-29 |
Family
ID=25468285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI932012A FI111641B (fi) | 1992-08-26 | 1993-05-04 | Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206366A (fi) |
| EP (2) | EP0584903B1 (fi) |
| JP (1) | JP2742370B2 (fi) |
| KR (1) | KR0123441B1 (fi) |
| CN (1) | CN1033089C (fi) |
| AT (2) | ATE206422T1 (fi) |
| AU (1) | AU642836B1 (fi) |
| BR (1) | BR9302065A (fi) |
| CZ (1) | CZ281893B6 (fi) |
| DE (2) | DE69333597T2 (fi) |
| DK (2) | DK1029861T3 (fi) |
| EG (1) | EG20214A (fi) |
| ES (2) | ES2161703T3 (fi) |
| FI (1) | FI111641B (fi) |
| HU (1) | HU223312B1 (fi) |
| IL (1) | IL105622A (fi) |
| MX (1) | MX9302813A (fi) |
| MY (1) | MY109731A (fi) |
| NO (1) | NO300685B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ247539A (fi) |
| PL (1) | PL173840B1 (fi) |
| PT (2) | PT1029861E (fi) |
| RU (1) | RU2061695C1 (fi) |
| SI (1) | SI9300287A (fi) |
| SK (1) | SK280584B6 (fi) |
| YU (1) | YU48964B (fi) |
| ZA (1) | ZA936225B (fi) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| WO1996039397A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents |
| TW491847B (en) * | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| CZ289216B6 (cs) * | 1996-05-07 | 2001-12-12 | Pfizer Inc. | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi |
| US5945421A (en) * | 1997-08-11 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | Dopamine D4 receptor antagonists |
| US6040448A (en) * | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| WO1999044608A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Astrazeneca Ab | New use |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| WO2004026864A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| WO2004037819A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity |
| CA2505397A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| AU2003300814A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| CA2543805A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| MX2007012083A (es) * | 2005-04-01 | 2007-11-20 | Warner Lambert Co | Tetrahidro-piridoazepin-8-onas y compuestos relacionados para el tratamiento de la esquizofrenia. |
| HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| CA2799154A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Abbvie Inc. | Indazole inhibitors of kinase |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610988A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
-
1992
- 1992-08-26 US US07/936,179 patent/US5206366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-03 NZ NZ247539A patent/NZ247539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 HU HU9301291A patent/HU223312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 FI FI932012A patent/FI111641B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-05-05 AU AU38403/93A patent/AU642836B1/en not_active Ceased
- 1993-05-06 IL IL105622A patent/IL105622A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 NO NO931656A patent/NO300685B1/no unknown
- 1993-05-07 PT PT00201940T patent/PT1029861E/pt unknown
- 1993-05-07 MY MYPI93000857A patent/MY109731A/en unknown
- 1993-05-07 DE DE69333597T patent/DE69333597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 AT AT93303576T patent/ATE206422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 DK DK00201940T patent/DK1029861T3/da active
- 1993-05-07 EP EP93303576A patent/EP0584903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DE DE69330853T patent/DE69330853T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 AT AT00201940T patent/ATE273976T1/de active
- 1993-05-07 PT PT93303576T patent/PT584903E/pt unknown
- 1993-05-07 ES ES93303576T patent/ES2161703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DK DK93303576T patent/DK0584903T3/da active
- 1993-05-07 EP EP00201940A patent/EP1029861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 ES ES00201940T patent/ES2225015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 CZ CZ93877A patent/CZ281893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 EG EG27793A patent/EG20214A/xx active
- 1993-05-13 MX MX9302813A patent/MX9302813A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-14 SK SK485-93A patent/SK280584B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 PL PL93299002A patent/PL173840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 BR BR9302065A patent/BR9302065A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-28 RU RU9393028444A patent/RU2061695C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 SI SI9300287A patent/SI9300287A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 CN CN93106669A patent/CN1033089C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 KR KR1019930013678A patent/KR0123441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-13 JP JP5201542A patent/JP2742370B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 YU YU56593A patent/YU48964B/sh unknown
- 1993-08-25 ZA ZA936225A patent/ZA936225B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111641B (fi) | Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5338846A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt | |
| FI115460B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 5-(2-(4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli)etyyli)-6-kloori-1,3-dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi | |
| DK162389B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner | |
| NO324049B1 (no) | Benzimidazol-derivater, anvendelse av disse for fremstilling av terapeutisk middel for behandling av sykdommer samt farmasoytiske preparater omfattende slike | |
| PL193898B1 (pl) | Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania | |
| DK162991B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater | |
| DK162284B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner | |
| CN111518104B (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111094241B (zh) | 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| JPH02131483A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| DK158518B (da) | Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne | |
| US20060142268A1 (en) | 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]benzazepine derivative or salt thereof | |
| JPH02191257A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPH01249779A (ja) | 新規の塩基的に置換された５‐ハロゲン‐チエノイソチアゾール‐３‐（２ｈ）‐オン‐１，１‐オキシド、その製造方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物 | |
| JPH0428263B2 (fi) | ||
| JPH09249666A (ja) | 三環性化合物の製造法およびその中間体 | |
| JPS62120389A (ja) | １Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類 | |
| JPH01207277A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20050015 |