SI9300287A - Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds - Google Patents

Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
SI9300287A
SI9300287A SI9300287A SI9300287A SI9300287A SI 9300287 A SI9300287 A SI 9300287A SI 9300287 A SI9300287 A SI 9300287A SI 9300287 A SI9300287 A SI 9300287A SI 9300287 A SI9300287 A SI 9300287A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
chloro
compound
fluoro
formula
piperzine
Prior art date
Application number
SI9300287A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Bowles
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25468285&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9300287(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI9300287A publication Critical patent/SI9300287A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)

Description

POSTOPEK ZA PRIPRAVO ARIL PIPERAZINIL-HETEROCIKLICNIH SPOJIN
Ozadje izuma
Predmetni izum je namenjen novemu postopku za pripravo arilpiperazinil-etil(ali butil)-heterocikličnih spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih dodajnih soli kislin.
U.S.Patent No 4,331,031 indicira, da arilpiperaziniletiliali butil)—heterociklične spojine lahko pripravimo z reakcijo N-arilpiperazina s staljeno biciklično spojino. To reakcijo največkrat izvajamo v polarnih topnilih (kot npr. nitji alkoholi, dimetilformamid ali metilizobutilketon) in v prisotnosti žibke base, željeno pa je, da reakcija poteka v prisotnosti katalitične količine natrijevega jodida in agensa, za nevtralizacijo hidroklorida, kot je na primer natrijev karbonat.
Yevich et al«, J.Med.Chem., 29, No.3, pp. 359—369 (1936), se nanaša na metodo produciranja i-(i,2-benzisiotiazol—3il)- in (1,2-benzisoksazol-3-i1)piperazinove derivatov. Odkrito je bilo mnogo reakcijskih shem, vključno z reakcijsko shemo, kjer se spojina pojavi v prosti bazi.
Vsi citirani dokumenti, vključno s predhodnimi, so v to prijavo v celoti vključeni.
Ta izum se nanaša na nov, uporaben postopek za učinkovite sinteze piperazinovih derivatov z alkil halidnimi derivati, da pridobimo piperazinil-etil(ali butil)-heterociklične spojine v večjih donosu, kot to omogočajo znane metode. V tem izumu se reakcija spajanja izvaja v vodi. Ta postopek ni samo bolj zmogljiv, ampak prav tako manj obremenjuje okolje, ker je izključena manipulacija in uporaba organskih topil.
Ta postopek ni pokazal formiranja nobenih stranskih produktov in ne zahteva posebnih izolacijskih procddur.kot npr. ekstrakcija, destilacija in rekristalizaci ja. > .
Povzetek izuma
Izum se nanaša na nov postopek priprave spojin formuld s sledečo
in njihovih farmacevtsko sprejemljivih dodajnih soli kislin, kjer je Ar naftil, ki je lahko substituiran z enim do štirih substituentov neodvisno izbranih izmed fluoro, kloro, trifluorometil, metoksi, ciano in nitro; quionyl;
isoquionyl; 0-hidroksi-B-quiony1; benzoizotiazoli1 in njegov oksid ali dioksid, vsak pa je lahko substituiran z enim ali več substituenti neodvisno izbranimi izmed fluoro, kloro, trifluorometil, metoksi, ciano in nitro; benzotiazolil; benzotiadizolil; benzotriazolil; benzoksazolil;
benzoksazolonil; indolil; indanil, ki je lahko substituiran z enim ali dvema fluoro; 3~indazolil, ki je lahko substituiran z 1-trifluorometilfenil; in ftalazinil; n je 1 ali 2, in
X in Y, skupaj s fenilom kateremu sta dodana, tvorita obročkasti sistem izbran izmed guionil; 2-hidroksiquioni1; benzotiazolil; 2-aminobenzotiazoli1; benzizotiazolil; indazolil; 3-hidroksindazolil; indolil; spiro(ciklopentan1,3'-indolinil); in oksindolil; kjer je omenjeni obročkasti sistem substituiran z enim do treh substituentov neodvisno izbranih izmed (Ci-C3) alkil, ali z enim izmed substituentov izbranih izmed kloro, fluoro, benzoksazoli1, ?'
2-aminobenzoksazolil, benzoksazolonil, £
2-aminobenzoksazolini1, benzotiazolonil, benzoimidažoloni1, benzotriazolil in fenil ki je kot opcija lahko substituiran z enim kloro ali fluoro;
kar vključuje reakcijo piperzina s formulo
Z~\
Ar—N NH
(HZ)n/ kjer je Z fluoro, kloro, bromo, jodo, metansulfonat, triflourometansulfonat ali triflouroacetat; n' je 0 ali JL j in Ar je kot je definirano zgoraj s spojino, ki vsebuje alkil halid s formulo
kjer 5D n, X in Y, kot je definirano zgoraj in je Hal flouro, kloro, bromo ali jodo v vodi z reagentom da nevtraliziramo hidrohalogeno kislino, gretje mešanice pri pogojih primernih za učinkovito spajanje omenjenega piperzina z omenjenimi spojinami, ki vsebujejo alkil halid in če je željeno pripravo odgovarjajočih farmacevtsko sprejemljivih dodajnih soli kislin. Bolj željeno je, da presežek reagenta uporabimo za nevtralizacijo hidrohalogene kisline in mešanico grejemo približno do temperature refluksa. Se posebej je željeno da spojina s formulo I reagira z vodno raztopino hidroklorove kisline, da>tvori hidroklorove monohidrate.
Možna je tudi substitucija v naftilu in oksindolilu in sicer posamezno, v obročih naftil in oksidolil skupine. Primeri take substitucije so 6-fluoronaftil, 4metoksinaftil, 1-etiloksindolil in 6-fluorooksindolil. Substitucija v indanilu kot opcija je v nasičenem obroču indanil skupine. Bolj željena substitucija oksindolila z (Ci“C3)alkilom je z eno do tremi metilen skupinami, ali z enim etilom.
željene spojine za uporabo v postopku tega izuma so tiste kjer je n=l, tiste kjer X in Y, skupaj s fenilom kateremu sta dodana, tvorita oksindolil, tiste kjer je Ar naftil ali benzoizotiazolil in tiste kjer n'=1.
Se posebej željena spojina, ki je lahko pripravljena v skladu s tem izumom je 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)piperazinil)etil-6-kloro-i,3-dihidro-2H-indol-2-one hidroklorid monohidrat.
Podroben opis izuma
Običajno se postopek iz tega izuma izvaja v prisotnosti nevtralizatorjev, na primer baze in vključno vendar ne samo na karbonate alkalnih ali alkalijskih zemeljskih kovin, kot na primer natrijev karbonat ali kalijev karbonat;
bikarbonate kot na primer natrijev bikarbonat; hidride in terciarne amine kot na primer trietilamin ali diizopropiletilamin.
Obe spojini, s piperzinom in z alkil halidom se v tem izumu pojavljata kot substrat. Za namene tega izuma'sta- ,* lahko substrata prisotna v enakih molarnih odmerkih, ali pa je lahko prisoten presežek enega substrata.
V prednostni podobitvi, postopek tega izuma vključuje uporabo od cca. enega do petih molarnih ekvivalentov nevtralizatorja baziranega na substratu, ki ni prisoten v presežku od cca. treh do desetih volumnov vode glede na težo, e.g.gramov, substrata, ki ni prisoten v presežku.
V bolj željeni upodobitvi, postopek tega izuma vključuje uporabo od cca. dveh do treh molarnih ekvivalentov nevtralizatorj a baziranega na substratu s cca. petimi volumni vode glede na težo, e.g.gramov, substrata, ki ni prisoten v presežku. V nadaljnjih prednostnih upodobitvah tega izuma je navtralizator natrijev karbonat.
Piperzinov derivat in alkil halid derivat sta kombinirana in greta dovolj dolgo, da se reakcija lahko nadaljuje, običaljno vsaj Q do 12 ur, raje vsaj 10 do 12 ur. Reakcija se običajno izvaja pri temperaturi od cca. 80°C do 100°C, raje pri temperaturi refluksa reakcijske mešanice vključno s topilom. Temperatura refluksa je običajno cca. 100°C. Steklenico običajno ohladimo na sobno temperaturo (20°C do 25°C) ali manj, vendar ne do temperature zmrzovanja, produkt pa odfiltriramo. Ta reakcija ni pokazala tvorbe stranskih produktov.
t)
Farmacevtsko sprejemljive dodajne soli kislin spojine s formulo I so pripravljene na običajen način z obdelavo raztopine ali suspenzije proste baze (I) z cca. enim kemijskim ekvivalentom farmacevtsko sprejemljive kisline. Za izolacijo soli so uporabljene običajne tehnike za koncentracijo in rekristalizacijo. Primerne kisline so ocetna, mlečna, jantarna, maleinska, vinska, citronova, glukonska, askorbinska, benzolova, cianoaminska, fumarna, sulfurna, fosforna, hidroklorova, hidrobromovaj hidrojodova, sulfonaminska, sulfonska, kot na primer metansulfonska, ' benzensulfonska; in sorodne kisline. '
Monohidrat lahko pripravimo z reakcijo brezvodnega
5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)—piperazinil)etil-6-kloro—
1,3-dihidro-2H-indol-2-one z brezvodno hidroklorovo kislino. Običajno se ta reakcija izvaja pri temperaturi od približno sobne temperature do 100°C, ponavadi od cca. 60°C do 65°C. V odvisnosti od reakcijske temperature in ostalih pogojev, se reakcijski čas običajno giblje od cca. 3 do 48 ur, ponavadi od cca. 3 do 24 ur. Koncentracija hidroklorove kisline v reakcijski raztopini se giblje med približno 0.3 M do 3.0 M, raje okoli 0.7 M.
Nevroleptična aktivnost spojin pripravijenih po postopku tega izuma, daje tem spojinam uporabnost pri zdravljenje psihičnih nestabilnosti pri ljudeh. Te spojine so na primer uporabne za zdravljenje psihičnih nestabilnosti shizofreničnega tipa, če posebej pa so spojine uporabne za odstranjevanje ali amelioracijo simptomov kot so na primer strah, razburjenost, povečana agresivnost, napetost in socialna ali čustvena umaknjenost pri psihično bolanih pacientih.
Nevroleptične spojine s formulo I in njihove' farmacevtsko sprejemljive soli (v nadaljnjem besedilu omenjane kot aktivne spojine), lahko dajemu človeškemu pacientu posamezno ali, kar je bolj željeno, v kombinaciji s , farmacevtsko sprejemljivimi nosilci ali razredčili v farmacevtski spojini, v skladu s standardno farmacevtsko prakso. Spojina se lahko uporablja oralno ali parenteralno. Parenteralno obsega še posebej intravenozno in intramuskularno uporabo zdravila. Poleg tega, pa je v farmacevtski spojini, ki vsebuje aktivno spojino, utežno razmerje aktivne spojine nasproti nosilcu ponavadi v razmerju od 1:6 do 2:1, raje od 1:4 do 1:1. V vsakem primeru pa je to tazmerje v danem slučaju odvisno od;raznih faktorjev kot je na primer topnost aktivne komponente,. .·' Λ . f ..
pričakovanega odmerka in natančne poti uporabe zdravila·, <
Pri oralnem uporabi aktivne spojine, spojino lahko uporabljamo na primer v obliki tablet ali kapsul, ali kot vodno raztopino ali suspenzijo. V primeru teblet za oralno uporabo morajo noslici, ki jih lahko uporabimo vsebovati laktozo in žitni škrob dodamo pa lahko mazalne agente, kot na primer magnezijev stearat. Za oralno uporabo v obliki kapsul so uporabna razredčila laktoza in osušeni žitni škrob. Kadar je za oralno uporabo zahtevana vodna suspenzija, lahko aktivne spojine kombiniramo z agenti, ki emulgirajo in suspenzirajo. Ce je željeno lahko dodamo določene sladkobne in dišeče okuse. Za intramuskularno in intravenozno uporabo, lahko pripravimo sterilno raztopino aktivne spojine, pH faktor raztopine pa mora biti primerno prilagojen in uravnan. Za intravenozno uporabo mora skupna koncentracija raztopljenih snovi biti nadzorovana da je priprava izotonična.
Kadar želimo aktivno spojino uporabiti na človeku za zdravljenje psihičnih nestabilnosti, običajno dnevno dozo določi lečeči zdravnik. Razen tega pa bo doza variirala glede na starost, težo in odziv individualnega pacienta, kot tudi glede na težo pacientovih simptomov. Vendar pa je v večini primerov učinkovita količina za zdravljenje psihične nastabilnosti dnevna doza v obsegu od 5 do 500 mg, raje pa od 50 do 200 mg, lahko tudi od 50 do 100 mg v posameznih ločenih odmerkih, oralno ali parenteralno. V nekaterih primerih pa bo morda potrebne uporaba doze izven teh meja.
Sledeči primeri so navedeni samo kot ilustracija.
Primer 1
5-(2-(4.-(l f2-benzizotiazol-3-il )-piperazinil )etil-6-f loro1,3-dihidro-2H-indol-2-one hidroklorid ‘.,r
V čisto 12 litersko steklenico s tremi vratovi in okroglim dnom smo dali 500 gramov (2.28 mola) 3-piperazini1-1,2benzizotiazola; 525 gramov (2.28 mola) 2-kloroetil-6klorooksindola; 535 gramov (5.05 molov) natrijevega karbonata in 2.54 litrov vode.
Te materiale smo kombinirali in refluksirali pri 100°C preko noči, to pomeni vsaj 9 do 12 ur. (Zaradi tega, ker ta mešanica zapeni po štirih urah na refluksu, je potreben primeren prostor nad njo.)
Po približno 16 urah smo steklenico na refluksu ohladili na sobno temperaturo, kar običajno pomeni od cca. 20°C do 25°C in mešanico nato mešali približno eno uro nato pa smo jo filtrirali.
Pridobili smo 863 gramov rumeno rjavo obarvane proste baze (917. utežno razmerje). Visokotlačna tekočinska kromatograf i ja (HPLC) je pokazala, da ima ta produkt 94.57. čistost brez očiščevanja. Ta produkt proste baze je bil značilen po protonu NMR, kromatografiji tankega sloja in tališču i.e., m.p. 2i8oC-220°C.
Prosta bazo smo nato konvertirali v hidrokloridno sol in izolirali v 86Χ utežnem razmerju in je bil okarakteriziran s protonom NMR, kromatografijo tankega sloja, masno spektrografijo nizke ločljivosti, visokotlačno tekočinsko kromatografijo in tališčem i.e., m.p.>300°C; MS(%); 448(1), 256(4), 232(100), 177(15); Analiza za Cx3H2J.CIbU· OS»HCl· H20: C 52.50, H 4.71, N 11.39. Najdeno C 52.83, H 4.93, N 11.42. Ta produkt je bil v primerjavi z analitskimi standardi 99.5% čist.
Primer 2 ,J t . f
Priprava 5-(2-(4,-( l,2-ben2iZQtiazpl-3-i,I)-pipera2iDJLHet'i;l6-kloro-l·,3-dihidro-2H-indQl-2-one
75,6 literski stekleni rezervoar v dušikovi atmosferi smo napolnili s 33,5 litri vode in 9,4 kilogrami (kg) natrijevega karbonata (gost, 89.1 mola, 3.4 ekvivalenta). Dobljeno mešanico smo mešali, da smo dobili raztopino.
V raztopino smo dodali 6.4 kg 2-kloroetil-6-klorooksindol (27.8 molov, 1.06 ekvivalenta), sledilo pa je dodajanje 6.7 kg 3-piperazini1-1,2-benzizotiazol hidroklorida (26.2 molov, 1.0 ekvivalenta). To je bilo greto do refluksa (100°C)
Po 11 urah je bil iz reakcije vzet vzorec za analizo z visoko tlačno tekočinsko kromatografijo (HPLC). Refluks se je nadaljeval še nadaljnji dve uri, nato pa je bila reakcija ohlajena na 25°C, blatD pa mešano še eno uro. Produkt smo opazovali in ugotovili, da je popolnoma brez strjenih in lepljivih snovi. Produkt smo zbrali s filtracijo na 30B Lapp. Dodali smo 14 litrov pralne vode v rezervoar in ohladili na 12°C in jo nato uporabili da za spiranje produkta. Vsedlino smo odvzeli kolikor je bilo mogoče suho in nato produkt vrnili v 40 literski rezervoar skupaj s 40 litri izopropil alkohola (IPO). To smo ohladili in nato mešali dve uri, produkt pa smo zbrali s filtracijo. Vsedlino smo sprali s 13.4 litra sveže IPO in nato osušili v'vakuumu pri temperaturi 30°C do 40°C.
Po sušenju smo pridobili 17.3 kg željene spojine. Presežek teoretičnega utežnega donosa je bil posledica nekaj preostalega karbonate v trdnem produktu.
Primer 3
Bekris-taiizacijja-_5-t2.-i.4-tl.»2-benzizatiazoi-5-i 1)- j ' piperazin i 1) eti L-6-Ki.pro-l, 3-d i hid rp-2H7±Lndp 1 ~2-Qns ’'
V čist in suh 378 literski steklen rezervoar smo dali 9.0 kg materiala iz Primera 2 in 325.08 litra tetrahidrofurana (THF). Blato smo greli do refluksa in ga pri tej temperaturi držali 1 uro. Motna raztopino smo potem filtrirali skozi 14sparkler s pomožnim predfiltrom in s Fulfo filtrom zadaj, v čist, suh in spec free spodnji steklen rezervoar. Koncentracija je bila izvedena s pomočjo vakuumske destilacije.
Naslednjih 8.3 kg materiala iz Primera 2 smo raztopili v 313.74 litrih THF v zgornjem rezervoarju. Linije rezervoarje in sparkler smo splaknili z 37.8 litra THF. Snov smo koncentrirali na približno 83.16 litra, jo nato ohladili na 5°C in mešali 1 uro. Produkt smo zbrali pri spec free pogojih s filtracijo na 30® Lapp. Nato smo ohladili 75.6 litra spec free IPO v rezervoarju, kar smo uporabili za spiranje produktne usedline. Produkt smo zbrali in osušili v vakuumu pri 45°C; Db donosu 9.05 kg produkta (83.871 donosa za spajanje in rekristalizacijo).
Produkt se je ujemal s spektrom standardne NMR in pokazal pravilen čas retencije pri HPLC pri 99.7% analiz.
J. 1
Primer 4
Priprava 5-(2-14- (1r2-benzi zotiazol-3-i1)piperazin±l ) etjJ.-6-kloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-cne
250 mililitersko (ml) stekleničko smo napolnili s 25 ml vode in 6,91 gm Na2CO3 (65.3 mmola, 3.4 ekvivalenta). Mešanico smo nato mešali, da smo dobili raztopino, v katero smo dodali 4.68 gm 2-kloroeti 1-6-klorooksinddl (20Ϊ.35 mmloa, 1.06 ekvivalenta) in 4.90 gm 3-piperazini 1-1,2-benzi^zoti’azol hidroklorida (19.2 mmola, 1 ekvivalent).To smo mešali ingreli do refluksa (približno 100°C). Dobljeni produkt ni postal lepljiv ali se zgostil. Po 14 urah smo iz reakcije vzeli vzorec za HPLC analizo. Z refluksom smo nadaljevali še dve uri in nato reakcijo ohladili na cca. 20°C in blato mešali približno eno uro. Produkt smo zbrali s filtracijo. Vsedlino smo odvzeli kolikor je bilo mogoče suho in nato produkt vrnili v steklenico skupaj z izopropil alkoholom (IPO). Produkt smo zbrali s filtracijo, ga sprali z manjšo količino IPO in osušili v vakuumu.
Po sušenju smo dobili 7.29 gm željene spojine, ki je predstavijala 92.17. utežnega donosa.
Produkt se je ujemal s spektrom standardne nuclear magnetic resonanc (NMR) in pokazal pravilen čas retencije pri HPLC pri 98.6% analiz.
ZA
PFIZER INC
235 East 42rid Street New York
State of New York ZDA

Claims (17)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI s sledečo formulo:
    Postopek za pripravo spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih dodatnih 5Oli kislin, kjer je Ar naftil, ki je lahko substituiran'2' enim do štirih substituentov neodvisno izbranih ižmbd' ' fluoro, kloro, trifluorometil, metoksi, ciano in nitro; quionyl; isoquionyl; 6-hidroksi-B-quionyl; izoquionyl, quinazolil, benzoizotiazolil in njegov oksid ali dioksid, vsak pa je lahko substituiran z enim ali več substituenti neodvisno izbranimi izmed fluoro, kloro, trifluorometi1, metoksi, ciano in nitro; benzotiazolil; benzotiadiazolil; benzotriazolil; benzoksazolil; benzoksazolonil; indolil; indanil, ki je lahko substituiran z enim ali dvema fluoro; 3-indazolil, ki je lahko substituiran z
    1- trifluorometilfenil; in ftalazinil;
    n je 1 ali 2; in
    X in Y, skupaj s fenilom kateremu sta dodana, tvorita obročkasti sistem izbran izmed quionil;
  2. 2- hidroksiquionil; benzotiazolil; 2-aminobenzotiazoli1; benzoizotiazolil; indazolil; 3-hidroksindazolil; indolil; spiro(ciklopentan-1,3‘-indolini1; in oksindolil; kjer je omenjeni obročkasti sistem lahko substituiran z enim do treh substituentov neodvisno izbranih izmed (C±-C3) alkil, ali z enim izmed substituentov izbranih izmed t I kloro, fluoro, benzoksazolil, . .
    2-aminobenzoksazolil, benzoksazolonil, 2-aminobenzoksazolinil, benzotiazoloni1, benzoimidazolonil, benzotriazolil in fenil ki je’lahko substituiran z enim kloro ali fluoro; kar vključuje reakcijo piperzina s formulo flr—N ' NH · (HZ)' I I . v_/ kjer je Z fluoro, kloro, bromo, jodo, metansulfonat, triflourometansulfonat ali triflouroacetat;^ n’ je Bali 1; in t J : · ^ · r ' ·
    Ar je kot je definirano zgoraj s spojino, ki vsebujte'' alkil halid sformulo
    Hal(C2H4)n
    III kjer so n, X in Y, kot je definirano zgoraj in je Hal flouro, kloro, bromo ali jodo v vodi z reagentom da nevtraliziramo hidrohalogeno kislino, gretje mešanice pri pogojih primernih za učinkovito spajanje omenjenega piperzina z omenjeno spojino, ki vsebujejo alkil halid in če je željeno pripravo odgovarjajočih farmacevtsko sprejemljivih dodajnih soli kislin.
    2. Postopek v skladu z zahtevkom 1, kjer n'=l in piperzinova sol je hidroklorid ali triflatna sol.
  3. 3. Postopek v skladu z zahtevkom 1, kjer se spajanje piperzina s spojino, ki vsebuje alkil halid, izvaja v prisotnosti nevtralizatorja.
  4. 4. Postopek v skladu z zahtevkom 3, kjer je uporabljeno od ena do pet molarnih ekvivalentov nevtralizatorja baziranega na substratu, ki ni prisoten v presežku, z od cca. tri do desetih volumnov vode glede na težo substrata, ki ni prisoten v presežku.
    i .14
  5. 5. Postopek v skladu z zahtevkom 4, kjer je uporabljeno cca. tri molarne ekvivalente nevtralizatorja in pet volumnov vode,
    b. Postopek v skladu z zahtevkom 5, kjer je nevtralizator izbran iz skupine, ki se sestoji iz karbonatov alkalnih kovin, karbonatov zemeljskih kovin, bikarbonatov, hidridov in terciarnih aminov.
  6. 7. Postopek v skladu z zahtevkom 6, kjer je nevtralizator natrijev karbonat. ;;
    S. Postopek v skladu z zahtevkom 7, kjer so piperzin, ··’ t . f ·· spojina, ki vsebuje alkil halid, natrijev karbonat, in voda pomešani in greti do refluksa.
  7. 9. Postopek v skladu z zahtevkom 1, kjer je mešanica greta približno do temperature refluksa.
  8. 10. Postopek v skladu z zahtevkom 9, kjer je temperatura refluksa približno 100°C.
  9. 11. Postopek v skladu z zahtevkom 1, kjer je spojina s formulo I 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)piperazinil)eti1-6-kloro—1,3-dihidro-2H-indol-2-one,
  10. 12. Postopek v skladu z zahtevkom 11, ki vključuje stopnjo reakcije spojine s formulo I z vodno hidroklorovo kislino, da tvori 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-i1)piperazini1)etil-6-kloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-one hidrokloridov monohidrat.
  11. 13. Postopek v skladu z zahtevkom 1, ki vključuje reakcijo piperzina s spojino, ki vsebuje alkil halid, v vodi in nevtralizatorjem; refluksiranje mešanice vsaj 8 do 16 ur; ohlajanje mešanice in filtriranje produkta.
  12. 14. Postopek v skladu z zahtevkom 13, kjer je uporabljeno od ena do pet molarnih ekvivalentov nevtralizatorja baziranega na substratu, ki ni prisoten v presežku, z od cca. tri do desetih volumnov vode glede na težo substrata, ki ni prisoten v presežku.
  13. 15. Postopek v skladu z zahtevkom 14, kjer je n’=1 in je uporabljeno cca. tri molarne ekvivalente nevtralizatorja in pet volumnov vode.
  14. 16. Postopek v skladu z zahtevkom 15, kjer je nevtralizator natrijev karbonat.
  15. 17. Postopek v skladu z zahtevkom 16, kjer so piperzinova sol, spojina, ki vsebuje alkil halid, natrijev karbonat in voda pomešani in greti do refluksa.
  16. 19.Postopek v skladu z zahtevkom 17, kjer je^temperatura refluksa približno 100°C. s
    19. Postopek v skladu z zahtevkom 13, kjer je spojina εΛ formulo I 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-i1)piperazinil)etil-6-kloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-one.
  17. 20. Postopek v skladu z zahtevkom 19, ki vključuje stopnjo reakcije spojine s formulo I z vodno hidroklorovo kislino, da tvori 5-(2-(4-(i,2-benzizotiazol-3—il)piperazinil)etil-6-kloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-one hidrokloridov monohidrat.
SI9300287A 1992-08-26 1993-05-28 Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds SI9300287A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/936,179 US5206366A (en) 1992-08-26 1992-08-26 Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300287A true SI9300287A (en) 1994-03-31

Family

ID=25468285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300287A SI9300287A (en) 1992-08-26 1993-05-28 Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5206366A (sl)
EP (2) EP0584903B1 (sl)
JP (1) JP2742370B2 (sl)
KR (1) KR0123441B1 (sl)
CN (1) CN1033089C (sl)
AT (2) ATE206422T1 (sl)
AU (1) AU642836B1 (sl)
BR (1) BR9302065A (sl)
CZ (1) CZ281893B6 (sl)
DE (2) DE69333597T2 (sl)
DK (2) DK1029861T3 (sl)
EG (1) EG20214A (sl)
ES (2) ES2161703T3 (sl)
FI (1) FI111641B (sl)
HU (1) HU223312B1 (sl)
IL (1) IL105622A (sl)
MX (1) MX9302813A (sl)
MY (1) MY109731A (sl)
NO (1) NO300685B1 (sl)
NZ (1) NZ247539A (sl)
PL (1) PL173840B1 (sl)
PT (2) PT1029861E (sl)
RU (1) RU2061695C1 (sl)
SI (1) SI9300287A (sl)
SK (1) SK280584B6 (sl)
YU (1) YU48964B (sl)
ZA (1) ZA936225B (sl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5338846A (en) * 1992-08-26 1994-08-16 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
WO1996039397A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents
TW491847B (en) * 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
CZ289216B6 (cs) * 1996-05-07 2001-12-12 Pfizer Inc. Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
US6040448A (en) * 1997-10-24 2000-03-21 Neurogen Corporation Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
WO1999044608A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Astrazeneca Ab New use
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6660858B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
WO2004026864A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
WO2004037819A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity
CA2505397A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
AU2003300814A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Inc. Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
US20050143396A1 (en) * 2003-04-11 2005-06-30 Hertero Drugs Limited Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride
EP1546146A1 (en) * 2003-06-03 2005-06-29 Teva Pharmaceutical Industries Limited POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION
US20050049295A1 (en) * 2003-06-12 2005-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CA2543805A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Gideon Pilarsky Processes for preparation of ziprasidone
EP1592688A2 (en) * 2003-12-18 2005-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
ES2334800T3 (es) * 2004-02-27 2010-03-16 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para la preparacion de ziprasidona.
ITMI20040944A1 (it) * 2004-05-11 2004-08-11 Dinamite Dipharma S P A In For Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione
CA2467538C (en) * 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
CA2471219A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US7728136B2 (en) 2004-06-18 2010-06-01 Lupin Limited Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
WO2006026426A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally
ES2250000B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparacion de ziprasidona.
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
WO2006086779A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous ziprasidone mesylate
US20060270685A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
MX2007012083A (es) * 2005-04-01 2007-11-20 Warner Lambert Co Tetrahidro-piridoazepin-8-onas y compuestos relacionados para el tratamiento de la esquizofrenia.
HU230479B1 (hu) * 2006-05-02 2016-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására
HUP0600868A3 (en) * 2006-11-24 2009-03-30 Richter Gedeon Nyrt 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation
US8410268B2 (en) * 2008-03-11 2013-04-02 Alkem Laboratories Limited Process for the preparation of ziprasidone
CA2799154A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
PL391810A1 (pl) 2010-07-14 2012-01-16 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania
WO2012020424A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Arch Pharmalabs Limited A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610988A (en) * 1982-04-09 1986-09-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
DE69333597D1 (de) 2004-09-23
JPH06184143A (ja) 1994-07-05
JP2742370B2 (ja) 1998-04-22
HUT65750A (en) 1994-07-28
PT1029861E (pt) 2004-11-30
ES2225015T3 (es) 2005-03-16
FI932012A0 (fi) 1993-05-04
DE69333597T2 (de) 2005-09-15
ES2161703T3 (es) 2001-12-16
MX9302813A (es) 1994-02-28
DE69330853D1 (de) 2001-11-08
HU223312B1 (hu) 2004-05-28
NO931656L (no) 1994-02-28
CZ281893B6 (cs) 1997-03-12
HU9301291D0 (en) 1993-07-28
EG20214A (en) 1997-11-30
BR9302065A (pt) 1994-07-26
EP0584903B1 (en) 2001-10-04
IL105622A0 (en) 1993-09-22
ZA936225B (en) 1995-02-27
CN1083061A (zh) 1994-03-02
DE69330853T2 (de) 2002-05-02
PL173840B1 (pl) 1998-05-29
NO931656D0 (no) 1993-05-06
NZ247539A (en) 1995-09-26
IL105622A (en) 1998-06-15
US5206366A (en) 1993-04-27
KR0123441B1 (ko) 1997-11-24
RU2061695C1 (ru) 1996-06-10
EP0584903A1 (en) 1994-03-02
PT584903E (pt) 2002-02-28
DK1029861T3 (da) 2004-11-15
YU56593A (sh) 1996-07-24
FI111641B (fi) 2003-08-29
MY109731A (en) 1997-05-31
YU48964B (sh) 2003-01-31
PL299002A1 (en) 1994-03-21
FI932012A (fi) 1994-02-27
AU642836B1 (en) 1993-10-28
NO300685B1 (no) 1997-07-07
SK48593A3 (en) 1994-04-06
KR940003952A (ko) 1994-03-14
DK0584903T3 (da) 2001-12-03
SK280584B6 (sk) 2000-04-10
EP1029861B1 (en) 2004-08-18
CN1033089C (zh) 1996-10-23
ATE206422T1 (de) 2001-10-15
ATE273976T1 (de) 2004-09-15
EP1029861A1 (en) 2000-08-23
CZ87793A3 (en) 1994-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300287A (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
CA2095587C (en) Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds
FI77855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
JP2006028192A (ja) リスペリドンの調製
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
FR2476088A2 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP1142885A1 (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
EP0591027A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
EP0569387A1 (en) Racemate resolution of trans-2- (2-pyrimidinyl) -7- (hydroxymethyl) octahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine.
JPS58167573A (ja) 新規な６−アリ−ル−４，５−ジヒドロ−３（２ｈ）−ピリダジノン、その製法及び用途
JPH0114235B2 (sl)
JPH0440348B2 (sl)
US5059607A (en) Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
EP1633754B1 (en) Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
JPH01279864A (ja) 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体
CN114957232B (zh) 一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
JPS6111235B2 (sl)
DE3017560A1 (de) 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen
JPS5925795B2 (ja) ピリド〔２，３−ｃ〕アクリジン−１−ヒドロキシ−２−カルボン酸及びその誘導体並びにその製法
JPH01319488A (ja) テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
JPS6032790A (ja) １，８−ナフチリジン類
JPS61180788A (ja) チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100127