HU223312B1 - Eljárás aril-piperazinil-heterociklusos vegyületek előállítására - Google Patents
Eljárás aril-piperazinil-heterociklusos vegyületek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223312B1 HU223312B1 HU9301291A HU9301291A HU223312B1 HU 223312 B1 HU223312 B1 HU 223312B1 HU 9301291 A HU9301291 A HU 9301291A HU 9301291 A HU9301291 A HU 9301291A HU 223312 B1 HU223312 B1 HU 223312B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- water
- neutralizing agent
- process according
- piperazine
- alkyl halide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek új előállításieljárása. Az (I) általános képletben Ar jelentése adott esetben fluor-vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagynitrocsoporttal helyettesített naftilcsoport; vagy adott esetbenfluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagynitrocsoporttal helyettesített kinolil-, izokinolil-, 6-hidroxi-8-kinolil-, kinazolil-, benzizotiazolilcsoport, vagy ezek oxid- vagydioxidszármazéka; vagy adott esetben egy vagy két fluoratommalhelyettesített benztiazolil-, benztiadiazolil-, benztriazolil-,benzoxazolil-, benzoxazolonil-, indolil- vagy indanilcsoport; vagyadott esetben 1-trifluor-metil-fenil-- csoporttal helyettesített 3-indazolilcsoport; vagy ftalazinilcsoport, n értéke 1 vagy 2; és X és Ya hozzájuk kapcsolódó fenilcsoporttal együtt adott esetben egy–három1–3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fluor- vagy klóratommal, vagyadott esetben fluor- vagy klóratomot tartalmazó fenilcsoporttalhelyettesített kinolil-, 2-hidroxi-kinolil-, benztiazolil-, 2-amino-benztiazolil-, benzizotiazolil-, indazolil-, 2-hidroxi-indazolil-,indolil-, spi- ro/ciklopentán-1,3'-indolinil-indolinil/- vagyoxindolilcsoport, vagy benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolinil-, benztiazolonil-, benzimidazolonil- vagybenztriazolilcsoport, egy (II) általános képletű piperazinszármazék,ahol Z jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metán-szulfonát-, trifluor-metán-szulfonát- vagy trifluor-acetát-cso- port,n' értéke 0 vagy 1, és Ar jelentése a fenti, és egy (III) általánosképletű alkil-halogenid-tartalmú vegyület, ahol n, X és Y jelentése afenti, reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy ezt a kapcsolásireakciót vízben, a hidrogén-halogenid-só semlegesítésére alkalmasreagens jelenlétében végzik, a reakcióelegyet a kapcsolási reakcióhozszükséges körülmények között melegítik, majd kívánt esetbengyógyszerészetileg elfogadható sóikat képezik. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 223 312 Bl lil-, benztiazolil-, 2-amino-benztiazolil-, benzizotiazolil-, indazolil-, 2-hidroxi-indazolil-, indolil-, spiro/ciklopentán-l,3’-indolinil-indolinil/- vagy oxindolilcsoport, vagy benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolinil-, benztiazolonil-, benzimidazolonil- vagy benztriazolilcsoport, egy (II) általános képletű piperazinszármazék, ahol Z jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metán-szulfonát-, trifluor-metán-szulfonát- vagy trifluor-acetát-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, és
Ar jelentése a fenti, és egy (III) általános képletű alkil-halogenid-tartalmú vegyület, ahol η, X és Y jelentése a fenti, reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy ezt a kapcsolási reakciót vízben, a hidrogén-halogenid-só semlegesítésére alkalmas reagens jelenlétében végzik, a reakcióelegyet a kapcsolási reakcióhoz szükséges körülmények között melegítik, majd kivánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóikat képezik.
A találmány tárgya új eljárás aril-piperazinil-etil(vagy butil) heterociklusos vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A 4,831,031 számú amerikai szabadalmi leírásban leírtak egy eljárást aril-piperazinil-etil(vagy butil) heterociklusos vegyületek előállítására, amelynek során Naril-piperazint reagáltatnak kondenzált biciklusos vegyülettel. A kapcsolási reakciót általában valamely poláros oldószerben (mint például kis szénatomos alkoholban, dimetil-formamidban vagy metil-izobutilketonban), gyenge bázis jelenlétében hajtják végre, és a reakcióelegyben előnyösen továbbá katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot, valamint a hidrogén-klorid megkötésére alkalmas semlegesítő reagenst, mint például nátrium-karbonátot is alkalmaznak.
Yevich és munkatársai a J. Med. Chem., 29, No. 3., 359-369. (1986) közleményükben leírtak egy eljárást l-(l,2-benzizotiazol-3-il)- és (l,2-benzizoxazol-3-il)-piperazin-származékok előállítására. Számos reakcióvázlatot megadtak; ezek között olyan eljárást, amelynek során szabad bázison végeznek kapcsolási reakciót.
Valamennyi fent idézett közleményt beleértünk a jelen találmány szerinti leírásba.
A találmány tárgya új és alkalmas eljárás piperazinszármazékok és alkil-halogenid-származékok kapcsolási reakciójának végrehajtására, amely eljárással a korábban a szakirodalomban ismert eljárásokhoz képest nagyobb termeléssel állíthatunk elő aril-piperazinil-etil- (vagy butil) heterociklusos vegyületeket. A találmány szerinti eljárásban a kapcsolási reakciót vízben hajtjuk végre. Ez a vizes-bázisos kapcsolási eljárás nemcsak hatékonyabb, hanem sokkal kisebb környezeti szennyezést jelent, mint a korábbi eljárások, mivel a szerves oldószerek kezelési, illetve tárolási, valamint szennyvízként történő kibocsátási nehézségeit kiküszöböli. A jelen találmány szerinti eljárásban nem keletkeznek melléktermékek, és nincs szükség izolálási eljárásokra, mint például extrakcióra, desztillációra és átkristályosításra.
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol
Ar jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal helyettesített naftilcsoport; vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, cianovagy nitrocsoporttal helyettesített kinolil-, izokinolil-, 6-hidroxi-8-kinolil-, kinazolil-, benzizotiazolilcsoport, vagy ezek oxid- vagy dioxidszármazéka; vagy adott esetben egy vagy két fluoratommal helyettesített benztiazolil-, benztiadiazolil-, benztriazolil-, benzoxazolil-, benzoxazolonil-, indolil- vagy indanilcsoport; vagy adott esetben 1-trifluor-metilfenil-csoporttal helyettesített 3-indazolilcsoport; vagy ftalazinilcsoport, n értéke 1 vagy 2; és
X és Y a hozzájuk kapcsolódó fenilcsoporttal együtt adott esetben egy-három 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fluor- vagy klóratommal, vagy adott esetben fluor- vagy klóratomot tartalmazó fenilcsoporttal helyettesített kinolil-, 2-hidroxi-kino111-, benztiazolil-, 2-amino-benztiazolil-, benzizotiazolil-, indazolil-, 2-hidroxi-indazolil-, indolil-, spiro/ciklopentán-l,3’-indolinil-indolinil/- vagy oxindolilcsoport, vagy benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolinil-, benztiazolonil-, benzimidazolonil- vagy benztriazolilcsoport, egy (II) általános képletű piperazinszármazék, ahol Z jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metán-szulfonát-, trifluor-metán-szulfonát- vagy trifluor-acetát-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, és
Ar jelentése a fenti, és egy (III) általános képletű alkil-halogenid-tartalmú vegyület, ahol η, X és Y jelentése a fenti, reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy ezt a kapcsolási reakciót vízben, a hidrogén-halogenid-só semlegesítésére alkalmas reagens jelenlétében végezzük, a reakcióelegyet a kapcsolási reakcióhoz szükséges körülmények között melegítjük, majd kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóikat képezzük.
Előnyösen a reakcióelegyben felesleg hidrogén-halogenid-sav semlegesítésére alkalmas reagenst alkalmazunk, és a reakcióelegyet körülbelül visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Különösen előnyös eljárás során az (I) általános képletű vegyületet vizes sósavval reagáltatjuk, és hidroklorid-monohidrátszármazékot képezünk.
A naftilcsoporton és az oxindolilcsoporton kívánt esetben a szubsztituens akár a naftilcsoporton, akár az oxindolilcsoporton található a gyűrűn. Ilyen szubsztituált csoportok lehetnek például a 6-fluor-naftil-csoport, 4-me2
HU 223 312 Bl toxi-naftil-csoport, 1-etil-oxindolil-csoport és 6-fluoroxindolil-csoport. Az indanilcsoporton a kívánt esetben található szubsztituens az indanilcsoport telített gyűrűjén található. Előnyös ilyen szubsztitúció, amennyiben az oxindolilcsoport szubsztituense 1-3 szénatomos alkilcsoport úgy, hogy egy-három metiléncsoport, illetve egy etilcsoport.
Előnyös, találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek, amelyekben n jelentése 1,
X és Y jelentése a hozzájuk kapcsolódó fenilcsoporttal együtt oxindolilcsoport, és
Árjelentése naftilcsoport vagy benzoizotiazolilcsoport, továbbá azok, amelyekben n’ jelentése 1.
A találmány szerinti eljárással előállított, különösen előnyös vegyület az 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-lpiperazinil)-etil)-6-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on-hidroklorid-monohidrát.
A találmány szerinti eljárást általában semlegesítő reagens jelenlétében végezzük, amely reagens lehet valamely bázis, amely nem limitáltan lehet például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, mint például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, továbbá lehet hidrogén-karbonát, mint például nátrium-hidrogén-karbonát, hidrid és tercier amin, mint például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin.
A leírásban a piperazin- és az alkil-halogenidet tartalmazó vegyületeket egyaránt szubsztrátként jelöljük. A találmány szerinti eljárásban a szubsztrátokat ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, vagy az egyik szubsztrátot feleslegben alkalmazhatjuk.
Előnyös, találmány szerinti eljárásban körülbelül 1-5 mólekvivalens semlegesítő szert alkalmazunk arra a szubsztrátra vonatkoztatva, amely nincs jelen felesleges mennyiségben a reakcióelegyben, és körülbelül 3-10 térfogat-mennyiségű vizet alkalmazunk a szubsztrát tömegére vonatkoztatva, amely szubsztrát nem feleslegben alkalmazott.
Előnyös, találmány szerinti eljárásban a szubsztrátra vonatkoztatva körülbelül 2-3 mólekvivalens mennyiségű semlegesítő szert alkalmazunk, és körülbelül 5 térfogat-mennyiségű vizet alkalmazunk a nem feleslegben alkalmazott szubsztrát tömegére vonatkoztatva, például gramm mennyiséget. További előnyös eljárásban az alkalmazott semlegesítő szer nátrium-karbonát.
A piperazinszármazékot és az alkil-halogenid-származékot elegyítjük, majd az elegyet megfelelő ideig melegítjük ahhoz, hogy a reakció végbemenjen. Általában ez az időtartam körülbelül 8-12 óra, és előnyösen legalább 10-12 óra. A reakciót általában körülbelül 80-100 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy - az oldószert is beleértve - visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A visszafolyatás melletti forráshőmérséklet általában körülbelül 100 °C érték. Az elegyet tartalmazó lombikot általában körülbelül szobahőmérsékletre (20-25 °C) vagy ez alatti hőmérsékletre hűtjük, de az elegyet nem hagyjuk megfagyni, majd a terméket leszűrjük. A reakcióban nem keletkeznek melléktermékek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül 1 kémiai ekvivalens mennyiségű, gyógyszerészetileg elfogadható savval reagáltatjuk. Szokásos bepárlási és átkristályosítási eljárásokat alkalmazunk a sók izolálása során. Alkalmazható savak például az ecetsav, tejsav, borkősav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fúmársav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogénjodid, szulfaminsav, szulfonsav, mint például a metánszulfonsav, benzolszulfonsav és hasonló savak.
A monohidrátszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy vízmentes 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil)-etil)-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on-vegyületet vizes sósavval reagáltatunk. Általában ez a reakció körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 100 °C hőmérséklet közötti, szokásosan körülbelül 60-65 °C közötti hőmérsékleten történik meg. A reakció hőmérsékletétől és más körülményeitől függően a reakcióidő körülbelül 2 óra-48 óra, szokásosan körülbelül 3-24 óra közötti. A reakcióelegyben a sósav koncentrációja általában körülbelül 0,3-3,0 m, előnyösen körülbelül 0,7 m érték.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek neuroleptikus aktivitással rendelkeznek; ennek következtében pszichotikus betegségek kezelésére alkalmazhatók emberekben. Például a vegyületek alkalmasak az alábbi pszichotikus betegségek kezelésére: skizofrén típusú betegségek, illetve a találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók az alábbi szimptómák javítására vagy megszüntetésére, amelyek szorongás, izgatott mozgás, túlzott agresszió, feszültség és pszichotikus betegek szociális vagy emocionális zárkózottsága.
A találmány szerinti (I) általános képletű neuroleptikus hatású vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói (a továbbiakban: aktív vegyületek) az embernek kezelés során önmagukban, vagy - előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt gyógyszerkészítmény formában adagolhatok a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A találmány szerinti vegyületet adagolhatjuk orális vagy parenterális úton. Ez utóbbi adagolás lehet különösen intravénás és intramuszkuláris. Ezen túlmenően a találmány szerinti aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményben az aktív hatóanyag és a hordozóanyag tömegaránya általában 1:6-2:1, előnyösebben 1:4-1:1 közötti. Bármely adott esetben ez az arány egyedileg is megválasztható, és például függ az aktív hatóanyag oldhatóságától, a szükséges dózistól és az adagolás adott útjától.
Orális adagolás céljára az aktív hatóanyagot például tabletta vagy kapszula formában, vagy vizes oldat vagy szuszpenzió formában is adagolhatjuk. Amennyiben orális adagolásra tablettaformát alkalmazunk, hordozóanyagokat szükséges használni, amelyek lehetnek laktóz és kukoricakeményítő, továbbá kenőanyagok, amely lehet magnézium-sztearát. Orális kapszula formájú adagolás esetében alkalmazható hígítóanyagok például a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Amennyiben orális
HU 223 312 Bl adagolásra vizes szuszpenzióformát alkalmazunk, az aktív hatóanyagot emulzifikáló- és szuszpendálószerekkel elegyíthetjük. Amennyiben szükséges, édesítő- és/vagy ízesítőszereket is adhatunk a készítményhez. Az intramuszkuláris és intravénás adagolás esetében az aktív hatóanyag steril oldatait állíthatjuk elő, majd az oldatok pH-értékét megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Az intravénás adagolás esetében az oldott anyagok összes koncentrációját szabályozni kell, hogy a készítmény izotóniás legyen.
Amennyiben az aktív hatóanyagot emberre alkalmazzuk pszichotikus rendellenességek kezelésére, a napi dózist általában a kezelőorvos határozza meg. Ez a dózis változhat a beteg korától, testtömegétől és válaszfüggvényétől függően, illetve a beteg szimptómáinak súlyosságát is figyelembe kell venni. A legtöbb esetben azonban a pszichotikus betegség kezelésében hatásos mennyiség a napi 5-500 mg közötti, előnyösebben 50-200 mg közötti, és egyes esetekben 50-100 mg közötti dózis, amelyet egyszeres vagy osztott dózis formában orálisan vagy parenterálisan adagolhatunk. Egyes esetekben szükséges lehet ezen határértékektől eltérő dózismennyiség alkalmazása.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
5-(2-(4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil)-etil)-6klór-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on-hidroklorid
1 térfogatú, háromnyakú gömblombikba 500 g (2,28 mól) 3-piperazinil-l,2-benzotiazolt, 525 g (2,28 mól) 2-klór-etil-6-klór-oxindolt, 353 g (5,05 mól) nátrium-karbonátot és 2,54 1 vizet mérünk.
Az anyagokat elegyítjük, és éjszakán át, azaz legalább körülbelül 9-19 óra időtartamon át 100 °C hőmérsékleten, visszafolyatás mellett forraljuk (mivel az elegy 4 óra visszafolyatás melletti forrást követően habosodik, megfelelő helyet kell biztosítani az edényben).
Körülbelül 16 óra elteltével a visszafolyatás melletti forralás fűtését megszüntetjük, és az elegyet szobahőmérsékletre, azaz általában körülbelül 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, és ezt követően leszűrjük.
863 g barna színű, szabad bázist kapunk (kitermelés: 91 tömeg%). A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise (HPLC) azt mutatja, hogy tisztítás nélkül a tennék 94,5%-os tisztaságú. A szabad bázis terméket proton-NMR-spektroszkópia, vékonyrétegkromatográfiás analízis és olvadáspont alapján, amely 218-220 °C, jellemezzük.
Ezután a szabad bázist sósavas sóvá alakítjuk, és 86% tömegben izoláljuk. Ezt a sót proton-NMR-spektroszkópia, vékonyréteg-kromatográfiás analízis, kis felbontású tömegspektroszkópia, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis és olvadáspont alapján jellemezzük.
Olvadáspont: >300 °C.
MS-spektrum (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15).
Analízis a C21H21C1N4.OS.HC1.H2 képlet alapján: számított: C: 52,50, H: 4,71, N: 11,39;
talált: C: 52,83, H: 4,93, N: 11,42.
A termék az analitikai standarddal összehasonlítva 99,5% tisztaságú.
2. példa
5-(2-(4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil)-etil)-6klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
901 térfogatú tartályba nitrogénatmoszférában bemérünk 35,5 1 vizet és 9,4 kg nátrium-karbonátot (tömör, 89,1 mól, 3,4 ekvivalens). A kapott elegyet keveijük, és oldatot képezünk. Az oldathoz 6,4 kg (27,8 mól, 1,06 ekvivalens) 2-klór-etil-6-klór-oxindolt, majd 6,7 kg (26,2 mól, 1,0 ekvivalens) 3-piperazinil-l,2-benzizotiazol-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk (100 °C). 11 óra elteltével mintát veszünk, és nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével vizsgáljuk (HPLC). Ezután a visszafolyatás melletti forralást további 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 25 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenziót 1 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd a terméket megvizsgáljuk, amely lényegében csomóktól és gumiszerű anyagtól mentes. A terméket 30’ ’ Lapp szűrőn leszűijük. A tartályba 141 mosóvizet adagolunk, majd 12 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezzel a vízzel a terméket mossuk. A szűrőlepényt a lehető legszárazabb mértékre kinyomkodjuk, majd a terméket 40 1 izopropanollal együtt a tartályba visszavisszük. Az elegyet lehűtjük, és 2 órán át keveijük, majd a terméket szűréssel elválasztjuk. A szűrőlepényt 13,41 friss izopropanollal mossuk, majd a szilárd anyagot vákuumban 30-40 °C hőmérsékleten megszárítjuk.
Szárítás után 17,3 kg cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott mennyiség meghaladja az elvi termelést, mivel a termékben kis mennyiségű maradék karbonát található.
3. példa
5-(2-(4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil)-etil)-6klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on átkristályosítása
Tiszta és száraz, 450 1 térfogatú üvegtartályba 9,0 kg 2. példa szerinti terméket és 387 1 tetrahidrofuránt mérünk. Az iszapos keveréket visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk. A homályos oldatot ezután 14” szűrési segédanyaggal bevont csillagszűrőn leszűrjük, majd Fulflo szűrőanyaggal egy tiszta, száraz és részecskementes, az alsó részen üvegborítású tartályba visszük. Az elegyet vákuumdesztilláció segítségével bepároljuk. További 8,3 kg 2. példa szerinti anyagot oldunk 3601 tetrahidrofuránban, a felső tartályban, majd ezt az alsó tartályba szüljük. A tartály borítását és a szűrőt 45 1 tetrahidrofuránnal átöblítjük. Az elegyet körülbelül 100 1 térfogatra bepároljuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a terméket 30” Lapp szűrőn tiszta körülmények között leszűrjük. A tartályban 90 1 tiszta izopropanolt lehűtünk, és ezzel a termék szűrőlepényt átöblítjük. A terméket izoláljuk, majd vákuumban, 45 °C hőmérsékleten szárítjuk. 9,05 kg terméket ka4
HU 223 312 Bl púnk (a kapcsolás és átkristályosítás együttes termelése: 83,8%).
A termék minősége megfelel a standard NMR-spektroszkópiai analízis eredményének, és megfelelő retenciós idővel rendelkezik HPLC-analízis során. A megfelelés mértéke 99,7%.
4. példa
5-(2-(4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil)-etil)-6klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on előállítása
250 ml térfogatú lombikba 25 ml vizet és 6,91 g nátrium-karbonátot (65,3 mmol, 3,4 ekvivalens) mérünk. Az elegyet keverés közben oldattá alakítjuk. Az oldathoz 4,68 g (20,35 mmol, 1,06 ekvivalens) 2-klór-etil-6klór-oxindolt és 4,90 g (19,2 mmol, 1 ekvivalens) 3-piperazinil-1,2-benzizotiazol-hidrokloridot mérünk. A reakcióelegyet keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk (körülbelül 100 °C). A kapott termék nem válik gumiszerűvé, és nem tapad össze. 14 óra elteltével a reakcióelegyből nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis céljára mintát veszünk. Ezután a visszafolyatás melletti forralást további 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 20 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott szuszpenziót körülbelül 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a terméket leszűrjük. A szűrőlepényt a lehető legnagyobb mértékben kinyomkodjuk, majd a terméket a lombikba visszavisszük, 25 ml izopropanollal együtt. A terméket újból leszűrjük, majd kis mennyiségű izopropanollal mossuk, és végül vákuumban megszárítjuk.
Szárítás után 7,29 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely 92,1% termelést jelent. A termékjellemzői megfelelnek a standard magmágnesesrezonancia-spektrum eredményének, illetve megfelelő retenciós időt mutatnak HPLC-analízis során, 98,6 tesztvizsgálati eredménynek megfelelően.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, aholAr jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal helyettesített naftilcsoport; vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, trifluor-metil-, metoxi-, cianovagy nitrocsoporttal helyettesített kinolil-, izokinolil-, 6-hidroxi-8-kinolil-, kinazolil-, benzizotiazolilcsoport, vagy ezek oxid- vagy dioxidszármazéka; vagy adott esetben egy vagy két fluoratommal helyettesített benztiazolil-, benztiadiazolil-, benztriazolil-, benzoxazolil-, benzoxazolonil-, indolil- vagy indanilcsoport; vagy adott esetben 1-trifluor-metilfenil-csoporttal helyettesített 3-indazolilcsoport; vagy ftalazinilcsoport, n értéke 1 vagy 2; ésX és Y a hozzájuk kapcsolódó fenilcsoporttal együtt adott esetben egy-három 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fluor- vagy klóratommal, vagy adott esetben fluor- vagy klóratomot tartalmazó fenilcsoporttal helyettesített kinolil-, 2-hidroxi-kinolil-, benztiazolil-, 2-amino-benztiazolil-, benzizotiazolil-, indazolil-, 2-hidroxi-indazolil-, indolil-, spiro/ciklopentán-l,3’-indolinil-indolinil/- vagy oxindolilcsoport, vagy benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolil-, 2-amino-benzoxazolinil-, benztiazolonil-, bentimidazolonil- vagy benztriazolilcsoport, egy (II) általános képletű piperazinszármazék, ahol Z jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metán-szulfonát-, trifluor-metán-szulfonát- vagy trifluor-acetát-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, ésAr jelentése a fenti, és egy (III) általános képletű alkil-halogenid-tartalmú vegyület, ahol η, X és Y jelentése a fenti, reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy ezt a kapcsolási reakciót vízben, a hidrogén-halogenid-só semlegesítésére alkalmas reagens jelenlétében végezzük, a reakcióelegyet a kapcsolási reakcióhoz szükséges körülmények között melegítjük, majd kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóikat képezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piperazin és az alkil-halogenid-tartalmú vegyület kapcsolási reakcióját semlegesítőszer jelenlétében hajtjuk végre.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nem feleslegben alkalmazott szubsztrátra vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens semlegesítőszert alkalmazunk, és a nem feleslegben jelen levő szubsztrát tömegére vonatkoztatva 3-10 térfogat-mennyiségű vizet alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy körülbelül 2 mólekvivalens semlegesítőszert és 5 térfogat-mennyiségű vizet alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott semlegesítőszer valamely alkálifém-karbonát, alkálifóldfém-karbonát, hidrogénkarbonát, hidrid vagy tercier amin.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semlegesítőszerként nátrium-karbonátot alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piperazinvegyületet, az alkil-halogenidtartalmú vegyületet, a nátrium-karbonátot és a vizet elegyítjük, majd az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet visszafolyatás mellett 100 °C-ra melegítjük.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 5-(2-(4(1,2-benzizotiazol-3-il)-l -piperazinil)-etil)-6-klór-1,3dihidro-2H-indol-2-on-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piperazin- és az alkil-halogenid-tartalmú vegyületet vízben, semlegesítőszer jelenlétében reagáltatjuk, a kapott reakcióelegyet legalább 8-12 órán átHU 223 312 Bl visszafolyatás mellett forraljuk, majd az elegyet lehűtjük, és a terméket leszűqük.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nem feleslegben alkalmazott szubsztrátra vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens semlegesítőszert és 3-10 térfogat-mennyiségű vizet alkalmazunk.
- 12. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2 mólekvivalens semlegesítőszert, valamint 5 térfogat-mennyiségű vizet alkalmazunk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semlegesítőszerként nátrium-karbonátot alkalmazunk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperazinsót, alkil-halogenid-tartalmú vegyületet, nátrium-karbonátot és vizet elegyítünk, majd az elegyet visszafolyatás mellett melegítjük.5
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy visszafolyatás mellett a hőmérsékletet 100 °Cra emeljük.
- 16. A 10. igénypont szerinti eljárás az 5-(2-(4(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil)-etil)-6-klór-l,310 dihidro-2H-indol-2-on-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/936,179 US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301291D0 HU9301291D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT65750A HUT65750A (en) | 1994-07-28 |
| HU223312B1 true HU223312B1 (hu) | 2004-05-28 |
Family
ID=25468285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301291A HU223312B1 (hu) | 1992-08-26 | 1993-05-04 | Eljárás aril-piperazinil-heterociklusos vegyületek előállítására |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206366A (hu) |
| EP (2) | EP0584903B1 (hu) |
| JP (1) | JP2742370B2 (hu) |
| KR (1) | KR0123441B1 (hu) |
| CN (1) | CN1033089C (hu) |
| AT (2) | ATE206422T1 (hu) |
| AU (1) | AU642836B1 (hu) |
| BR (1) | BR9302065A (hu) |
| CZ (1) | CZ281893B6 (hu) |
| DE (2) | DE69333597T2 (hu) |
| DK (2) | DK1029861T3 (hu) |
| EG (1) | EG20214A (hu) |
| ES (2) | ES2161703T3 (hu) |
| FI (1) | FI111641B (hu) |
| HU (1) | HU223312B1 (hu) |
| IL (1) | IL105622A (hu) |
| MX (1) | MX9302813A (hu) |
| MY (1) | MY109731A (hu) |
| NO (1) | NO300685B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247539A (hu) |
| PL (1) | PL173840B1 (hu) |
| PT (2) | PT1029861E (hu) |
| RU (1) | RU2061695C1 (hu) |
| SI (1) | SI9300287A (hu) |
| SK (1) | SK280584B6 (hu) |
| YU (1) | YU48964B (hu) |
| ZA (1) | ZA936225B (hu) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| WO1996039397A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents |
| TW491847B (en) * | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| CZ289216B6 (cs) * | 1996-05-07 | 2001-12-12 | Pfizer Inc. | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi |
| US5945421A (en) * | 1997-08-11 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | Dopamine D4 receptor antagonists |
| US6040448A (en) * | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| WO1999044608A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Astrazeneca Ab | New use |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| WO2004026864A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| WO2004037819A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity |
| CA2505397A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| AU2003300814A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| CA2543805A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| MX2007012083A (es) * | 2005-04-01 | 2007-11-20 | Warner Lambert Co | Tetrahidro-piridoazepin-8-onas y compuestos relacionados para el tratamiento de la esquizofrenia. |
| HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| CA2799154A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Abbvie Inc. | Indazole inhibitors of kinase |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610988A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
-
1992
- 1992-08-26 US US07/936,179 patent/US5206366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-03 NZ NZ247539A patent/NZ247539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 HU HU9301291A patent/HU223312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 FI FI932012A patent/FI111641B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-05-05 AU AU38403/93A patent/AU642836B1/en not_active Ceased
- 1993-05-06 IL IL105622A patent/IL105622A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 NO NO931656A patent/NO300685B1/no unknown
- 1993-05-07 PT PT00201940T patent/PT1029861E/pt unknown
- 1993-05-07 MY MYPI93000857A patent/MY109731A/en unknown
- 1993-05-07 DE DE69333597T patent/DE69333597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 AT AT93303576T patent/ATE206422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 DK DK00201940T patent/DK1029861T3/da active
- 1993-05-07 EP EP93303576A patent/EP0584903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DE DE69330853T patent/DE69330853T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 AT AT00201940T patent/ATE273976T1/de active
- 1993-05-07 PT PT93303576T patent/PT584903E/pt unknown
- 1993-05-07 ES ES93303576T patent/ES2161703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DK DK93303576T patent/DK0584903T3/da active
- 1993-05-07 EP EP00201940A patent/EP1029861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 ES ES00201940T patent/ES2225015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 CZ CZ93877A patent/CZ281893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 EG EG27793A patent/EG20214A/xx active
- 1993-05-13 MX MX9302813A patent/MX9302813A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-14 SK SK485-93A patent/SK280584B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 PL PL93299002A patent/PL173840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 BR BR9302065A patent/BR9302065A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-28 RU RU9393028444A patent/RU2061695C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 SI SI9300287A patent/SI9300287A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 CN CN93106669A patent/CN1033089C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 KR KR1019930013678A patent/KR0123441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-13 JP JP5201542A patent/JP2742370B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 YU YU56593A patent/YU48964B/sh unknown
- 1993-08-25 ZA ZA936225A patent/ZA936225B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223312B1 (hu) | Eljárás aril-piperazinil-heterociklusos vegyületek előállítására | |
| CA2095587C (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds | |
| JP3880842B2 (ja) | １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
| KR100632870B1 (ko) | 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2ｈ-인돌-2-온 하이드로클로라이드의 일수화물 | |
| FR2521561A1 (fr) | Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine | |
| LU85442A1 (fr) | Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one | |
| CN111548345B (zh) | 一类苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
| DK162991B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| JP2004509873A (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| JPH09227516A (ja) | ５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのプロドラッグ | |
| FI84604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. | |
| US4529729A (en) | Piperazine and homopiperazine compounds | |
| NZ205891A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides and pharmaceutical compositions | |
| JP2003081946A (ja) | ナフチリジンおよびキノリン誘導体 | |
| JPH0641079A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| EP0317749A2 (en) | Substituted benzimidazoles and benzothiadiazoles | |
| JPH01207277A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040405 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |