DK162991B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK162991B DK162991B DK343682A DK343682A DK162991B DK 162991 B DK162991 B DK 162991B DK 343682 A DK343682 A DK 343682A DK 343682 A DK343682 A DK 343682A DK 162991 B DK162991 B DK 162991B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- piperazinyl
- acid addition
- addition salt
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
i
DK 162991 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolidinylalkylenpiperazinderivater med den i krav l's indledning anførte formel I. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i krav l's kendetegnende del 5 anførte. Især vedrører opfindelsen fremstilling af 1,4-disubstituerede piperazinderivater, hvori substituenterne er 2,4-thiazolidindion-3-alkylenyl og arylgrupper som illustreret ved forbindelsen 3-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion.
Thiazolidindioner er kendte. For eksempel referer Jones et al., 10 J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946) til 5,5-dialkyl-2,4-thiazolidin-dion-barbitursyre analoge og anfører, at en analog spirothiazolidin-dion (1) fremkaldte narkose og analgesi i mus.
Q—f" 15 s.JL (1) n
O
Forskellige typer 1,4-substituerede piperazinderivater kendes også som belyst i følgende referencer.
20 GB patentskrift nr. 2,023,594A omhandler 1-(R-alkyl)-4-(3-trifluormethylthiophenyl)piperaziner, som er nyttige til behandling af nervøsitet og depression med den almene formel (2) 25 R-(CH ) — / ^1—0^-SCr3 <2) hvori n er 1-3 og R inter alia betegner en heterocyklisk gruppe, såsom 30
“W
o hvori m er 0 eller 1 og X er -S-, -0-, imino, alkyl-imino eller methyl en.
35
DK 162991 B
2
Wu, U.S.A. patentskrift nr. 3,398,151, Wu et al., U.S.A. patentskrift nr. 3,717,634 og respektive tilsvarende Wu et al. publikationer -- J. Med. Chem., T2, 876-881 (1969), Ί5, 447-579 (1972) -- beskriver varierende psychotrope forbindelser svarende 05 til formel (3) 0
^—aUcylen ^ ^~B
10 \) (3) hvori n er 4 eller 5 og B inter alia betegner phenyl plus forskellige heterocykler (alle med eventuelle substituenter): 15 _r\ i \-/ ** 20 Casten et al., U.S.A. patentskrift nr. 4,182,763 vedrører den anxiolytiske brug af forbindelse (4), der i den biologiske litteratur omtales som buspiron.
• fxkx)
O
(4) 30 Palazzo, U.S.A. patentskrift nr. 3,857,845 beskriver forbin delsen (5) med typiske sedative egenskaber.
C2H5 "I------N /-V /C1 Μ5-« n-(ch2)3-/^V-^J ' 0 (5)
DK 162991 B
3
Ingen af de førnævnte referencer omhandler eller foreslår pi-perazinderivater indeholdende den heterocykliske 2,4-thiazoli di n-dion-komponent, som indgår i de her omhandlede forbindelser.
I sit bredeste aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse 5 thiazolidindioner, som er kendetegnede ved formel (I) >4—( ΓΛ 10
H
(I) 15 hvori Rj betegner Cj^-alkyl eller hydrogen, n er tal 2, 3 , 4 eller 5, Z betegner en Rg-substitueret phenylgruppe med formlen
/S
1 jl 20 hvori R2 betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy eller trif1uormethyl under den forudsætning, at Z, når n er 3, 4 25 eller 5, også kan være 2-pyrimidinyl eller en R3*substitueret 2-py-ridinylgruppe med formlen J "7"'3 30 hvori R3 betegner hydrogen eller cyano, eller et farmaceutisk acceptabelt non-toxisk syreadditionssalt deraf.
35 Det skal forstås, at udtrykket halogen som her anvendt omfat ter fluor, brom, iod og fortrinsvis chlor, mens udtrykkene "lavere al kyl" og "lavere alkoxy" refererer til både ligekædede og forgrenede carbonkæder med fra 1 til 4 carbonatomer inklusive. Eksempler
DK 162991 B
4
på disse grupper er carbon kæder, som kan være methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl og 2-methylpropyL
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser er sådanne, hvori anionen ikke væsentligt indvirker på 05 toxiciteten eller den farmakologiske virkning af saltet og som sådanne er de farmakologisk ækvivalente med baserne med formel (I). De er i almindelighed foretrukne til medicinsk brug. I nogle tilfælde har de fysiske egenskaber, som gør dem mere ønskelige til farmaceutisk formulering, såsom opløselighed, mangel på hygroskopicitet, 10 kompressibilitet med hensyn til tabletdannelse og forenelighed med andre bestanddele, hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutiske formål. Saltene fremstilles rutinemæssigt ved blanding af basen med formel (I) med den udvalgte syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning under anvendelse af et overskud af sædvanligt anvendte inerte 15 opløsningsmidler, såsom vand, ether, benzen, ethanol, ethylacetat og fortrinsvis acetonitril. De kan også fremstilles ved methatese eller behandling med en ionbytterharpiks under betingelser, hvor anionen af ét salt af en forbindelse med formel (I) erstattes af en anden anion under betingelser, som tillader adskillelse af de ønske-20 de stoffer, såsom ved fældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel eller eluering fra eller tilbageholdelse på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk acceptable syrer med henblik på saltdannelse af forbindelserne med formel (I) omfatter svovlsyre, phos-phorsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, citron-25 syre, eddikesyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, phosphor- syre, salpetersyre, slimsyre, isethionsyre, palmitinsyre, heptansyre og andre.
I henhold til den foreliggende opfindelse er almene udførelsesformer af fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med for-30 mel (I) belyst ved følgende reaktionsskemaer.
Metode A
vK° ΛΛ N-(CH,)-X + HN N-Z ·* 1
35 S-< W
(IX) «II)
DK 162991 B
5
Metode B
ΚιτΛ /~\ o (IV) (V) TO I de foregående formler (ll-V) har symbolerne "R.j", "n" og "Z" samme betydning som i formel (I) og "X" betegner syreresten af en reaktiv estergruppe, såsom chlorid, bromid, iodid, fluorid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat. Symbolet "M" betegner et alkalimetalsalt af thiazolidindionen, fortrinsvis natrium eller kalium.
T5 Metode A udføres konventionelt under reaktionsbetingelser, som anvendes til fremstilling af tertiære aminer ved alkylering af sekundære aminer. Således opnås forbindelserne med formel (I) ved omsætning af en 3-(X-alkylen)-2,4-thiazolidindion med formel (II) i et inert reaktionsmedium ved temperaturer fra ca. 50° til ca. 200°C 20 med en "Z-piperazin" med formel (III) i nærværelse af en base, der er egnet til anvendelse som et syrebindende middel. Anvendelige uorganiske og organiske syrebindende baser omfatter tertiære aminer, alkali- og jordalkalimetalcarbonater, -bicarbonater eller -hydri-der med natriumcarbonat og kaliumcarbonat som særligt foretrukne.
25 Som her anvendt betyder udtrykket "inert reaktionsmedium" ethvert prot eller aprot opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, der ikke indgår i reaktion i nogen væsentlig grad. I denne henseende er ace-tonitril et særligt foretrukkent opløsningsmiddel med reaktionen hensigtsmæssigt udført ved tilbagesvalingstemperatur. Tilfredsstillende 30 udbytter af de omhandlede forbindelser opnås med reaktionsperioder varierende fra ca. 2-24 timer. Forbindelserne med formel (I) kan renses ved krystallisationsteknik fra standard opløsningsmedier, såsom acetonitril, isopropanol, ethanol og lignende og ved hjælp af andre konventionelle metoder, såsom chromatografering under anven-33 delse af en silikagel-kolonne med blandinger af chloroform og alkano-ler, såsom methanol og ethanol, som elueringsmiddel.
DK 162991 B
6
Metode B belyser en anden modifikation af den foreliggende fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel (I). Ved denne fremgangsmåde omsættes et thiazolidinalkalimetalsalt (IV) med et piperazinylalkylenhalogenid eller en sådan ester med formel (V).
05 Standard laboratorieprocedurer anvendes til udførelse af denne omsætning, såsom de, der er beskrevet for alkyleringstrinnet i Ga-briel-syntesen - S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887). I det foreliggende tilfælde forenes reaktanterne for eksempel i et inert reaktionsmedium ved temperaturer varierende fra 50°C til 200°C. Toluen og xy-10 len er særligt foretrukne opløsningsmidler til udførelse af omsætningen, men andre opløsningsmidler, som ikke ugunstigt indvirker på reaktionen eller reaktanterne, kan anvendes. I denne henseende kan anvendes opløsningsmidler, såsom dioxan, benzen, dimethylfor-mamid, acetone, acetonitril, n-butanol og lignende. I almindelighed 15 fremstilles alkalimetalsaltene (IV) ved behandling af den tilsvarende thiazolidindion med et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, et alkalimetalalkoholat, såsom natriumethoxid, et alkalimetalamid, såsom natriumamid, eller en alkalimetalbase, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i et passende opløsningsmiddel.
20 Med hensyn til reaktanterne (11-V) er mange kendte forbindel ser, som er tilgængelige fra kommercielle kilder, eller de kan fremstilles i overensstemmelse med standard syntesemetoder. For eksempel opnås thiazolidindion-mellemprodukter, som kræves til fremstilling af thiazolidindion-reaktanterne med formel (II), på analog måde 25 som beskrevet af E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc., London, 91--92 (1946). Omdannelse af thiazolidindionen til alkalimetalsaltet (IV) som beskrevet ovenfor og alkylering med X^CF^^-X/ hvori "n" og "X11 har den ovenfor anførte betydning i et for reaktionen inert medium, såsom dimethylformamid, giver 3-(X-alkylen)-2,4-thiazolidin-30 dionen (II).
Passende piperazinreaktanter (III) og (V) for metoderne A og B opnås i overensstemmelse med standard syntesemetoder som anvendt af fagmanden til fremstilling af forbindelser af lignende type.
C.B. Pollard et al., J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959), Plazzo et 35 al., U.S.A. patentskrift nr. 3,381,009 og Wu et al., U.S.A. patentskrift nr. 3,717,634 beskriver alle fremgangsmåder, som kan anvendes til fremstilling af sådanne forbindelser og de førnævnte patentskrifter inkorporeres herved som reference.
DK 162991 B
7
De foregående almene udførelsesformer, som er belyst ved metoderne A og B, udgør en enhedsproces til fremstilling af forbindelser med formel (I), som omfatter, at man omsætter en thiazolidin- dion med formel (VI) 05 o 'τΛ
N-A
:;_Ί( 10 \ (VI) med en piperazin med formel (VII) 15 ΛΛ,
A-N N-Z
w a» <vii) hvori A er uafhængigt og passende valgt blandt hydrogen, et alkalimetalsalt eller gruppen X-iCHg)^ og hvor symbolerne "η, X og Z" har de foran angivne betydninger.
Forbindelserne med formel (I) er nyttige farmakologiske midler 25 med psychotrope egenskaber. I denne henseende udviser de selektiv centralnervesystem-aktivitet ved non-toxiske doser og som sådanne er de nyttige som anxiolytiske og/eller neuroleptiske (antipsycho-tiske) midler. Det vil sige, at de fremkalder visse reaktioner i standard in vivo og in vitro farmakologiske testsystemer, der vides at 50 korrelere godt med fjernelse af nervøsitet og symptomer på akut og kronisk psychose hos mennesker. De følgende er illustrative på sådanne konventionelle in vivo testsystemer, der anvendes til klassificering og differentiering af et psychotropt middel fra et non-speci-fikt CNS-depressivt middel og til bestemmelse af potentielle bivirk-55 ningstilbøjeligheder.
DK 162991 B
8
Opførselstest_ Reference_
Undertrykkelse af kondi- Albert, Pharmacologist, 4, 152 tioneret undgielsesreaktion (1962); Wu et al., J. Med.
(CAR) Chem., 12, 876-88I (1969) 05
Katalepsi Costall, et al., Psychopharmaco- logia, 34, 233-241 (1974); Berk-son, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
Kæmpende mus Tedeschi et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 125, 28 (1959).
10 "Rotarod" Kinnard et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Som yderligere indikation pi den psychotrope aktivitet og specificitet af de omhandlede forbindelser kan anvendes kendt metodologi for in vitro centralnervesystem-receptorbinding. Visse forbin- 15 delser (der i almindelighed omtales som ligander) er blevet identificeret som præferentielt binder til specifikke højaffinitetspunkter i hjernevæv, som har at gøre med psychotrop aktivitet og potentiel for bivirkninger. Inhibering af radiomærket ligand-binding til sådanne specifikke højaffinitetspunkter betragtes som et mil for en 20 forbindelses evne til at indvirke pi tilsvarende centralnervesystemfunktion eller bevirke bivirkninger in vivo. Dette princip anvendes i de følgende eksempelvis angivne prøver.
Receptorbindingsprøve Reference_ 25 Dopamin Burt, et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 TT977); Creese et al., Science, 192, 481 (1976).
Cholinergisk Vamamura et al., Proc. Natn.
Acad. Sci. USA 7I 1725 (1974).
30 Alpha-receptor Crews et al, Science 202, 322 (1978). Rosenblatt et al., Brain Res. 160: 186 (1979) U'Prichard et al., Science 199: 197 (1978) U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977).
Serotonin type 2 Peroutka og Snyder, Molec.
35 Pharmacol. 1j>: 687 (1979).
DK 162991 B
9
Ifølge den ved de førnævnte tests etablerede farmakologiske profil har de omhandlede forbindelser med formel (I) lovende anxio-lytisk og/eller anti-psychotisk potential. Med hensyn til selektiv an-ti-psychotisk aktivitet er 3-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]bu-05 tyl]-2,4-thiazolidindion og 3-[3-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-pi-perazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion særligt foretrukne forbindelser, idet CAR undertrykkes i rotten uden signifikant dopamin-receptor-bindende aktivitet.
Som tidligere nævnt har de omhandlede forbindelser psychotro-10 pe egenskaber, der især er egnede til deres anvendelse som anxio-lytiske eller neuroleptiskemidler. De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til forbedring af en nervøs eller psychotisk tilstand i et pattedyr med behov for sidan behandling, ved hvilken man systemisk til dyret administrerer en effektiv dosis pi fra ca. 0,01 til 15 40 mg/kg legemsvægt af en forbindelse med formel (I) eller et far maceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Udtrykket systemisk administrering som her anvendt refererer til orale, rektale og parenterale (dvs. intramuskulære, intravenøse og subkutane) veje. I almindelighed vil det vise sig, at når en af 20 de omhandlede forbindelser administreres oralt, som er den foretrukne vej, kræves en større mængde af den aktive bestanddel til at fremkalde den samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt. I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere de omhandlede forbindelser ved et koncentra-25 tionsniveau, som vil fremkalde effektive anxiolytiske eller neurolep-tiske (antipsychote) virkninger uden at bevirke nogen skadelige eller uønskede bivirkninger.
Terapeutisk indgives de omhandlede forbindelser i almindelighed som farmaceutiske præparater omfattende en effektiv anxiolytisk 30 eller antipsychotisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater, som giver fra ca.
1 til 500 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, halspastiller, kapsler, 35 pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger.
DK 162991 B
10
Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler, og de kan indeholde konventionelle excipienter, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth eller polyvinyl pyrrol i don), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, 5 calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magne-siumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumoxid), disintegreringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natri umlauryl sul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formel (I) med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes 10 til parenterale præparater, såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion.
Sådanne præparater med den ønskede klarhed, stabilitet og egnethed til parenteral brug opnås ved opløsning af fra 0,1 til 10 vægt% af den aktive bestanddel i vand eller en vehikel bestående af en po-15 lyvalent alifatisk alkohol, såsom glycerin, propylenglykol og poly-ethylenglykoler eller blandinger deraf. Polyethylenglykolerne består af en blanding af ikke-flygtige, normalt flydende polyethylenglykoler, der er opløselige i både vand og organiske væsker, som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500.
20 De følgende eksempler tjener til at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
DK 162991 B
11
Eksempel 1 3- [4- [4- [3-(trifluormethyl )phenyl ] -1 -piperazinyljbutyl ]--2,4-thiazolidindion, dihydrochlorid (la, = Η, n = 4, Z = 3-trifluormethylphenyl) 05 _ (a) 2,4-thiazolidindion, natriumsalt 2.4- thiazolidindion (11,71 g, 0,1 mol) og 100 ml 0,1 N natriumhydroxid (0,1 mol) blandes og varmes som nødvendigt til at bevirke opløsning. Koncentrering af den basiske opløsning under reduceret 10 tryk giver et halvfast stof, der med gentagen acetone-triturering og fjernelse af opløsningsmiddel i vakuum giver et krystallinsk, fast stof. Dette materiale opsamles, vaskes med acetone og tørres ved 60°C i vakuum, hvilket giver 15,1 g (95% udbytte) af natriumsaltet af 2,4-thiazolidindion, smeltepunkt 225°C (dek.).
15 (b) 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion 2.4- thiazolidindion, natriumsaltet (13,91 g, 0,1 mol) sættes til en opløsning af 1,4-dibrombutan (64,77 g, 0,3 mol) i 500 ml tør di-methylformamid. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i et tidsrum af 16 timer koncentreres den resulterende klare opløs- 20 ning i vakuum og residualt materiale opløses i chloroform, filtreres og koncentreres i vakuum til en ravolie. Destillation af olien giver 20,62 g (81% udbytte) 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion, kogepunkt 105-115°C ved 0,02 mmHg.
(c) 3- [4- [4- [3-(trifluormethyl )phenyl ] -1 -piperazinyl jbutyl ] -25 -2,4-thiazolidindion, dihydrochlorid
En blanding af 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion (2,52 g, 0,01 mol), 1-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin (2,30 g, 0,01 mol), kaliumcarbonat (1,52 g, 0,011 mol) og kaliumiodid (0,18 g, 0,0011 mol) i 100 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i et tidsrum 30 af 16 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og koncentreres i vakuum, hvilket giver en olieagtig remanens, der opløses i acetonitril og behandles med overskydende ethanolisk hydrogenchlorid. Alternativt opsamles det residuale materiale i chloroform, filtreres fra sporurenheder og opløsningsmidlet fjernes før saltfremstilling. Det 35 resulterende hydrochloridsalt bundfælder som et fast stof, der opsamles ved filtrering og tørres i vakuum ved 60°C, hvilket giver 3,4 g (72% udbytte), smeltepunkt 171-174°C, analytisk ren 3-[4-[4-
DK 162991 B
12 -[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion, dihydrochlorid.
Analyse beregnet for (procent): C, 45,58; H, 5,10; N, 8,86. Fundet (procent): C, 45,72; H, 5,04; N, 05 9,02.
Eksempel 2 (Ib, R1 = Η, n = 4, Z = 3-chlorphenyl) 10 Omsætning af 3-(4-brombutyI)-2,4-thiazolidindion med 1-(3- -chlorphenyl)piperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 3-[4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4--thiazolidindion, dihydrochlorid, smeltepunkt 177,5-178°C, fra ace-tonitril (43% udbytte). Smeltepunktet kan variere i nogen grad og 15 ligger almindeligvis inden for 172-178°C.
Analyse beregnet for C.J7H22CIN2O2S.2HCI (procent): C, 46,32; H, 5,49; N, 9,53. Fundet (procent): C, 46,37; H, 5,40; N, 9,64.
20 Eksempel 3 (le, = Η, n = 4, Z = 2-methoxyphenyl)
Omsætning af 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med 1-(2--methoxyphenyOpiperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i 25 eksempel 1(c) giver 3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]- -2,4-thiazolidindion, dihydrochlorid, smeltepunkt 211-213°C, fra ace-tonitril (53% udbytte).
Analyse beregnet for C-jgF^NgOgS.ZHCI (procent): C, 49,54; H, 6,24; N, 9,63. Fundet (procent): C, 49,40; H, 6,24; N, 9,69.
30
Eksempel 4 (Id, R-j = Η, n = 4, Z = 2-pyrimidinyl)
Omsætning af 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med 1-(2-py-35 rimidinyOpiperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 3-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4--thiazolidindion, dihydrochlorid, smeltepunkt 184-188°C, fra aceto-nitril (47% udbytte).
DK 162991 B
13
Analyse beregnet for C15H21N5°2S'2HCI (procent): C, 44,12; H, 5,68; N, 17,15. Fundet (procent: C, 43,88; H, 5,58; N, 17,06.
Eksempel 5 05 (le, R1 = Η, n = 4, Z = 2-pyridinyl)
Omsætning af 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med 1-(2-py-ridinyDpiperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 3-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-10 -thiazolidindion, dihydrochloridmonohydrat, smeltepunkt 232,5--236,5°C, fra acetonitril (62% udbytte).
Analyse beregnet for C^gH^N^O^.ZHCI.HgO (procent): C, 45,18; H, 6,16; N, 13,17. Fundet (procent): C, 45,32; H, 6,02; N, 13,58.
15
Eksempel 6 (If, R = Η, n = 4, Z = 3-cyano-2-pyridinyl)
Omsætning af 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med 1-(3-cy-20 ano-2-pyridinyl)piperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 2-[4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-3-yl)butyl)-1--piperazinyl]pyridin-3-carbonitril, dihydrochlorid, smeltepunkt 233--235°C (dek.), fra ethanol (51% udbytte).
Analyse beregnet for C-]7H21N5°2S'2HC* (procent): C, 47,23; 25 H, 5,37; N, 16,20. Fundet (procent): C, 47,32; H, 5,47; N, 15,85.
Eksempel 7 3-[4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-5-propyl-2,4--thiazolidindion, dihydrochlorid 30 (Ig, R1 = propyl, n = 4, Z = 3-chlorphenyl) (a) 5-(propyl)-2,4-thiazolidindion, natriumsalt 5-(propyl)-2,4-thiazo!idindion, fremstillet ved at kondensere 2-brompentansyre med thiourinsyre efterfulgt af syrehydrolyse af 35 den resulterende imino-forbindelse som beskrevet af E.R.H. Jones et al., supra, og natriumhydroxid giver et 87% udbytte af 5-(pro-pyl)-2,4-thiazolidindion, natriumsalt i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(a).
DK 162991 B
14 (b) 5-propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-th?azolidindion
Natriumsaltet af 5-(propyl)-2,4-thiazolidindionen (1,59 g, 0,0088 mol) i 80 ml tør methylformamid sættes langsomt til 1,4-di-brombutan (5,68 g, 0,026 mol) i 20 ml tør dimethylformamid i over-05 ensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(b), hvilket giver et 67% udbytte af 5-(propyl)-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion, kogepunkt-117-120°C ved 0,02 mmHg.
(c) 3- [4- [4-(3-chlorphenyl )-1 -piperazinyl ] butyl ] -5-propyl--2,4-thiazolidindion, dihydrochlorid TO Omsætning af 5-propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion (1,48 g, 0,005 mol) med 1-(3-chlorphenyl)piperazin (1,0 g, 0,005 mol) under anvendelse af kaliumcarbonat (1,39 g, 0,01 mol) og ka-liumiodid (0,18 g, 0,0011 mol) i 100 ml acetonitril i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 3-[4-[4-(3-chlor-T5 phenyl )-1-piperazinyl]butyl]-5-propyl-2,4-thiazolidin, dihydro chlorid, smeltepunkt 149-154°C, fra acetonitril (41% udbytte).
Analyse beregnet for CgQHggCIN^OgS^HCI (procent): C, 49,75; H, 6,26; N, 8,70. Fundet (procent): C, 49,91; H, 6,28; N, 8,82.
20
Eksempel 8 3“ [3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl ]propyI]-2,4-thiazolidindion, hydrochlorid (Ih, = Η, n = 3, Z = 3-chlorphenyl) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
En blanding af 2,4-thiazolidindion (4,33 g, 0,037 mol) natrium- 2 hydrid (1,77 g, 0,037 mol af 50% oliedispersion) i 100 ml toluen til 3 bagesvales over et tidsrum på 3 timer. Den resulterende opløsning 4 afkøles ved stuetemperatur og en opløsning af 1-(3-chlorphenyl)-4- 5 -(3-chlorpropyl)piperazin (10,9 g, 0,037 mol) i 50 ml toluen tilsæt- 6 tes. Efter opvarmning af blandingen over et tidsrum på ca. 24 timer 7 afkøles og filtreres blandingen. Koncentration af filtratet i vakuum 8 giver den fri base som en olie. Hydrochloridsaltet fremstilles ved at 9 behandle en opløsning af den fri base i acetonitril med overskyden 10 de ethanolisk hydrogenchlorid, og blandingen køles, hvilket giver 11 et krystallinsk, fast stof, der tørres i vakuum ved 100°C. Krystallisation af dette materiale fra acetonitril giver analytisk ren 3-[3-[4--(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl] propyl]-2,4-thiazolidindion, hydrochlorid, smeltepunkt 197-198,5°C.
DK 162991 B
15
Analyse beregnet for C^gh^QCINgOgS-HCI (procent): C, 49,23; H, 5,42; N, 10,77. Fundet (procent): C, 48,96; H, 5,51; N, 10,66.
Rensning af den fri base ved chromatografi under anvendelse af en silikagelsøjle med 0-7% ethanol /chloroform elueringsmiddel og 05 dernæst omdannelse til hydrochloridet gav titelforbindelsen, smeltepunkt 197-199°C.
Analyse: Fundet (procent): C, 49,25; H, 5,26; N, 10,74.
Krystallisation af en prøve af hydrochloridsaltet fra isopropanol gav titelforbindelsen, smeltepunkt 185-187°C.
10 Analyse: Fundet (procent): C, 49,21; H, 5,45; N, 10,84.
Infrarød, kernemagnetisk resonans og massespektrometriske spektraldata af de førnævnte dele af titelforbindelsen var identiske med og konsistente med titelforbindelsens strukturelle karakteristi ka.
15
Eksempel 9 (li, R.j = H, n = 3, Z = 3-trifluormethyl)
Omsætning af 3-(3-brompropyl)-2,4-thiazolidindion med 1-(3-20 -trifluormethylphenyOpiperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 3-[3-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-pi-perazinyl]propylj-2,4-thiazolidindion, dihydrochlorid, smeltepunkt 185-188,5°C, fra acetonitril (33% udbytte).
Analyse beregnet for CjyF^øSgNgC^S^HCl (procent): C, 25 44,36; H, 4,82; N, 9,13. Fundet (procent): C, 44,56; H, 4,87; N, 9,11.
Eksempel 10 (Ij, = Η, n = 3, Z = 2-methoxyphenyl) 30 __
Omsætning af 3-(3-brompropyl)-2,4-thiazolidindion med 1-(2--methoxyphenyOpiperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,4-thiazolidindion, dihydrochloridhemihydrat, smelte-35 punkt 218-220°C, fra acetonitril (53% udbytte).
Analyse beregnet for C^I^NgOS.ZHCI.1/21^0 (procent): C, 47,33; H, 6,08; N, 9,74. Fundet (procent): C, 47,31; H, 5,98; N, 9,50.
16
DK 162991 B
Eksempel 11 (Ik, R.j = Η, n = 3, Z = 2-pyrimidinyl)
Omsætning af 3-(3-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med 1-(2-py-05 rimidinyl)piperazin i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1(c) giver 3-[3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4--thiazolidindion, hydrochlorid, smeltepunkt 249,5-251,5°C, fra ace-tonitril (26% udbytte).
Analyse beregnet for C^H^gNgO^S.HCI (procent): C, 46,99; 10 15 20 25 1 35
Claims (10)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af thiazolidinylalkylen-piperazinderivater med den almene formel (I) , /~\ n-<cii2>„-^yj-z (i) 10 \ hvori Rj betegner Cjal kyl eller hydrogen, n er 2, 3, 4 eller 5, Z betegner en R2-substitueret phenyl gruppe med formlen 15 -O-' 20 hvori R2 betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy eller trifluormethyl, under forudsætning af, at når n er 3, 4 eller 5, kan Z også være 2-pyrimidinyl eller en R^-substitueret 2-pyridinylgruppe med formi en 25 I--R3 30 hvori Rg betegner hydrogen eller cyano, eller et farmaceutisk acceptabelt, non-toxisk syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter en thiazolidindion med formel (II) N-Λ ' (ID O « 0 DK 162991 B med en piperazin med formel (III) ΛΛ
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3-[4-[4-(2--pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion og det farma- 20 ceutisk anvendelige syreadditionssalt heraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med l-(2-pyrimi-dinyl)-piperazin i nærværelse af en base i et inert opløsningsmiddel under tilbagesvaling i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at danne den frie base af 3-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-25 -thiazolidindion, hvorefter denne frie base omdannes til farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt med farmaceutisk anvendelig syre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3-[4-[4-[3- -(tri f1uormethyl)-phenyl]-1-piperazi nyl]butyl]-2,4-th i azoli di nd i on og det farmaceutisk anvendelige syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET 30 ved, AT man omsætter 3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion med 1--(3-trifluormethylphenyl)-piperazin i nærværelse af en base i et inert opløsningsmiddel under tilbagesvaling i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at danne den frie base af 3-[4-[4-[3-(trifluormethyl)--phenyl]-1-pi perazi nyl]butyl]-2,4-thi azolidindion, hvorefter denne 35 frie base omdannes til farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt med farmaceutisk anvendelig syre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[4-[4-(3-chlor- DK 162991 B phenyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[4-[4-(2-meth-5 oxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 A*-N N-Z (III) w hvori enten a) A er gruppen X-(CHgJp- og A' er hydrogen, eller b) A er 10 en alkalimetalion og A' er gruppen X-tCHg)^-, hvori X er syreresten af en reaktiv estergruppe og n og Rj har de ovenfor anførte betydninger, i et for reaktionen inert medium i nærværelse af en base ved en temperatur fra ca. 50°C til ca. 200°C i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at give den resulterende forbindelse med formel (I) og/eller om ønsket om-15 danner den resulterende forbindelse med formel (I) til et salt eller et resulterende salt omdannes til den frie forbindelse eller til et andet salt.
5 DK 162991B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[4-[4-(2-pyri-dinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion eller et farmaceutisk 10 acceptabelt syreadditionssalt deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 2-[4-[4-(2,4-di-oxothiazolidin-3-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[4-[4-(3-chlor-phenyl)-1-pi perazi nyl]butyl]-5-propyl-2,4-thi azoli di ndi on el1 er et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man 20 ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[3-[4-(3-chloi— phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-thiazolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 3-[3-[4-[3-(tri -25 fluormethyl)phenyl]-l-piperazinyl]propyl]-2,4-thiazolidindion eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28935281 | 1981-08-03 | ||
| US06/289,352 US4367335A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK343682A DK343682A (da) | 1983-02-04 |
| DK162991B true DK162991B (da) | 1992-01-06 |
| DK162991C DK162991C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=23111164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK343682A DK162991C (da) | 1981-08-03 | 1982-07-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367335A (da) |
| JP (2) | JPS5826877A (da) |
| KR (1) | KR880001478B1 (da) |
| AT (1) | AT381705B (da) |
| AU (1) | AU560655B2 (da) |
| BE (1) | BE894022A (da) |
| CA (1) | CA1172636A (da) |
| CH (1) | CH652398A5 (da) |
| DE (1) | DE3228990A1 (da) |
| DK (1) | DK162991C (da) |
| ES (1) | ES8307800A1 (da) |
| FI (1) | FI76793C (da) |
| FR (1) | FR2510572B1 (da) |
| GB (1) | GB2106104B (da) |
| GR (1) | GR76172B (da) |
| HU (1) | HU191187B (da) |
| IE (1) | IE53641B1 (da) |
| IL (1) | IL66434A0 (da) |
| IT (1) | IT1149329B (da) |
| LU (1) | LU84316A1 (da) |
| NL (1) | NL8203034A (da) |
| NZ (1) | NZ201159A (da) |
| OA (1) | OA07172A (da) |
| PH (1) | PH18220A (da) |
| PT (1) | PT75366B (da) |
| SE (1) | SE452320B (da) |
| YU (1) | YU44074B (da) |
| ZA (1) | ZA825479B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4620006A (en) * | 1982-08-11 | 1986-10-28 | Eastman Kodak Company | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| JPH0415948U (da) * | 1990-05-31 | 1992-02-10 | ||
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2003093236A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Euro-Celtique, S.A. | 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor |
| WO2006013445A2 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2672460A (en) * | 1952-06-24 | 1954-03-16 | American Cyanamid Co | Disubstituted piperazines and methods of preparing the same |
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| IT649883A (da) * | 1960-05-24 | |||
| FR1435004A (fr) * | 1965-02-04 | 1966-04-15 | Sobio Lab | Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
| US3822266A (en) * | 1968-12-24 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3919230A (en) * | 1974-02-07 | 1975-11-11 | Smithkline Corp | {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives |
| FR2285883A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1518559A (en) * | 1976-04-12 | 1978-07-19 | Science Union & Cie | Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them |
| US4078063A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyridines |
| US4101548A (en) * | 1977-02-22 | 1978-07-18 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole amides |
| HU173380B (hu) * | 1977-02-25 | 1979-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| DE2862059D1 (en) * | 1977-12-29 | 1982-11-11 | Synthelabo | Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications |
| FR2418798A1 (fr) * | 1978-03-03 | 1979-09-28 | Science Union & Cie | Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| DK251079A (da) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater |
| US4161595A (en) * | 1978-10-02 | 1979-07-17 | Bristol-Myers Company | Levulinic acid salt |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,352 patent/US4367335A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201159A patent/NZ201159A/en unknown
- 1982-07-06 AU AU85663/82A patent/AU560655B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68741A patent/GR76172B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1586/82A patent/YU44074B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514264A patent/ES8307800A1/es not_active Expired
- 1982-07-28 FR FR8213177A patent/FR2510572B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 ZA ZA825479A patent/ZA825479B/xx unknown
- 1982-07-29 NL NL8203034A patent/NL8203034A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-29 IT IT48909/82A patent/IT1149329B/it active
- 1982-07-30 PH PH27654A patent/PH18220A/en unknown
- 1982-07-30 CA CA000408450A patent/CA1172636A/en not_active Expired
- 1982-07-30 DK DK343682A patent/DK162991C/da active
- 1982-07-30 FI FI822667A patent/FI76793C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 IE IE1852/82A patent/IE53641B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-01 IL IL66434A patent/IL66434A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 SE SE8204550A patent/SE452320B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222212A patent/GB2106104B/en not_active Expired
- 1982-08-02 HU HU822485A patent/HU191187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 CH CH4661/82A patent/CH652398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75366A patent/PT75366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 LU LU84316A patent/LU84316A1/fr unknown
- 1982-08-03 AT AT0299482A patent/AT381705B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 KR KR8203482A patent/KR880001478B1/ko active
- 1982-08-03 OA OA57765A patent/OA07172A/xx unknown
- 1982-08-03 JP JP57134808A patent/JPS5826877A/ja active Granted
- 1982-08-03 BE BE0/208748A patent/BE894022A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 DE DE19823228990 patent/DE3228990A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-03-29 JP JP2079032A patent/JPH02270821A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162991B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater | |
| FI78697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. | |
| US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
| US5338846A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt | |
| US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| US4456756A (en) | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives | |
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| CA2111440A1 (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, the preparation and use thereof | |
| CA1216586A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| DK160553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater |