NL8203034A - Thiazolidinylalkyleenpiperidine-derivaten. - Google Patents
Thiazolidinylalkyleenpiperidine-derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203034A NL8203034A NL8203034A NL8203034A NL8203034A NL 8203034 A NL8203034 A NL 8203034A NL 8203034 A NL8203034 A NL 8203034A NL 8203034 A NL8203034 A NL 8203034A NL 8203034 A NL8203034 A NL 8203034A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- pharmaceutically acceptable
- piperazinyl
- acid addition
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
* - /ί VO 3536
Thiazolidinylalkyleenpiperidine-derivaten.
De uitvinding heeft algemeen betrekking op heterocycli-sche koolstofverbindingen met medicamenteuze en biologische eigenschappen en op bun bereiding en gebruik. In bet bijzonder beeft de uitvinding be-trekking op 1,U-digesubstitueerde piperazine-derivaten vaarin de substi-5 tuenten 2,U-thiazolidinedion-3-alkylenyl en arylradicalen zijn als ge-illustreerd door de verbinding 3-[^-[^-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]bu-tyl]-2 j U-thiazolidinedion.
Thiazolidinedionen zijn bekende verbindingen. Zo be-schrijyen Jones5 et ai., J. Chem. Soc., London, 91 - 92 (19½) 5s5-di-10 alkyl-2,^-thiazolidinedionbarbituurzuur-analogen en openbaran dat een analoog spirothiazolidinedion met de formule 1 narcose en pijnstilling bij de muis gaf. Verschillende typen van 1 ,l»-gesubstitueerde piperazine-derivaten zijn ook bekend als geillustreerd door onderstaande literatuur.
Brits octrooiscbrift 2,023.-59½ openbaart l-(R-alkyl)-15 (3-trifluorometbyltbiofenyl)piperazinen die gescbikt zijn voor het be-handelen van depressieve en angsttoestanden met de algemene formule 2 vaarin n is 1 - 3 en R onder andere beterocyclen voorstelt zoals formule 3 vaarin m is 0 of 1 en X is -S-, -0-, imino, alkyl-imino of methyleen.
De Amerikaanse octrooischriften 3-398.151 en 3.717.63¾ 20 alsmede de publicaties van Wu, et al., in J. Med. Chem., J2, 876 - 881 (1969)5 15.3 ^7 - ¾79 (1972) bescbrijven psychotropische verbindingen overeenkomstig de formule ¾ vaarin n is 1) of 5 en vaarin B onder andere voorstelt fenyl plus verschillende beterocyclen (alle met eventuele substituenten) met de formules 55 6 en 7.
25 Eet Amerikaanse octrooischrift U.182.763 beeft betrek- king op de toepassing als anxiolyticum van een verbinding met de formule 8, die in de biologische literatuur als Buspirone vordt aangeduid.
Amerikaans octrooischrift 3.857-deelt van de verbinding 9 mede dat deze typische kalmerende eigenschappen heeft.
30 Geen der bovenvermelde literatuurplaatsen openbaart suggereert piperazineaerivaten die de 2,4-tbiazolidinedion-hetero-% cyclische component van de verbindingen volgens de uitvinding bevatten.
1 In zijn ruimste bevoordingen heeft de onderbavige uitvinding betrekking 1 op thiazolidinedionen met de formule 10 vaarin R^ is lager alkyl of water- 8203034 * i 2 stof, n een geh.ee! getal van 2 tot 59 Z een R^-gesubstitueerd fenyl-radicaal met de formule IT, vaarin R^ is waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy of trifluoromethyl, met dien verstande dat vanneer n 3, ^ of 5, Z is ook 2-pyrimidinyl of een R^-gesubstitueerd 2-pyridinyl-5 radicaal met de formule 12, waarin R^ is waterstof of cyano of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-giftig zuuradditiezout daarvan. Opgemerkt wordt dat als hierin gehruikt halogeen omvat fluor, "broom, jodium en .bij voorkeur chloor, terwijl de termen "lager alkyl” en "lager alkoxy"' betrekking hebben op zowel rechte als vertakte koolstofradicalen met 1 10 t/m k koolstofatomen. Voorbeelden van deze radicalen worden genoemd koolstofketens die kunnen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl en 2-methylpropyl.
De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten vol-gens de uitvinding zijn die vaarin het anion niet van betekenis bij-15 draagt tot de toxiciteit of de farmacologische activiteit van het zout en als zodanig zijn zij de farmacologische equivalenten van de basen van • de formule 10. Zij worden algemeen geprefereerd voor medisch gebruik. In enkele gevallen bezitten zij fysische eigenschappen die hen meer ge-wenst maken voor farmaceutische preparaten zoals oplosbaarheid, afwe-20 zigheid van hygroscospiciteit,. comprimeerbaarheid in verband met tablet-vorming en verdraagzaamheid met andere bestanddeldn, waarmede de stof fen voor farmaceutische doeleinden kunnen worden toegepast. De zouten worden als routine bereid door mengen van de base van formule 10 met het uitgekozen zuur bij voorkeur in oplossing onder gebruik van een overmaat • 25 van de gewoonlijk toegepaste inerte oplosmiddelen zoals water, ether, benzeen, ethanol, ethylacetaat en bij voorkeur acetonitrile. Zij kunnen ook worden bereid door metathese of behandeling met een ion-uitwissel-hars onder omstandigheden dat. het anion van een zout van de verbinding van de formule 10 wordt vervangen door een ander anion onder omstandighe-30 den waarbij afscheiding van het gewenste species mogelijk is zoals door neerslaan uit oplossing of extractie in een oplosmiddel, of elutie van of retentie op een ion-uitwisselhars. Farmaceutisch aanvaardbare zuren voor de zoutvorming van de verbindingen van formule 1 omvatten zwavel-zuur, fosforzuur, chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, joodwater-35 stofzuur, citroenzuur, azijnzuur, benzoezuur, kaneelzuur, amandelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, slijmzuur, isethionzuur, palmitinezuur, nexaan- 8203034 I i 3 carbonzuur en andere.
Volgens de onderhavige uitvinding vorden algemene uit-voeringsvormen van de verkvij ze voor het bereiden van verbindingen ge-kenmerkt door formule 10 gelllustreerd door de reactieschema’s A en B 5 van het formuleblad.
In de formules 13 tot 16 zijn de symbolen R , n en Z als boven omschreven met betrekking tot formule 10, vaarbij X het zuur-residu van een reactieve estergroep voorstelt zoals chloride, bromide, jodide, fluoride, sulfaat, fosfaat, tosylaat of mesylaat. Het symbool M 10 stelt een alkalimetaalzout van het thiazolidinedion voor, bij voorkeur natrium of kalium.
Methode A vordt gevoonlijk uitgevoerd onder reactie-omstandigheden toegepast voor het bereiden van tertiaire aminen door het alkyleren van secundaire aminen. Zo vorden de verbindingen van for-15- mule 10 verkregen door laten reageren van een 3-(X-alkyleen)-2,k-thiazo-lidinedion van de formule 13 in een inert reactiemedium bij temperaturen van ongeveer 50 tot ongeveer 200°C met een "Z-piperazine" van de formule 1k bij aanvezigheid van een base geschikt als een zuurbindend mid-del.. Werkzame anorgani screen organische zuurbindende basen omvatten ter-20 tiaire aminen/ alkali-en aardalkalimetaalcarbonaten,-bicarbonaten of-hydri-den vaarbij natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat bijzonder geprefereerd zijn. Als hierin vermeld betekent de term "inert reactiemedium" elk pro-tisch of aprotisch oplosmiddel dat niet in enige belangrijke mate aan de reactie deelneemt. In dit opzicht is acetonitrile een bijzonder ge-25 prefereerd oplosmiddel, vaarbij de reactie geschikt wordt uitgevoerd onder refluxtemperatuur. Bevredigende opbrengsten van de onderhavige verbindingen vorden verkregen bij reactieperioden varierend van ongeveer 2 tot 2k uren. Verbindingen van de formule TO kunnen vorden gezuiverd door kristallisatietechnieken uit standaardoplosmiddelmedia, zoals ace-30 tonitrile, isopropanol, ethanol en dergelijke en volgens andere' gebrui-kelijke methoden zoals chromatografie onder toepassing van een silicagel-kolom met mengsels van chloroform en alkanolen, zoals methanol en ethanol als elutiemiddel.
Methode B illustreert een andere variant van de onder-35 havige verkvijze voor het bereiden van verbindingen van de formule 10.Hier-bij laat men een thiazolidinealkalimetaalzout (formule 15) reageren met 8203034 4 k een piperazinylalkyleenhalogenide of ester van de formule 16. Standaard laboratoriummethoden worden toegepast voor het uitvoeren van deze reac-tie zoals die beschreven voor de alkyleringstrap van de synthese volgens Gabriel. (S. Gabriel, Ber. 20, 222^- (188T)- Bijvoorbeeld worden in het 5 onderhavige geval de reactiecomponenten gecombineerd in een inert reac-tiemedium bij temperaturen varierend van 50 tot 200°C. Tolueen eh xyleen zijn bijzonder geprefereerde oplosmiddelen voor het uitvoeren van de reac-tie, maar andere oplosmiddelen die de reactie of reactiecomponenten nega-tief beinvloeden, kunnen vorden toegepast. In dit opzicht zijn ορίσει 0 middelen zoals dioxan, benzeen, dimethylformamide, aceton, acetonitrile, n-butanol en dergelijke werkzaam. In het algemeen worden de alkalimetaal-zouten (15) bereid door het behandelen van het overeenkomstige thiazo-' lidinedion met een alkalihydride zoals natriumhydride, een alkalialco-holaat zoals natriumethoxyde, en alkaliamide zoals natriumamide, of een •15 alkalibase zoals natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde in een geschikt op-losmiddel.
Met betrekking tot de reactiecomponenten 11 tot.16 zljn vele bekende verbindingen beschikbaar uit commerciele bronnen of kunnen zij worden bereid overeenkomstig standaard-synthesen. Zo worden thiazoli-20 dinedion-tussenprodukten vereist voor de bereiding van de thiazolidine-dion-reactiecomponenten van de formule 13 verkregen op een wijze analoog aan die beschreven door E.R.H. Jones, et al., J. Chem, Soc., London, 91 -92 (19^6). Gmzetting van het thiazolidinedion in het alkalimetaalzout (15) als boven beschreven en alkylering met X-iCHgJ^-X waarin n en X 25 zijn als boven omschreven in een ten opzichte van de reactie inert medium zoals dimethylformamide levert het 3-(X-alkyleen)-2,^-thiazolidinedion (13).
Geschikte piperazinereactiecomponenten (1U) en (16) voor de methoden A en B worden verkregen overeenkomstig standaard-syn-30 thesen toegepast door de deskundige voor de bereiding van verbindingen van soortgelijk type. C.B, Pollard, et al., J. Org. Chem., 2j+, j6h - 7βΤ (1959)» Amerikaanse octrooischriften 3-381.009 en 3,717.63^- beschrijven alle methoden geschikt voor de bereiding van dergelijke verbindingen.
De bovenbeschreven algemene uitvoeringsvormen gexl-35 lustreerd door de methoden A en B vormen .een enkele werkwijze voor het bereiden van verbindingen van de formule 1 hierin bestaande dat men een 8203034 ./ -i 5 thiazolidinedion van de formule IT laat reageren met een piperazine van de formule 18, waarin A onafhankelijk en ges child: waterstof, een alkali-metaalzout of het radicaal X-fCHg)^- is en de symbolen η, X en Z zijn als hoven omschreven.
5 De verbindingen van de formule 10 zijn nuttige farma- eologische stoffen met psychotropische eigenschappen. In dit opzicht to-nen zij een selectieve activiteit op het centrale zemivstelsel bij niet-toxische doses en zijn als zodanig geschikt als anxiolytica en/of neuro-leptica (antipsychotica). D.w.z. dat zij op bepaalde wijze responderen 10 bij standaard in vivo en in vitro farmaeologische beproevingssystemen waarvan bekend is dat zij korreleren met een vermindering van angst en symptomen van acute en chronische psychosis, hij de mens. De volgende zijn illustratief van zodanig conventionele in vivo beproevingssystemen toegepast voor het klasseren en differentieren van een psychotropisch 15 middel van een niet specifiek CITS depressivum en bepalen van potentiele neveneffecten.
Beproeving betr. het gedrag__ _Referentie_
Onderdrukking van "conditioned Albert, Pharmacologist, Ji, 152 avoidance response" (CAR) (1962); Wu et al., J.Med.Chem., 20 J_2, 8T6-881 (1969) .
Catalepsie Costall, et. al., Psychopharmacolo- gia, 3*i, 233-2*11 (197*0; Berkson, <J. Amer. Statist. Assoc., *18, 565-599 (1953).
25 Vechtende muis Tedeschi, et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 125, 28 (1959)*
Raterende staaf Kinnard, et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 121, 35*1 (1957).
Als een verdere indicatie van de psychotropische activi-30 teit en specificiteit van de onderhavige verbindingen kan de bekende in vitro centrale zenuwstelsel-receptor bindende methodologie vorden toegepast. Bepaalde verbindingen (gewoonlijk aangeduid als liganden) zijn ge-identificeerd die zich preferentieel binden aan specifieke hoge affini-teitsplaatsen in hersenveefsel betrekking hebbend op psychotropische acti-35 viteit of potentiele neveneffecten. Remming van radioactief gemerkte ligand-binding aan dergelijke specifieke hoge affiniteitsplaatsen vordt als een maat beschouwd van het vermogen dat een verbinding heeft een overeen-komstige centrale zenuvstelselfunctie te belnvloeden of neveneffecten in 8203034 4 * 6 vivo te veroorzaken. Deze methode wordt toegepast bij de volgende be-proevingen die als voorbeeld worden gegeven.
Receptor-bindende proef ______Referentie_
Dopamine Burt, et al., Molec. Pharmacol., _1_2, 800 5 (1976); Science, 196, 326 (1977);
Creese, et al., Science, 192, U81 (1976).
Cholinergicum Yamamura, et al., Proc. Natn. Acad. Sci.
USA 7i 1725 (197¾).
Alpha-receptor Crews, et al., Science 202: 322 (1978).
10 Rosenblatt, et al., Brain Res. 160: 186 (1979) U'Prichard, et al., Science 199: 19Γ (1978). U’Prichard, et al., Molec. Pharmacol. J3: h5b (1977).
Serotonine Type 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharmocol. 16: 15 687 (1979).
Overeenkomstig het farmacologisch profiel vastgesteld met de bovenvermelde proeven bezitten de onderhavige verbindingen van de formule 10 een veelbelovend anxiolytisch en/of antipsychotisch vermogen. Met betrekking tot selectieve anxiolytische activiteit zijn 3-[k-[U-(2-20 pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]-butyl]-2,If—thiazolidineaion en 3-(3-(^-(3-(trifluoromethyl)fenyl]-1-piperazinyl]butyl]-2,thiazolidinedion bij-zonder geprefereerde verbindingen doordat CAR wordt onderdrukt bij de rat zonder een significante dopamine-receptor bindende activiteit.
Als eerder vermeld bezitten de onderhavige verbindingen 25 psycotropische eigenschapper die"hen bijzonder geschikt maken voor ge-bruik als anxiolytica of neuroleptica. Daarom heeft een ander aspect van de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het verbeteren van een angst- of psychotische toestand bij een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling omvattend systemische toediening aan genoemd 30 zoogdier van een werkzame dosis van ongeveer 0,01 tot !+0 mg/kg lichaams-gewicht van een verbinding van de formule 10 of een farmaceutisch aanvaard-baar zuuradditiezout daarvan.
De term "systemische toediening" (als hierin gebruikt), heeft betrekking op orale, rectale en parenterale (d.w.z. intramusculaire, 35 intraveneuze en subcutane) routen. Algemeen zal worden gevonden dat wan-neer een verbinding van de onderhavige uitvinding oraal wordt toegediend, dat de geprefereerde route is, een grotere hoeveelheid van het actieve middel vereist is om hetzelfde effect te geven als een kleinere hoeveel- 8203034 7 heid parenteraal toegediend. Overeenkomstig goede klinische praktijk ver-dient het aanbeveling de onderhavige verbindingen toe te dienen in een concentratie dat werkzame anxiolytische of neuroleptische (anti-psycho-tische) effecten worden verkregen zonder dat schadelijke of ongewen-5 ste neveneffecten worden veroorzaakt.
Therapeutisch worden de onderhavige verbindingen in het algemeen toegediend als farmaceutische preparaten die een anxiolytisch of antipsychotisch werkzame hoeveelheid van de verbinding van de formule 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan alsmede een 10 farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, Farmaceutische preparaten die van ongeveer 1 tot 500 mg van het actieve bestanddeel per eenheids-dosis verschaffen, zijn geprefereerd en worden gewoonlijk bereid als tabletten, capsules, poeders, waterige of oliesuspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen.
15 Geprefereerde orale preparaten zijn in de vorm van tabletten of capsules en kunnen de gebruikelijke excipientia bevatten zoals bindmiddelen (bijvoorbeeld stroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, suiker, maiszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen 20 (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyejrhyleenglycol of silica), desintegrantia (bijvoorbeeld zetmeel) en bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat). Oplossingen of suspensies van een verbinding van de formule 10 met gebruikelijke farmaceutische dragers worden toegepast voor parenterale preparaten zoals een waterige oplossing voor 25 intraveneuze injectie of een olie-suspensie voor intramusculaire injectie. Zodanige preparaten die de gewenste helderheid, stabiliteit en aantasting voor parenteraal gebruik hebben, worden verkregen door oplossen van 0,1 tot 10 gew./s van de actieve verbinding in water of een drager bestaande uit een meerwaardige alifatische alcohol zoals glycerol, propyleenglycol 30 en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De polyethyleenglycolen be-staan uit een mengsel van niet-vluchtige, normaliter vloeibare, polyethyleenglycolen die zowel oplosbaar zijn in water als organische vloei-stoffen en die molecuulgewichten van ongeveer 200 tot 1500 bezitten.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van 35 onderstaande voorbeelden.
8203034 t * 8
Vo orbeeld I
3-[U-[ί-f3-( trif luoromet hyl)f enyl·]-1-piperazinyl]butylI-2,U-thiazoiidine-dion-dihydrochloride (10a, = H, n=U, Z = 3-trifluoromethylfenyl) (a) 2,U-Thiazolidinedion-natriumzout.
O
5 2,J+-Thiazolidinedion (11,71 g, 0,1 mol) en 100 cur 0,1 IT natriumhydroxyde (0,1 mol) worden gemengd en verwarmd als noodzakelijk om oplossing te verkrijgen, Concentrering van de basische oplossing onder verlaagde druk levert een halfvaste stof die bij herhaald verwrijven met aceton en verwijdering van oplosmiddel in vacuo een kristallijne vaste 10 stof oplevert. Dit materiaal wordt verzameld, gewassen met aceton en ge-droogd bij 60°C in vacio waarbij 15,1 g {95%'s opbrengst) van., bet na-triumzout van 2,^-thiazolidinedion met smeltpunt 225°C (onder ontleding) wordt verkregen.
(b) 3-(^-Bromobutyl)-2,U-thiazolidinedion.
15 ~ Het 2,U-thiazolidinedion-natriumzout (13,91 g, 0,1 mol) wordt toegevoegd aan een oplossing van 1,^-dibroombutaan (6^,77 g, 3 0,3 mol) in 500 cm droge dimethylformamide. Ha roeren van het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 16 uren wordt de verkregen heldere oplossing in vacuo geconcentreerd en restmateriaal opgelost in chloroform, 20 gefiltreerd en geconcentreerd in vacuo tot een amberkleurige olie. Destil-latie van de olie levert 20,62 g {8“\% opbrengst) 3-(bromobutyl)-2,^-thiazolidinedion, kookpunt 105 - 115°C bij 0,02 mm Hg.
(c) 3—[U—[U—[3-(trif luoromethyl)fenyl1-1-piperazinyl]-butyl-2 Λ-thiazolidinedion-dihydrochloride.
25 Een mengsel van 3-(U-bromobutyl)-2,U-thiazolidinedion (2,52 g, 0,01 mol), 1-(3-trifluoromethylfenyl)-piperazine (2,30 g, 0,01 mol), kaliumcarbonaat (1,52 g, 0,011 mol) en kaliumjodide (0,18 g, 0,0011 mol) in 100 cm acetonitrile wordt verwarmd onder reflux gedurende 16 uur. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, gefiltreerd en geconcentreerd in 30 vacuo ter verschaffing van een olieachtig residu dat wordt opgelost in acetonitrile en behandeld met overmaat ethanolische waterstofchloride.
Als alternatief wordt het restmateriaal opgenomen in chloroform, afgefil-treerd van sporen verontreinigingen en het oplosmiddel verwijderd voor de bereiding van het zout. Het verkregen hydrochloridezout slaat neer als 35 een vaste stof die wordt verzameld door filtreren en gedroogd in vacuo bij 60°C ter verkrijging van 3,1* g (12%'s opbrengst), smeltpunt 171 -17^°C van analytisch zuiver 3-[ 3-( tr if luoromet hyl) fenyl ] -1 -piper a- 8203034
- V
9.
zinylzinyl]-butyl]-2,t-thiazolidinedion-dihydrochloride.
Analyse berekend voor ^ : C 1+5,58; H 5,10; TS 8,86; gevondenU): C 1+5,72; H 5,0*+; Έ 9,02.
5 Voorbeeld II
(10b, R^ = Η, n = h, Z - 3-chlorofenyl)
Reactie van 3-( l+-bromobutyl) -2, l+-thiazolidinedion met 1-(3-chlorofenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld 1(c) levert 3-11+-[ 1+-(3-chlorofenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,U-thiazolidinedion-10 dihydrochloride, smeltpunt 177,5 - 1T8°C uit acetonitrile (1+3%'s opbrengsfc). Het smeltpunt kan enigszins varieren en ligt in het algemeen in het gebied van 172 - 178°C.
Analyse berekend voor 2®C1'(%): C 1+6,32; Η 5,1+9; IT 9,53; 15 gevonden(^): C ^4-6,37; H 5,^0; if 9,6¼.
Voorbeeld III
(10c, a Η, n = 1*, Z = 2-methoxyfenyl)
Reactie van 3-(l+-bromobutyl)-2,^-thiazolidinedion met 1 -(2-methoxyfenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld Ic le-20 vert 3-[1+-[1+-(2-methoxyfenyl )-1-piperazinylJbutyl]-2,l+-thiazolidinedion-dihydrochloride, smeltpunt 211 - 213°C uit acetonitrile (53$"s opbrengst). Analyse berekend voor 5^3^3^*21101 {%): C 1+9,51+5 H 6,2*+; IT 9,63. gevonden($): C 1+9,1+0; H 6,2l+; H 9,89*
25 Voorbeeld IV
(lOd, R.| = H, n * 1+, Z - 2-pyrimidinyl)
Reactie van 3-(l+-brom.obutyl)-2,^-thiazolidinedion met 1-(2-pyrimidinyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld Ic levert 3—[1+—[ 1+-( 2-pyrimidinyl) -1 -piperazinyl Jbutyl ] -2, l+-thiazolidinedion-di-30 hydrochloride, smeltpunt 18U - 188°C uit acetonitrile (bj%'s opbrengst).
Analys e b erekend voor C ^ ^ IT^OgS * 2HC1 (%): C 1+1+,12; H 5,68; if 17,15 gevonden {%): C 1+3,88; H 5,58; if 17,06.
Voorbeeld V
35 (I0e, R^ = Η, n = 1+-, Z = 2-pyridinyl)
Reactie van 3-( l+-bromobutyl)-2,U-thiazolidinedion met 1-(2-pyridinyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld Ic levert 8203034 * 5- 10 3-[U-[k-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,l*-thiazolidinedion-dihydro-chloride-monohydraat, smeltpunt 232,5 - 236,5°C uit acetonitrile {62%'s opbrengst).
Analyse berekend roor C^HggNjjOgS^Cl’HgO {%): 5 C 1*5,18; Ξ 6,16; IT 13,17; gevonden {%): C 1*5,32; H 6,02; IT 13,58.
Voorbeeld VI
(1 Of, R = H, n = 1*, Z - 3-cyano-2-pyridinyl)
Reactie van 3-( 1*-bromobutyl)-2,1*-'thiazolidinedion met 10 1-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld Ic levert 2- [ l*-[ l*-( 2,l*-dioxothiazolidin-3-yl)butyl]-1 -piperazinyl]pyridine-3-carbonitrile-dihydrochloride, smeltpunt 233 - 235°C.(onder ontleding) uit ethanol (51 %'s opbrengst).
Analyse berekend voor 0^^2^11^023^21101 {%): 15 C 1*7,23; H 5,37; H 16,20; gevonden (%): C 1*7,32; H 5,1*7; IT 15,85.
Voorbeeld VII
3- [ l*-[ l*-( 3-chlorof enyl) -1 -piperazinyl ] butyl ] -5-propvl-2, l*-thiazolidine-dion-dihydrochloride (TOg, R^ = propyl, n = 1*, Z = 3-chlorofenyl) 20 (a) 5-(Pronyl)-2 ,l*-thiazolidinedion-natriumzout.
5-(Propyl)-2,l*-thiazolidinedion bereid door condense-ren van 2-bromopentaanzuur met thioureum gevolgd door zure hydrolyse van de verkregen imino-verbinding als beschreven door E.R.H. Jones, et al., supra, en natriumhydroxyde leveren een 87%'s opbrengst van het 5-(propyl)-25 2,l*-thiazolidinedion-natriumzout volgens de methode van voorbeeld la.
(b) 5-Propyl-3-( l*-bromobutyl) -2, l*-thiazolidinedion.
Het natriumzout van 5-(propyl)-2,l*-thiazolidinedion 3 (1,59 g, 0,0088 mol) in 80 80 cm droge dimethylformamide wordt langzaam toegevoegd aan 1 ,l*-dibromobutaan (5,68 g, 0,026 mol) in 20 cm droge 30 dimethylformamide volgens de methode van voorbeeld lb levert een 67%1s opbrengst aan 5-(propyl)-3-(l*-bromobutyl)-2,l*-thiazolidinedion, kookpunt 117 - 120°C bij 0,02 mm Hg.
(c) 3-[ 1*-(3-Chlorofenyl)-1 -piperazinyl 1 butyl 1 -5-oropyl-2,ί-thiazolidinedion-dihydrochloride 35 Reactie van 5-propyl-3-(l*-bromobutyl)-2,l*-thiazolidine- dion (1,1*8 g, 0,005 mol) met 1-(3-chlorofenyl)piperazine (1,0 g, 0,005 8203034
^ V
IT
mol) onder toepassing van kaliumcarbonaat (1,39 g, 0,01 mol) en- kalium- 3 jodide (0,18 g, 0,0011 mol) in 100 cm acetonitril volgens de methode van voorbeeld Ic levert 3 - [ 1* - (3 - chlor of enyl) -1 -p ip er az inyl]butyl]-5-propyl-2,U-thiazolidine-dihydrochloride, smeltpunt 11*9 -s15^°C uit acetonitrile 5 (1*1$'s opbrengst).
Analyse berekend Yoor ^20^28^1^3^2^'^ECl (%) : c i19,T5; H 6,26; H 8,TO; gevonden ($): ' C ^+9,91; H 6,28; IT 8,82.
Voorbeeld VIII
10 3-[3-[ί-(3-Chlorofenyl)-1-piperazinyl]propylI-2,1*-thiazolidinedion-hydro- chloride (lOh, = Η, n = 3, Z= 3-chlorofenyl)
Een mengsel van 2,U-thiazolidinedion (U,33 g, 0,037 mol), natriumhydride (1,77 g, 0,037 mol van een 50$'s dispersie in olie), 3 in 100 cm tolueen wordt 3 uren onder reflux verwarmd. De verkregen op- 15 lossing wordt afgekoeld tot kamertemperatuur en een oplossing van 1-(3- 3 chlorofenyl)-^-(3-chloropropyl)piperazine (10,9 g, 0,037 mol) in 50 cm tolueen wordt toegevoegd. Ha verwarmen van het mengsel gedurende een perio-de van ongeveer 2k uren wordt het reactiemengsel afgekoeld en gefiltreerd. Concentrering van het filtraat in vacuo levert de vrije base als olie.
20 Het waterstofchloridezout wordt bereid door behandelen van een oplossing van de vrije base in acetonitrile met overmaat ethanolisch waterstofchloride en het mengsel wordt afgekoeld ter verkrijging van een kristallijne vaste stof die wordt gedroogd in vacuo bij 100°C. Kristallisatie van dit materiaal uit acetonitrile levert analytisch zuiver 3-(3-(^-(3-chloro-25 fenyl) -1 -piperazinyl ]propyl-2, l*-thiazolidinedion-hydrochloride, smeltpunt 197 - 198,5°C.
Analyse berekend voor C^gHgQClH^OgS'HCl ($): C 1*9,23; H 5,1*2; H 10,77; gevonden ($): C ί*8,96; H 5,51; N 10,66.
30 Chromatografische zuivering van de vrije base onder toepassing van een silicagel-kolom met 0-7$ ethanol/chloroform-elutie-middel en daarna omzetting in het hydrochloride leverde de gewenste verbin-ding, smeltpunt 197 - 199°C.
Analyse gevonden ($): C 1*9,25: H 5,26; H 10,7I*; 35 Kristallisatie van een monster van het hydrochloridezout uit isopropanol leverde de gewenste verbinding, smeltpunt 185 - l87°C.
8203034 * 12
Analyse gevonden (%): C 49,21; H 5,45; IT 10,84.
Infrarood, kernspinmagnetische resonantie en massa-spectrometrische spectraalgegevens van de bovenvermelde geanalyseerde hoeveelheden van de genoemde verbinding waren identiek en consistent met 5 de structurele kenmerken van genoemde verbinding.
Voorbeeld EC
(lOi, R.j = H, a = 3, Z = 3-trifluoromethyl)
Reactie van 3- (3-bromopropyl) -2, 4-thiazolidinedion met 1-(3-trifluoromethylfenyl)piperazine volgens de methode van voor-10 beeld Ic levert 3-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)fenyl]-1-piperazinyl]propyl]- 2,4-thiazolidinedion-dihydrochloride, smeltpunt 185 - 188,5°C uit acetonitrile (33%'s opbrengst).
Analyse berekend voor C^^EggSglT^OgS^HCl ^ : C 1+4,36; H 4,82; N 9,13; 15 gevonden (%): C 44,56; H 4,87; IT 9,11.
Voorbeeld X
(10j, R.j = Η, n = 3, Z - 2-methoxyfenyl)
Reactie van 3-(3-bromopropyl)-2,4-thiazolidinedion met 1-(2-methoxyfenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld Ic levert 20 3-[3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-thiazolidinedion-dihy-drochloride-hemihydraat, smeltpunt 218 - 220°C uit acetonitrile (53%'s opbrengst).
Analyse berekend voor (%): C 47,33; H 6,08; N 9,14; 25 gevonden {%): C 47,31; H 5,98; IT 9,50.
Voorbeeld XI
(10k, R^ = Η, n = 3, Z = 2-pyrimidinyl)
Reactie.van 3-(3-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedion met 1-(2-pyrimidinyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld Ic levert 30 3-[3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-thiazolidinedion-hydro- chloride, smeltpunt 249,5 - 251,5°C uit acetonitrile {26%1s opbrengst). Analyse berekend voor C^H^K^OgS'HCl {%): C 46,99; H 5,63; I 19,57; gevonden {%): C 46,87; H 5,65; IT 19,28.
35 8203034 • ·» 13
Voorbeeld XII
(101, Κγ = Η, η = 3, Ζ » 3-cyano-2-uyridinyl)
Reactie van 3- (3-bromopropyl) -2, l+-thiazolidinedion met 1-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazine volgens de methode ran voorbeeld Ic le-5 rert 2-(1+-(3-(2,I+-dioxothiazolidin-3-yl)propyl]-1 -piperazinyl]pyridine-3-carbonitrile-dihydrochloride, smeltpunt 19T - 201°C uit ethylacetaat (26%1s opbrengst).
Analyse berekend roor *2HC1 {%): C 1+5,93; Η 5,0β; N 16,7*+; 10 gevonden {%): C 1+5,66; H U,99j ΪΓ 16,53.
Voorbeeld XIII
(10m, R^ = Η, n = 2, 2 = 3-chlorofenyl)
Reactie van 3-(2-bromoethyl)-2,l+-thiazolidinedion met 1-(3-chlorofenyl)piperazine rolgens de methode ran voorbeeld IS levert 15 3-[2-[1+-(3-chlorofenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2, l+-thiazolidinedion-hydro-chloride, smeltpunt 210 - 213°C uit ethanol {k3%'s opbrengst).
Analyse berekend voor c-|cjH-|qCIN^O^*HC1 {%): C 1+7,88; H 5,09; N 11,17;' gevonden (%): C 1+7,66; H 5,21; R 10,99·
20 Voorbeeld XIV
(10η, R^ = 5, n = 3, Z - 3-methylfenyl)
Reactie van 3-(3-bromopropyl)-2,l+-thiazolidinedion met 1-(3-methylfenyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld Ic levert 3-(3-(1+-( 3-methylf enyl)-1 -piperazinyl ] propyl ] -2, l+-thiazolidinedion.
25 8203034
Claims (20)
1U
1. Een thiazolidinedion met de formule 10 van het formule- blad, waarin R^ is lager alkyl met 1 tot k koolstofatomen of waterstof, n een geheel getal van 2 tot 5, Z een R^-gesubstitueerd fenylradicaal met de formule 11, waarin R^ is waterstof, halogeen, lager alkyl met 1 tot 5 U koolstofatomen, l-ager alkoxy met 1 tot b koolstofatomen of trifluoro-methyl, met dien verstande dat wanneer n is 3, b of 5 Z ook 2-pyrimidinyl is of . een R^-gesubstitueerd 2-pyridinylradicaal met de formule 12, waarin R^ is waterstof of cyano of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuur additiezout daarvan.
2. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-[^-[^-[3-(tri- fluoromethyl)fenyl]-1-piperazinyljbutyl]-2,U-thiazolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.
3. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-C^-[^-(3-chlo- rofenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,U-thiazolidinedion of een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zuur additiezout daarvan. b. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-C^-[^-(2-me- thoxyfenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,^-thiazolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.
5. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-ΙΛ-[t-(2- 20 pyrimidinyl) -1 -piperazinyl ]butyl ] -2, ^-thiazolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additezout daarvan.
6. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-[li—[U-(2-pyri-dinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,U-thiazolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar 'zuur additiezout daarvan. 25 7· Als verbinding volgens conclusie 1 het 2-[l)—[li~(2,U-dio- xothiazolidin-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridine-3-carbonitrile of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.
8. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-[lj— [1+-(3-chlorofenyl) -1 -piperazinyl ]butyl ] -5-propyl-2, t-thiazolidinedion of een 30 farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.
9. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3—[ 3—[ l+—(3— chlorofenyl)-1-piperazinyl]propyl]—2,h—thiazolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan, S 2 0 3 0 3 4 15'
10. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-[3-[^-[3-(tri-fluoromethyl)fenyl] -1 -piperazinyl]propyl]-2,U-thiazolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.
11. Als reminding volgens conclusie 1 het 3-[3-[^-(2- 5 methoxyf enyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,l+-thiazolidinedion of een farmaceu-tisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.
12. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-[3-[^-(2-pyrikidinyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,U-thiazolidinedion of een farmaceu-tisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan. 10 13· Als verbinding volgens conclusie 1 het 2—[U—[3-(2,U— dioxothiazolidin-3-yl)propyl]-t-piperazinyl ]pyridine-3-carbonitrile of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan. ' 11+. Als verbinding volgens conclusie 1 het 3-[2-[l+-(3-chlo- rofenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,l+-thiazolidinedion of een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.
15· Werkwijze voor het bereiden van verbindingen-van. de formule 10, vaarin is lager alkyl of vaterstof, n een geheel getal van 2 tot 5, Z een R^-gesubstitueerd fenylradicaal met de formule 11, vaarin is vaterstof, halogeen, lager alkyl,, lager alkoxy of trifluoromethyl, 20 met dien verstande dat vanneer n is 3, ^ of 5, Z ook 2-pyrimidinyl is of een R^-gesubstitueerd 2-pyridinylradicaal met de formule 12, vaarin R^ is vaterstof of cyano of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zuur additiezout daarvan, met het kenmerk, dat men een thiazolidinedion met de formule 1T, vaarin A onafhankelijk vaterstof, een alkalimetaalzout 25 of het radipaal X-(CHg)n-, vaarin X het zuurresidu van een reactieve esfcer-^xoep is, is .en n en zijn als boven omschreven, laat reageren met een piperazine met de formule 18, vaarin A en Z zijn als boven omschreven in een inert reactiemedium bij aanvezigheid of afvezigheid van een base bij een temperatuur van ongeveer 50 tot 200°C gedurende voldoende tijd ter 30 verkrijging van de verbinding van de formule 10 en/of de verkregen verbinding van de formule 10 vordt eventueel omgezet in een zout, het verkregen zout vordt omgezet in de vrije verbinding of in een ander zout.
16. Werkvijze volgens conclusie 15 voor de bereiding van 3-[ 1+-[ 1+-( 2-pyrimidinyl) -1 -piperazinyl ] -butyl ] -2, i+-thiazolidinedion en het 35 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men 3-(l+-bromobutyl)-2,l+-thiazolidinedion laat reageren met 2-(2-pyrimi- 8203034 dinyl)piperazine bij aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel onder reflux gedurende voldoende tijd ter verkrijging van de vrije base van 3-[!+-[!+-(2-pyrimidinyl) -1 -piperazinyl ] -butyl ] -2, U-thiazolidinedion gevolgd door het omzetten van de vrije base in een farmaceutisch aan-5 vaardbaar zuuradditiezout met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur.
17. Werkwijze volgens conclusie 15 voor de bereiding van 3- [!(._[!+-[ 3- (trifluoromethyl) -fenyl ] -1 -piperazinyl ] -butyl ] -2, ^-thiazoli-dinedion en het farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men 3-( U-bromobutyl)-2,U-thiazolidinedion laatreage- 10 ren met 1-(3-trifluoromethylfenyl)-piperazine bij aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel onder reflux gedurende voldoende tijd ter verkrijging van de vrije base van 3-[U-[li-[3-(trifluoromethyl)-fe-nyl ]-1 -piperazinyl ] -butyl ] -2, thiazolidinedion gevolgd door het omzetten van genoemde vrije base in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-15 zout met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur.
18. Werkwijze beschreven in de voorbeelden I, II, III en IV tot XIV,
19· Verbindingen verkrijgbaar volgens de werkwijze van con clusie 15· 20 20. · De verbindingen verkrijgbaar volgens de werkwijze van de voorbeelden I, II, III en IV - XIV.
21. De verbindingen verkrijgbaar volgens de werkwijze van voorbeeld I of IV.
22. Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen van 25 de conclusies 1 — 1 h-.
23. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat zij een derverbindingen geclaimd in conclusies 1 - 1U bevatten. 2k. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat zij- de verbinding geclaimd in conclusie 2 en 5 bevatten.
25. Toepassing van de verbindingen geclaimd in conclusies 1-1^ als neuroleptica en/of anxiolytica. 82 0 3 0 3 4 ;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28935281 | 1981-08-03 | ||
| US06/289,352 US4367335A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203034A true NL8203034A (nl) | 1983-03-01 |
Family
ID=23111164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203034A NL8203034A (nl) | 1981-08-03 | 1982-07-29 | Thiazolidinylalkyleenpiperidine-derivaten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367335A (nl) |
| JP (2) | JPS5826877A (nl) |
| KR (1) | KR880001478B1 (nl) |
| AT (1) | AT381705B (nl) |
| AU (1) | AU560655B2 (nl) |
| BE (1) | BE894022A (nl) |
| CA (1) | CA1172636A (nl) |
| CH (1) | CH652398A5 (nl) |
| DE (1) | DE3228990A1 (nl) |
| DK (1) | DK162991C (nl) |
| ES (1) | ES8307800A1 (nl) |
| FI (1) | FI76793C (nl) |
| FR (1) | FR2510572B1 (nl) |
| GB (1) | GB2106104B (nl) |
| GR (1) | GR76172B (nl) |
| HU (1) | HU191187B (nl) |
| IE (1) | IE53641B1 (nl) |
| IL (1) | IL66434A0 (nl) |
| IT (1) | IT1149329B (nl) |
| LU (1) | LU84316A1 (nl) |
| NL (1) | NL8203034A (nl) |
| NZ (1) | NZ201159A (nl) |
| OA (1) | OA07172A (nl) |
| PH (1) | PH18220A (nl) |
| PT (1) | PT75366B (nl) |
| SE (1) | SE452320B (nl) |
| YU (1) | YU44074B (nl) |
| ZA (1) | ZA825479B (nl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4620006A (en) * | 1982-08-11 | 1986-10-28 | Eastman Kodak Company | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| JPH0415948U (nl) * | 1990-05-31 | 1992-02-10 | ||
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2003093236A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Euro-Celtique, S.A. | 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor |
| WO2006013445A2 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2672460A (en) * | 1952-06-24 | 1954-03-16 | American Cyanamid Co | Disubstituted piperazines and methods of preparing the same |
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| NL125835C (nl) * | 1960-05-24 | |||
| FR1435004A (fr) * | 1965-02-04 | 1966-04-15 | Sobio Lab | Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
| US3822266A (en) * | 1968-12-24 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3919230A (en) * | 1974-02-07 | 1975-11-11 | Smithkline Corp | {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives |
| FR2285883A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1518559A (en) * | 1976-04-12 | 1978-07-19 | Science Union & Cie | Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them |
| US4078063A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyridines |
| US4101548A (en) * | 1977-02-22 | 1978-07-18 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole amides |
| HU173380B (hu) * | 1977-02-25 | 1979-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| EP0002978B1 (fr) * | 1977-12-29 | 1982-10-06 | Synthelabo | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2418798A1 (fr) * | 1978-03-03 | 1979-09-28 | Science Union & Cie | Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| DK251079A (da) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater |
| US4161595A (en) * | 1978-10-02 | 1979-07-17 | Bristol-Myers Company | Levulinic acid salt |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,352 patent/US4367335A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201159A patent/NZ201159A/en unknown
- 1982-07-06 AU AU85663/82A patent/AU560655B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68741A patent/GR76172B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1586/82A patent/YU44074B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514264A patent/ES8307800A1/es not_active Expired
- 1982-07-28 FR FR8213177A patent/FR2510572B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 IT IT48909/82A patent/IT1149329B/it active
- 1982-07-29 NL NL8203034A patent/NL8203034A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-29 ZA ZA825479A patent/ZA825479B/xx unknown
- 1982-07-30 DK DK343682A patent/DK162991C/da active
- 1982-07-30 CA CA000408450A patent/CA1172636A/en not_active Expired
- 1982-07-30 IE IE1852/82A patent/IE53641B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PH PH27654A patent/PH18220A/en unknown
- 1982-07-30 FI FI822667A patent/FI76793C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-01 IL IL66434A patent/IL66434A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75366A patent/PT75366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222212A patent/GB2106104B/en not_active Expired
- 1982-08-02 HU HU822485A patent/HU191187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 CH CH4661/82A patent/CH652398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 SE SE8204550A patent/SE452320B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 KR KR8203482A patent/KR880001478B1/ko active
- 1982-08-03 LU LU84316A patent/LU84316A1/fr unknown
- 1982-08-03 DE DE19823228990 patent/DE3228990A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 BE BE0/208748A patent/BE894022A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 AT AT0299482A patent/AT381705B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 OA OA57765A patent/OA07172A/xx unknown
- 1982-08-03 JP JP57134808A patent/JPS5826877A/ja active Granted
-
1990
- 1990-03-29 JP JP2079032A patent/JPH02270821A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8203034A (nl) | Thiazolidinylalkyleenpiperidine-derivaten. | |
| US4411901A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| JPS6084282A (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| NL8204974A (nl) | 2-4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl-1-piperazinylpyridines; een werkwijze voor het bereiden daarvan; hun toepassing in farmaceutische preparaten. | |
| US4456756A (en) | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives | |
| US6291467B1 (en) | Heteroaromatic derivatives | |
| US3829572A (en) | Analgesic composition | |
| JPH0546341B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |