JPH02270821A - チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤性と生物に影響する性質をもつ複素環状炭
素化合物およびその製法と用途に関する。特に本発明は
置換基が２，４−チアゾリジンジオン−３−アルキレニ
ルおよびアリール基である１、４−ジ置換されたピペラ
ジン誘導体、例えば化合物３−（４−（４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオンに関する。

チアゾリジンジオンはこの技術分野でよく知られている
。

例えばジョンズらのＪ、　Ｃｈａ惰、Ｓｏｃ、ｒロンド
ン、９ｌ−９２（１９４６）は２，４−チアゾリジンジ
オンバルビチュン酸同族体に関するもので、同族体スピ
ロチアゾリジンジオン（１）二 る。

種々の型の１，４−置換されたピペラジン誘導体もこの
分野で知られているが、例えば次の文献がある：英国特
許第２，０２３．５９４Ａは一般式（２）：をもつ不安
および抑うつ症治療に有用な１−（Ｒ−アルキル）−４
−（３−１−リフルオロメチルチオフェニル）ピペラジ
ンを発表している。但し上式中駕は１−３でありまたＲ
は式： （但し惰はＯ又は１としかつＸは−５−１−〇−、イミ
ノ、アルキルイミノ又はメチレンを表わす）の様な複素
環状基を表わす。

ウーの米国特許第３，３９８．１５１号、ウーらの米国
特許第３．７１７，６３４号およびそれぞれ対応するウ
ーらの報文：Ｊ、Ｍａｄ、Ｃ’ルー叱、１２．８７６−
８８１（１９６９）および同じ（１５，４４７−４７９
（１９７２）は式（３）：（式中外は４又は５としかつ
Ｂは、フェニルプラス種々の複素環（すべて任意に置換
基をもつ）− をもつ）に似ているサイコトロピックな化合物を記載し
ている。

キヤステンらの米国特許第４，１８２，７６３号は生物
学文献にはバスピロンといわれる不安解消用化合物（４
）：に関する。

パラツツオの米国特許第３，８５７，８４５号は代表的
精神安定性をもつ化合物（５）： を記載している。

上記文献のいづれも本発明の主題化合物である２、４−
チアゾリジンジオン複素環状成分を含むピペラジン誘導
体について発表していないし又は示唆していない。

本発明の広範な形態において本発明は弐Ｉ：で表わされ
るチアゾリジンジオン又はその製薬上使用できる無毒酸
付加塩に関する。上式中Ｒ，は低級アルキル又を↓水嵩
を表わし、外は隻数２乃至５を表わし、Ｚ＆１式。

（但しＲ２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ又はチオフルオロメチルを表わす）をもつＲ７置
換されたフェニル基を表わす、但し九が３．４又は５で
ある場合Ｚは２−ピリミジニル又は酸二 （但しＲ５は水素又はシアノを表わす）をもつＲ１置換
された２−ピリジニルを表わず。

本明細書で使う・・ロゲンとはふつ素、臭素、よう素お
よび好ましくは塩素を包含しまた”低級アルキル”又は
゛低級アルコキシ”とは共に炭素原子１乃至４をもつ直
鎖又は分枝鎖両方の炭素基をいう。これらの例にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１
−メチルプ　　　゛−，，］−０−− ロピルおよび２−メチルプロピルの様な炭素基がある。

本発明の製薬上使用できる酸付加塩はその陰イオンが塩
の毒性又は薬理学的活性に目立って寄与しない様な塩で
ありそれ自体式Ｉをもつ塩基の薬理学的当量である塩で
ある。

一般にこれらは医薬用途に好ましい。ある場合これらは
溶解度、非吸湿性、錠剤形成に関する圧縮性および調剤
目的に使用される他成分との通合性の様な製薬調合をよ
り好ましくする物理的性質をもつ。塩は普通便われる不
活性溶媒、例エバ水、エーテル、ベンゼン、エタノール
、エチルアセチイトおよび好ましくはアセトニトリルの
過剰を使って溶液中で式■をもつ塩基を選ばれた酸と成
るべく接触混合させてつ（られる。これらはまた式Ｉを
もつ物質の１塩の陰イオンを他の隙イオンで置換する条
件のもとで置換又はイオン交換樹脂処理し溶液からの沈
澱又は溶媒中への抽出し又はイオン交換樹脂からの溶離
又は樹脂上保持の様な望む分離をさせる条件で生成され
る。式Ｉをもつ物質の環生成用の製薬上使用できる酸は
硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、くえ
ん酸、酢酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、り
ん酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、オ
ナント酸等である。

本発明実施態様によれば式Ｉによって特徴づけられる化
合物の一般的製法は次の反応式によって示される：方法
Ａ （ｎ）　　　　　　（ＩＩＩ） 方法Ｂ ＧＶ）　　　　　　（Ｖ） 上記■−■式においてＲ３、爲およびＺは式Ｉについて
定義したとおりとしまたＸは反応性エステル基の酸残基
、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フル
オライド、サルフエイト、ホスフェイト、トシレイト又
はメジレイトを表わす。Ｍはチアゾリジンジオンのアル
カリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩を表
わす。

方法Ａは第２級アミンをアルキル置換して第３級アミン
を製造するに用いる反応条件のもとで便利に行なわれる
。

したがって式■をもつ化合物は酸結合剤用に適する塩基
の存在のもとで式■をもつ３−（Ｘ−アルキレン）−２
，４−チアゾリジンジオンを不活性反応媒質中約５０乃
至約２００°Ｃの温度で式■をもつＺ−ピペラジンと反
応させてえられる。適する無機および有機酸結合剤には
第３級アミン、アルカリおよびアルカリ土金属の炭酸塩
、重炭酸塩又は水素化物があるが、炭酸ナトリウムと炭
酸カリウムが特に好ましい。本明ＩｗＩ誉でいう゛不活
性反応媒質”とは反応中に実質的程度に入らた、　−′
ロティツクな又はアブロティツクな溶媒又は稀釈剤を意
味する。この点ではアセトニトリルは特に好ましい溶媒
で反応は還流温度で便利に行なわれる。約２乃至２４時
間の反応によって本発明化合物の満足な収率がえられる
。式■の生成物はアセトニトリル、イソプロパツール、
エタノール等の様な標準溶媒媒質から晶出法によってお
よびシリカゲル管を使い溶離剤としてクロロホルムとエ
タノールやメタノールの様なアルカノールとの混合物を
用いるクロマトグラフ法の様な普通の他の方法によって
精製される。

方法Ｂは式Ｉをもつ化合物の本製法の他の修正法である
。

この方法でチアゾリジンアルカリ金属塩（ｔＶ）は式■
をもつピペラジニルアルキレン−・ロゲン化物又はエス
テルと反応させられる。ガブリエル法（５，ガブリエル
、Ｂ−ｒ、２０、２２４（１，８８７））のアルキル置
換工程について記載された様なこの方法を行なうに標準
実験室法が使われる。この場合反応体は５０乃至２００
℃の温度で不活性反応媒質中で混合される。反応を行な
わせるにトルエンとキシレンが特に好ましい溶媒である
が、反応又は反応体に悪影響をもたない他の溶媒も使用
できる。この点でジオキサン：ベンゼン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、アセトニトリル、貴−ブタノール
等の様な溶媒が使用できる。一般にアルカリ金属塩（Ｉ
Ｖ）は適当溶媒中で対応するチアゾリジンジオンを水素
化ナトリウムの様なアルカリ水素化物、ナトリウムエチ
ラートの様なアルカリアルコラード、ナトリウムアミド
の様なアルカリアミド又は水酸化ナトリウムやカリウム
の様なアルカリ水酸化物と処理して製造される。

反応体ＩＩ−Ｖの多くは工業的に入手でき又は標準合成
法によって製造できる知られた化合物である。例えば式
■をもつチアゾリジンジオン反応体の製造に必要なナア
ゾリジンジオン中間体はＥ、Ｒ，Ｅ、ジョンズらのノ、
Ｃｈａｎ％。

Ｓｏｃ、、　Ｏンドン、９１−９２　（１９４６）に記
載された方法と同じ方法でえられる。チアゾリジンジオ
ンの上記アルカリ金属塩への転化およびジメチルホルム
アミドの様な不活性反応媒質中におけるＸ−（ＣＩら）
％−Ｘ（但し算とＸは上に定義したとおりとする）によ
るアルキル置換は３−（Ｘ−アルキレン）−２，４−チ
アゾリジンジオン（ｎ）を生成する。

方法ＡとＢ用の過当するピペラジン反応体１■と■は同
様の化合物製造技術の知識ある者により使われる標準合
成法によってえられる。Ｃ，Ｂ、ボーランドらのＪ、Ｏ
ｒｇ。

Ｃｈａｒｍ、、　２４．７６４−７６７（１９５９八プ
ラツツオらの米国特許第３．３８１，００９号およびウ
ーらの米国特許第３，７１７，６３４号はすべてこの様
な化合物の製造に応用できる方法を記載しているので、
上記特許は本明細書中に診考として加えておく。

方法ＡとＢによって示された上記一般実施態様は式Ｉを
もつ化合物製造の単一法を構成するもので、式■二をも
つチアゾリジンジオンを式■。

（上２式中Ａは無関係に適当に水素、アルカリ金属塩又
はＸ−（ＣＭ、）％−基を表わしかつ負、ＸおよびＺは
上に定義したとおりとする）をもつピペラジンと反応さ
せることより成る。

式Ｉをもつ化合物はサイコトロピックな性質をもつ有用
＝１７− な薬理学的薬剤である。この点でこれらは無毒薬蓋にお
いて選択的中枢神経系活性を示しまたそれ自体解消剤お
よび（又は）神経弛緩剤（Ｍ神病治僚剤）として有用で
ある。

即ちこれらは人の不安および急性と慢性精神病症候の除
去によく相関すると知られている標準試験管内および生
体内薬理学的試験においである応答を与える。次のもの
は非特殊（、’ＮＳ抑制剤からサイコトロピックな薬剤
を分類区別しまた可能なし」作用傾向を検べるに用いら
れる普通の生体内試験法を示す。

条件付回避応答　　７にパート、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇＳａｔ＋（Ｃ’ＡＲ）の抑圧　　４．１５２（１９６
２）；ウーら、Ｊ、Ｍ−ｄ、　Ｃｈｍｍ、、１２．８７
６−強硬症　　　　　　コストールら、Ｐａｙａｈｏｐ
ｈａｒｍａａｏ−１ｏｇｉａｒ　３４．２３３−２４１ （１９７４）：バークソン、Ｊ　、　Ａｓｓ　ｒ　。

５ｔａｔｉｘｔ、Ａａａｏｇ、＋　４８．５６５−ファ
イティング　　テデンら、Ｊ、　Ｐｈａｒｔｈａｃｏｌ
、　Ｅｚｐｔ。

マウス　　　　　７五−ｒａｐ、、　　１２５．２８（
１９５９）ロータロッド　　　キンナートら、Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏＬ。

（Ｒｏｔａｒｏｄ）　　　　　Ｅｚｐｔ、Ｔｈａｒａｐ
、１２１、３５４更に本発明化合物のサイコトロピック
な活性および特殊性を示すため、試験管内中枢神経系受
体結合方法学の状態が使用できる。副作用に対するサイ
コトロピックな活性又は能力を処理する脳組織の特殊高
親和力位置に選択的に結合するある化合物（普通配位子
という）が確認されている。

この特殊高親和力位置に結合しているラジオラベル付き
配位子の抑制は対応する中枢神経系機能に影響を与える
又は生体内に副作用をおこす化合物の能力尺度と考えら
れる。この原理は次の試験に使われるが、これを例とし
てあげる。

ドパミン　　　　　　バートら、ＭＯｌｅｅ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、。

１２．８００（１９７６）；５ｃ４ｓｓ−ｅａ、１９６
．３２６（１９７７）； クリーゼら、Ｓｃ１ｇ＊ｔｍｐ　１９２．コリン性　　
　　ヤマムラら、Ｆｒｏｇ、　Ｎａｔｔｓ、Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、ＵＳＡ　　７１．１７２５ アルファー受体　　クリユーズら、５ｃｉｅｎｃｅ　２
０２．３２２（１９７８）；ローゼンプラッ トら、Ｂｒａｓｎ　Ｒａｓ、１６０．１８６（１９７９
）；ウプリテャードら、 ５ｅｓａｎｃａ　　１９９．１９７（１９７８）；ウプ
リテヤードら、ＭｏＬａｃ、Ｐにａｒ−ｍａｃｏＪ、１
３．４５４（１９７７）セロトニン２型　　ベロート力
とスナイダー、Ｍｏ１ａｃ。

Ｐｋａｒｍａｃｏｌ、　　　１　６、６８７前記試験に
よってえられた薬理学的状態によれば式Ｉをもつ本化合
物は有望な不安解消および（又は）精神病治療能力をも
つ。選択的不安解消活性の点で３−［４−［４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルタブチル］−２，４
−チアゾリジンジオンと３−［３−［４−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニルヨー１−ピペラジニル］ブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンはあまりドパミン受
体結合活性なしにねずみのＣ’　Ａ　Ｒを抑制する点で
特に好ましい化合物である。

前述したとおり本発明化合物は不安解消剤又は神経弛緩
剤として用いるに特に適したサイコトロピックな性質を
もっている。故に本丸′刃の他の形態は治療を要する哺
乳動物の不安又は精神病状態の軽減方法に関するもので
、この方法は式Ｉをもつ化合物又はその製薬上使用でき
る酸付加塩を上記哺乳動物にその体重キログラム当り約
０．０１乃至４０１ｎ９の有効量で全身投与することよ
り成る。

本明細書で使う全身的投与とは経口、直腸内および非経
口（即ち筋肉内、静脈内、および皮下）投与法をいう。

−般に本発明の化合物を経口投与した場合、経口投与し
た場合、経口投与は好ましい方法であるが、活性剤少量
を非経口投与してえられると四じ効果をえるに多量の活
性剤を喪することがわかっている。よい臨床法によれば
本化合物をなんの有害な又は厄介な副作用もなく有効な
不安解消又は精神弛緩（精神病治療）効果を生ずるであ
ろう濃度で投与するのがよい。

治療においては本発明化合物は式Ｉをもつ化合物又はそ
の製薬上使用できる酸付加塩の不安解消又は精神病治療
有効量および製薬上使用できる担体より成る製薬組成物
として一般に投与される。単位服量当り活性成分約１乃
至５００■を含む製薬組成物が好ましくまた錠剤、口腔
前、カプセル、粉末、懸濁水液又は油液、シロツブエリ
キシール剤および水溶液として普通製造される。好まし
い経口組成物は錠剤又はカプセルの形でありまた普通の
賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニル
ピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスタ
ーチ、りん酸カルシウム、ソルビトール又はグリセリン
）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、
ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（澱粉な
ど）および湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、
等を含んでもよい。式Ｉをもつ化合物の普通の製薬賦形
剤との溶液又はａ滴液は静脈注射用水溶液又は筋肉内注
射用油懸濁液の様な非経口組成物に使われる。望ましい
透明度、安定性および非経口用途用への過分性をもつ組
成物は水又はグリセリン、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコール又はそれらの混合物の様な多価
脂肪族アルコールより成る賦形剤中に活性化合物を０．
１乃至１０重量％とかしてえもれる。ポリエチレングリ
コールは非揮発性で水と有機液体両方にとけ約２００乃
至１５０００分子電をもつ通常液体であるポリエチレン
グリコール混合物より成る。

次の実施例は本発明の特殊化合物の製法を７Ｊり１−も
のであるが、本発明を限定するものではない。

実施例１゜ ２．４−チアゾリジンジオン１１．７１Ｆ（０，１モル
）と０、ＩＮ水酸化ナトリウム１００ｄ（０，１モル）
を混合しあたためて溶液とした。塩基性溶液を減圧濃縮
し半固体としアセトンと１−りつぶし溶媒の真空除去を
反復して結晶性固体をえた。これを捕集しアセトンで洗
い６０℃で真空乾燥して２，４−チアゾリジンジオンの
ナトリウム塩１５．１ｆ（収率９５％）をえた。融点２
２５℃（分解）杏と 乾燥ジメチルホルムアミド５００１中に１，４−ジブロ
モブタン６４．７７　ｒ　（０，３モル）の溶液に２，
４−チアゾリジンジオンナトリウム塩１３．９１１（０
，１モル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌後え
た透明液を真空濃縮し残渣をクロロホルムにとかし濾過
し真空＃細してこは（色油をえた。油を黒部して３−（
４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン２ｏ
、６２ｒ（収率８１％）をえた。沸点０．０２　ｗａｌ
ｌ　ｙにおいて１０５−１１５℃０アセトニトリル１０
０１Ｌｌ中に３−（４−ブロモブチル）−２，４−Ｆ−
７ゾリジンジ、ｔ／２．５２　ｔ　（０，０１ｒニル）
、１−（３−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン
２．３（１（０，０１モル）、炭酸カリウム１．５２ｆ
（０，０１１モル）およびよう化カリウム０．１８ｆ（
０，００１１モル）の混合物を１６時間還流加熱した。

反応混合物を冷却し濾過し真空濃縮し油残渣をえた。こ
れをアセトニトリルにとかしエタノール性塩化水素の過
剰と処理した。又は残渣をクロロホルムにとり不純物を
濾過し溶媒を除去した。えた塩酸塩の固体沈澱を濾過捕
集し６０℃で真空乾燥し分析的綿３−［４−［４−（３
−（）リフルオロメチル）フェニルツー１−ピペラジニ
ル〕ブチル］−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩３
．４ｔ（収率７２％）をえた。融点１７１−１７４℃。

ＣＩｍＥｔ２Ｆ＆”、Ｏ２Ｓ・２Ｈ（、’ｌＶＣ対する
分析値（％）計算値：Ｃ，４５，５８；Ｅ、５．１０：
＃、８．８６゜測定値：（′、４５．７２；Ｅ、５．０
４；Ｎ、９，０２゜実施例２゜ （（ｈ、　Ｒ，＝Ｅ、　　外＝４、Ｚ＝３−クロロフェ
ニル）実施例１（ｃ）の方法により３−（４−ブロモブ
チル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−クロ
ロフェニル）ピペラジンと反応させて３−［４−［４−
（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル］
−２．４−チアゾリジンジオン２塩酸塩をアセトニトリ
ルからえた。（収率４３％）融点１７７．５−１７８．
０℃。融点は幾分変るが一般に１７２−１７８℃の範囲
内である。

Ｃ１ｔｌ’ｔｔｃｌＮｓＯｔＳ・２ＥＣＩＩＩＣ対する
分析値（％）：計算値：Ｃ，４６，３２：Ｂ、５．４９
　；　Ｎ、９．５３゜測定値：Ｃ１４６，３７：Ｂ、５
．４０；＃、９．６４゜実施例３゜ 実施例１（ｃ）の方法により３−（４−ブロモブチル）
−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジンと反応させてアセトニトリルから３
−〔４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニルシブチル）−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸
塩をえた。

（収率５３％）融点２１１−２１３℃。

”１８Ｂ２５ＮＭＯＭＳ・’ＩＨ（Ｊｊに対する分析値
％：計算値：Ｃ１４９，５４；Ｅ、　６．２４　；Ｎ、
９．６３゜測定値：Ｃ１４９，４０；Ｂ、　６．２４　
：Ｎ、　９．６９゜実施例４゜ 実施例１（ｃ）の方法により３−（４−ブロモブチル）
−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンと反応させてアセトニトリルから３−［
４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩をえた
。（収率４７％）融点１８４−１８８℃。

Ｃ□Ｅ、、Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＥＣ１ｋＣ対する分析値（％
）計算値：Ｃ，４４，１２；＃、５．６８；＃、１７．
１５゜測定値：Ｃ１４３，８８；Ｂ、　　５．５８　：
Ｎ、　　１７．０６゜実施例５゜ 実施例１（ｃ）の方法により３−（４−ブロモブチル）
−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピリジニル
）ピペラジンと反応させてアセトニトリルから３−［４
−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルコブチ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩１水化物を
えた。

（収率６２％）融点２３２．５−２３６．５℃。

Ｃ１ａＢｔｔＮ４Ｕ、Ｓ　・２１１Ｃ１−Ｈ，０１ｃ対
する分析値（％）：計算値：Ｃ１４５，１８；Ｅ、　６
．１６　：Ｎ、１３．１７゜測定値：Ｃ，４５，３２：
Ｂ、　６．０２　；Ｎ、　　１３．５８゜実施例６゜ （Ｉ　ｆ、　Ｒ，＝Ｅ、　　５−＝４．　Ｚ二３−シア
ノ−２−ピリジニル） 実施例１（ｃ）の方法により３−（４−ブロモブチル）
−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シアノ−２
−ピリジニル）ピペラジンと反応させてエタノールから
２−［４４４−（２，４−ジオクツチアゾリジン−３−
イル）ブブル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン−３−カ
ルボニトリル２塩酸塩をえた。（収率５１％）融点２３
３−２３５℃（分解） Ｃ’１７１１□Ｎ、　０．　Ｓ・２ＨＣｌに対する分析
値（％）：計算値、Ｃ１４７，２３；Ｊ　５．３７　；
＃、１６．２０゜測定値：Ｃ，４７，３２：ＩＩ、５．
４７：Ｎ、１５．８５゜実施例７゜ オン２塩酸塩（Ｉｇ、Ｒ，−プロピル、ｓ−４、Ｚ−３
−クロロフェニル） リウム塩 Ｅ、Ｒ，Ｅ、ジョンズらの上記の方法によって２−プロ
モグアレリアン酸とチオウレアを縮合させた後えたイミ
ノ−化合物を加水分解してつくった５−（プロピル）−
２，４−チアゾリジンジオンと水酸化ナトリウムで実施
例１　（ａ）の方法により５−（プロピル）−２，４−
チアゾリジンジオンナトリウム塩とした。収率８７％。

乾燥ジメチルホルムアミド２０＋１１７中に１．４−ジ
ブロモフタｙ５．６８　Ｗ　（０，０２６モル）の液に
乾燥ヅメナルホルムアミド８０紅中に５−（プロピル）
−２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩１．５９　
？　（０，００８８モル）の液をしづかに加え実施例１
（ｂ）の方法により収率６７％で５−（プロピル）−３
−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン
をえた。沸点６．０２ｍＢｙにおいて１１７−１２０℃
。

実施例１（ｃ）の方法によりアセトニトリル１００紅中
で５−プロピル−３−（４−ブロモブチル）−２，４−
チアゾリジンジオン１．４８ｆ（０，００５モル）を１
−（３−クロロフェニル）ピペラジンｘ、ｏｒ（ｏ、ｏ
ｏｓモル）オよび炭酸カリウム１．３９　ｆ　（０，０
１モル）とよう化カリウム０．１８ｆ（０，０１１モル
）と反応させてアセトニトリルから３−［４−［４−（
３−クロロフェニル）−１−ビベシジニル〕ブチル〕−
５−プロピル−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩を
収率４１％でえた。融点１４９−１５４℃。

ＣＪ工ＣＩＮ、ＯｔＳ・２ＥＣｊｌに対する分析値（％
）。

計算値、Ｃ１４９，７５：Ｅ、　　６．２６　：Ｎ、　
８７０゜測定値、Ｃ′、４９．９１　；Ｂ、　　６．２
８　；Ｎ、　８．８２゜実施例８゜ トルエｙｌ　００ｉｃＪ中の２，４−チアゾリジンジオ
ン４．３３ｒ（０，０３７モル）と水素化ラトリウム１
．７７ｆ（５０％油分散液０゜０３７モル）の混合物を
３時間還流させた。えた溶液を室温に冷しトルエン５０
紅中の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−１０ロ
ブロビル）ヒペラジン１０．９ｆ（０，０３７モル）の
溶液を加え池混合物を約２４時間加熱後冷却し濾過した
。ｐ液を真空蒸発濃縮して油状遊離塩基をえた。アセト
ニ）　ＩＪシル中遊離塩基溶液を過剰の塩化水素と処理
して塩酸塩とした。混合物を冷凍して結晶性固体としこ
れを１００℃で真空乾燥した。これをアセトニトリルか
ら晶出させて分析的綿３−（３−［４−（３−クロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕フロピルー２，４−チア
ゾリジンジオン塩酸塩をえた。融点１９７−１９８．５
℃。

Ｃｔ＊Ｅ、ｏｃノＮ、０．Ｓ、ｌＩＣ１に対する分析値
（％）：計算値：Ｃ，４９，２３；Ｅ、　５−４２　；
＃、　１０．７７゜測定値：Ｃ，４Ｂ、９６；Ｂ、５．
５１；Ｎ、１０．６６゜シリカゲル管と０−７％エタノ
ールとクロロホルム溶離剤を用いて遊離塩基をクロマト
グラフ法精製し塩酸塩に変えて首題化合物をえた。融点
１９７−１９９℃。

測定分析値：Ｃ，４９，２５：Ｈ１Ｓ、２６；＃、１０
．７４゜塩酸塩試料をインプロパツールから晶出させて
首題化合物をえた。融点１８５−１８７℃。

測定分析値：Ｃ１４９−２１；Ｈ２Ｓ、４５；＃、１０
．８４゜首題化合物の上記分析ロットの赤外線、核磁気
共鳴および質量分析スペクトルの結果は首題化合物の構
造特性と同定され一致した。

実施例９゜ エニル） 実施例１（ｃ）の方法により３−（３−ブロモプロピル
）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジンを反応させてアセトニ
トリルから３−［３−［４−（３−（）リフルオロメチ
ル）フェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２，
４−チアゾリジンジオン２塩酸塩を収率３３％でえた。

融点１８５−１８８．５℃。

Ｃ，、Ｂ？ＯＦ、Ｎ、　Ｓ・２ＥＣノに対する分析値（
％）：計算値二Ｃ１４４，３６：Ｈ％４．８２　；Ｎ、
　９．１３゜測定値：Ｃ１４４，５６：Ｂ、４．８７：
Ｎ、９１１゜実施例１０゜ 実施例１（ｃ）の方法により３−（３−ブロモプロピル
）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジンと反応させてアセトニトリルから
３−［３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕フロビル）−２，４−チアゾリジンジオン２
塩酸塩１／２水化物をえた。融点２１８−２２０℃。収
率５３％。

Ｃ，、Ｂ、、Ｎ、Ｏ５・２ＥＣｌ・１７２Ｂ、（ｊに対
する分析値（％）：計算値：Ｃ１４７，３３：Ｂ、６．
０８：Ｎ、９．７４％。

測定値：Ｃ１４７，３１；Ｅ、　　５．９８　；＃、　
９．５００実施例１１゜ 実施例１（ｃ）の方法により３−（３−ブロモブチル）
−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンと反応させてアセトニトリルから３−　
（３−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
〕プロピル）−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩をえ
た。融点２４９．１−２５１．５℃。収率２６％。

”１４Ｂｌ。Ｎ、０．Ｓ　、　ＥＣ１に対する分析値（
％）：計算値：Ｃ１４６，９９；ｆｆ、５．６３；Ｎ、
１９．５７゜測定値：Ｃｏ、４６．８７；Ｂ、５．６５
；＃、１９．２８゜実施例１２．′ ニル） 実施例１（ｃ）の方法により３−（３−ブロモプロピル
）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シアノ−
２−ビリジニル）ピペラジンと反応させて酢酸エチルか
ら２−［４−Ａ５−（２，４−ジオクソチアゾリジン−
３−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン−
３−カルボニトリル２塩酸塩をえた。融点１９７−２０
１℃。収率２６％。

ＣＩｏｌｉｌｅｓｓｏｔｓ・２１１ｃｌに対する分析値
（％）。

計算値：Ｃ，４５，９３；Ｂ、５．０６：Ｎ、１６．７
４゜測定値：Ｃ゛、４５．６６　：Ｅ、　　４．９９　
；＃、　　１６．５３゜実施例１３ 実施例１（Ｃ）の方法により３−（２−ブロモエチル）
−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−クロロフェ
ニル）ピペラジンと反応させてエタノールから３−　（
２−［４−（３−１０ロフエニル）−１−ピペラジニル
〕エチル〕＝２．４−チアゾリジンジオン塩酸塩をえた
。融点２１０−２１３℃。収率４３％。

Ｃ’、５Ｈ□ＣＩＮ、０．Ｓ　、　ＩｆＣｌに対する分
析値（％）：計算値：Ｃ，４７，８８：Ｈ，５，０９；
Ａ’、１１．１７゜測定値：Ｃ１４７，６６：Ｂ、５．
２１　；Ａ’、　　１０．９９゜実施例１４゜ 実施例１（Ｃ）の方法により３−（３−ブロモプロピル
）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−メチルフ
ェニル）ピペラジンと反応させて３−［３−［４−（３
−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕フロビル］−
２，４−チアゾリジンジオンを生成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は炭素原子１乃至４をもつ低級アルキル又
   は水素を表わし、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは式：▲
   数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＿２は水素、ハロゲン、炭素原子１乃至４をも
   つ低級アルキル、炭素原子１乃至４をもつ低級アルコキ
   シ又はトリフルオロメチルを表わす）をもつＲ＿２置換
   されたフェニル基を表わす、但しｎが３、４又は５であ
   る場合はＺも２−ピリミジニル又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＿３は水素又はシアノを表わす）をもつＲ＿２
   置換された２−ピリジニル基とする。〕で示されること
   を特徴とするチアゾリジンジオン又はその製薬上許容さ
   れる酸付加塩を含むことを特徴とする神経弛緩および（
   又は）不安解消用医薬組成物。 ２、該チアゾリジンジオン又はその酸付加塩が、３−〔
   ４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−
   １−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジ
   オン又はその製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
   ジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン又はそ
   の製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
   ラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン又は
   その製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
   ニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン又はその
   製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
   ル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン又はその製
   薬上許容される酸付加塩、 ２−〔４−〔４−（２，４−ジオクソチアゾリジン−３
   −イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン−３−
   カルボニトリル又はその製薬上許容される酸付加塩、３
   −〔４−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジ
   ニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４−チアゾリジン
   ジオン又はその製薬上許容される酸付加塩、３−〔３−
   〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プ
   ロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン又はその製薬上
   許容される酸付加塩、 ３−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニ
   ル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾ
   リジンジオン又はその製薬上許容される酸付加塩、３−
   〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
   ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン又はそ
   の製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
   ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン又はそ
   の製薬上許容される酸付加塩、 ２−〔４−〔３−（２，４−ジオクソチアゾリジン−３
   −イル）プロピル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン−３
   −カルボニトリル又はその製薬上許容される酸付加塩、
   及び３−〔２−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピ
   ペラジニル〕エチル〕−２，４−チアゾリジンジオン又
   はその製薬上許容される酸付加塩から選ばれたものであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。