LU84316A1 - Nouvelles thiazolidinediones,leur procede de production et preparation pharmaceutique les contenant - Google Patents
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Description
D. 51.=54 S ’Ô A T f ftsRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG /> , / 4 Brevet N° ......Jlr.....jf.....V....... 1 V /- ; ^ _ j» i 1 du ......3.....a.o.Û.t.....l.S.8.2.............. Monsieur le Ministre ^ de l’Économie et des Classes Moyennes
Titre délivré . Service de la Propriété Intellectuelle
. LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête ......BRISTOL-MYERS. CM?..AN......345.....Park.....Avenue,.....à___________ (1) ..UEW.tï.YO.RK.i,......SJL......1.0.154.,......E.t.at.s..-Ii.n.i,s.....d^Amerlguej......reprg.gentée_.par...............
..Mo.n.s.i.e.ux.....)I.a.C.g.U.e..s.....de.„Muxser f......a.g.ls.5a.n.t.....en.....guaj.ité.....de mandataire (2) dépose(nt) ce ....trois.....a.o.S.fe.....3LâP.fi.....gaatg.e-vingt.rraettx.................................................... (3) à.......15.................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..".No.uv..el.Le.a....th.laz.Qlidi.u.«.di,PBP.s./....lsur.....procédé.....de production et (4) ........p.rëp.ax.a.t.iP.n.....Bb.a.ma.c.eu^.......................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de.......NEW-YORK............................. le .........27......Juillet.....1982 3. la description en langue.............française.......................de l’invention en deux exemplaires; 4..............././..........planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, 1e ...3......aoftt......1.9.8.2..........................................................................................................................................................................................................................
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : ...1.. -......D.av.±.s.....L________TEMPLE »...........613 Vernonwood Ct..,,.....à .RyMSVILLB,..... (5) ......................In.â±.ana.....4.7.7.l2, ni s.„.d| Amérique.....................................................................................................
2.- Richard E. YEAGER,......182o . E.... Chandler,......à EVANSVILLE, Indiana ......................47714, Etats-Unis d'Amérique.....................................................................................................................................
revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)___________________________________br.SVe.t.................................déposée(s) dk/(7) uu.x.... Eta. ts; “Uni s ______________ le ..........3......ao.Ût.....l9.8.1.__________£N.fi..t......2..89..,.3.52.1.................................................................................................................................... (8) au nom de s.....inventeurs ......................................................................................................................................................................... (9) éut(elisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg________________________________ ....3.5..,......b ld..«.....Ro yal......................................................................................................................................................................................................„.... (10) » sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les \ annexas susmentionnées, —- avec ajournement de cette délivrance à....................Ç........................................mois. (11) ..........v
Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : /è" %\ f § M Pr. le Ministre I £ Si .
à 15...............heures I S / \ .SIde l’Économie et des Classes Moyennes, \5> sÿ/ p· d.
A 63007 D. 51.854
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / όύ Avic/dêfe^ à’ùfitfté /
EnU Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE DU 3 août 1981 Mémoire Descriptif „ déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : bristol-myers company pour’ "Nouvelles thiazolidinediones, leur procédé de production v ‘ et préparation pharmaceutique les contenant".
î * * 1
La présente invention concerne dans son ensemble des composés carbonés hétérocycliques doués de propriétés pharmacologiques et affectant le comportement biologique ainsi que leur préparation et leur utilisation. L'invention · 5 a trait en particulier à des dérivés de pipérazine disubstitués en positions 1,4, dont les substituants sont des radicaux 2,4-thiazolidinedione-3-alkylényle et aryle tels qu'illustrés par la 3-_/“4-/_4- (2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl7butyl7-2,4-thiazolidinedione.
10 Les thiazolidinediones sont connues dans l'art antérieur. Par exemple;Jones et collaborateurs rapportent dans J. Chem. Soc., Londres 91-92 (1946) des 5,5-dialkyl- 2,4-thiazolidinediones analogues de l'acide barbiturique et font connaître qu'une spirothiazolidinedione (1) analogue 15 produit des phénomène de narcose et d'analgésie chez la souris.
Cf—f lv o (i)
Divers types de dérivés de pipérazine substitués 25 en positions 1,4 sont également connus dans l'art antérieur, e comme l'indiquent les références suivantes.
Le brevet britannique 2 023 594A fait connaître des 1 -(R-alkyl)-4-(3-trifluorométhylthiophényl)-pipérazines utiles au traitement de l'anxiété et de 30 la dépression, de formule générale (2) r-Cch2> —N a—0-scf3 35 (2) Λ * 2 dans laquelle n a une valeur de 1 à 3 et R représente entre autres, des hétérocycles tels que /"λ (ch2v y- w 0 10 où m est égal à 0 ou à 1 et X représente -S-, -O-, un . groupe imino, alkyl-imino ou méthylène.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 398 151 et N° 3 717 634 et les publications correspondantes de Wu et collaborateurs, J. Med. Chem., 1_2, 876-881 15 (1969) et 1_5, 447-479 (1972), décrivent de diverses manières des composés psychotropes ressemblant à la formule (3) ^y-< . /-Λ 20 vlA_/ ' w o (3) dans laquelle n a une valeur de 4 ou 5 et B représente 25 entre autres le groupe phényle plus divers hétérocycles (tous portant des substituants éventuels) : ” Ό · Ό · Ό
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 182 763 35 concerne l'utilisation anxiolytique du composé (4) qui est appelé buspirone dans la littérature biologique.
Λ 3 Ο ΓΛ,/ \ /Λ J \ . ι X /-“>’>-\_/ \j \ (4)
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 857 845 10 décrit le composé (5) auquel sont attribuées les propriétés tranquillisantes caractéristiques.
C2«5—[-», .-. C1 15 ^-Çj 0 (5)
Aucune des références mentionnées ci-dessus 20 ne révèle ni ne suggère des dérivés de pipérazine contenant le composant hétérocyclique des composés de la présente invention, à savoir la 2,4-thiazolidinedione.
A son sens le plus large, la présente invention concerne des thiazolidinediones caractérisées par la for-25 mule I
El—1 % ΛΛ
S-(CH7>n-N f~Z
L/ “ V—/ 30 \ (I) dans laquelle R^ est un radical alkyle inférieur ou hydrogène, n est un nombre entier de 2 à 5, Z est un radical 35 phényle à substituant R2, de formule * ‘ 4 s ji^rR> ' dans laquelle R2 représente l’hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluoro-méthyle, à condition que lorsque n est égal à 3, 4 ou 5, Z soit également un radical 2-pyrimidinyle ou un radical 2-pyridinyle à substituant R3 répondant à la formule 15 rs L T'3 20 dans laquelle R^ est l'hydrogène ou le groupe cyano ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés.
Il y a lieu de remarquer que le terme halogène utilisé dans le présent mémoire désigne le fluor, le brome, 25 l'iode, et de préférence le chlore, les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" désignant à la fois des radicaux carbonés à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de ces radicaux sont des chaînes carbonées qui peuvent être des groupes 30 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthyl-propyle et 2-méthylpropyle.
Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont les sels dont l'anion ne contribue pas notablement à la toxicité ou à l'activité 35 pharmacologique du sel et, à ce titre, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Ils sont généralement préférés en vue de l'usage médical. Dans quelques cas, ils sont doués de propriétés physiques, ce 5 qui les rend plus avantageux pour une formulation pharmaceutique, à savoir la solubilité, le manque d'hygroscopicité, la compressibilité relativement à la formation de comprimés et la compatibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels 5 la substance peut être utilisée à des fins pharmaceutiques. Les sels sont préparés de façon classique par mélange de la base de formule I avec l'acide choisi, de préférence par contact en solution en utilisant un excès des solvants inertes d'emploi courant tels que l'eau, l'éther, le 10 benzène, l'éthanol, l'acétate d'éthyle et de préférence 1’acétonitrile. On peut aussi les préparer par métathèse ou par traitement avec une résine d'échange ionique dans des conditions dans lesquelles l'anion d'un sel de la substance de formule I est remplacé par un autre anion d'une 15 manière qui permet la séparation du corps désiré,par exemple par précipitation dans la solution ou par extraction dans un solvant ou par élution d'une résine d'échange ionique ou rétention sur une telle résine. Des acides pharmaceuti-quement acceptables aux fins de la formation d'un sel des 20 substances de formule I comprennent les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, citrique, acétique, benzoïque, cinnamique, mandélique, phosphorique, nitrique, mucique, iséthionique, palmitique, heptanoxque, etc.
25 Conformément à la présente invention, des formes
de réalisation générales du procédé de préparation de composés caractérisés par la formule I sont illustrées par les schémas réactionnels suivants Procédé A
30 0 V , ΛΛ
N-(CHJ -X + HN N-Z -* I
h: ^ 0 35 (II) Cm) *1
* 6 Procédé B
*1-^° ΛΛ
N-M + X- ( CH„ ) -X N-Z I
L/ ‘-w \ (IV) (V)
Dans les formules (II-V) ci-dessus, les symboles 10 "R-]"/ "n" et "Z" ont les définitions données ci-dessus à propos de la formule I, "X" représentant le résidu d'acide d'un groupement ester réactif tel que chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate.
Le symbole "M" représente un sel de métal alcalin de la 15 thiazolidinedione, de préférence le sel de sodium ou de potassium.
Le procédé A est mis en oeuvre de façon classique dans des conditions réactionnelles utilisées pour la préparation d'amines tertiaires par alkylation d'amines 20 secondaires. Ainsi, les composés*de formule X sont obtenus par réaction d'une 3-(X-alkylène)-2,4-thiazolidinedione de formule (II) dans un milieu réactionnel inerte à des températures d'environ 50 à environ 200° avec une "Z-pipérazine" de formule (III) en présence d'une base apte 25 à être utilisée comme accepteur d'acide. Des bases inorganiques et organiques pouvant être utilisées comme accepteurs d'acides comprennent des amines tertiaires, des carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux, le carbonate de sodium et le carbonate de potas-30 sium étant particulièrement appréciés. L'expression "milieu réactionnel inerte" utilisé dans le présent mémoire désigne tout solvant ou diluant protique ou aprotique qui ne participe pas à la réaction à un degré d'une importance quelconque. Sous ce rapport, 11acétonitrile est un solvant particulière-35 ment apprécié, la réaction étant avantageusement conduite à la température de reflux. Des rendements satisfaisants des composés de l'invention sont obtenus avec des périodes de réaction allant d'environ 2 à 24 heures. Les produits * r 7 de formule (I) peuvent être purifiés par des techniques de cristallisation dans des solvants classiques tels que 1'acétonitrile, 1'isopropanol, l'éthanol, etc. et par d'autres procédés classiques tels que la chromatographie 5 en utilisant une colonne de gel de silice, et, comme éluant, des mélanges de chloroforme et d'alcanols tels que le méthanol et 1'éthanol.
Le procédé B illustre une autre variante du procédé de l'invention pour la préparationde composés 10 de formule I. Dans ce procédé, un sel de métal alcalin de thiazolidine (IV) est amené à réagir avec un halogénure ou ester de pipérazinylalkylène de formule (V). Les méthodes classiques de laboratoire sont utilisées dans la conduite de cette réaction, telles que celles qui sont 15 décrites pour l'étape d'alkylation de la synthèse de
Gabriel - S. Gabriel, Ber., 20, 2224 (1887). Dans le cas présent, par exemple, les corps réactionnels sont mis en présence dans un milieu réactionnel inerte à des températures allant de 50 à 200°C. Le toluène et le xylène sont 20 des solvants particulièrement appréciés pour la conduite de la réaction, mais d'autres solvants qui ne sont pas défavorables à la réaction ou aux corps réactionnels peuvent être utilisés. Sous ce rapport, on peut utiliser des solvants tels que le dioxanne, le benzène, le diméthyl-25 formamide, l'acétone, 1'acétonitrile, le n-butanol, etc.
En général, on prépare les sels de métaux alcalins (IV) en traitant la thiazolidinedione correspondante avec un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, un alcoolate alcalin tel que l'éthylate de sodium, un amidure alcalin 30 tel que 1'amidure de sodium ou une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium dans un solvant convenable.
En ce qui concerne les corps réactionnels (II-V), beaucoup sont des composés connus dont il existe des 35 sources commerciales ou bien on peut les préparer conformément à des procédés classiques de synthèse. Par exemple, les thiazolidinediones intermédiaires nécessaires pour la préparation des thiazolidinediones réactionnelles de 3 t « formule (II) sont obtenues d'une manière analogue à celle qui est décrite par E. R. H. Jones et collaborateurs dans J. Chem. Soc., Londres, 91-92 (1946). Une transformation de thiazolidinedione en le sel de métal alcalin (IV) 5 comme décrit ci-dessus et une alkylation avec un composé X-ÎCH^^-X dans lequel "n" et "X" ont les définitions données ci-dessus, dans un milieu réactionnel inerte, tel que le diméthylformamide, donnent la 3-(X-alkylène)- 2,4-thiazolidinedione (II).
10 Des pipérazines réactionnelles (III) et (V) appropriées pour les procédés A et B sont obtenues conformément à des procédés classiques de synthèse utilisés par l'homme de l'art pour la préparation de composés de type similaire. C. B. Pollard et collaborateurs,J. Org.
15 Chem., 2Λ, 764-767 (1959), le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 381 009 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 634 décrivent tous des procédés appli cables à la préparation de ces composés.
Les formes de réalisation générales ci-dessus 20 illustrées par les procédés A et B constituent un procédé unitaire pour la préparation de composés de formule I, procédé qui consiste à faire réagir une thiazolidinedione de formule (VI) 0
Ei-( 25 \
N-A
0 (VI) 30 avec une pipérazine de formule (VII)
A-N N-Z
35 ^-/ (VII) » 9 formules dans lesquelles A représente indépendamment et de façon appropriée l'hydrogène, un sel de métal alcalin ou le radical X-(CH9) - et les symboles "η, X et Z" ont les définitions données ci-dessus.
5 Les composés de formule (I) sont des agents pharmacologiques utiles doués de propriétés psychotropes.
Sous ce rapport, ils déploient une activité sélective sur le système nerveux central à des doses non toxiques et, à ce titre, ils sont utiles comme agents anxiolytiques 10 et/ou neuroleptiques (antipsychotiques). Cela veut dire . qu'ils produisent certaines réponses dans des tests phar macologiques classiques in vivo et in vitro connus pour leur bonne corrélation avec l'atténuation de l'anxiété et des symptômes de psychose aiguë et chronique chez l'homme.
15 Les détails suivants illustrent ces tests classiques in vivo utilisés pour classifier et différencier un agent psychotrope d'un dépresseur non spécifique du système nerveux central et pour déterminer les possibilités d'effets secondaires.
20μ Test de comportement_ _Référence_
Suppression de la réponse Albert, Pharmacologist, £, conditionnée d'évitement (RCE) 152 (1962) ; Wu et coll.
J. Med. Chem., 1_2, 876-881 (1 969) .
25 Catalepsie Costall et collPsychophar- macologia, 34_, 233-241 (1974),
Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
Souris agressive Tedeschi et coll. J.
30 Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959) .
Barreau rotatif Kinnard et coll. J. Pharmacol.
Expt. Therap., 121, 354, (1957).
35 Comme autre indication de l'activité psychotrope et de la spécificité des composés de l'invention, on peut utiliser la méthodologie actuelle de liaison des récepteurs du système nerveux central in vitro. On a identifié certains composés (communément appelés ligands) qui s'atta-40 chent préférentiellement à des sites spécifiques de grande affinité dans le tissu cérébral en rapport avec l'activité ? 10 psychotrope ou le potentiel d'effets secondaires. L'inhibition de la liaison de ligands marqués par la radioactivité à de tels sites spécifiques de haute affinité est considérée comme une mesure de l'aptitude d'un composé à affecter 5 la fonction correspondante du système nerveux central ou à provoquer des effets secondaires in vivo. Ce principe est utilisé dans les épreuves suivantes qui sont données à titre d'exemple.
Epreuve de liaison des 10 récepteurs_ _Référence_
Dopamine Burt et coll., Molec.
Pharmacol., 1_2, 800 (1976), Science, 196, 326 (1977) ; Creese et collv Science, 15 192, 481 (1976) .
Cholinergie Yamamura et coll./Proc. Natn.
Acad. Sei. USA 7J_ 1725 (1974) .
Alpha-récepteur Crews et coll. Science 202 : 20 322 (1978). Rosenblatt et coll., Brain Res. 160 : 186 (1 979). U'Prichard et coll., Science JM99 : 197 (1978). U'Prichard et coll., Molec.
25 Pharmacol. 1_3 : 454 (1977).
Sérotonine type 2 Peroutka et Snyder, Molec.
Pharmacol. 1_6 : 687 (1979).
Conformément au profil pharmacologique établi par les tests mentionnés ci-dessus, les composés de formule 30 (I) de l'invention ont un potentiel anxiolytique et/ou antipsychotique prometteur. En ce qui concerne l'activité anxiolytique sélective, la 3-/ 4-/ 4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl7-butyl/~2,4-thiazolidinedione et la 3-/ 3-/~4-£~ 3-(trifluorométhyl)phényl7-1-pipérazinyl7butyl7-2,4-35 thiazolidinedione sont des composés particulièrement appréciés du fait que la RCE est supprimée chez le rat sans activité importante de liaison des récepteurs de la dopamine.
Comme mentionné ci-dessus, les composés de l'in-40 vention sont doués d'activité psychotrope qui conviennent particulièrement à leur utilisation comme agents anxiolytiques ou neuroleptiques. Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour améliorer un ' ' 11 état d'anxiété ou psychotique chez un mammifère nécessitant un tel traitement, procédé qui implique l'administration systémique audit mammifère d'une dose efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids corporel d'un composé de formule 5 (I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
L'expression 'administration systémique" utilisée dans le présent mémoire désigne les voies orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse, 10 et sous-cutanée). En général, on constate que lorsqu'un composé de la présente invention est administré oralement, ce qui constitue la voie préférée, il faut une plus grande quantité de substance active pour produire le même effet qu'une quantité plus petite administrée par voie 15 parentérale. Conformément à la pratique clinique correcte, il est préconisé d'administrer les composés de l'invention à une concentration apte à produire des effets anxiolytiques ou neuroleptiques (antipsychotiques) efficaces sans provoquer aucun effet secondaire nuisible ou fâcheux.
20 Thérapeutiquement, les composés de l'invention sont en général administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité anxiolytique ou antipsychotique efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable 25 de ce composé et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Des compositions pharmaceutiques qui contiennent environ 1 à 500 mg d'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et sont préparées de façon classique sous la forme de comprimés, pastillas, capsules, poudres, suspen-30 sions aqueuses ou huileuses, sirops, élixirs, et solutions aqueuses.
Des compositions orales appréciées sont sous la forme de comprimés ou de capsules et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants (par exemple 35 sirop , gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante ou polyvinylpyrrolidone),des charges, (par exemple lactose, . saccharose, amidon de maïs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple 12 stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désintégration (par exemple amidon) et * des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium).
' Des solutions ou suspensions d'un composé de formule I
5 avec des véhicules pharmaceutiques classiques sont utilisées pour des compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse destinée à l'injection intraveineuse ou une suspension huileuse destinée à l'injection intramusculaire. De telles compositions ayant la clarté, la stabilité et l'adapta-10 bilité à l'usage parentéral désirées sont obtenues en , dissolvant 0,1 à 10 % en poids du composé actif dans l'eau ou dans un véhicule formé d'un alcool aliphatique poly-hydroxylique tel que glycérine, propylèneglycol et poly-éthylèneglycols ou leurs mélanges. Les polyéthylèneglycols 15 consistent en un mélange de polyéthylèneglycols non volatils normalement liquides qui sont solubles tant dans l'eau que dans des liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.
Les exemples non limitatifs suivants servent 20 à illustrer la préparation de composés particuliers de la présente invention.
EXEMPLE 1
Dichlorhydrate de 3—/ 4—/ 4-/~3-trifluorométhyl)phényl7-1-pipérazinyl7butyl7~2,4-thiazolidinedione (la, = H, 25 n = 4, Z = 3-trifluorométhylphényle) (a) sel de sodium de la 2,4-thiazolidinedione
De la 2,4-thiazolidinedione (11,71 g, 0,1 mole) et 100 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N (0,1 mole) sont mélangés et chauffés éventuellement pour effectuer la 30 dissolution. La concentration de la solution basique sous pression réduite donne une substance semi-solide qui, après trituration répétée à l'acétone et élimination du solvant sous vide, donne une substance solide cristalline. Cette matière est recueillie, lavée à l'acétone et séchée 35 à 60°C sous vide en donnant 15,1 g (rendement 95 %) du sel de sodium de la 2,4-thiazolidinedione fondant à 225°C (décomposition).
13 (b) 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione
Le sel de sodium de la 2,4-thiazolidinedione (13,91 g, 0,1 mole) est ajouté à une solution de 1,4-dibromobutane (64,77 g, 0,3 mole) dans 500 ml de diméthyl-5 formamide anhydre. Après agitation du mélange à la température ambiante pendant une période de 16 heures, la solution claire résultante est concentrée sous vide et la matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme, filtrée et concentrée sous vide en une huile de couleur 10 ambrée. Une distillation de l’huile donne 20,62 g (rendement 81 %) de 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione bouillant à 105-115°C sous un vide de 2,67 Pa.
(c) Dichlorhydrate de 3-/ 4-/~~4-/3-trifluorométhyl)phényl7~ 1-pipérazinyl7butyl-2,4-thiazolidinedione.
15 Un mélange de 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidine- dione (2,52 g, 0,01 mole), de 1-(3-trifluorométhylphényl)-pipérazine (2,30 g, 0,01 mole), de carbonate de potassium (1,52 g, 0,011 mole) et d'iodure de potassium (0,18 g, 0,0011 mole), dans 100 ml d'acétonitrile est chauffé au 20 reflux pendant une période de 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et concentré sous vide en donnant un résidu huileux qui est dissous dans l’acé-tonitrile et la solution est traitée avec du chlorure d'hydrogène éthanolique en excès. A titre de variante, la 25 matière résiduelle est reprise dans du chloroforme, débarrassée des traces d’impuretés par filtration et le solvant est chassé avant la préparation du sel. Le chlorhydrate résultant précipite sous la forme d'une matière solide qui est recueillie par filtration et séchée sous 30 vide à 60°C en donnant 3,4 g (rendement 72 %), point de fusion 171-174°C, de dichlorhydrate de 3-/ 4-/~4-/ 3-(tr if luorométhyl) phényl/-1-pipérazinyl/butyiy-2,4-thiazolidinedione analytiquement pur.
Analyse : C(¾) H(¾) N(%) 35 Calculé pour C1 gH^F^C^S. 2HC1 45,58 5,10 8,86
Trouvé 45,72 5,04 9,02 14 EXEMPLE 2 (Ib, R^ = H, n = 4, Z = 3-chlorophényle)
Par réaction de la 3- (4-brcmobutyl)-2,4-thiazoli-dinedione avec la 1-(3-chlorophényl)pipérazine conformément 5 au mode opératoire de l’exemple 1 (c) , on obtient le DICHLORHYDRATE DE 3-/~4-/”4-/_3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYL/“ BUTYL7-2,4-THIAZ0LIDINEDIQNE fondant à 177,5-178°C après . recristallisation dans 1’acétonitrile (rendement 43 %).
Le point de fusion peut varier à un certain degré et il 10 se situe généralement dans la plage de 172 à 178°C.
Analyse : C(%) HU) N(%)
Calculé pour 7H22C1N3C>2S.2HC1 46,32 5,49 9,53
Trouvé 46,37 5,40 9,64.
EXEMPLE 3 15 (le, R,, = H, n = 4, Z = 2-méthoxyphényle)
Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazo-lidinedione avec la 1--(2-méthoxyphényl)pipérazine conformément au mode opératoire de l’exemple 1(c), on obtient le DICHLORHYDRATE de 3-/~4-/~4-(2-METHOXYPHENYL)-1-20 PIPERAZINYL7BUTYL7-2,4-THIAZOLIDINEDIONE fondant à 211-213°C après recristallisation dans 1'acétonitrile (rendement 53 %) .
Analyse : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour C^ gH^N^O^S. 2HC1 49,54 6,24 9,63 25 Trouvé 49,40 6,24 9,69.
EXEMPLE 4 (Id, R.j = H, n = 4, Z = 2-pyrimidinyle)
Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazo-lidinedione avec la 2-(2-pyrimidinyl)pipérazine conformé-30 ment au mode opératoire de l'exemple 1(c) , on obtient le DICHLORHYDRATE DE 3-/~4-/_4-(2-PYRIMIDINYL)-1-PIPERAZINYL/-BUTYL7-2,4-THIAZ0LIDINEDI0NE fondant à 184-188°C après recristallisation dans 1'acétonitrile (rendement 47 %). Analyse : C(%) H(%) N(%) 35 Calculé pour C1SH NgO S.2HC1 44,12 5,68 17,15
Trouvé 43,88 5,58 17,06.
15 EXEMPLE 5 (le, = H, n = 4, Z = 2-pyridinyle)
Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazo-lidinedione avec la 1-(2-pyridinyl)pipérazine conformément 5 au mode opératoire de l’exemple 1 (c) , on obtient le MONOHYDRATE DE DICHLORHYDRATE DE 3-/~4-/~4-(2-PYRIDINYL)-1 -PIPERAZINYL7BUTYL7-2,4-THIAZOLIDINEDIONE fondant à 232,5-236,5°C après recristallisation dans 1’acétonitrile (rendement 62 %) .
10 Analyse : C (%) H(%) N(%)
Calculé pour C1gH^N^S.2HC1.H20 45,18 6,16 13,17
Trouvé 45,32 6,02 13,58.
EXEMPLE 6 (If, R=H, n=4, Z = 3-cyano-2-pyridinyle) 15 Par réaction de la 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazo- lidinedione avec la 1-(3-cyano-2-pyridinyl)pipérazine conformément au mode opératoire de l'exemple I(c), on obtient le DICHLORHYDRATE de 2-/~4-/~4-(2,4-DIOXOTHIAZOLIDIN-3-YL)BUTYL7-1-PIPERAZINYL7PYRIDINE-3-CARBONITRILE fondant 20 à 233-235°C (décomposition) après recristallisation dans l'éthanol (rendement 51 %).
Analyse : C (¾) H (%) N (¾)
Calculé pour 7H21N502S.2HC1 47,23 5,37 16,20
Trouvé 47,32 5,47 15,85.
25 EXEMPLE 7
Dichlorhydrate de 3-/ 4-/~4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl7-butyl/-5-propyl-2,4-thiazolidinedione (Ig, R^ = propyle, n = 4, Z = 3-chlorophényle) ’ (a) Sel de sodium de la 5-(propyl)-2,4-thiazolidinedione 30 La 5-(propyl)-2,4-thiazolidinedione, préparée par condensation d'acide 2-bromopentanoïgue avec la thio-urée suivie d'une hydrolyse acide du composé iminé résultant comme décrit par E. R. H. Jones, et collaborateurs, supra, et 1'hydroxyde de sodium donnent en un rendement 35 de 87 % le sel de sodium de la 5-(propyl)-2,4-thiazolidinedione conformément au mode opératoire de l'exemple I(a).
16 (b) 5-Propyl-3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione.
Le sel de sodium de la 5-(propyl)-2,4-thiazolidine-dione (1,59 g, 0,0088 mole) dans 80 ml de diméthylformamide anhydre est ajouté lentement à du 1,4-dibromobutane (5,68 g, 5 0,026 mole) dans 20 ml de diméthylformamide anhydre confor mément au mode opératoire de l'exemple 1(b) en donnant en un rendement de 67 % la 5-(propyl)-3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione bouillant à 117-120°C sous un vide de 2,67 Pa.
10 (c) Dichlorhydrate de 3-/~4-/~4-(3-chlorophényl)-1-pipérazi- nyl/butyl7~5-propyl-2,4-thiazolidinedione.
La réaction de la 5-propyl-3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione (1,48 g, 0,005 mole) avec la 1-(3-chloro-phényl)pipérazine (1,0 g, 0,005 mole) en utilisant le 15 carbonate de potassium (1,39 g, 0,01 mole) et l'iodure de potassium (0,18 g, 0,0011 mole) dans 100 ml d'acétonitrile conformément au mode opératoire de l'exemple 1(c) donne le dichlorhydrate de 3-/4-/-4- (3-chlorophényl) -1 -pipérazinyl/-butyl/-5-propyl-2,4-thiazolidine fondant à 149-154°C après 20 recristallisation dans 1'acétonitrile (rendement 41 %) .
Analyse : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour ¢20^28^^3^22.2HC1 49,75 6,26 8,70
Trouvé 49,91 6,28 8,82.
EXEMPLE 8 25 Chlorhydrate de 3—/ 3—/ 4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl7-propyl7~2,4-thiazolidinedione (Ih, = H, n = 3, Z = 3-chlorophényle)
Un mélange de 2,4-thiazolidinedione (4,33 g, 0,037 mole), d'hydrure de sodium (1,77 g, 0,037 mole de 30 dispersion à 50 % dans l'huile) dans 100 ml de toluène est chauffé au reflux pendant une période de 3 heures. La solution résultante est refroidie à la température ambiante et une solution de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)-pipérazine (10,9 g, 0,037 mole) dans 50 ml de toluène est 35 ajoutée. Après chauffage du mélange pendant une période d'environ 24 heures, le mélange réactionnel est refroidi et filtré. Par concentration du filtrat sous vide, on obtient la base libre sous la forme d'une huile. On prépare 17 le chlorhydrate en traitant une solution de la base libre dans l'acétonitrile avec du chlorure d'hydrogène éthanolique en excès et on réfrigère le mélange pour obtenir une substance solide cristalline qu'on sèche sous vide à 100°C.
5 Par cristallisation de cette matière dans l'acétonitrile, on obtient le CHLORHYDRATE de 3-/_3-/_4-(3-CHL0R0PHENYL)-1-PIPERAZINYL7PROPYL-2,4-THIAZ0LIDINEDI0NE analytiquement pur fondant à 197-198,5°C.
Analyse : C (¾) H(%) N(%) 10 Calculé pour gH^ClN^S.HCl 49,23 5,42 10,77
Trouvé 48,96 5,51 10,66.
Par purification chromatographique de la base libre au moyen d'une colonne de gel de silice et d'un éluant consistant en 0-7 % d'éthanol/chloroforme,puis 15 transformation en le chlorhydrate, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 197-199°C.
Analyse : Trouvé (%) C : 49,25 ; H : 5,26 ; N : 10,74.
La cristallisation d'un échantillon du chlorhydrate dans 1'isopropanol donne le composé indiqué dans le-titre, 20 fondant à 185-187°C.
Analyse : Trouvé (%) : C : 49,21 ; H : 5,45 ; N : 10,84.
Les données spectrales infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et de spectroscopie de masse des lots analysés, mentionnés ci-dessus, du composé indiqué 25 dans le titre ont été identiques et conformes aux caractéristiques structurales du composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 9 (Ii, = H, n = 3, Z= 3-trifluorométhyle)
Par réaction de la 3-(3-bromopropyl)-2,4-thia-30 zolidinedione avec la 1-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine conformément au mode opératoire de l'exemple I(c), on obtient le DICHLORHYDRATE de 3-/_3-/~4-/~3-(TRIFLUOROMETHYL)-. PHENYL7-1-PIPERAZINYL7PROPYL7-2,4-THIAZOLIDINEDIONE fondant à 185-188,5°C, après recristallisation dans l'acétonitrile 35 (rendement 33 %).
Analyse : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour C 7H20S3N3O,S.2HCl 44,36 4,82 9,13
Trouvé 44,56 4,87 9,11.
♦ * ’ 18 EXEMPLE 10 (lj, = H, n = 3, Z = 2-méthoxyphényle)
Par réaction de la 3-(3-bromopropyl)-2,4-thiazolidinedione avec la 1 -(2-méthoxyphényl)pipérazine 5 conformément au mode opératoire de l’exemple 1(c), on
Obtient le HEMIHYDRATE du DICHLORHYDRATE DE LA 3-/“3-/~4-(2-METHOXYPHENYL) -1 -î5IPERAZINYL_7PROPYL7-2,4-THIAZ0LÏDINEDI0NE ; fondant à 218-220°C après recristallisation dans l'acéto- nitrile (rendement 53 %).
10 Analyse : C (%) H(%) N(%)
Calculé pour C17H23N30S.2HC1.1/2H20 47,33 6,08 9,74
Trouvé 47,31 5,98 9,50.
EXEMPLE 11 (Ik, R.j = H, n = 3, Z = 2-pyrimidinyle) 15 Par réaction de la 3-(3-bromobutyl)-2,4- thiazolidinedione avec la 1-(2-pyrimidinyl)pipérazine conformément au mode opératoire de l’exemple 1(c), on Obtient le CHLORHYDRATE de 3-/Γ 3~Γ4-(2-PYRIMIDINYL ) -1 -PIPERAZINYL7PROPYL7-2,4-THIAZOLIDINEDIONE fondant à 20 249,5-251,5°C après recristallisation dans 1’acétonitrile (rendement 26 %).
Analyse : C (¾) H(%) N(¾)
Calculé pour C1 ^ gN^S.HCl 46,99 5,63 19,57
Trouvé 46,87 5,65 19,28.
25 EXEMPLE 12 (II, R-j = H, n = 3, Z = 3-cyano-2-pyridinyle)
Par réaction de la 3-(3-bromopropyl)-2,4-thiazolidinedione avec la 1-(3-cyano-2-pyridinyl)pipérazine conformément au mode opératoire de l'exemple 1 (c), on 30 obtient le DICHLORHYDRATE de 2-/_4-/_3-(2,4-DIOXOTHIAZOLIDINE- 3-YL)PR0PYL7-1-PIPERAZINYl7pYRIDINE-3~CARB0NITRILE fondant à 197-201°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle (rendement 26 %).
Analyse : C(%) H(%) N (¾) 35 Calculé pour C^ ^ . 2HC1 45,93 5,06 16,74
Trouvé 45,66 4,99 16,53 » 19 EXEMPLE 13 (Im, = H, n = 2, Z = 3-chlorophényle)
Par réaction de la 3-(2-brométhyl)-2,4-thia-zolidinedione avec la 1-(3-chlorophényl)pipérazine confor-5 mément au mode opératoire de l'exemple 1(c), on obtient le CHLORHYDRATE DE 3-/_2/“4-(3-CHLOROPHENYL)-1-PIPERAZINYlJ-ETHYL7-2,4-THIAZOLIDINEDIONE fondant à 210-213°C après recristallisation dans l'éthanol (rendement 43 %).
Analyse : C(%) H(%) H(%) 10 Calculé pour C15H18C1N302S.HCl 47,88 5,09 11,17
Trouvé 47,66 5,21 10,99.
EXEMPLE 14 (In, R = H , n = 3, Z= 3“méthylphényle)
Par réaction de la 3-(3-bromopropyl)-2,4-15 thiazolidinedione avec la 1-(3-méthylphényl)pipérazine conformément au mode opératoire de l'exemple 1 (c) , on obtient la 3-/“3-/~4-(3-METHYLPHENYL)-1-PIPERAZINYL7-PROPYL7-2,4-THIAZOLIDINEDIONE.
Claims (8)
1. Thiazolidinedione, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule I
2. La 3-/-4-/ 4-/—3- (trif luorométhyl) phényl/-1 -= pipérazinyl/butyl7-2,4-thiazolidinedione, la 3-/—4-/—4-(3- chlorophényl)-1-pipérazinyl/-2,4-thiazoliâinedione, la 3-/ 4-/—4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl7butyl/-2,4-5 thiazolidinedione, la 3-/—4-/~4-(2-pyrimidinyl)-1-pipé-razinyl7butyl7“2,4-thiazolidinedione, la 3-/ 4-/ 4—(2— pyridinyl) -1 -pipera zinyl/buty.1/-2,4-thiazolidinedione, le 2-/ 4-/ 4-(2,4-dioxothiazolidin-3-yl)butyl/-1-pipérazinyl/pyridine-3-carbonitrile, la 3-/~4-/—4-(3-chloro-10 phényl)-1-pipérazinyl/butyl/-5-propyl-2,4-thiazolidinedione, la 3-/—3-/ 4-(3-chlorophényl)-1-pipéraziny3l/propyl.7-2,4-thiazolidinedione , la3-/—3-/—3-/ 4-/—3-(trifluorométhyl)-phényl7-1-pipérazinyl7propyl/-2,4-thiazolidinedione, la 3-/ 3-/ 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl/propyl/-2,4-15 thiazolidinedione, la 3-/~3-/—4-(2-pyrimidinyl)-1-pipéra-zinyl/propyl7“2,4-thiazolidinedione, le 2-/—4-/—3-(2,4-dioxo-thiazolidin — 3-yl) propyl/-1 -pipérazinyl/pyridine-3-carbonitrile ou la 3-/ 2-/~4-(3-chlorophényl)-1-pipéra-zinyl/éthy1/-2,4-thiazolidinedione ou un sel d'addition 20 d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés suivant la revendication 1.
3. Procédé de préparation de composés de formule (I) 0 25 „ // 1 \ , ΛΛ N-(CH2)n"r( Γτ L_/ W 30 dans laquelle est un groupe alkyle inférieur ou l'hydrogène, n est un nombre entier de 2 à 5, Z est un radical phényle à substituant R2 de formule 35 r^S « « j ' 22 dans laquelle R2 est l’hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou le groupe trifluoro-méthyle, à condition que lorsque n est égal à 3, 4 ou 5, Z soit également le groupe 2-pyrimidinyle ou un radical 5 2-pyridinyle à substituant de formule J t-r3 • 10 dans laquelle R3 est l’hydrogène ou le groupe cyano, ou d’un sel d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptable 15 de ce composé, procédé caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir une thiazolidinedione de formule (II) 0 R1-{ 20 Ν-Λ (II) o dans laquelle A représente indépendamment l’hydrogène, un 25 sel de métal alcalin ou le radical X-(CH„) -, où X est 2 n * le résidu d’acide d’un groupe ester réactif, n et ont les définitions données ci-dessus, avec une pipérazine de formule (III) 30 ΓΛ A-N N-Z (III) \_y 35 dans laquelle A et Z ont les définitions données ci-dessus, dans un milieu réactionnel inerte en présence ou en l’absence d’une base a une température d’environ 50 à 200°C 4 * '* ’ 23 pendant une période suffisante pour obtenir le composé résultant de formule (I) et/ou, le cas échéant, le composé résultant de formule (I) est converti en un sel ou bien le sel résultant est converti en le composé libre ou en 5 un autre sel.
4. Procédé suivant la revendication 3, pour la préparation de la 3-/”*4-/ 4- (2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl7~ butyl7-2,4-thiazolidinedione et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement utilisables, caractérisé en ce qu'il 10 consiste à faire réagir la 3-(4-bromobutyl)-2,4-thiazolidine-, dione avec la 1-(2-pyrimidinyl)pipérazine en présence d'une base dans un solvant inerte au reflux pendant une période suffisante pour donner la base libre de la 3-/ 4-/ 4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl/-butyl/-2,4-thiazolidinedioney 15 puis à convertir ladite base libre en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement utilisable avec un acide pharmaceutiquement utilisable.
5. Procédé suivant la revendication 3 pour la préparation de la 3-/~4-/—4-/~3-(trifluorométhyl)-phényl/- 20 1-pipérazinyl7_butyl7-2,4-thiazolidinedione et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement utilisables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 3-(4-bromobutyl)- 2,4-thiazolidinedione avec la 1 -(3-trifluorométhylphényl)-pipérazine en présence d'une base dans un solvant inerte 25 au reflux pendant une période suffisante pour donner la * base libre de la 3-/ 44-/ 3-(trifluorométhyl)-phényl/-1- pipérazinyl7butyl7“2,4-thiazolidinedione, puis à convertir ladite base libre en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement utilisable avec un acide pharmaceutiquement uti-30 lisable.
5 RlT^( > ^ N-(CH.) -N N-Z (I) « , 10 dans laquelle est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou l'hydrogène, n est un nombre entier de 2 à 5, Z est un radical phényle à substituant R^ de formule 15 20 dans laquelle R£ est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe tri-fluorométhyle, à condition que lorsque n est égal à 3, 4 ' 25 ou 5, Z soit aussi un groupe 2-pyrimidinyle ou un radical 2-pyridinyle’ à substituant R^ répondant à la formule
30 R3 dans laquelle est l'hydrogène ou le groupe cyano, ou 35 un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé. « » ’ * 21
6. Les composés pouvant être obtenus par le procédé suivant la revendication 3.
7. Des sels pharmaceutiquement utilisables de composés suivant les revendications 1 et 2.
8. Préparations pharmaceutiques à usage neuro leptique et/ou anxiolytique, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'un des composés suivant les revendications 1 et 2.
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