FI76793B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76793B FI76793B FI822667A FI822667A FI76793B FI 76793 B FI76793 B FI 76793B FI 822667 A FI822667 A FI 822667A FI 822667 A FI822667 A FI 822667A FI 76793 B FI76793 B FI 76793B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- formula
- pharmaceutically acceptable
- piperazinyl
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
I 76793
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatso-lidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
Rl—\~K ΓΛ N-(CH-) “N N-Z 1 10 / 2 n \_/ 13
O
jossa on alempi alkyyli tai vety, n on kokonaisluku 2-5 ja Z on R2~substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava 15 rf^i H-R2
—Z
jossa R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok-si tai trifluorimetyyli, sillä ehdolla, että kun n on 3, 20 4 tai 4, Z voi olla myös 2-pyrimidinyyli tai R^-substitu- oitu 2-pyridinyyliryhmä, jolla on kaava -Ö~R3 25 jossa R^ on vety tai syano, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Tiatsolidiinijohdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi Jones et ai., J. Chem. Soc., Lontoo, 91-92 (1946) 30 viittaavat 5,5-dialkyyli-2,4-tiatsolidiinidionibarbituuri-happojohdannaisiin ja esittävät, että vastaava spirotiat-solidiinidioni (1) aiheuttaa nukutustilan ja kivuntunnotto-muutta hiirillä.
35 Q—/ S.,™ (1)
II
O
2 76793
Erilaisia 1,4-substituoituja piperatsiinijohdannaisia tunnetaan myös, kuten seuraavien viitteiden avulla voidaan todeta.
GB-patenttijulkaisu 2 023 594A koskee levottomuuden 5 ja masennuksen hoitoon käytettyjä 1-(R-alkyyli)-4-(3-tri-fluorimetyylitiofenyyli)piperatsiineja, joilla on kaava (2) ΓΛ R-(CH2)n-N ,N——SCF3 (2) 10 ^—/ jossa n on 1-3 ja R inter alia tarkoittaa heterosyklisiä ryhmiä, kuten 15 / \.
(CH2»m / o jossa m on 0 tai 1 ja X on -S-, -O-, imino-, alkyyli-imino- 20 tai metyleeniryhmä.
Wu, US-patentti 3 398 151, Wu, et ai., US-patentti 3 717 634 ja kaksi erillistä julkaisua, Wu, et ai. - J. Med. Chem. 12 (1969) 876-881 ja 15 (1972) 447-479 - kuvaavat monipuolisesti psykoaktiivisia yhdisteitä, joilla on kaava 25 (3) (CH«) -alkyleeni—N N-B (3) 30 jossa on 4 tai 5 ja B inter alia tarkoittaa fenyyliryhmää tai erilaisia heterosyklisiä ryhmiä (kaikissa halutunlaisia substituentteja): ” o · o · -o
II
3 76793
Casten, et ai., US-patentti 4 182 763 koskee biologisessa kirjallisuudessa nimellä buspironi kulkevan yhdisteen kipuja lievittävää käyttöä, jolla yhdisteellä on kaava (4) (4) 10 Palazzo, US-patentti 3 857 845 kuvaa yhdistettä (5), jolla hän esittää olevan tyypillisiä rauhoittavia ominaisuuksia.
C2H5 -1.....N _^ f 15 (5)
O
20 Mikään edellä esitetyistä viitteistä ei käsittele eikä mainitse tämän uusia, kaavan (I) mukaisia piperatsiini-johdannaisia, joissa on heterosyklinen 2,4-tiatsolidiini-dioniryhmä.
Tässä yhteydessä tarkoitetaan halogeenilla fluoria, 25 bromia, jodia ja mieluimmin klooria, ja termit "alempi al-kyyli" ja "alempi alkoksi" viittaavat sekä suoraketjuiseen että haaroittuneeseen hiiliketjuun, jossa on 1-4 hiiliatomia. Kuvaavia tällaisia ryhmiä ovat hiiliketjut, jotka voivat olla metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, 1-but-30 yyli-, 1-metyylipropyyli- ja 2-metyylipropyyliryhmiä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan (I) mukaisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että tiatsolidiinidionin, jolla on kaava VI 35 4 76793
Rl~r~f°
N-A VI
5 S_^0 annetaan reagoida piperatsiinin kanssa, jolla on kaava VII' A'-l/ \-Z VII' 10 ^^ jolloin i) A on X-(CH2)n- ja A' on vety tai ii) A on alka-limetalli ja A' on X-(CH2)n~ ja jolloin X on reagoivan es-teriryhmän happotähde ja n ja merkitsevät samaa kuin edellä, inerteissä reaktio-olosuhteissa emäksen läsnäolles-15 sa tai ilman emäksen läsnäoloa, lämpötilassa 50 - 200°C riittävän pitkän ajan, ja/tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
Keksinnön mukaista, kaavan I mukaisten yhdisteiden 20 yleisiä valmistusmenetelmiä voidaan kuvata myös seuraavil-la reaktioketjuilla:
Menetelmä A:
O
25 ^J-(CH0) -X + Hl/ \-Z -> I
H ° (II) (III)
Menetelmä B: 30 “1_Γ“( J \
N-M + X- (CH~) -N N-Z -> I
s-/
35 X
(IV) (V)
II
5 76793
Edellä esitetyissä kaavoissa (II-V) merkitsevät R^, n ja Z samaa kuin kaavassa I, X tarkoittaa reaktiivisen esterin muodostavan ryhmän happotähdettä, kuten kloridi-, bromidi-, jodidi-, fluoridi-, sulfaatti-, fosfaatti-, 5 tosylaatti- tai mesylaattiryhmää, ja M tarkoittaa tiatsoli-diinidionin alkalimetallisuolaa, edullisesti natrium- tai kaliumsuolaa.
Menetelmä A voidaan mukavasti suorittaa samanlaisissa olosuhteissa, joissa tertiäärisiä amiineja valmistetaan 10 sekundäärisiä amiineja alkyloimalla. Kaavan I mukaista yhdistettä saadaan siten antamalla kaavan (II) mukaisen 3-(X-alkyleeni)-2,4-tiatsolidiinidionin reagoida inerteis-sä reaktio-olosuhteissa lämpötilan ollessa välillä 50-200°C kaavan (III) mukaisen Z-piperatsiinin kanssa happoa sito-15 vaksi aineeksi soveltuvan emäksen läsnäollessa. Sopivia epäorgaanisia ja orgaanisia happoja sitovia emäksiä ovat mm. tertiääriset amiinit, alkali- ja maa-alkalimetallikar-bonaatit, bikarbonaatit tai -hydridit, joissa natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti ovat sopivimpia. Inerteillä 20 reaktio-olosuhteilla tarkoitetaan tässä mitä tahansa proot-tista tai aproottista liuotinta tai laimennusainetta, joka ei osallistu reaktion kulkuun merkittävissä määrin. Tässä mielessä sopivin liuotin on asetonitriili, ja reaktio voidaan suorittaa mukavasti palautusjäähdytyslämpötilassa. Ha-25 luttuja yhdisteitä saadaan hyvällä saannolla reaktioajan vaihdellessa välillä 2-24 tuntia. Kaavan (I) mukaiset tuotteet voidaan puhdistaa kiteyttämällä tavanomaisista liuottimista, kuten asetonitriili, isopropanoli, etanoli ja vas-tavat sekä muilla tavanomaisilla menetelmillä, kuten kroma-30 tografisesti silikageelikolonnissa kloroformin ja alkoholien, kuten metanolin ja etanolin seosta eluenttina käyttäen.
Menetelmä B kuvaa toista tapaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti. Tässä menetelmässä annetaan tiatsolidiinialkalimetallisuolan 35 (IV) reagoida kaavan (V) mukaisen piperatsinyylialkyleeni-halogenidin tai -esterin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisten laboratoriomenetelmien avulla, kuten esimerkik- 6 76793 si siten kuin Gabriel-synteesin alkylointivaiheelle on esitetty - S. Gabriel. Ber 20, 2224 (1887). Tässä tapauksessa, esimerkiksi, reagenssit yhdistetään inerteissä reaktio-olosuhteissa lämpötilan vaihdellessa välillä 50-200°C.
5 Sopivia liuottimia reaktiossa ovat tolueeni ja ksyleeni, mutta siinä voidaan käyttää myös muita liuottimia, jotka eivät vaikuta merkittävästi reaktioon tai reagensseihin. Tässä mielessä ovat sopivia liuottimia esim. dioksaani, bentseeni, dimetyyliformamidi, asetoni, asetonitriili, 10 n-butanoli ja vastaavat. Yleisesti ottaen, alkalimetalli- suolat (IV) voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa ti-atsolidiinidionia alkalihydridin, kuten natriumhydridin, alkalialkoholaatin, kuten natriumetoksidin, alkaliamidin, kuten natriumamidin tai alkaliemäksen, kuten natrium- tai 15 kaliumhydroksidin avulla sopivassa liuottimessa.
Reagensseista (II-V) monet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan joko ostaa tai valmistaa tavanomaisilla valmistusmenetelmillä. Esimerkiksi tiatsolidiinidioniväli-tuotteita, joita tarvitaan kaavan (II) mukaisten tiatsoli-20 diinidionireagenssien valmistukseen, voidaan valmistaa siten kuin E.R.H. Jones, et ai., J. Chem. Soc., Lontoo, 91-92 (1946) ovat esittäneet. Kun tiatsolidiinidioni muutetaan alkalimetallisuolaksi (IV) siten kuin esitetty ja alkyloi-daan X-(CH2)n~X:n avulla, jossa n ja X ovat samanlaisia 25 ryhmiä kuin edellä on esitetty, inerteissä reaktio-olosuhteissa, kuten dimetyyliformamidissa, muodostuu 3-(X-alky-leeni)-2,4-tiatsolidiinidionia (II).
Sopivia piperatsiinireagensseja (III) ja (V), joita tarvitaan menetelmissä A ja B, valmistetaan tavanomaisilla 30 menetelmillä, joita on menestyksellisesti käytetty saman-tyyppisten yhdisteiden valmistamisessa. C.B. Pollard, et ai., J.Org. Chem., 24, 764-767 (1959), Plazzo, et ai., US-patentti 3 381 009 ja Wu, et ai., US-patentti 3 717 634 kuvaavat kaikki näiden yhdisteiden valmistukseen soveltuvia 35 menetelmiä.
Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisesti sopivia
II
7 76793 happoadditiosuoloja ovat sellaiset suolat, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen tehoon, ja ne ovat siten kaavan I mukaisten emästen kanssa farmakologisesti samanlaisia. Niitä käyte-5 tään yleisesti lääkkeissä. Joissakin tapauksissa niillä on sellaisia fysikaalisia ominaisuuksia, joiden johdosta ne ovat erittäin sopivia farmaseuttisiin valmisteisiin, kuten liukoisuus, vähäinen vedensitomiskyky, puristuskestä-vyys tablettien muodostamisen kannalta ja yhteensopivuus 10 muiden aineosien kanssa, joita voidaan käyttää tämän aineen kanssa farmaseuttisissa tarkoituksissa. Suoloja valmistetaan tavanomaisella tavalla sekoittamalla kaavan I mukainen emäs valitun hapon kanssa mieluiten liuoksessa, jolloin liuottimena käytetään ylimäärä yleisesti käytettyjä 15 inerttejä liuottimia, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, etanolia, etyyliasetaattia ja mieluiten asetonitriiliä. Niitä voidaan valmistaa myös vaihtosynteesin avulla tai ioninvaihtohartsin avulla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen yhdisteen yhden suolan anioni korvataan toisella 20 anionilla siten, että halutut yhdisteet voidaan erottaa esim. kiteyttämällä liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen taikka eluoimalla ioninvaihtohartsin avulla tai pidättämällä yhdiste siihen. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolan-muodostukseen soveltuvia farmaseuttisesti sopivia happoja 25 ovat rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, fosfori-, typpi-, lima-, isetioni-, palmitiini-, heptaanihappo ja vastaavat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 30 farmakologisia aineita, joilla on psykoaktiivisia ominaisuuksia. Tässä mielessä ne vaikuttavat selektiivisesti keskushermostoon myrkyttöminä pitoisuuksina, ja siten ne ovat käyttökelpoisia kipua lievittäviä ja/tai neurolep-tisiä (psykooseja ehkäiseviä) aineita. Tämä tarkoittaa si-35 tä, että niillä saadaan tietty vaste sellaisissa in vivo ja in vitro farmakologisisissa kokeissa, joiden tiedetään 8 76793 korreloivan hyvin levottomuuden ja akuutin tai kroonisen psykoosin oireita lievittämisen kanssa ihmisellä. Seuraa-vat esimerkit kuvaavat tällaisia tavanomaisia in vivo kokeita, joiden avulla luokitellaan ja erotellaan psyko-5 aktiivinen aine ei-spesifisestä keskushermostoon vaikuttavasta rauhoittavasta aineesta ja määritetään mahdolliset sivuvaikutukset.
Käyttäy tyrni skoe_Viite__
Ehdollisten välttämis- Albert, Pharmacologist, £, 152 10 refleksien väheneminen (1962); Wu, et ai., J.Med.Chem., (CAR) 12, 876-881 (1969).
Katalepsia Costall, et ai., Psychopharmacolo- gia, 3£, 233-241 (1974); Berkson, J.Amer.Statist.Assoc., 48, 565-599 (1953).
ις Tappeleva hiiri Tedeschi, et ai., J.Pharmacol.
10 Expt. Therap., 125, 28 (1959).
Pyörivä sauva-koe Kinnard, et ai., J.Pharmacol,
Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Lisäosoituksena kyseessä olevien yhdisteiden psykoaktiivisesta vaikutuksesta ja spesifisyydestä voidaan käyt-2 0 tää in vitro keskushermoston reseptorin sitomismenetelmää.
On identifioitu tiettyjä yhdisteitä (joita sanotaan yleensä ligandeiksi), jotka mieluiten sitoutuvat aivokudoksessa määrättyihin suuren affiniteetin omaaviin paikkoihin, jotka liittyvät psykoaktiiviseen vaikutukseen tai sivuvai-25 kutuksien mahdollisuuteen. Radioaktiivisesti merkittyjen ligandien sitoutumisen estymistä tällaisiin spesifisiin suuren affiniteetin omaaviin paikkoihin pidetään osoituksena yhdisteen kyvystä vaikuttaa vastaavaan keskusher-mostotoimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo.
30 Tätä periaatetta on käytetty seuraavissa kokeissa, jotka esitetään esimerkin· muodossa.
Reseptorin sitomiskoe_Viite _
Dopamiini Burt, et ai., Molec.Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 4ΊΓΓ (1976).
35 Kolinerginen Yamamura, et ai., Proc.Natn.Acad.
Sei. USA 1725 (1974).
Il 9 76793
Alfa-reseptori Grews, et al.f Science 202, 322 (1978). Rosenblatt, et ai., Brain Res. 160, 186 (1979), U'Prichard, et ai., Molec. Pharmacol. 13, 454 Λ (1977) .
Serotoniin tyyppi 2 Peroutka ja Snyder, Molec. Pharma- 5 col. 16 687 (1979).
Edellä esitettyjen kokeiden avulla muodostetun farmakologisen profiilin perusteella kyseessä olevilla, kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on lupaavia kipuja lievittäviä ja/tai psykooseja ehkäiseviä ominaisuuksia. Selektiivi-10 sen kipuja lievittävän vaikutuksen perusteella ovat 3-/4-/T- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyl_f7-butyyl£7- 2,4-tiatsolidiinidioni ja 3-/jT-/T:-/3-(trifluorimetyyli)-fenyyl£7-l-piperatsinyyli7butyylf7-2,4-tiatsolidiinidioni erityisen sopivia yhdisteitä, koska CAR tukahtuu 15 rotalla ilman merkittävää dopamiinireseptorin sitomis- vaikutusta.
Kuten edellä on mainittu, on kyseisillä yhdisteillä psykoaktiivisia ominaisuuksia, jotka soveltuvat erityisesti yhdisteiden käyttöön kipuja lievittävinä tai neurolepti" 20 sinä aineina.
Nisäkkään kiputiloja tai psykoottista tilaa voidaan parantaa antamalla sille elimistöön noin 0,01 - 40 mg/kg painokiloa kohti oleva, sopiva annos kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sopivaa farmaseuttisesti sopivaa hap-25 poadditiosuolaa.
Termillä "annetaan elimistöön" tarkoitetaan tässä yhteydessä annostelutapaa suun kautta, peräsuoleen, paren-teraalisesti (esim. lihakseen, laskimoon ja ihon alle). Yleisesti voidaan todeta, että jos tämän keksinnön mukaista 30 yhdistettä annetaan sulin kautta, joka on suositeltavin tapa, tarvitaan suurempi annos tietyn vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin jos yhdistettä annetaan parenteraalisesti. Hyvän kliinisen tavan mukaisesti suositellaan näitä yhdisteitä annettavaksi sellaisina pitoisuuksina, että saadaan aikaan te-35 hokas kipuja lievittävä tai neuroleptinen (psykooseja eh käisevä) vaikutus ilman haitallisia tai ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
10 7 679 3
Terapeuttisesti näitä yhdisteitä annetaan yleensä farmaseuttisina koostumuksina, jotka käsittävät tehokkaan kipuja lievittävän tai psykooseja ehkäisevän määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai vastaavaa farmaseuttisesti sopivaa 5 happoadditiosuolaa sekä farmaseuttisesti sopivan kantaja-aineen. Sopivimpia ovat sellaiset farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät 1-500 mg vaikuttavaa ainetta yk-sikköannosta kohti, ja ne voidaan valmistaa tableteiksi, lääkepuikoiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi- tai öljy-10 lietteiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi.
Sopivimpia suun kautta annettavia koostumuksia ovat tabletit tai kapselit, ja ne voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten sidosaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, trakanttia tai polyvinyylipyrroli-15 donia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissi- tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä), voitelevia aineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai silikaa), hajoamista edistäviä aineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. nat-20 riumlauryylisulfaatti). Sopivaan väliaineeseen yhdistettynä kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään parenteraalisesti annettaviin koostumuksiin, kuten vesiliuos laskimonsisäis-tä ruisketta varten, taikka öljyliete-lihasruisketta varten. Tällaisia parenteraaliseen käyttöön soveltuvia, sopi-25 van kirkkausasteen, pysyvyyden ja imeytyvyyden omaavia koostumuksia voidaan valmistaa liuottamalla 0,1-10 painoprosenttia aktiivista ainetta veteen taikka väliaineeseen, joka koostuu polyhydrisestä alifaattisesta alkoholista, kuten glyseriini, propyleeniglykoli ja polyetyleeniglykolit 30 tai vastaavista seoksista. Polyetyleeniglykolit koostuvat haihtumattomien, tavallisesti nestemäisten polyetyleenigly-kolien seoksista, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin, ja joiden molekyylipainot ovat 200-1500.
35 Kyseisiä keksintöjä kuvataan seuraavilla esimer keillä.
Il 11 76793
Esimerkki 1 3-/,4-/.4-/3- (trifluorimetyyli) fenyyl/7-l-piperatsi-nyyl£7butvyli7-2,4-tiatsolidiinidionidihvdrokloridi (Ia/ R^=H, n=4/ Z=3-trifluorimetyylifenyyli) 5 a) 2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuola 2/4-tiatsolidiinidioni (11#71 g, 0,1 mol) ja 100 ml 0,1 N natriumhydroksidia (0,1 mol) sekoitetaan keskenään, ja seosta lämmitetään liukenemisen nopeuttamiseksi. Emäksinen liuos väkevöidään alennetussa paineessa, jolloin saa-10 daan puolittain kiinteä aine, joka muuttuu kiteiseksi, kun sitä toistuvasti jauhetaan asetonin kanssa, joka välillä poistetaan vakuumissa. Saatu tuote kerätään talteen, pestään asetonilla ja kuivataan 60°C:ssa vakuumissa, jolloin saadaan 15,1 g (95 % saanto) 2,4-tiatsolidiinidionin natrium-15 suolaa, sp. 225°C (hajoaa).
b) 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidioni 13,91 g (0,1 mol) 2,4-tiatsolidiinidionin natrium- suolaa lisätään liuokseen, jossa on 1,4-dibromibutaania (64,77 g, 0,3 mol) 500 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia.
20 Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan, jonka jälkeen muodostunut kirkas liuos väkevöidään vakuumissa, ja jäännös liuotetaan kloroformiin, suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan kullankeltainen öljy. Tämä öljy tislataan, jolloin saadaan 20,62 g (81 % saanto) 3—(4— 25 bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 105-115°C 0,02 mmHg:ssä.
c) 3-/4-/?-/3- (trifluorimetyyli) fenyyljjy-l-piperat-sinyyli7butyyl £7-2,4-tiatsolidiinidionidihydro-kloridi 30 Seosta, jossa on 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidii- nidionia (2,52 g, 0,01 mol), 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiinia (2,30 g, 0,01 mol), kaliumkarbonaattia (1,52 g, 0,011 mol) ja kaliumjodidia (0,18 g, 0,0011 mol) 100 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 16 tun-35 nin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan asetonitriiliin, ja jota käsitellään ylimäärällä 12 76793 etanolipitoista kloorivetyä. Jäännös voidaan vaihtoehtoisesti sekoittaa kloroformiin, jonka jälkeen liuoksesta suodatetaan kiteiset epäpuhtaudet, ja liuotin poistetaan ennen suolan muodostusta. Muodostuva hydrokloridisuola 5 kiteytyy kiinteäksi aineeksi, joka suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saadaan 3,4 g (72 % saanto) , sp. 171-174°C, analyyttisesti puhdasta /T-/Jk-/T-(trifluorimetyyli)fenyyl£7-l-piperatsinyyli7-butyyli7“2,4-tiatsolidiinidionidihydrokloridia.
10 Analyysi laskettu yhdisteelle ci8H22F3N3°2S'2HC^: C, 45,58, H, 5,10, N, 8,86 %
Saatu: C, 45,72, H, 5,04, N, 9,02 %.
Esimerkki 2 (Ib, R^=H, n=4, Z=3-kloorifenyyli) 15 Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne taan reagoida 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 3-/J-/J- (3-kloo-rifenyyli)-l-piperatsinyyli7butyylf7-2,4-tiatsolidiinidioni-di-hydrokloridia, sp. 177,5-178°C, asetonitriilistä (43 % 20 saanto). Sulamispiste voi vaihdella jonkin verran, ja se on yleensä välillä 172-178°C.
Analyysi yhdisteelle · 2HC1:
Laskettu: C, 46,32, H, 5,49, N, 9,53 %
Saatu: C, 46,37, H, 5,40, N, 9,64 % 25 Esimerkki 3 (Ie, R-| =H, n=4, Z=2-metoksifenyyli)
Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1 (c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 3-/4-/T-(2-30 metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/butyyli7-2,4-tiatsolidiini-dionidihydrokloridia, sp. 211-213°C, asetonitriilistä (53 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^gl^cjN^O^S * 2HC1:
Laskettu: C, 49,54, H, 6,24, N, 9,63 % 35 Saatu: C, 49,40, H, 6,24, N, 9,96 %
II
13 76793
Esimerkki 4 (Id, R^=H, n=4, Z=2-pyrimidinyyli)
Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin kanssa 5 esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan (2- pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli7butyyli7-2,4-tiatsolidiini-dionidihydrokloridia, sp. 184-188°C, asetonitriilistä (47 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^, 5^2^5^2^ * 2HC1: 10 Laskettu: C,44,12, H, 5,68, N, 17,15 %
Saatu: C, 43,88, H, 5,58, N, 17,06 %
Esimerkki 5 (Ie, R^=H, n=4, Z=2-pyridinyyli)
Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne-15 taan reagoida 1-(2-pyridinyyii)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 3-/4-/4^- (2-pyri-dinyyli)-l-piperatsinyyli/butvvli/-2,4-tiatsolidiinidioni-dihydrokloridimonohydraattia, sp. 232,5-236,5°C, asetonitriilistä (62 % saanto) .
20 Analyysi yhdisteelle ci6H22N4°2S2HC^’H20:
Laskettu: C, 45,18, H, 6,16, N, 13,17 %
Saatu: C, 45,32, H, 6,02, N, 13,58 %
Esimerkki 6 (If, R^=H., n=4 , Z = 3-syano-2-pyridinyyli) 25 Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne taan reagoida 1-(3-syano-2-pyridinyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 2-/4-/4^- (2,4-dioksotiatsolidin-3-vyli)butvyl£7-l-piperatsinvyl£7pyri-diini-3-karbonitriilidihydrokloridi, sp. 233-235°C (hajoaa), 30 etanolista (51 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ci7H2iN5°2S *2HC1:
Laskettu: C, 47,23, H, 5,37, N, 16,20 %
Saatu: C, 47,32, H, 5,47, N, 15,85 %
Esimerkki 7 35 3-/T-/4-(3-kloorifenyvli)-l-piperatsinyyli7butyyli7- 5-propyvli-2,4-tiatsolidiinidionidihvdrokloridi (Ig, R·, =propyyli, n=4, Z=3-kloorifenyyli) a) 5-(propyyli)-2.4-tiatsolidiinidionin natriumsuola 14 76793
Kun 5-(propyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin, joka on valmistettu E.R.H. Jonesin et ai., supra esittämän menetelmän mukaisesti kondensoimalla 2-bromipentaanihappoa tiourealla ja suorittamalla näin saadulle imino-yhdisteel-5 le tämän jälkeen happohydrolyysi, annetaan reagoida nat-riumhydroksidin kanssa esimerkin I(a) mukaisessa reaktiossa, saadaan 87 % saannolla 5-(propyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuolaa.
b) 5-propyyli-3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiini- 10 dioni
Kun seokseen, jossa on 1,4-dibromibutaania (5,68 g, 0,026 mol) 20 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään vähitellen 5-(propyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia (1,59 g, 0,0088 mol) 80 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia esimerkin 15 1(b) mukaisella menetelmällä, saadaan 67 % saannolla 5-(pro pyyli) -3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 117-120°C 0,02 ramHg:ssä.
c) 3-/T-IT- (3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7bu-tyyli7-5-propyyli-2,4-tiatsolidiinidionidihydro- 20 kloridi
Kun 5-propyyli-3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin (1,48 g, 0,005 mol) annetaan reagoida esimerkin 1(c) mukaisella reaktiolla 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin (1,0 g, 0,005 mol) kanssa käyttäen kaliumkarbonaattia (1,39 g, 25 0,01 mol) ja kaliumjodidia (0,18 g, 0,0011 mol) 100 ml:ssa asetonitriiliä, saadaan 3-/?“ZJ“(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy !T7butyyli7-5-propyyli-2 ,4-tiatsolidiinidihydroklo-ridia, sp. 149-154°C,asetonitriilistä (41 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ^qH^qCIN^C^S^HCI: 30 Laskettu: C, 49,75, H, 6,26, N, 8,70 %
Saatu: C, 49,91, H, 6,28, N, 8,82 %
Esimerkki 8 3-/T-/3-(3-kloorifenyyli)-l-plperatsinyyli/propyyli/- 2,4-tiatsolidiinidionihydrokloridi 35 (Ih, R^=H, n=3, Z=3-kloorifenyyli)
II
is 7679 3
Seosta, jossa on 2,4-tiatsolidiinidionia (4,33 g, 0,037 mol) ja natriumhydridiä (1,77 g, 0,037 mol 50 %:sta öljydispersiota) 100 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan pysty-jäähdyttäjän alla 3 tunnin ajan. Muodostunut liuos jääh-5 dytetään huoneenlämpötilaan, ja siihen lisätään 1- (3-kloo-rifenyyli)-4-(3-klooripropyyli)piperatsiinin (10,9 g, 0,037 mol) liuosta 50 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta kuumennetaan noin 24 tunnin ajan, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä, ja se suodatetaan. Suodos väkevöidään vakuumissa, 10 jolloin saadaan vapaa emäs öljynä. Hydrokloridisuola valmistetaan käsittelemällä vapaan emäksen asetonitriililiuos-ta ylimäärällä etanolipitoista kloorivetyä ja pitämällä seosta kylmässä kiteisen aineen muodostumiseksi, minkä jälkeen kiteet kuivataan vakuumissa 100°C:ssa. Tämä tuote ki-15 teytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-/3-/J1- (3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7propyy-li/-2,4-tiatsolidiinidionihydrokloridia, sp. 197-198,5°C. Analyysi yhdisteelle C^I^qCIN^C^S'HCI:
Laskettu: C,49,23, H, 5,42, N, 10,77 % 20 Saatu: C, 48,96, H, 5,51, N, 10,66 %
Kun vapaa emäs puhdistetaan kromatografisesti sili-kageelikolonnissa käyttäen eluenttina 0,7 % etanoli/kloro-formi-seosta ja muutetaan tämän jälkeen hydrokloridiksi, saadaan haluttua tuotetta, sp. 197-199°C.
25 Analyysi:
Todetut arvot C, 49,25, H, 5,26, N, 10,74 %
Kun hydrokloridisuolanäyte kiteytetään isopropano-lista, saadaan haluttua yhdistettä, sp. 185-187°C.
Analyysi: 30 Todetut arvot C, 49,21, H, 5,45, N, 10,84 %
Otsikon mukaisen yhdisteen edellä esitettyjen analysoitujen näytteiden perusteella saadut infrapunaspektro-metri-, ydinmagneettinen resonanssispektrometri- ja massa-spektritiedot olivat identtisiä ja yhdenmukaisia kyseisen 35 yhdisteen rakenneominaisuuksien kanssa.
16 76793
Esimerkki 9 (Ie, R^=H, n=3, Z=3-trifluorimetyylifenyyli)
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsii-5 nin kanssa esimerkin I(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/3-/.4-/.3- (trif luorimetyyli) fenyyl£7~l-piperatsinyyl_i7-propyylj7-2,4-tiatsolidiinidionidihydrokloridia, sp. 185-188,5°C, asetonitriilistä (33 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ci7H20S3N3°2S2HC^: 10 Laskettu: C, 44,36, H, 4,82, N, 9,13 %
Saatu: C, 44,56, H, 4,87, N, 9,11 %
Esimerkki 10 (Ij), R1=H, n=3, Z=2-metoksifenyyli)
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin 15 annetaan reagoida 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/3-/T- (2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7propyylI7-2,4-tiatsolidiinidionin dihydrokloridihemihydraattia, sp. 218-220°C, asetonitriilistä (53 % saanto).
20 Analyysi yhdisteelle C17H23N30S*2HC1·1/2H20:
Laskettu: C, 47,33, H, 6,08, N, 9,74 %
Saatu: C, 47,31, H, 5,98, N, 9,50 %
Esimerkki 11 (Ik, R1=H, n=3, Z=2-pyrimidinyyli) 25 Kun 3-(3-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne taan reagoida 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/3-/T- (2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli/propyy1Γ7-2 f 4-tiatsolidii-nidionihydrokloridia, sp. 249,5-251,5°C, asetonitriilistä 30 (26 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^H^gNt-C^S'HCl:
Laskettu: C, 46,99, H, 5,63, N, 19,57 %
Saatu: C, 46,87, H, 5,65, N, 19,28 %
Esimerkki 12 35 (II, R^=H, n=3, Z=3-syano-2-pyridinyyli)
II
17 76793
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-syano-2-pyridinyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella reaktiolla, saadaan 1-1T-/T- (2,4-dioksotiatsolidin-3-wli)propyvlI7-l-piperatsinvv-5 li/pyridiini-3-karbonitriilidihvdrokloridia, sp. 197-201°C, etyyliasetaatista (26 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C16HigN502S'2HC1:
Laskettu: C, 45,93, H, 5,06, N, 16,74 %
Saatu: C, 45,66, H, 4,99, N, 16,53 % 1Q Esimerkki 13 (Im, R-[=H, n=2, Z=3-kloorifenyyli)
Kun 3-(2-bromietyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella reaktiolla, saadaan 3-/2- (3-kloori-15 fenyyli)-l-piperatsinyyli/etvvli7-2,4-tiatsolidiinidioni-hydrokloridia, sp. 210-213°C, etanolista (43 % saanto). Analyysi yhdisteelle ci5Hi8C^N3°2S*HC1:
Laskettu: C, 47,88, H, 5,09, N, 11,17 %
Saatu: C, 47,66, H, 5,21, N, 10,99 % 20 Esimerkki 14 (In, R^=H, n=3, Z=3-metyylifenyyli)
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-metyylifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/Τ-/Ύ- (3-25 metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli7ptopyyli^-2,4-tiatsolidiini-dionia.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava I --r( ^ N-(CH-) -N N-Z I / z n . 10 s—^ N-/ X) jossa R^ on alempi alkyyli tai vety, n on kokonaisluku 15 2-5 ja Z on R2~substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava ίί^Ί R I--R2 20 jossa R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli, sillä ehdolla, että kun n on 3, 4 tai 5, Z voi olla myös 2-pyrimidinyyli tai R3~ substituoitu 2-pyridinyyliryhmä, jolla on kaava 25 ^ N 30 jossa R^ on vety tai syano, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tiatsoli-diinidionin, jolla on kaava VI II is 76793 .0 R! j-^ N-A VI
5 S 4 o annetaan reagoida piperatsiinin kanssa, jolla on kaava VII' 10 / \ A’-N N-Z VII' \_y jolloin i) A on X-tCI^) - ja A' on vety tai ii) A on 15 alkalimetalli ja A' on X-(CH2)n~ ja jolloin X on reagoivan esteriryhmän happotähde ja n ja merkitsevät samaa kuin edellä, inerteissä reaktio-olosuhteissa emäksen läsnäollessa tai ilman emäksen läsnäoloa, lämpötilassa 50 - 200°C riittävän pitkän ajan, jotta saadaan muodos-20 tumaan kaavan I mukaista yhdistettä, ja/tai, haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-^4-25 £4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli7butyyliJ-2,4-tiat- solidiinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin kans-30 sa emäksen läsnäollessa palautusjäähdytyslämpötilassa inertissä liuottimessa tarpeeksi kauan, jotta saadaan 3-^4-^4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli^butyyliJ -2,4-tiatsolidiinidionia vapaana emäksenä ja haluttaessa tämä vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 35 happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti sopivan hapon avul la. 20 76793
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-^-^4-^3- (trifluorimetyyli) fenyyli^-l-piperatsinyyli^-butyyliJ'-2,4-tiatsolidiinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, t u n-5 n e t t u siitä, että 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsoli- diinidionin annetaan reagoida 1-(3-trifluorimetyylifenyy-li)piperatsiinin kanssa emäksen läsnäollessa palautus-jäähdytyslämpötilassa inertissä liuottimessa riittävän kauan, jotta saadaan 3-^4-^ji-^3-(trifluorimetyyli) fenyy-10 li7-l-piperatsinyyliJ/butyyliJ’-2,4-tiatsolidiiniä vapaana emäksenä, ja haluttaessa tämä vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti sopivan hapon avulla. Il 21 76793
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28935281 | 1981-08-03 | ||
| US06/289,352 US4367335A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822667A0 FI822667A0 (fi) | 1982-07-30 |
| FI822667L FI822667L (fi) | 1983-02-04 |
| FI76793B true FI76793B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76793C FI76793C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=23111164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822667A FI76793C (fi) | 1981-08-03 | 1982-07-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367335A (fi) |
| JP (2) | JPS5826877A (fi) |
| KR (1) | KR880001478B1 (fi) |
| AT (1) | AT381705B (fi) |
| AU (1) | AU560655B2 (fi) |
| BE (1) | BE894022A (fi) |
| CA (1) | CA1172636A (fi) |
| CH (1) | CH652398A5 (fi) |
| DE (1) | DE3228990A1 (fi) |
| DK (1) | DK162991C (fi) |
| ES (1) | ES8307800A1 (fi) |
| FI (1) | FI76793C (fi) |
| FR (1) | FR2510572B1 (fi) |
| GB (1) | GB2106104B (fi) |
| GR (1) | GR76172B (fi) |
| HU (1) | HU191187B (fi) |
| IE (1) | IE53641B1 (fi) |
| IL (1) | IL66434A0 (fi) |
| IT (1) | IT1149329B (fi) |
| LU (1) | LU84316A1 (fi) |
| NL (1) | NL8203034A (fi) |
| NZ (1) | NZ201159A (fi) |
| OA (1) | OA07172A (fi) |
| PH (1) | PH18220A (fi) |
| PT (1) | PT75366B (fi) |
| SE (1) | SE452320B (fi) |
| YU (1) | YU44074B (fi) |
| ZA (1) | ZA825479B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4620006A (en) * | 1982-08-11 | 1986-10-28 | Eastman Kodak Company | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| JPH0415948U (fi) * | 1990-05-31 | 1992-02-10 | ||
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2003093236A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Euro-Celtique, S.A. | 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor |
| WO2006013445A2 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2672460A (en) * | 1952-06-24 | 1954-03-16 | American Cyanamid Co | Disubstituted piperazines and methods of preparing the same |
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| NL265085A (fi) * | 1960-05-24 | |||
| FR1435004A (fr) * | 1965-02-04 | 1966-04-15 | Sobio Lab | Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
| US3822266A (en) * | 1968-12-24 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3919230A (en) * | 1974-02-07 | 1975-11-11 | Smithkline Corp | {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives |
| FR2285883A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1518559A (en) * | 1976-04-12 | 1978-07-19 | Science Union & Cie | Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them |
| US4078063A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyridines |
| US4101548A (en) * | 1977-02-22 | 1978-07-18 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole amides |
| HU173380B (hu) * | 1977-02-25 | 1979-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| EP0002978B1 (fr) * | 1977-12-29 | 1982-10-06 | Synthelabo | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2418798A1 (fr) * | 1978-03-03 | 1979-09-28 | Science Union & Cie | Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| AU521110B2 (en) * | 1978-06-20 | 1982-03-18 | Synthelabo | Phenylpiperazine derivatives |
| US4161595A (en) * | 1978-10-02 | 1979-07-17 | Bristol-Myers Company | Levulinic acid salt |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,352 patent/US4367335A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201159A patent/NZ201159A/en unknown
- 1982-07-06 AU AU85663/82A patent/AU560655B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68741A patent/GR76172B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1586/82A patent/YU44074B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514264A patent/ES8307800A1/es not_active Expired
- 1982-07-28 FR FR8213177A patent/FR2510572B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 IT IT48909/82A patent/IT1149329B/it active
- 1982-07-29 ZA ZA825479A patent/ZA825479B/xx unknown
- 1982-07-29 NL NL8203034A patent/NL8203034A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-30 IE IE1852/82A patent/IE53641B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 FI FI822667A patent/FI76793C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 CA CA000408450A patent/CA1172636A/en not_active Expired
- 1982-07-30 DK DK343682A patent/DK162991C/da active
- 1982-07-30 PH PH27654A patent/PH18220A/en unknown
- 1982-08-01 IL IL66434A patent/IL66434A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 SE SE8204550A patent/SE452320B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 HU HU822485A patent/HU191187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 CH CH4661/82A patent/CH652398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75366A patent/PT75366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222212A patent/GB2106104B/en not_active Expired
- 1982-08-03 KR KR8203482A patent/KR880001478B1/ko active
- 1982-08-03 LU LU84316A patent/LU84316A1/fr unknown
- 1982-08-03 OA OA57765A patent/OA07172A/xx unknown
- 1982-08-03 JP JP57134808A patent/JPS5826877A/ja active Granted
- 1982-08-03 BE BE0/208748A patent/BE894022A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 DE DE19823228990 patent/DE3228990A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 AT AT0299482A patent/AT381705B/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-29 JP JP2079032A patent/JPH02270821A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76793B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. | |
| FI78697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. | |
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| US8802669B2 (en) | Dihydropyrimidine compounds and preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| JPH0524151B2 (fi) | ||
| US4456756A (en) | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives | |
| US7547700B2 (en) | Aryl-[4-halo-4(heteroarylmethylamino)-methyl]-piperidin-1-1yl]-methanone derivatives, methods for production and use thereof as medicaments | |
| IE59201B1 (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| CA1216586A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| JPH0319233B2 (fi) | ||
| JPH0357903B2 (fi) | ||
| KR880001375B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| JP3229721B2 (ja) | １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩 | |
| KR880001378B1 (ko) | 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법 | |
| JPH0249307B2 (fi) | ||
| DK160553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater | |
| JPH0227989B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |