FI76793B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76793B
FI76793B FI822667A FI822667A FI76793B FI 76793 B FI76793 B FI 76793B FI 822667 A FI822667 A FI 822667A FI 822667 A FI822667 A FI 822667A FI 76793 B FI76793 B FI 76793B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
thiazolidinedione
formula
pharmaceutically acceptable
piperazinyl
salt
Prior art date
Application number
FI822667A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822667L (fi
FI822667A0 (fi
FI76793C (fi
Inventor
Jr Davis L Temple
Richard E Yeager
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI822667A0 publication Critical patent/FI822667A0/fi
Publication of FI822667L publication Critical patent/FI822667L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76793B publication Critical patent/FI76793B/fi
Publication of FI76793C publication Critical patent/FI76793C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

I 76793
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatso-lidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
Rl—\~K ΓΛ N-(CH-) “N N-Z 1 10 / 2 n \_/ 13
O
jossa on alempi alkyyli tai vety, n on kokonaisluku 2-5 ja Z on R2~substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava 15 rf^i H-R2
—Z
jossa R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok-si tai trifluorimetyyli, sillä ehdolla, että kun n on 3, 20 4 tai 4, Z voi olla myös 2-pyrimidinyyli tai R^-substitu- oitu 2-pyridinyyliryhmä, jolla on kaava -Ö~R3 25 jossa R^ on vety tai syano, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Tiatsolidiinijohdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi Jones et ai., J. Chem. Soc., Lontoo, 91-92 (1946) 30 viittaavat 5,5-dialkyyli-2,4-tiatsolidiinidionibarbituuri-happojohdannaisiin ja esittävät, että vastaava spirotiat-solidiinidioni (1) aiheuttaa nukutustilan ja kivuntunnotto-muutta hiirillä.
35 Q—/ S.,™ (1)
II
O
2 76793
Erilaisia 1,4-substituoituja piperatsiinijohdannaisia tunnetaan myös, kuten seuraavien viitteiden avulla voidaan todeta.
GB-patenttijulkaisu 2 023 594A koskee levottomuuden 5 ja masennuksen hoitoon käytettyjä 1-(R-alkyyli)-4-(3-tri-fluorimetyylitiofenyyli)piperatsiineja, joilla on kaava (2) ΓΛ R-(CH2)n-N ,N——SCF3 (2) 10 ^—/ jossa n on 1-3 ja R inter alia tarkoittaa heterosyklisiä ryhmiä, kuten 15 / \.
(CH2»m / o jossa m on 0 tai 1 ja X on -S-, -O-, imino-, alkyyli-imino- 20 tai metyleeniryhmä.
Wu, US-patentti 3 398 151, Wu, et ai., US-patentti 3 717 634 ja kaksi erillistä julkaisua, Wu, et ai. - J. Med. Chem. 12 (1969) 876-881 ja 15 (1972) 447-479 - kuvaavat monipuolisesti psykoaktiivisia yhdisteitä, joilla on kaava 25 (3) (CH«) -alkyleeni—N N-B (3) 30 jossa on 4 tai 5 ja B inter alia tarkoittaa fenyyliryhmää tai erilaisia heterosyklisiä ryhmiä (kaikissa halutunlaisia substituentteja): ” o · o · -o
II
3 76793
Casten, et ai., US-patentti 4 182 763 koskee biologisessa kirjallisuudessa nimellä buspironi kulkevan yhdisteen kipuja lievittävää käyttöä, jolla yhdisteellä on kaava (4) (4) 10 Palazzo, US-patentti 3 857 845 kuvaa yhdistettä (5), jolla hän esittää olevan tyypillisiä rauhoittavia ominaisuuksia.
C2H5 -1.....N _^ f 15 (5)
O
20 Mikään edellä esitetyistä viitteistä ei käsittele eikä mainitse tämän uusia, kaavan (I) mukaisia piperatsiini-johdannaisia, joissa on heterosyklinen 2,4-tiatsolidiini-dioniryhmä.
Tässä yhteydessä tarkoitetaan halogeenilla fluoria, 25 bromia, jodia ja mieluimmin klooria, ja termit "alempi al-kyyli" ja "alempi alkoksi" viittaavat sekä suoraketjuiseen että haaroittuneeseen hiiliketjuun, jossa on 1-4 hiiliatomia. Kuvaavia tällaisia ryhmiä ovat hiiliketjut, jotka voivat olla metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, 1-but-30 yyli-, 1-metyylipropyyli- ja 2-metyylipropyyliryhmiä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan (I) mukaisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että tiatsolidiinidionin, jolla on kaava VI 35 4 76793
Rl~r~f°
N-A VI
5 S_^0 annetaan reagoida piperatsiinin kanssa, jolla on kaava VII' A'-l/ \-Z VII' 10 ^^ jolloin i) A on X-(CH2)n- ja A' on vety tai ii) A on alka-limetalli ja A' on X-(CH2)n~ ja jolloin X on reagoivan es-teriryhmän happotähde ja n ja merkitsevät samaa kuin edellä, inerteissä reaktio-olosuhteissa emäksen läsnäolles-15 sa tai ilman emäksen läsnäoloa, lämpötilassa 50 - 200°C riittävän pitkän ajan, ja/tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
Keksinnön mukaista, kaavan I mukaisten yhdisteiden 20 yleisiä valmistusmenetelmiä voidaan kuvata myös seuraavil-la reaktioketjuilla:
Menetelmä A:
O
25 ^J-(CH0) -X + Hl/ \-Z -> I
H ° (II) (III)
Menetelmä B: 30 “1_Γ“( J \
N-M + X- (CH~) -N N-Z -> I
s-/
35 X
(IV) (V)
II
5 76793
Edellä esitetyissä kaavoissa (II-V) merkitsevät R^, n ja Z samaa kuin kaavassa I, X tarkoittaa reaktiivisen esterin muodostavan ryhmän happotähdettä, kuten kloridi-, bromidi-, jodidi-, fluoridi-, sulfaatti-, fosfaatti-, 5 tosylaatti- tai mesylaattiryhmää, ja M tarkoittaa tiatsoli-diinidionin alkalimetallisuolaa, edullisesti natrium- tai kaliumsuolaa.
Menetelmä A voidaan mukavasti suorittaa samanlaisissa olosuhteissa, joissa tertiäärisiä amiineja valmistetaan 10 sekundäärisiä amiineja alkyloimalla. Kaavan I mukaista yhdistettä saadaan siten antamalla kaavan (II) mukaisen 3-(X-alkyleeni)-2,4-tiatsolidiinidionin reagoida inerteis-sä reaktio-olosuhteissa lämpötilan ollessa välillä 50-200°C kaavan (III) mukaisen Z-piperatsiinin kanssa happoa sito-15 vaksi aineeksi soveltuvan emäksen läsnäollessa. Sopivia epäorgaanisia ja orgaanisia happoja sitovia emäksiä ovat mm. tertiääriset amiinit, alkali- ja maa-alkalimetallikar-bonaatit, bikarbonaatit tai -hydridit, joissa natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti ovat sopivimpia. Inerteillä 20 reaktio-olosuhteilla tarkoitetaan tässä mitä tahansa proot-tista tai aproottista liuotinta tai laimennusainetta, joka ei osallistu reaktion kulkuun merkittävissä määrin. Tässä mielessä sopivin liuotin on asetonitriili, ja reaktio voidaan suorittaa mukavasti palautusjäähdytyslämpötilassa. Ha-25 luttuja yhdisteitä saadaan hyvällä saannolla reaktioajan vaihdellessa välillä 2-24 tuntia. Kaavan (I) mukaiset tuotteet voidaan puhdistaa kiteyttämällä tavanomaisista liuottimista, kuten asetonitriili, isopropanoli, etanoli ja vas-tavat sekä muilla tavanomaisilla menetelmillä, kuten kroma-30 tografisesti silikageelikolonnissa kloroformin ja alkoholien, kuten metanolin ja etanolin seosta eluenttina käyttäen.
Menetelmä B kuvaa toista tapaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti. Tässä menetelmässä annetaan tiatsolidiinialkalimetallisuolan 35 (IV) reagoida kaavan (V) mukaisen piperatsinyylialkyleeni-halogenidin tai -esterin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisten laboratoriomenetelmien avulla, kuten esimerkik- 6 76793 si siten kuin Gabriel-synteesin alkylointivaiheelle on esitetty - S. Gabriel. Ber 20, 2224 (1887). Tässä tapauksessa, esimerkiksi, reagenssit yhdistetään inerteissä reaktio-olosuhteissa lämpötilan vaihdellessa välillä 50-200°C.
5 Sopivia liuottimia reaktiossa ovat tolueeni ja ksyleeni, mutta siinä voidaan käyttää myös muita liuottimia, jotka eivät vaikuta merkittävästi reaktioon tai reagensseihin. Tässä mielessä ovat sopivia liuottimia esim. dioksaani, bentseeni, dimetyyliformamidi, asetoni, asetonitriili, 10 n-butanoli ja vastaavat. Yleisesti ottaen, alkalimetalli- suolat (IV) voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa ti-atsolidiinidionia alkalihydridin, kuten natriumhydridin, alkalialkoholaatin, kuten natriumetoksidin, alkaliamidin, kuten natriumamidin tai alkaliemäksen, kuten natrium- tai 15 kaliumhydroksidin avulla sopivassa liuottimessa.
Reagensseista (II-V) monet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan joko ostaa tai valmistaa tavanomaisilla valmistusmenetelmillä. Esimerkiksi tiatsolidiinidioniväli-tuotteita, joita tarvitaan kaavan (II) mukaisten tiatsoli-20 diinidionireagenssien valmistukseen, voidaan valmistaa siten kuin E.R.H. Jones, et ai., J. Chem. Soc., Lontoo, 91-92 (1946) ovat esittäneet. Kun tiatsolidiinidioni muutetaan alkalimetallisuolaksi (IV) siten kuin esitetty ja alkyloi-daan X-(CH2)n~X:n avulla, jossa n ja X ovat samanlaisia 25 ryhmiä kuin edellä on esitetty, inerteissä reaktio-olosuhteissa, kuten dimetyyliformamidissa, muodostuu 3-(X-alky-leeni)-2,4-tiatsolidiinidionia (II).
Sopivia piperatsiinireagensseja (III) ja (V), joita tarvitaan menetelmissä A ja B, valmistetaan tavanomaisilla 30 menetelmillä, joita on menestyksellisesti käytetty saman-tyyppisten yhdisteiden valmistamisessa. C.B. Pollard, et ai., J.Org. Chem., 24, 764-767 (1959), Plazzo, et ai., US-patentti 3 381 009 ja Wu, et ai., US-patentti 3 717 634 kuvaavat kaikki näiden yhdisteiden valmistukseen soveltuvia 35 menetelmiä.
Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisesti sopivia
II
7 76793 happoadditiosuoloja ovat sellaiset suolat, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen tehoon, ja ne ovat siten kaavan I mukaisten emästen kanssa farmakologisesti samanlaisia. Niitä käyte-5 tään yleisesti lääkkeissä. Joissakin tapauksissa niillä on sellaisia fysikaalisia ominaisuuksia, joiden johdosta ne ovat erittäin sopivia farmaseuttisiin valmisteisiin, kuten liukoisuus, vähäinen vedensitomiskyky, puristuskestä-vyys tablettien muodostamisen kannalta ja yhteensopivuus 10 muiden aineosien kanssa, joita voidaan käyttää tämän aineen kanssa farmaseuttisissa tarkoituksissa. Suoloja valmistetaan tavanomaisella tavalla sekoittamalla kaavan I mukainen emäs valitun hapon kanssa mieluiten liuoksessa, jolloin liuottimena käytetään ylimäärä yleisesti käytettyjä 15 inerttejä liuottimia, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, etanolia, etyyliasetaattia ja mieluiten asetonitriiliä. Niitä voidaan valmistaa myös vaihtosynteesin avulla tai ioninvaihtohartsin avulla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen yhdisteen yhden suolan anioni korvataan toisella 20 anionilla siten, että halutut yhdisteet voidaan erottaa esim. kiteyttämällä liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen taikka eluoimalla ioninvaihtohartsin avulla tai pidättämällä yhdiste siihen. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolan-muodostukseen soveltuvia farmaseuttisesti sopivia happoja 25 ovat rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, fosfori-, typpi-, lima-, isetioni-, palmitiini-, heptaanihappo ja vastaavat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 30 farmakologisia aineita, joilla on psykoaktiivisia ominaisuuksia. Tässä mielessä ne vaikuttavat selektiivisesti keskushermostoon myrkyttöminä pitoisuuksina, ja siten ne ovat käyttökelpoisia kipua lievittäviä ja/tai neurolep-tisiä (psykooseja ehkäiseviä) aineita. Tämä tarkoittaa si-35 tä, että niillä saadaan tietty vaste sellaisissa in vivo ja in vitro farmakologisisissa kokeissa, joiden tiedetään 8 76793 korreloivan hyvin levottomuuden ja akuutin tai kroonisen psykoosin oireita lievittämisen kanssa ihmisellä. Seuraa-vat esimerkit kuvaavat tällaisia tavanomaisia in vivo kokeita, joiden avulla luokitellaan ja erotellaan psyko-5 aktiivinen aine ei-spesifisestä keskushermostoon vaikuttavasta rauhoittavasta aineesta ja määritetään mahdolliset sivuvaikutukset.
Käyttäy tyrni skoe_Viite__
Ehdollisten välttämis- Albert, Pharmacologist, £, 152 10 refleksien väheneminen (1962); Wu, et ai., J.Med.Chem., (CAR) 12, 876-881 (1969).
Katalepsia Costall, et ai., Psychopharmacolo- gia, 3£, 233-241 (1974); Berkson, J.Amer.Statist.Assoc., 48, 565-599 (1953).
ις Tappeleva hiiri Tedeschi, et ai., J.Pharmacol.
10 Expt. Therap., 125, 28 (1959).
Pyörivä sauva-koe Kinnard, et ai., J.Pharmacol,
Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Lisäosoituksena kyseessä olevien yhdisteiden psykoaktiivisesta vaikutuksesta ja spesifisyydestä voidaan käyt-2 0 tää in vitro keskushermoston reseptorin sitomismenetelmää.
On identifioitu tiettyjä yhdisteitä (joita sanotaan yleensä ligandeiksi), jotka mieluiten sitoutuvat aivokudoksessa määrättyihin suuren affiniteetin omaaviin paikkoihin, jotka liittyvät psykoaktiiviseen vaikutukseen tai sivuvai-25 kutuksien mahdollisuuteen. Radioaktiivisesti merkittyjen ligandien sitoutumisen estymistä tällaisiin spesifisiin suuren affiniteetin omaaviin paikkoihin pidetään osoituksena yhdisteen kyvystä vaikuttaa vastaavaan keskusher-mostotoimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo.
30 Tätä periaatetta on käytetty seuraavissa kokeissa, jotka esitetään esimerkin· muodossa.
Reseptorin sitomiskoe_Viite _
Dopamiini Burt, et ai., Molec.Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 4ΊΓΓ (1976).
35 Kolinerginen Yamamura, et ai., Proc.Natn.Acad.
Sei. USA 1725 (1974).
Il 9 76793
Alfa-reseptori Grews, et al.f Science 202, 322 (1978). Rosenblatt, et ai., Brain Res. 160, 186 (1979), U'Prichard, et ai., Molec. Pharmacol. 13, 454 Λ (1977) .
Serotoniin tyyppi 2 Peroutka ja Snyder, Molec. Pharma- 5 col. 16 687 (1979).
Edellä esitettyjen kokeiden avulla muodostetun farmakologisen profiilin perusteella kyseessä olevilla, kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on lupaavia kipuja lievittäviä ja/tai psykooseja ehkäiseviä ominaisuuksia. Selektiivi-10 sen kipuja lievittävän vaikutuksen perusteella ovat 3-/4-/T- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyl_f7-butyyl£7- 2,4-tiatsolidiinidioni ja 3-/jT-/T:-/3-(trifluorimetyyli)-fenyyl£7-l-piperatsinyyli7butyylf7-2,4-tiatsolidiinidioni erityisen sopivia yhdisteitä, koska CAR tukahtuu 15 rotalla ilman merkittävää dopamiinireseptorin sitomis- vaikutusta.
Kuten edellä on mainittu, on kyseisillä yhdisteillä psykoaktiivisia ominaisuuksia, jotka soveltuvat erityisesti yhdisteiden käyttöön kipuja lievittävinä tai neurolepti" 20 sinä aineina.
Nisäkkään kiputiloja tai psykoottista tilaa voidaan parantaa antamalla sille elimistöön noin 0,01 - 40 mg/kg painokiloa kohti oleva, sopiva annos kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sopivaa farmaseuttisesti sopivaa hap-25 poadditiosuolaa.
Termillä "annetaan elimistöön" tarkoitetaan tässä yhteydessä annostelutapaa suun kautta, peräsuoleen, paren-teraalisesti (esim. lihakseen, laskimoon ja ihon alle). Yleisesti voidaan todeta, että jos tämän keksinnön mukaista 30 yhdistettä annetaan sulin kautta, joka on suositeltavin tapa, tarvitaan suurempi annos tietyn vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin jos yhdistettä annetaan parenteraalisesti. Hyvän kliinisen tavan mukaisesti suositellaan näitä yhdisteitä annettavaksi sellaisina pitoisuuksina, että saadaan aikaan te-35 hokas kipuja lievittävä tai neuroleptinen (psykooseja eh käisevä) vaikutus ilman haitallisia tai ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
10 7 679 3
Terapeuttisesti näitä yhdisteitä annetaan yleensä farmaseuttisina koostumuksina, jotka käsittävät tehokkaan kipuja lievittävän tai psykooseja ehkäisevän määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai vastaavaa farmaseuttisesti sopivaa 5 happoadditiosuolaa sekä farmaseuttisesti sopivan kantaja-aineen. Sopivimpia ovat sellaiset farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät 1-500 mg vaikuttavaa ainetta yk-sikköannosta kohti, ja ne voidaan valmistaa tableteiksi, lääkepuikoiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi- tai öljy-10 lietteiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi.
Sopivimpia suun kautta annettavia koostumuksia ovat tabletit tai kapselit, ja ne voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten sidosaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, trakanttia tai polyvinyylipyrroli-15 donia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissi- tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä), voitelevia aineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai silikaa), hajoamista edistäviä aineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. nat-20 riumlauryylisulfaatti). Sopivaan väliaineeseen yhdistettynä kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään parenteraalisesti annettaviin koostumuksiin, kuten vesiliuos laskimonsisäis-tä ruisketta varten, taikka öljyliete-lihasruisketta varten. Tällaisia parenteraaliseen käyttöön soveltuvia, sopi-25 van kirkkausasteen, pysyvyyden ja imeytyvyyden omaavia koostumuksia voidaan valmistaa liuottamalla 0,1-10 painoprosenttia aktiivista ainetta veteen taikka väliaineeseen, joka koostuu polyhydrisestä alifaattisesta alkoholista, kuten glyseriini, propyleeniglykoli ja polyetyleeniglykolit 30 tai vastaavista seoksista. Polyetyleeniglykolit koostuvat haihtumattomien, tavallisesti nestemäisten polyetyleenigly-kolien seoksista, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin, ja joiden molekyylipainot ovat 200-1500.
35 Kyseisiä keksintöjä kuvataan seuraavilla esimer keillä.
Il 11 76793
Esimerkki 1 3-/,4-/.4-/3- (trifluorimetyyli) fenyyl/7-l-piperatsi-nyyl£7butvyli7-2,4-tiatsolidiinidionidihvdrokloridi (Ia/ R^=H, n=4/ Z=3-trifluorimetyylifenyyli) 5 a) 2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuola 2/4-tiatsolidiinidioni (11#71 g, 0,1 mol) ja 100 ml 0,1 N natriumhydroksidia (0,1 mol) sekoitetaan keskenään, ja seosta lämmitetään liukenemisen nopeuttamiseksi. Emäksinen liuos väkevöidään alennetussa paineessa, jolloin saa-10 daan puolittain kiinteä aine, joka muuttuu kiteiseksi, kun sitä toistuvasti jauhetaan asetonin kanssa, joka välillä poistetaan vakuumissa. Saatu tuote kerätään talteen, pestään asetonilla ja kuivataan 60°C:ssa vakuumissa, jolloin saadaan 15,1 g (95 % saanto) 2,4-tiatsolidiinidionin natrium-15 suolaa, sp. 225°C (hajoaa).
b) 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidioni 13,91 g (0,1 mol) 2,4-tiatsolidiinidionin natrium- suolaa lisätään liuokseen, jossa on 1,4-dibromibutaania (64,77 g, 0,3 mol) 500 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia.
20 Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan, jonka jälkeen muodostunut kirkas liuos väkevöidään vakuumissa, ja jäännös liuotetaan kloroformiin, suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan kullankeltainen öljy. Tämä öljy tislataan, jolloin saadaan 20,62 g (81 % saanto) 3—(4— 25 bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 105-115°C 0,02 mmHg:ssä.
c) 3-/4-/?-/3- (trifluorimetyyli) fenyyljjy-l-piperat-sinyyli7butyyl £7-2,4-tiatsolidiinidionidihydro-kloridi 30 Seosta, jossa on 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidii- nidionia (2,52 g, 0,01 mol), 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiinia (2,30 g, 0,01 mol), kaliumkarbonaattia (1,52 g, 0,011 mol) ja kaliumjodidia (0,18 g, 0,0011 mol) 100 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 16 tun-35 nin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan asetonitriiliin, ja jota käsitellään ylimäärällä 12 76793 etanolipitoista kloorivetyä. Jäännös voidaan vaihtoehtoisesti sekoittaa kloroformiin, jonka jälkeen liuoksesta suodatetaan kiteiset epäpuhtaudet, ja liuotin poistetaan ennen suolan muodostusta. Muodostuva hydrokloridisuola 5 kiteytyy kiinteäksi aineeksi, joka suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saadaan 3,4 g (72 % saanto) , sp. 171-174°C, analyyttisesti puhdasta /T-/Jk-/T-(trifluorimetyyli)fenyyl£7-l-piperatsinyyli7-butyyli7“2,4-tiatsolidiinidionidihydrokloridia.
10 Analyysi laskettu yhdisteelle ci8H22F3N3°2S'2HC^: C, 45,58, H, 5,10, N, 8,86 %
Saatu: C, 45,72, H, 5,04, N, 9,02 %.
Esimerkki 2 (Ib, R^=H, n=4, Z=3-kloorifenyyli) 15 Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne taan reagoida 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 3-/J-/J- (3-kloo-rifenyyli)-l-piperatsinyyli7butyylf7-2,4-tiatsolidiinidioni-di-hydrokloridia, sp. 177,5-178°C, asetonitriilistä (43 % 20 saanto). Sulamispiste voi vaihdella jonkin verran, ja se on yleensä välillä 172-178°C.
Analyysi yhdisteelle · 2HC1:
Laskettu: C, 46,32, H, 5,49, N, 9,53 %
Saatu: C, 46,37, H, 5,40, N, 9,64 % 25 Esimerkki 3 (Ie, R-| =H, n=4, Z=2-metoksifenyyli)
Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1 (c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 3-/4-/T-(2-30 metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/butyyli7-2,4-tiatsolidiini-dionidihydrokloridia, sp. 211-213°C, asetonitriilistä (53 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^gl^cjN^O^S * 2HC1:
Laskettu: C, 49,54, H, 6,24, N, 9,63 % 35 Saatu: C, 49,40, H, 6,24, N, 9,96 %
II
13 76793
Esimerkki 4 (Id, R^=H, n=4, Z=2-pyrimidinyyli)
Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin kanssa 5 esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan (2- pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli7butyyli7-2,4-tiatsolidiini-dionidihydrokloridia, sp. 184-188°C, asetonitriilistä (47 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^, 5^2^5^2^ * 2HC1: 10 Laskettu: C,44,12, H, 5,68, N, 17,15 %
Saatu: C, 43,88, H, 5,58, N, 17,06 %
Esimerkki 5 (Ie, R^=H, n=4, Z=2-pyridinyyli)
Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne-15 taan reagoida 1-(2-pyridinyyii)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 3-/4-/4^- (2-pyri-dinyyli)-l-piperatsinyyli/butvvli/-2,4-tiatsolidiinidioni-dihydrokloridimonohydraattia, sp. 232,5-236,5°C, asetonitriilistä (62 % saanto) .
20 Analyysi yhdisteelle ci6H22N4°2S2HC^’H20:
Laskettu: C, 45,18, H, 6,16, N, 13,17 %
Saatu: C, 45,32, H, 6,02, N, 13,58 %
Esimerkki 6 (If, R^=H., n=4 , Z = 3-syano-2-pyridinyyli) 25 Kun 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne taan reagoida 1-(3-syano-2-pyridinyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisessa reaktiossa, saadaan 2-/4-/4^- (2,4-dioksotiatsolidin-3-vyli)butvyl£7-l-piperatsinvyl£7pyri-diini-3-karbonitriilidihydrokloridi, sp. 233-235°C (hajoaa), 30 etanolista (51 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ci7H2iN5°2S *2HC1:
Laskettu: C, 47,23, H, 5,37, N, 16,20 %
Saatu: C, 47,32, H, 5,47, N, 15,85 %
Esimerkki 7 35 3-/T-/4-(3-kloorifenyvli)-l-piperatsinyyli7butyyli7- 5-propyvli-2,4-tiatsolidiinidionidihvdrokloridi (Ig, R·, =propyyli, n=4, Z=3-kloorifenyyli) a) 5-(propyyli)-2.4-tiatsolidiinidionin natriumsuola 14 76793
Kun 5-(propyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin, joka on valmistettu E.R.H. Jonesin et ai., supra esittämän menetelmän mukaisesti kondensoimalla 2-bromipentaanihappoa tiourealla ja suorittamalla näin saadulle imino-yhdisteel-5 le tämän jälkeen happohydrolyysi, annetaan reagoida nat-riumhydroksidin kanssa esimerkin I(a) mukaisessa reaktiossa, saadaan 87 % saannolla 5-(propyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuolaa.
b) 5-propyyli-3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiini- 10 dioni
Kun seokseen, jossa on 1,4-dibromibutaania (5,68 g, 0,026 mol) 20 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään vähitellen 5-(propyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia (1,59 g, 0,0088 mol) 80 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia esimerkin 15 1(b) mukaisella menetelmällä, saadaan 67 % saannolla 5-(pro pyyli) -3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 117-120°C 0,02 ramHg:ssä.
c) 3-/T-IT- (3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7bu-tyyli7-5-propyyli-2,4-tiatsolidiinidionidihydro- 20 kloridi
Kun 5-propyyli-3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin (1,48 g, 0,005 mol) annetaan reagoida esimerkin 1(c) mukaisella reaktiolla 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin (1,0 g, 0,005 mol) kanssa käyttäen kaliumkarbonaattia (1,39 g, 25 0,01 mol) ja kaliumjodidia (0,18 g, 0,0011 mol) 100 ml:ssa asetonitriiliä, saadaan 3-/?“ZJ“(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy !T7butyyli7-5-propyyli-2 ,4-tiatsolidiinidihydroklo-ridia, sp. 149-154°C,asetonitriilistä (41 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ^qH^qCIN^C^S^HCI: 30 Laskettu: C, 49,75, H, 6,26, N, 8,70 %
Saatu: C, 49,91, H, 6,28, N, 8,82 %
Esimerkki 8 3-/T-/3-(3-kloorifenyyli)-l-plperatsinyyli/propyyli/- 2,4-tiatsolidiinidionihydrokloridi 35 (Ih, R^=H, n=3, Z=3-kloorifenyyli)
II
is 7679 3
Seosta, jossa on 2,4-tiatsolidiinidionia (4,33 g, 0,037 mol) ja natriumhydridiä (1,77 g, 0,037 mol 50 %:sta öljydispersiota) 100 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan pysty-jäähdyttäjän alla 3 tunnin ajan. Muodostunut liuos jääh-5 dytetään huoneenlämpötilaan, ja siihen lisätään 1- (3-kloo-rifenyyli)-4-(3-klooripropyyli)piperatsiinin (10,9 g, 0,037 mol) liuosta 50 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta kuumennetaan noin 24 tunnin ajan, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä, ja se suodatetaan. Suodos väkevöidään vakuumissa, 10 jolloin saadaan vapaa emäs öljynä. Hydrokloridisuola valmistetaan käsittelemällä vapaan emäksen asetonitriililiuos-ta ylimäärällä etanolipitoista kloorivetyä ja pitämällä seosta kylmässä kiteisen aineen muodostumiseksi, minkä jälkeen kiteet kuivataan vakuumissa 100°C:ssa. Tämä tuote ki-15 teytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan analyyttisesti puhdasta 3-/3-/J1- (3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7propyy-li/-2,4-tiatsolidiinidionihydrokloridia, sp. 197-198,5°C. Analyysi yhdisteelle C^I^qCIN^C^S'HCI:
Laskettu: C,49,23, H, 5,42, N, 10,77 % 20 Saatu: C, 48,96, H, 5,51, N, 10,66 %
Kun vapaa emäs puhdistetaan kromatografisesti sili-kageelikolonnissa käyttäen eluenttina 0,7 % etanoli/kloro-formi-seosta ja muutetaan tämän jälkeen hydrokloridiksi, saadaan haluttua tuotetta, sp. 197-199°C.
25 Analyysi:
Todetut arvot C, 49,25, H, 5,26, N, 10,74 %
Kun hydrokloridisuolanäyte kiteytetään isopropano-lista, saadaan haluttua yhdistettä, sp. 185-187°C.
Analyysi: 30 Todetut arvot C, 49,21, H, 5,45, N, 10,84 %
Otsikon mukaisen yhdisteen edellä esitettyjen analysoitujen näytteiden perusteella saadut infrapunaspektro-metri-, ydinmagneettinen resonanssispektrometri- ja massa-spektritiedot olivat identtisiä ja yhdenmukaisia kyseisen 35 yhdisteen rakenneominaisuuksien kanssa.
16 76793
Esimerkki 9 (Ie, R^=H, n=3, Z=3-trifluorimetyylifenyyli)
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsii-5 nin kanssa esimerkin I(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/3-/.4-/.3- (trif luorimetyyli) fenyyl£7~l-piperatsinyyl_i7-propyylj7-2,4-tiatsolidiinidionidihydrokloridia, sp. 185-188,5°C, asetonitriilistä (33 % saanto).
Analyysi yhdisteelle ci7H20S3N3°2S2HC^: 10 Laskettu: C, 44,36, H, 4,82, N, 9,13 %
Saatu: C, 44,56, H, 4,87, N, 9,11 %
Esimerkki 10 (Ij), R1=H, n=3, Z=2-metoksifenyyli)
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin 15 annetaan reagoida 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/3-/T- (2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7propyylI7-2,4-tiatsolidiinidionin dihydrokloridihemihydraattia, sp. 218-220°C, asetonitriilistä (53 % saanto).
20 Analyysi yhdisteelle C17H23N30S*2HC1·1/2H20:
Laskettu: C, 47,33, H, 6,08, N, 9,74 %
Saatu: C, 47,31, H, 5,98, N, 9,50 %
Esimerkki 11 (Ik, R1=H, n=3, Z=2-pyrimidinyyli) 25 Kun 3-(3-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin anne taan reagoida 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/3-/T- (2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli/propyy1Γ7-2 f 4-tiatsolidii-nidionihydrokloridia, sp. 249,5-251,5°C, asetonitriilistä 30 (26 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C^H^gNt-C^S'HCl:
Laskettu: C, 46,99, H, 5,63, N, 19,57 %
Saatu: C, 46,87, H, 5,65, N, 19,28 %
Esimerkki 12 35 (II, R^=H, n=3, Z=3-syano-2-pyridinyyli)
II
17 76793
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-syano-2-pyridinyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella reaktiolla, saadaan 1-1T-/T- (2,4-dioksotiatsolidin-3-wli)propyvlI7-l-piperatsinvv-5 li/pyridiini-3-karbonitriilidihvdrokloridia, sp. 197-201°C, etyyliasetaatista (26 % saanto).
Analyysi yhdisteelle C16HigN502S'2HC1:
Laskettu: C, 45,93, H, 5,06, N, 16,74 %
Saatu: C, 45,66, H, 4,99, N, 16,53 % 1Q Esimerkki 13 (Im, R-[=H, n=2, Z=3-kloorifenyyli)
Kun 3-(2-bromietyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-kloorifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella reaktiolla, saadaan 3-/2- (3-kloori-15 fenyyli)-l-piperatsinyyli/etvvli7-2,4-tiatsolidiinidioni-hydrokloridia, sp. 210-213°C, etanolista (43 % saanto). Analyysi yhdisteelle ci5Hi8C^N3°2S*HC1:
Laskettu: C, 47,88, H, 5,09, N, 11,17 %
Saatu: C, 47,66, H, 5,21, N, 10,99 % 20 Esimerkki 14 (In, R^=H, n=3, Z=3-metyylifenyyli)
Kun 3-(3-bromipropyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(3-metyylifenyyli)piperatsiinin kanssa esimerkin 1(c) mukaisella menetelmällä, saadaan 3-/Τ-/Ύ- (3-25 metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli7ptopyyli^-2,4-tiatsolidiini-dionia.

Claims (3)

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava I --r( ^ N-(CH-) -N N-Z I / z n . 10 s—^ N-/ X) jossa R^ on alempi alkyyli tai vety, n on kokonaisluku 15 2-5 ja Z on R2~substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava ίί^Ί R I--R2 20 jossa R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli, sillä ehdolla, että kun n on 3, 4 tai 5, Z voi olla myös 2-pyrimidinyyli tai R3~ substituoitu 2-pyridinyyliryhmä, jolla on kaava 25 ^ N 30 jossa R^ on vety tai syano, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tiatsoli-diinidionin, jolla on kaava VI II is 76793 .0 R! j-^ N-A VI
5 S 4 o annetaan reagoida piperatsiinin kanssa, jolla on kaava VII' 10 / \ A’-N N-Z VII' \_y jolloin i) A on X-tCI^) - ja A' on vety tai ii) A on 15 alkalimetalli ja A' on X-(CH2)n~ ja jolloin X on reagoivan esteriryhmän happotähde ja n ja merkitsevät samaa kuin edellä, inerteissä reaktio-olosuhteissa emäksen läsnäollessa tai ilman emäksen läsnäoloa, lämpötilassa 50 - 200°C riittävän pitkän ajan, jotta saadaan muodos-20 tumaan kaavan I mukaista yhdistettä, ja/tai, haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-^4-25 £4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli7butyyliJ-2,4-tiat- solidiinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin annetaan reagoida 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin kans-30 sa emäksen läsnäollessa palautusjäähdytyslämpötilassa inertissä liuottimessa tarpeeksi kauan, jotta saadaan 3-^4-^4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli^butyyliJ -2,4-tiatsolidiinidionia vapaana emäksenä ja haluttaessa tämä vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 35 happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti sopivan hapon avul la. 20 76793
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-^-^4-^3- (trifluorimetyyli) fenyyli^-l-piperatsinyyli^-butyyliJ'-2,4-tiatsolidiinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, t u n-5 n e t t u siitä, että 3-(4-bromibutyyli)-2,4-tiatsoli- diinidionin annetaan reagoida 1-(3-trifluorimetyylifenyy-li)piperatsiinin kanssa emäksen läsnäollessa palautus-jäähdytyslämpötilassa inertissä liuottimessa riittävän kauan, jotta saadaan 3-^4-^ji-^3-(trifluorimetyyli) fenyy-10 li7-l-piperatsinyyliJ/butyyliJ’-2,4-tiatsolidiiniä vapaana emäksenä, ja haluttaessa tämä vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti sopivan hapon avulla. Il 21 76793
FI822667A 1981-08-03 1982-07-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat. FI76793C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28935281 1981-08-03
US06/289,352 US4367335A (en) 1981-08-03 1981-08-03 Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822667A0 FI822667A0 (fi) 1982-07-30
FI822667L FI822667L (fi) 1983-02-04
FI76793B true FI76793B (fi) 1988-08-31
FI76793C FI76793C (fi) 1988-12-12

Family

ID=23111164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822667A FI76793C (fi) 1981-08-03 1982-07-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4367335A (fi)
JP (2) JPS5826877A (fi)
KR (1) KR880001478B1 (fi)
AT (1) AT381705B (fi)
AU (1) AU560655B2 (fi)
BE (1) BE894022A (fi)
CA (1) CA1172636A (fi)
CH (1) CH652398A5 (fi)
DE (1) DE3228990A1 (fi)
DK (1) DK162991C (fi)
ES (1) ES8307800A1 (fi)
FI (1) FI76793C (fi)
FR (1) FR2510572B1 (fi)
GB (1) GB2106104B (fi)
GR (1) GR76172B (fi)
HU (1) HU191187B (fi)
IE (1) IE53641B1 (fi)
IL (1) IL66434A0 (fi)
IT (1) IT1149329B (fi)
LU (1) LU84316A1 (fi)
NL (1) NL8203034A (fi)
NZ (1) NZ201159A (fi)
OA (1) OA07172A (fi)
PH (1) PH18220A (fi)
PT (1) PT75366B (fi)
SE (1) SE452320B (fi)
YU (1) YU44074B (fi)
ZA (1) ZA825479B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
US4784998A (en) * 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
JPH0415948U (fi) * 1990-05-31 1992-02-10
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2003093236A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2006013445A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Ranbaxy Laboratories Limited Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
US2748125A (en) * 1954-04-26 1956-05-29 American Cyanamid Co 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same
IT649883A (fi) * 1960-05-24
FR1435004A (fr) * 1965-02-04 1966-04-15 Sobio Lab Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US3822266A (en) * 1968-12-24 1974-07-02 Hoffmann La Roche (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
IT1052119B (it) * 1972-10-16 1981-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
US3919230A (en) * 1974-02-07 1975-11-11 Smithkline Corp {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives
FR2285883A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1518559A (en) * 1976-04-12 1978-07-19 Science Union & Cie Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them
US4078063A (en) * 1976-09-24 1978-03-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyridines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
HU173380B (hu) * 1977-02-25 1979-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process
DE2862059D1 (en) * 1977-12-29 1982-11-11 Synthelabo Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
FR2418798A1 (fr) * 1978-03-03 1979-09-28 Science Union & Cie Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4161595A (en) * 1978-10-02 1979-07-17 Bristol-Myers Company Levulinic acid salt

Also Published As

Publication number Publication date
GB2106104A (en) 1983-04-07
NL8203034A (nl) 1983-03-01
HU191187B (en) 1987-01-28
DK162991B (da) 1992-01-06
DK343682A (da) 1983-02-04
PH18220A (en) 1985-04-30
KR880001478B1 (ko) 1988-08-13
US4367335A (en) 1983-01-04
ES514264A0 (es) 1983-08-01
JPS5826877A (ja) 1983-02-17
IT8248909A0 (it) 1982-07-29
JPH0371410B2 (fi) 1991-11-13
PT75366B (en) 1985-11-20
LU84316A1 (fr) 1983-06-07
GB2106104B (en) 1985-05-09
IE821852L (en) 1983-02-03
NZ201159A (en) 1985-10-11
JPH02270821A (ja) 1990-11-05
DE3228990A1 (de) 1983-03-03
IE53641B1 (en) 1989-01-04
JPH0235754B2 (fi) 1990-08-13
ZA825479B (en) 1983-04-27
DK162991C (da) 1992-06-01
FR2510572B1 (fr) 1986-05-09
IL66434A0 (en) 1982-12-31
BE894022A (fr) 1983-02-03
FI822667L (fi) 1983-02-04
SE8204550D0 (sv) 1982-08-02
ES8307800A1 (es) 1983-08-01
CA1172636A (en) 1984-08-14
AT381705B (de) 1986-11-25
CH652398A5 (de) 1985-11-15
FR2510572A1 (fr) 1983-02-04
PT75366A (en) 1982-09-01
FI822667A0 (fi) 1982-07-30
SE452320B (sv) 1987-11-23
OA07172A (fr) 1984-04-30
ATA299482A (de) 1986-04-15
SE8204550L (sv) 1983-02-04
AU560655B2 (en) 1987-04-16
YU44074B (en) 1990-02-28
YU158682A (en) 1985-04-30
FI76793C (fi) 1988-12-12
KR840001167A (ko) 1984-03-28
AU8566382A (en) 1983-02-10
IT1149329B (it) 1986-12-03
GR76172B (fi) 1984-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76793B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidindionderivat.
FI78697B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat.
KR880001374B1 (ko) 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법
US4452799A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US8802669B2 (en) Dihydropyrimidine compounds and preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
JPH0524151B2 (fi)
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US7547700B2 (en) Aryl-[4-halo-4(heteroarylmethylamino)-methyl]-piperidin-1-1yl]-methanone derivatives, methods for production and use thereof as medicaments
IE59201B1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
CA1216586A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
JPH0319233B2 (fi)
KR880001375B1 (ko) 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법
JP3229721B2 (ja) 1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩
KR880001378B1 (ko) 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법
JPH0249307B2 (fi)
DK160553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO