JP3229721B2 - １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩 - Google Patents
１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（I）
【化３】
【０００２】「式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、
置換されていてもよい低級アルキル、アルアルキル、低
級アルキルオキシおよびアルアルキルオキシ基から選ば
れる少なくとも一種以上を；Ｒ1は、水素原子または置
換されていてもよい低級アルキルもしくはアルアルキル
基を；Ｒ2は、水素原子または置換されていてもよい低
級アルキル、アルアルキル、低級アシルもしくは低級ア
ルキルオキシカルボニル基を；Ｒ3およびＲ4は、同一ま
たは異なって水素原子または置換されていてもよい低級
アルキル基を；また、Ｒ3およびＲ4が一緒になって低級
アルキレン基を；Ｘは、ＣＨ2、ＳＯもしくはＳＯ2また
は式ＣＨＯＲ5（Ｒ5は、水素原子または低級アルキルも
しくはカルバモイル基を表わす。）もしくはＮＲ6（Ｒ6
は、水素原子または低級アルキル基を表わす。）で表わ
される基、酸素原子、硫黄原子および式
置換されていてもよい低級アルキル、アルアルキル、低
級アルキルオキシおよびアルアルキルオキシ基から選ば
れる少なくとも一種以上を；Ｒ1は、水素原子または置
換されていてもよい低級アルキルもしくはアルアルキル
基を；Ｒ2は、水素原子または置換されていてもよい低
級アルキル、アルアルキル、低級アシルもしくは低級ア
ルキルオキシカルボニル基を；Ｒ3およびＲ4は、同一ま
たは異なって水素原子または置換されていてもよい低級
アルキル基を；また、Ｒ3およびＲ4が一緒になって低級
アルキレン基を；Ｘは、ＣＨ2、ＳＯもしくはＳＯ2また
は式ＣＨＯＲ5（Ｒ5は、水素原子または低級アルキルも
しくはカルバモイル基を表わす。）もしくはＮＲ6（Ｒ6
は、水素原子または低級アルキル基を表わす。）で表わ
される基、酸素原子、硫黄原子および式
【化４】 （Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表わす。）で表わさ
れる基のいずれかを；ｍは、０または１を；ｎは、２、
３または４を、それぞれ示す。」で表わされる１,２−
ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩に関する。
れる基のいずれかを；ｍは、０または１を；ｎは、２、
３または４を、それぞれ示す。」で表わされる１,２−
ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩に関する。
【従来の技術】従来、脳循環障害急性期においては、救
命を第１とした治療に主眼がおかれ、後遺症を少なくす
るための治療はほとんど行われていない。一方、慢性期
においては種々の脳循環・代謝改善薬が使用されてい
る。しかし、既に症状が固定してしまっているためか、
これら脳循環・代謝改善薬では最も望まれている神経症
状や日常生活活動の改善は認められていない。
命を第１とした治療に主眼がおかれ、後遺症を少なくす
るための治療はほとんど行われていない。一方、慢性期
においては種々の脳循環・代謝改善薬が使用されてい
る。しかし、既に症状が固定してしまっているためか、
これら脳循環・代謝改善薬では最も望まれている神経症
状や日常生活活動の改善は認められていない。
【０００３】そこで、今日では急性期における適切な治
療こそが、後遺症、特に神経学的後遺症を軽減し得ると
考えられるようになった。
療こそが、後遺症、特に神経学的後遺症を軽減し得ると
考えられるようになった。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】したがって、脳虚血
状態での細胞死を抑制する脳保護作用を有し、かつ、患
者の全身管理を困難にするような中枢抑制作用が弱く、
さらには、化学的に安定な化合物の開発が望まれてい
る。
状態での細胞死を抑制する脳保護作用を有し、かつ、患
者の全身管理を困難にするような中枢抑制作用が弱く、
さらには、化学的に安定な化合物の開発が望まれてい
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、１,２−ベンゾ
イソオキサゾールの３位につぎの式、
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、１,２−ベンゾ
イソオキサゾールの３位につぎの式、
【化５】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘおよびｍは、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有する。」で表わされる基
を導入した化合物、すなわち、前記した一般式（I）で
表わされる新規な１,２−ベンゾイソオキサゾール誘導
体またはその塩が、脳虚血状態での細胞死を抑制する優
れた脳保護作用を有し、さらに、中枢抑制作用が弱いの
で、脳循環障害急性期のみならず、脳循環障害慢性期、
頭部外傷後遺症およびてんかんの治療剤としても有用
で、かつ化学的に安定な化合物であることを見出し、本
発明を完成するに至った。以下、本発明について詳述す
る。
れ、前記したと同様の意味を有する。」で表わされる基
を導入した化合物、すなわち、前記した一般式（I）で
表わされる新規な１,２−ベンゾイソオキサゾール誘導
体またはその塩が、脳虚血状態での細胞死を抑制する優
れた脳保護作用を有し、さらに、中枢抑制作用が弱いの
で、脳循環障害急性期のみならず、脳循環障害慢性期、
頭部外傷後遺症およびてんかんの治療剤としても有用
で、かつ化学的に安定な化合物であることを見出し、本
発明を完成するに至った。以下、本発明について詳述す
る。
【０００６】本明細書において、特にことわらないかぎ
り、各用語は、つぎの意味を有する。
り、各用語は、つぎの意味を有する。
【０００７】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子などを；低級アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルおよびヘプチルなどのＣ1-7アルキル
基を；低級アルキルオキシ基とは、たとえば、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシおよびペンチ
ルオキシなどのＣ1-7アルキル−Ｏ−基を；アリール基
とは、フェニルおよびナフチルなどを；アルアルキル基
とは、たとえば、ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリ
チルなどのアリール−Ｃ1-7アルキル基を；アルアルキ
ルオキシ基とは、ベンジルオキシおよびフェネチルオキ
シなどのアルアルキル−Ｏ−基を；低級アルキレン基と
は、たとえば、エチレン、プロピレン、テトラメチレン
およびペンタメチレンなどのＣ2-7アルキレン基を；低
級アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチルおよび
ブチリルなどのＣ1-7アシル基を；低級アルキルオキシ
カルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどのＣ
1-7アルキルオキシ−ＣＯ−基を示す。
子、臭素原子およびヨウ素原子などを；低級アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルおよびヘプチルなどのＣ1-7アルキル
基を；低級アルキルオキシ基とは、たとえば、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシおよびペンチ
ルオキシなどのＣ1-7アルキル−Ｏ−基を；アリール基
とは、フェニルおよびナフチルなどを；アルアルキル基
とは、たとえば、ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリ
チルなどのアリール−Ｃ1-7アルキル基を；アルアルキ
ルオキシ基とは、ベンジルオキシおよびフェネチルオキ
シなどのアルアルキル−Ｏ−基を；低級アルキレン基と
は、たとえば、エチレン、プロピレン、テトラメチレン
およびペンタメチレンなどのＣ2-7アルキレン基を；低
級アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチルおよび
ブチリルなどのＣ1-7アシル基を；低級アルキルオキシ
カルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどのＣ
1-7アルキルオキシ−ＣＯ−基を示す。
【０００８】また、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の置換
されていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシお
よびアルアルキルオキシの置換基としては、たとえば、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキルオキシ
基、低級アルキルオキシカルボニル基、アリール基、シ
アノ基およびアミノ基などが挙げられる。また、Ｒ、Ｒ
1およびＲ2の置換されていてもよい低級アシル、低級ア
ルキルオキシカルボニルおよびアルアルキル基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
低級アルキル基およびニトロ基などが挙げられる。Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各基は、それぞれ、上述した
置換基の一種または二種以上で置換されていてもよい。
されていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシお
よびアルアルキルオキシの置換基としては、たとえば、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキルオキシ
基、低級アルキルオキシカルボニル基、アリール基、シ
アノ基およびアミノ基などが挙げられる。また、Ｒ、Ｒ
1およびＲ2の置換されていてもよい低級アシル、低級ア
ルキルオキシカルボニルおよびアルアルキル基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
低級アルキル基およびニトロ基などが挙げられる。Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各基は、それぞれ、上述した
置換基の一種または二種以上で置換されていてもよい。
【０００９】一般式（I）の１,２−ベンゾイソオキサゾ
ール誘導体の塩としては、医薬として許容される塩であ
ればよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリ
ン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸および酒石酸などのカルボン
酸との塩；アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸
性アミノ酸との塩；並びにメタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などの無機酸
および有機酸との塩が挙げられる。
ール誘導体の塩としては、医薬として許容される塩であ
ればよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリ
ン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸および酒石酸などのカルボン
酸との塩；アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸
性アミノ酸との塩；並びにメタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などの無機酸
および有機酸との塩が挙げられる。
【００１０】一般式（I）の１,２−ベンゾイソオキサゾ
ール誘導体において、異性体（たとえば、光学異性体、
幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本
発明化合物は、それら全ての異性体を包含し、また水和
物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものであ
る。
ール誘導体において、異性体（たとえば、光学異性体、
幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本
発明化合物は、それら全ての異性体を包含し、また水和
物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものであ
る。
【００１１】つぎに一般式（I）の１,２−ベンゾイソオ
キサゾール誘導体またはその塩の製法について説明す
る。
キサゾール誘導体またはその塩の製法について説明す
る。
【００１２】一般式（I）の１,２−ベンゾイソオキサゾ
ール誘導体またはその塩は、自体公知の方法、たとえ
ば、つぎに示す製法によって製造することができる。
ール誘導体またはその塩は、自体公知の方法、たとえ
ば、つぎに示す製法によって製造することができる。
【００１３】
【式１】 「式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘおよびｍは、それ
ぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｚは、ハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
などの低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのア
リールスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。」
ぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｚは、ハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
などの低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのア
リールスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。」
【００１４】一般式（II）の化合物は、たとえば、ケミ
ッシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第100巻、第954-960頁
および第3326-3330頁(1967年)などに記載の方法または
自体公知の方法などにより製造することができる。
ッシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第100巻、第954-960頁
および第3326-3330頁(1967年)などに記載の方法または
自体公知の方法などにより製造することができる。
【００１５】一般式（III）の化合物は、たとえば、一
般式（IV）
般式（IV）
【化６】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘおよびｍは、それぞ
れ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ7は、水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。」で示される化合物より、
たとえば、テトラヘドロン・レタ−ズ（Tetrahedron Le
tters）第33巻、第5517-5518頁(1992年)に記載の方法ま
たはケミカル・アンド・ファ−マセティカル・ブレチン
(Chem.Pharm.Bull.)第30巻、第1921-1924頁(1982年)に
記載の方法または自体公知の方法などにより製造するこ
とができる。ついで、本発明化合物の製法について、前
記製法ルートに基づいて説明する。
れ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ7は、水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。」で示される化合物より、
たとえば、テトラヘドロン・レタ−ズ（Tetrahedron Le
tters）第33巻、第5517-5518頁(1992年)に記載の方法ま
たはケミカル・アンド・ファ−マセティカル・ブレチン
(Chem.Pharm.Bull.)第30巻、第1921-1924頁(1982年)に
記載の方法または自体公知の方法などにより製造するこ
とができる。ついで、本発明化合物の製法について、前
記製法ルートに基づいて説明する。
【００１６】一般式（II）の化合物を、溶媒の存在下ま
たは不存在下に、一般式（III）の化合物のナトリウム
またはカリウムなどのアルカリ金属塩と反応させること
により、一般式（I）の化合物を得る。
たは不存在下に、一般式（III）の化合物のナトリウム
またはカリウムなどのアルカリ金属塩と反応させること
により、一般式（I）の化合物を得る。
【００１７】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メ
チレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテルおよび１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルな
どのエステル類；並びにアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロト
ン性極性溶媒類などが挙げられ、これらの溶媒を１種ま
たは２種以上混合して使用してもよい。
に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メ
チレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテルおよび１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルな
どのエステル類；並びにアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロト
ン性極性溶媒類などが挙げられ、これらの溶媒を１種ま
たは２種以上混合して使用してもよい。
【００１８】この反応で使用される一般式（III）の化
合物のナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩
の使用量は、一般式（II）の化合物に対して、1.0-3.0
倍モルである。また、この反応の反応温度および反応条
件は特に限定されないが、通常、0-150℃で、10分-24時
間実施すればよい。
合物のナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩
の使用量は、一般式（II）の化合物に対して、1.0-3.0
倍モルである。また、この反応の反応温度および反応条
件は特に限定されないが、通常、0-150℃で、10分-24時
間実施すればよい。
【００１９】また、一般式（I）の１,２−ベンゾイソオ
キサゾール誘導体またはその塩を、たとえば、置換反
応、付加反応、脱離反応、還元反応、酸化反応、脱水反
応および加水分解反応など自体公知の反応を組み合わせ
ることによって、他の一般式（I）の１,２−ベンゾイソ
オキサゾール誘導体またはその塩に変換することもでき
る。
キサゾール誘導体またはその塩を、たとえば、置換反
応、付加反応、脱離反応、還元反応、酸化反応、脱水反
応および加水分解反応など自体公知の反応を組み合わせ
ることによって、他の一般式（I）の１,２−ベンゾイソ
オキサゾール誘導体またはその塩に変換することもでき
る。
【００２０】上述した本発明化合物の製造法および原料
化合物の製造法において、一般式（I）および（III）の
化合物並びにそれらの塩において、異性体（たとえば、
光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在
する場合、それらの異性体を用いることもできる。
化合物の製造法において、一般式（I）および（III）の
化合物並びにそれらの塩において、異性体（たとえば、
光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在
する場合、それらの異性体を用いることもできる。
【００２１】以上、説明した本発明化合物の製造法およ
び原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミ
ノ基およびヒドロキシル基などの活性基を有する場合、
予めこれらの基を常法にて保護しておき、反応後、常法
にて脱離してもよい。
び原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミ
ノ基およびヒドロキシル基などの活性基を有する場合、
予めこれらの基を常法にて保護しておき、反応後、常法
にて脱離してもよい。
【００２２】また、反応目的物は、抽出、晶出およびカ
ラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離
精製することができる。
ラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離
精製することができる。
【００２３】本発明化合物を医薬として用いる場合、医
薬上使用し得る賦形剤、担体および希釈剤などの添加剤
を適宜混合してもよく、これらは、注射剤、錠剤、カプ
セル剤、坐剤または粉末などの形態で経口または非経口
投与できる。投与量は、非経口投与の場合、通常、成人
１日当たり1-1000mg程度を、１回または数回に分けて投
与されるが、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜
選択することができる。
薬上使用し得る賦形剤、担体および希釈剤などの添加剤
を適宜混合してもよく、これらは、注射剤、錠剤、カプ
セル剤、坐剤または粉末などの形態で経口または非経口
投与できる。投与量は、非経口投与の場合、通常、成人
１日当たり1-1000mg程度を、１回または数回に分けて投
与されるが、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜
選択することができる。
【００２４】つぎに、本発明の代表的化合物（表Ａおよ
び表Ｂ）の薬理作用について述べる。なお、表Ａおよび
表Ｂ中のＲおよびＡは、それぞれ、次式
び表Ｂ）の薬理作用について述べる。なお、表Ａおよび
表Ｂ中のＲおよびＡは、それぞれ、次式
【化７】 で表わされる化合物の置換基を示す。また、以下の試験
に用いた被験化合物は、塩酸塩である。また、以下に使
用される略号は、つぎの意味を有する。
に用いた被験化合物は、塩酸塩である。また、以下に使
用される略号は、つぎの意味を有する。
【００２５】Ｍｅ基；メチル基 Ｅｔ基；エチル基 さらにまた、表中のＲの各基に付された数値は、置換位
置を示す。
置を示す。
【００２６】
【００２７】１.［脳低酸素保護作用］ 試験方法は、アーキーブス・インターナショナル・ド・
ファーマコダイナミィ・エ・ド・テラピィ(Arch.Int.Ph
armcodyn.)第139巻、第67-74頁(1962年)に記載の方法に
準じて行った。すなわち、１群８匹のICR系雄性マウス
(４週齢)に、蒸留水に溶解または0.5％(W/V)メチルセル
ロース溶液に懸濁させた被験化合物30mg/kgを経口投与
し、１時間後にマウスをガラス容器に入れ、これに4％
酸素および96％窒素からなる混合気体を5リットル/minで通
気し、マウスが死亡するまでの時間を測定した。延命効
果は、蒸留水または0.5％(W/V)メチルセルロース溶液の
みを経口投与したマウスが死亡するまでの時間を100と
して算出した。その結果を表１に示す。
ファーマコダイナミィ・エ・ド・テラピィ(Arch.Int.Ph
armcodyn.)第139巻、第67-74頁(1962年)に記載の方法に
準じて行った。すなわち、１群８匹のICR系雄性マウス
(４週齢)に、蒸留水に溶解または0.5％(W/V)メチルセル
ロース溶液に懸濁させた被験化合物30mg/kgを経口投与
し、１時間後にマウスをガラス容器に入れ、これに4％
酸素および96％窒素からなる混合気体を5リットル/minで通
気し、マウスが死亡するまでの時間を測定した。延命効
果は、蒸留水または0.5％(W/V)メチルセルロース溶液の
みを経口投与したマウスが死亡するまでの時間を100と
して算出した。その結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】２.［運動障害作用］ 試験方法は、応用薬理、第43巻、第173-194頁(1992年)
に記載の方法に準じて行った。すなわち、１群3-4匹のI
CR系雄性マウス(４週齢)に、蒸留水に溶解または0.5％
(W/V)メチルセルロース溶液に懸濁させた被験化合物100
mg/kgを経口投与し、30分後に直径1.6mmの針金にぶら下
げて落下するまでの時間を測定した。10秒間落下しなか
った場合を運動障害作用なしと判定した。その結果、N
o.４、８、９、１１、１２および２１の化合物は、運動
障害作用を示さなかった。
に記載の方法に準じて行った。すなわち、１群3-4匹のI
CR系雄性マウス(４週齢)に、蒸留水に溶解または0.5％
(W/V)メチルセルロース溶液に懸濁させた被験化合物100
mg/kgを経口投与し、30分後に直径1.6mmの針金にぶら下
げて落下するまでの時間を測定した。10秒間落下しなか
った場合を運動障害作用なしと判定した。その結果、N
o.４、８、９、１１、１２および２１の化合物は、運動
障害作用を示さなかった。
【００３０】以上の結果から、本発明化合物は、優れた
脳低酸素保護作用を有し、かつ中枢神経抑制作用が弱
く、安全性が高いことが容易に理解できる。
脳低酸素保護作用を有し、かつ中枢神経抑制作用が弱
く、安全性が高いことが容易に理解できる。
【００３１】本発明化合物は、脳循環障害急性期のみな
らず、脳循環障害慢性期、頭部外傷後遺症およびてんか
んの治療剤としても有用な化合物である。
らず、脳循環障害慢性期、頭部外傷後遺症およびてんか
んの治療剤としても有用な化合物である。
【００３２】本発明を詳細に説明するために、実施例を
挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、混合溶媒および溶離液の混合比は、全て容量比で
あり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体
は、メルク社製のシリカゲル［シリカゲル60、No.773
4］を用いた。また、以下に使用される略号は、次の意
味を有する。 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基
挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、混合溶媒および溶離液の混合比は、全て容量比で
あり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体
は、メルク社製のシリカゲル［シリカゲル60、No.773
4］を用いた。また、以下に使用される略号は、次の意
味を有する。 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基
【００３３】実施例１ （１）60％(W/W)水素化ナトリウム0.39gのテトラヒドロ
フラン10ml懸濁液に、20-25℃で、（Ｓ）−２−ピロリ
ジニルメタノール1.00gのテトラヒドロフラン10ml溶液
を加え、２時間還流する。ついで、還流下、３,５−ジ
クロロ−１,２−ベンゾイソオキサゾール2.29gのテトラ
ヒドロフラン10ml溶液を加え、さらに１時間還流する。
反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に酢酸エチルおよび水を加え振盪後、有機層を分
取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝15:1］
で精製すれば、油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−（２
−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイソオキサ
ゾール1.45gを得る。 （２）（Ｓ）−５−クロロ−３−（２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール1.43gの２−
プロパノール溶液10mlに、塩化水素の２−プロパノール
溶液(7.5N)1.1mlを加え、析出した固形物を濾取すれ
ば、融点214.0-216.1℃を示す無色結晶の（Ｓ）−５−
クロロ−３−（２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−
ベンゾイソオキサゾール塩酸塩1.36gを得る。 No.1,IR(KBr)cm-1;2915,2727,2498,1609,1540,1479,144
1,1362,1126,928,821,636,557
フラン10ml懸濁液に、20-25℃で、（Ｓ）−２−ピロリ
ジニルメタノール1.00gのテトラヒドロフラン10ml溶液
を加え、２時間還流する。ついで、還流下、３,５−ジ
クロロ−１,２−ベンゾイソオキサゾール2.29gのテトラ
ヒドロフラン10ml溶液を加え、さらに１時間還流する。
反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に酢酸エチルおよび水を加え振盪後、有機層を分
取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝15:1］
で精製すれば、油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−（２
−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイソオキサ
ゾール1.45gを得る。 （２）（Ｓ）−５−クロロ−３−（２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール1.43gの２−
プロパノール溶液10mlに、塩化水素の２−プロパノール
溶液(7.5N)1.1mlを加え、析出した固形物を濾取すれ
ば、融点214.0-216.1℃を示す無色結晶の（Ｓ）−５−
クロロ−３−（２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−
ベンゾイソオキサゾール塩酸塩1.36gを得る。 No.1,IR(KBr)cm-1;2915,2727,2498,1609,1540,1479,144
1,1362,1126,928,821,636,557
【００３４】実施例２−１７ 実施例１と同様にして、表２ａ−２ｃの化合物およびそ
れらの塩酸塩を得る。なお、表２ａ−２ｃ中のＲおよび
Ａは、次式
れらの塩酸塩を得る。なお、表２ａ−２ｃ中のＲおよび
Ａは、次式
【化８】 で表わされる化合物の置換基を示す。さらに、表中のＲ
の各基に付された数値は、置換位置を示す。
の各基に付された数値は、置換位置を示す。
【表２ａ】
【表２ｂ】
【表２ｃ】
【００３５】以下に表２ａ−２ｃに示す化合物の塩酸塩
の物性を示す。
の物性を示す。
【００３６】No.2:IR(KBr)cm-1;3442,2899,2731,2789,1
541,1477,1434,1361,926,822,639,559 融点;207-210.8℃
541,1477,1434,1361,926,822,639,559 融点;207-210.8℃
【００３７】No.3:IR(KBr)cm-1;3447,2942,2731,2699,1
536,1479,1440,1317,1012,935 融点;256-260.5℃
536,1479,1440,1317,1012,935 融点;256-260.5℃
【００３８】No.4:IR(KBr)cm-1;3445,2934,2480,1540,1
478,1444,1369,1313,1107,950,828 融点;235-240℃（分解）
478,1444,1369,1313,1107,950,828 融点;235-240℃（分解）
【００３９】No.5:IR(KBr)cm-1;3077,2938,2709,2644,2
445,1610,1534,1476,1452,1368,1313,1126,938,823,69
2,556 融点;207.6-209.0℃
445,1610,1534,1476,1452,1368,1313,1126,938,823,69
2,556 融点;207.6-209.0℃
【００４０】No.6:IR(KBr)cm-1;3440,2981,2443,1531,1
478,1434,1370,1202,823,656,558 融点;202-205℃
478,1434,1370,1202,823,656,558 融点;202-205℃
【００４１】No.7:IR(KBr)cm-1;3448,1560,1536,1478,1
358,1079,928,815 融点;164-165℃
358,1079,928,815 融点;164-165℃
【００４２】No.8:IR(KBr)cm-1;3448,2856,2694,2491,2
440,1611,1551,1477,1438,1369,1103,989,814,698,555 融点;220,6-223.8℃
440,1611,1551,1477,1438,1369,1103,989,814,698,555 融点;220,6-223.8℃
【００４３】No.9:IR(KBr)cm-1;3448,2895,2834,2734,1
552,1480,1376,1085,808,691,555 融点;201.5-202.8℃（分解）
552,1480,1376,1085,808,691,555 融点;201.5-202.8℃（分解）
【００４４】No.10:IR(KBr)cm-1;3448,2732,1551,1480,
1376,1085,808,668 融点;201.5-202.8℃（分解）
1376,1085,808,668 融点;201.5-202.8℃（分解）
【００４５】No.11:IR(KBr)cm-1;3447,2856,2691,2492,
2440,1611,1551,1477,1438,1370,1103,988,932,813 融点;220.6-223.8℃（分解）
2440,1611,1551,1477,1438,1370,1103,988,932,813 融点;220.6-223.8℃（分解）
【００４６】No.12:IR(KBr)cm-1;3446,2887,2685,2590,
2770,1549,1476,1437,1370,1311,1152,995,816,697,556 融点;215.3-216.8℃
2770,1549,1476,1437,1370,1311,1152,995,816,697,556 融点;215.3-216.8℃
【００４７】No.13:IR(KBr)cm-1;3448,2926,1618,1542,
1474,1438,1364,1318,1054,820
1474,1438,1364,1318,1054,820
【００４８】No.14:IR(KBr)cm-1;3431,2865,2719,1710,
1614,1547,1448,1383,1065,756 融点;210-213℃（分解）
1614,1547,1448,1383,1065,756 融点;210-213℃（分解）
【００４９】No.15:IR(KBr)cm-1;3440,2936,2778,2734,
1613,1539,1450,1383,1232,1007,924,773 融点;255.5-256.8℃（分解）
1613,1539,1450,1383,1232,1007,924,773 融点;255.5-256.8℃（分解）
【００５０】No.16:IR(KBr)cm-1;2942,2775,2783,1611,
1539,1316,1237,1014,816,560 融点;249.9-251.0℃（分解）
1539,1316,1237,1014,816,560 融点;249.9-251.0℃（分解）
【００５１】No.17:IR(KBr)cm-1;3445,2936,2778,2691,
2530,1614,1540,1498,1434,1343,1217,1101,1030,949,8
13 融点;254.1-256.3℃（分解）
2530,1614,1540,1498,1434,1343,1217,1101,1030,949,8
13 融点;254.1-256.3℃（分解）
【００５２】実施例１８ （１）（Ｓ）−５−クロロ−３−（２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.4g
のメタノール5ml溶液に、20℃でカリウムtert−ブトキ
シド0.62gおよびヨウ化エチル0.65gを加え、５時間還流
する。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え振盪後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離
液；クロロホルム:メタノール＝50:1］で精製すれば、
無色油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エチル−
２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイソオキ
サゾール0.35gを得る。
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.4g
のメタノール5ml溶液に、20℃でカリウムtert−ブトキ
シド0.62gおよびヨウ化エチル0.65gを加え、５時間還流
する。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え振盪後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離
液；クロロホルム:メタノール＝50:1］で精製すれば、
無色油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エチル−
２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイソオキ
サゾール0.35gを得る。
【００５３】（２）（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エ
チル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイ
ソオキサゾール0.35gの２−プロパノール10mlの溶液
に、塩化水素の２−プロパノール溶液（7.5N）1.5mlを
加え、析出した結晶を濾取すれば、融点212.8-213.0℃
を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エチ
ル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイソ
オキサゾール塩酸塩0.33gを得る。 IR(KBr)cm-1;3448,2927,2484,2363,1536,1475,1436,136
4,1312,937,819,693
チル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイ
ソオキサゾール0.35gの２−プロパノール10mlの溶液
に、塩化水素の２−プロパノール溶液（7.5N）1.5mlを
加え、析出した結晶を濾取すれば、融点212.8-213.0℃
を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エチ
ル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベンゾイソ
オキサゾール塩酸塩0.33gを得る。 IR(KBr)cm-1;3448,2927,2484,2363,1536,1475,1436,136
4,1312,937,819,693
【００５４】実施例１９ （１）（Ｓ）−５−クロロ−３−（２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール2.0gの塩化
メチレン30ml溶液に、20℃でトリエチルアミン2.60gお
よびブロモ酢酸エチル1.50gを加え、18時間同温度で反
応させる。反応後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を
加え振盪後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝3:1］で
精製すれば、無色油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−
（１−エトキシカルボニルメチル−２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール1.97gを得
る。
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール2.0gの塩化
メチレン30ml溶液に、20℃でトリエチルアミン2.60gお
よびブロモ酢酸エチル1.50gを加え、18時間同温度で反
応させる。反応後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を
加え振盪後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝3:1］で
精製すれば、無色油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−
（１−エトキシカルボニルメチル−２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール1.97gを得
る。
【００５５】（２）（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エ
トキシカルボニルメチル−２−ピロリジニルメトキシ）
−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.52gの２−プロパノ
ール10mlの溶液に、室温で塩化水素の２−プロパノール
溶液（4.4N）0.53mlを加え、30分間反応後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチルを加え、析
出した結晶を濾取すれば、融点131.6-132.7℃を示す無
色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エトキシカル
ボニルメチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−
ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.37gを得る。 IR(KBr)cm-1;3445,2932,1758,1532,1473,1360,1318,121
5,938,832,558
トキシカルボニルメチル−２−ピロリジニルメトキシ）
−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.52gの２−プロパノ
ール10mlの溶液に、室温で塩化水素の２−プロパノール
溶液（4.4N）0.53mlを加え、30分間反応後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチルを加え、析
出した結晶を濾取すれば、融点131.6-132.7℃を示す無
色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−エトキシカル
ボニルメチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−
ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.37gを得る。 IR(KBr)cm-1;3445,2932,1758,1532,1473,1360,1318,121
5,938,832,558
【００５６】実施例２０ （１）水素化アルミニウムリチウム0.2gのテトラヒドロ
フラン20ml懸濁液に、20℃で（Ｓ）−５−クロロ−３−
（１−エトキシカルボニルメチル−２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール1.5gのテト
ラヒドロフラン15ml溶液を10分間を要して滴下後、30分
同温度で反応させる。反応後、水0.38gを加え、不溶物
を濾去し、濾液を減圧下に留去する。得られた残留物に
酢酸エチルおよび水を加え、振盪後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホ
ルム:メタノール＝20:1］で精製すれば、油状物の
（Ｓ）−５−クロロ−３−［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピロリジニルメトキシ］−１,２−ベンゾイ
ソオキサゾール1.06gを得る。
フラン20ml懸濁液に、20℃で（Ｓ）−５−クロロ−３−
（１−エトキシカルボニルメチル−２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール1.5gのテト
ラヒドロフラン15ml溶液を10分間を要して滴下後、30分
同温度で反応させる。反応後、水0.38gを加え、不溶物
を濾去し、濾液を減圧下に留去する。得られた残留物に
酢酸エチルおよび水を加え、振盪後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホ
ルム:メタノール＝20:1］で精製すれば、油状物の
（Ｓ）−５−クロロ−３−［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピロリジニルメトキシ］−１,２−ベンゾイ
ソオキサゾール1.06gを得る。
【００５７】（２）（Ｓ）−５−クロロ−３−［１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジニルメトキ
シ］−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.36gの２−プロ
パノール10mlの溶液に、塩化水素の２−プロパノール溶
液（6.2N）1.5mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、
融点178.5-178.9℃を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロ
ロ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリ
ジニルメトキシ］−１,２−ベンゾイソオキサゾール塩
酸塩0.22gを得る。 IR(KBr)cm-1;3356,2930,2645,1532,1480,1367,1320,81
8,692,558
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジニルメトキ
シ］−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.36gの２−プロ
パノール10mlの溶液に、塩化水素の２−プロパノール溶
液（6.2N）1.5mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、
融点178.5-178.9℃を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロ
ロ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリ
ジニルメトキシ］−１,２−ベンゾイソオキサゾール塩
酸塩0.22gを得る。 IR(KBr)cm-1;3356,2930,2645,1532,1480,1367,1320,81
8,692,558
【００５８】実施例２１ （１）（Ｓ）−５−クロロ−３−［１−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−ピロリジニルメトキシ］−１,２−ベ
ンゾイソオキサゾール0.5gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド6ml溶液に、20℃でカリウムtert−ブトキシド0.8g
およびヨウ化メチル0.96gを加え、同温度で１時間反応
させる。反応後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加
え、振盪後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液；クロロホルム:メタノール＝30:1］
で精製すれば、油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−［１
−（２−メトキシエチル）−２−ピロリジニルメトキ
シ］−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.23gを得る。
シエチル）−２−ピロリジニルメトキシ］−１,２−ベ
ンゾイソオキサゾール0.5gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド6ml溶液に、20℃でカリウムtert−ブトキシド0.8g
およびヨウ化メチル0.96gを加え、同温度で１時間反応
させる。反応後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加
え、振盪後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー［溶離液；クロロホルム:メタノール＝30:1］
で精製すれば、油状物の（Ｓ）−５−クロロ−３−［１
−（２−メトキシエチル）−２−ピロリジニルメトキ
シ］−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.23gを得る。
【００５９】（２）（Ｓ）−５−クロロ−３−［１−
（２−メトキシエチル）−２−ピロリジニルメトキシ］
−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.23gの２−プロパノ
ール10mlの溶液に、塩化水素の２−プロパノール溶液
（7.5N）1.5mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、融
点184.6-185.8℃（分解）を示す無色結晶の（Ｓ）−５
−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）−２−ピ
ロリジニルメトキシ］−１,２−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩0.21gを得る。 IR(KBr)cm-1;3448,2937,2591,2452,1535,1473,1435,136
2,1132,810,685,558
（２−メトキシエチル）−２−ピロリジニルメトキシ］
−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.23gの２−プロパノ
ール10mlの溶液に、塩化水素の２−プロパノール溶液
（7.5N）1.5mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、融
点184.6-185.8℃（分解）を示す無色結晶の（Ｓ）−５
−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）−２−ピ
ロリジニルメトキシ］−１,２−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩0.21gを得る。 IR(KBr)cm-1;3448,2937,2591,2452,1535,1473,1435,136
2,1132,810,685,558
【００６０】実施例２２ （１）（Ｓ）−５−クロロ−３−（２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.80g
の塩化メチレン10ml懸濁液に、20℃でトリエチルアミン
0.70gおよびブロモアセトニトリル0.40gを加え、２時間
同温度で反応させる。反応後、反応混合物に酢酸エチル
および水を加え、振盪後、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン:酢酸エ
チル＝3:1］で精製すれば、無色油状物の（Ｓ）−５−
クロロ−３−（１−シアノメチル−２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾールを0.61g得
る。
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.80g
の塩化メチレン10ml懸濁液に、20℃でトリエチルアミン
0.70gおよびブロモアセトニトリル0.40gを加え、２時間
同温度で反応させる。反応後、反応混合物に酢酸エチル
および水を加え、振盪後、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン:酢酸エ
チル＝3:1］で精製すれば、無色油状物の（Ｓ）−５−
クロロ−３−（１−シアノメチル−２−ピロリジニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾールを0.61g得
る。
【００６１】（２）（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−シ
アノメチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベ
ンゾイソオキサゾール0.61gの２−プロパノール10mlの
懸濁液に、塩化水素の２−プロパノール溶液（6.2N）0.
5mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、融点180.0-18
2.9℃を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１
−シアノメチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２
−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.62gを得る。 IR(KBr)cm-1;3459,2360,2339,1538,1477,1439,1364,105
6,934,829,694,561
アノメチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２−ベ
ンゾイソオキサゾール0.61gの２−プロパノール10mlの
懸濁液に、塩化水素の２−プロパノール溶液（6.2N）0.
5mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、融点180.0-18
2.9℃を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（１
−シアノメチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１,２
−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩0.62gを得る。 IR(KBr)cm-1;3459,2360,2339,1538,1477,1439,1364,105
6,934,829,694,561
【００６２】実施例２３ （１）（Ｓ）−５−クロロ−３−（２−チオモルホリニ
ルメトキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.50gの
塩化メチレン10ml溶液に、５℃でｍ−クロロ過安息香酸
(80%)0.40gを加え、１時間同温度で反応させる。反応
後、反応混合物に水を加え、10%水酸化ナトリウム水溶
液でpH９に調整し、振盪後、有機層を分取する。分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム:メタ
ノール＝50:1］で精製すれば、無色油状物の（Ｓ）−５
−クロロ−３−（Ｓ−オキソ−２−チオモルホリニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.24gを得
る。
ルメトキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.50gの
塩化メチレン10ml溶液に、５℃でｍ−クロロ過安息香酸
(80%)0.40gを加え、１時間同温度で反応させる。反応
後、反応混合物に水を加え、10%水酸化ナトリウム水溶
液でpH９に調整し、振盪後、有機層を分取する。分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム:メタ
ノール＝50:1］で精製すれば、無色油状物の（Ｓ）−５
−クロロ−３−（Ｓ−オキソ−２−チオモルホリニルメ
トキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール0.24gを得
る。
【００６３】（２）（Ｓ）−５−クロロ−３−（Ｓ−オ
キソ−２−チオモルホリニルメトキシ）−１,２−ベン
ゾイソオキサゾール）0.24gの２−プロパノール5mlの溶
液に、塩化水素の２−プロパノール溶液（6.2N）1.0ml
を加え、析出した結晶を濾取すれば、融点225.6-227℃
を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（Ｓ−オキ
ソ−２−チオモルホリニルメトキシ）−１,２−ベンゾ
イソオキサゾール塩酸塩0.21gを得る。 IR(KBr)cm-1;3426,2942,2698,2640,1610,1537,1477,144
1,1369,1318,1058,1022,936
キソ−２−チオモルホリニルメトキシ）−１,２−ベン
ゾイソオキサゾール）0.24gの２−プロパノール5mlの溶
液に、塩化水素の２−プロパノール溶液（6.2N）1.0ml
を加え、析出した結晶を濾取すれば、融点225.6-227℃
を示す無色結晶の（Ｓ）−５−クロロ−３−（Ｓ−オキ
ソ−２−チオモルホリニルメトキシ）−１,２−ベンゾ
イソオキサゾール塩酸塩0.21gを得る。 IR(KBr)cm-1;3426,2942,2698,2640,1610,1537,1477,144
1,1369,1318,1058,1022,936
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 (72)発明者 高田 誠 埼玉県戸田市大字新曽1417 (72)発明者 川淵 啓代 富山県中新川郡立山町坂井沢130 (72)発明者 平岩 徹 富山県富山市長江新町１−５−37 審査官 内田 淳子 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/12 C07D 491/113 C07D 495/10 A61K 31/42 A61K 31/454 A61K 31/496 A61K 31/5377 A61K 31/541 A61P 25/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてい
てもよい低級アルキル、アルアルキル、低級アルキルオ
キシおよびアルアルキルオキシ基から選ばれる少なくと
も一種以上を；Ｒ1は、水素原子または置換されていて
もよい低級アルキルもしくはアルアルキル基を；Ｒ
2は、水素原子または置換されていてもよい低級アルキ
ル、アルアルキル、低級アシルもしくは低級アルキルオ
キシカルボニル基を；Ｒ3およびＲ4は、同一または異な
って水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基を；また、Ｒ3およびＲ4が一緒になって低級アルキレ
ン基を；Ｘは、ＣＨ2、ＳＯもしくはＳＯ2または式ＣＨ
ＯＲ5（Ｒ5は、水素原子または低級アルキルもしくはカ
ルバモイル基を表わす。）もしくはＮＲ6（Ｒ6は、水素
原子または低級アルキル基を表わす。）で表わされる
基、酸素原子、硫黄原子および式 【化２】 （Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表わす。）で表わさ
れる基のいずれかを；ｍは、０または１を；ｎは、２、
３または４を、それぞれ示す。」で表わされる１,２−
ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19092993A JP3229721B2 (ja) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19092993A JP3229721B2 (ja) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717973A JPH0717973A (ja) | 1995-01-20 |
| JP3229721B2 true JP3229721B2 (ja) | 2001-11-19 |
Family
ID=16266040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19092993A Expired - Fee Related JP3229721B2 (ja) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | １，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3229721B2 (ja) |
-
1993
- 1993-07-02 JP JP19092993A patent/JP3229721B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0717973A (ja) | 1995-01-20 |
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