HU191187B - Process for preparing thiazolidinyl-alkyl-piperazine derivatives - Google Patents

Process for preparing thiazolidinyl-alkyl-piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191187B
HU191187B HU822485A HU248582A HU191187B HU 191187 B HU191187 B HU 191187B HU 822485 A HU822485 A HU 822485A HU 248582 A HU248582 A HU 248582A HU 191187 B HU191187 B HU 191187B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiazolidine
dione
piperazine
pharmaceutically acceptable
acid addition
Prior art date
Application number
HU822485A
Other languages
English (en)
Inventor
Temple Davis L Ijf
Richard E Yeager
Original Assignee
Bristol-Myers Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Co,Us filed Critical Bristol-Myers Co,Us
Publication of HU191187B publication Critical patent/HU191187B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány szerinti (1) általános kcpletű vegyületek értékes anxiolitikus és/vagy neuroleptikus (antipszichotikus) hatást mutatnak.
191 187
A találmány tárgya eljárás l-cs cs 4-cs helyzetben tiazolidin-2,4-dion-3-il-alkilcsoportt:d cs valamely az alábbiakban meghatározásra kerülő arilesoporítal kétszeresen helyettesített piperazin-származékok előállítására. Ilyen vegyület például a 3 - {4 - [4 - (pirimidin - 2 - il) - piperazin - 1 - il] - buti!} - tiazolidin - 2,4 - dión.
Tiazolidin-dion-származékok ismeretesek az irodalomból. így például Jones és munkatársai [J. Chem. Soc., London, 91 - 92 (1946)] utalnak a barbitursavak
5,5-dialkil-tiazolidin-2,4-dion típusú analógjaira, és leírják, hogy az (1) képletű analóg spirotiazolidindion altató és fájdalomcsillapító hatást mutatott egereken.
Különböző típusú, l-cs és 4-es helyzetben helyettesített piperazin-származékok ugyancsak ismeretesek az irodalomból, ilyen vcgyiilctckre utalunk az alábbiakban.
A 2 023 594A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti a (2) általános képletű, ahol n jelentése 1, 2 vagy 3, cs
R jelentése többek közölt lehet valamely (a) általános képletű csoport, ahol az a általános képletben m jelentése 0 vagy I, és X jelentése kénatom, oxigénatom, iminocsoporl, alkil-iminocsoport vagy mctilcncsoport,
- (R - alkil) - 4 : (3 - trifluor - metil - tio - fenil) piperazin - származékok előállítását, e vegyületek alkalmasak a szorongás és depresszió kezelésére.
Wu a 3 398 151. számú amerikai szabadalmi leírásban, továbbá Wu és munkatársai a 3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírásban és az ennek megfelelő közleményekben [J. Med. Chem., 12. 876-881 (1969); és Í5,447- 479 (1972)] leírnak különféle, a (3) általános képlettel jellemezhető, pszichotróp hatású vegyületeket, ahol a (3) általános képletben n jelentése 4 vagy 5, és
B jelentése többek között lehet adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben helyettesített piridin-2-il-, pirimidin-2-il- vagy szimmetrikus triazin-2-il-csoport is.
Casten és munkatársai a 4 182 763. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetik a (4) általános képletű (a biológiai irodalomban Buspiron néven említett) vegyület alkalmazását a szorongásérzet megszüntetésére.
Palazzo a 3 857 845. számú amerikai szabadalmi leírásban ismerteti a jellemző trankvilláns (nyugtató) hatású 5 képletű vegyűletet.
A fentiekben említett irodalmi források közül egyik sem tesz említést olyan piperazin-származékokról, amelyekben a jelen találmány szerinti vegyületekben előforduló heterociklusos szerkezeti elem a tiazolidin2,4-dion szerkezeti elemmel előfordulna.
A jelen találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű, ahol
R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, n jelentése 2, .3, 4 vagy 5,
Z jelentése valamely (b) általános kcpletű csoport, ahol a (b) általános képletben R2 jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy trifluor-metilcsoport, továbbá, ha n jelentése 3, 4 vagy 5, akkor Z jelentése pirimidin-2-il- vagy valamely (c) általános képletű csoport is lehet, ahol a (c) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, t azolidin-dion-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus, savaddiciós sói előállítására.
A jelen leírásban a „halogénatom” kifejezés fluor-, bróm- vagy jódatomot, és előnyösen klóratomot jelent, a „rövidszénláncú alkilcsoport” és „rövidszénláncú alkoxicsoport” egyenes vagy elágazó szénláncú, — 4 szénatomot tartalmazó ilyen csoport lehet. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-,
-buti!-, 1-meti'i-propi!- és 2-metil-propil-csoport.
A találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók olyan sók, amelyekben az anion nem növeli meg számottevő mértékben a vegyület toxicitását vagy élettani hatását, és ezáltal e sók az (I) általános képletű bázisok farmakológiai egyenértékeinek tekinthetők. Gyógyászati célokra előnyösen e sókat i lkalmazzuk. Pgycs esetekben e sóknak olyan fizikai tulajdonságai vannak, amelyek a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából előnyösek, ilyen lőnyös tulajdonságuk lehet például oldhatóságuk, továbbá az a tény, hogy nem nedvszívó anyagok, összenyomhatóságuk (tabletta készítés), valamint /'sszeférhetőségük a gyógyászati célokra alkalmazott többi anyaggal. E sókat ismert módon, úgy állítjuk e lő, hogy az (I) általános képletű bázisokat a megfelelő savakkal kezeljük, mégpedig előnyösen valamely : italánosan használt, semleges oldószer fölöslegében, ilyen oldószerek például a v<z, dietil-éter, benzol, etanol, etil-acetát és előnyös ilyen oldószer az acetonitril. Az említeti sókat előállíthatjuk úgy is, hogy valamely (I) általános képletű vegyületnek valamely sóját egy ioncserélő gyanta segítségével valamely más aniont tartalmazó sóvá alakítjuk, mégpedig olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik, hogy a kívánt terméket az oldatból való kicsapással, oldószeres Μι ázással vagy valamely ioncserélő gyantán való megkötéssel, illetve arról való leoldássa! elkülönítsük. Az ί I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására alkalmas, gyógyászatilag elfogadható savak például a kénsav, foszforsav, sósav, bróm-hidrogénsav, jódhidrogénsav, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, salétromsav, nyálkasav, izetionsav, palinilinsav, heptánsav és más hasonlók.
Az (f) általános kcpletű vegyületeket a találmány értelmében az A-reakcióegyenlettel szemléltetett a) eljárással, vagy pedig a B-reakcióegyenlettel szemléltetett b) eljárással állítjuk elő.
Az A-reakcióegyenletben és B-reakcióegyenletben szereplő (II), (ΙΙΙ), (IV) és (V) általános képletekben az R,, n és Z jelentése az (I) általános képletre fent megadott,
X jelentése valamely reakcióképes atom vagy csoport, például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, vagy szulfoniloxi-, foszfori'oxi-, toziloxi- vagy meziloxicsopört, és
M jelentése valamely alkálifcmatom, és előnyösen nátrium- vagy káliumatom,
A találmány szerinti a) eljárást ismert módon, olyan körülmények között végezzük, ahogyan a tercier aminok előállítása céljából a szekunder aminokat lkilezik. így például az a) eljárás egyik előnyös váho-23
191 187 zata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-(XalkÍlcn)-tiazolidin-2,4-dion-származckot körülbelül 50 ’C és körülbelül 200 ’C közötti hőmérsékleten, valamely semleges oldószerben, valamely, a felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében, valamely (III) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatjuk. Savmegkötőszerként használhatunk szervetlen és szerves bázisokat, ilyenek például a tercier aminok, az alkálifémek és alkáli-földfémek karbonátjai, hidrogén-karbonátjai és hidridjei, előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk. A „semleges oldószer” kifejezés jelenthet bármely olyan protikus vagy aprotikus oldószert vagy hígítószert, amely nem vesz részt számottevő mértékben a reakcióban. Ilyen szempontból különösen előnyös oldószer az acetonitril, amelyben a reakciói az oldószer forrpontján kényelmesen elvégezhetjük.
2-24 órás reakcióidő alkalmazásával kielégítő hozammal kapjuk a találmány szerinti vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos oldószerekből, mint például acetonilrilből, izopropanolból, etanolból és más, hasonlókból való átkristályosítás útján vagy pedig valamely más, ismert módszerrel tisztíthatjuk, ilyen módszerek például a szilikagéllel töltött oszlopon való kromatografálás, amelyhez eluensként kloroform és valamely alkanol, mint például metanol vagy etanol elegyét használjuk.
A jelen találmány szerinti .(I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a találmány szerinti b) eljárással is. A b) eljárás egyik előnyös változata szerint valamely (IV) általános képletű tiazolidin-dion-alkálifém-sót valamely (V) általános képletű piperazinilaikil-halogeniddel vagy -észterrel reagáltatunk. E reakciót a szokásos laboratóriumi módszerekkel hajtjuk végre, például oly módon, ahogyan a Gabrielszintézis alkilezési lépését elvégzik [lásd S. Gábriel, Bcr., 20, 2224 (1887)]. Eljárhatunk például úgy, hogy a reagenseket valamely semleges oldószerben, 50 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Különösen előnyös oldószerek e célra a toluol és a xilol, de használhatunk más olyan oldószereket is, amelyek nem befolyásolják károsan a reakciói vagy a reagensekéi. Ilyen tekintetben alkalmas oldószerek a dioxán, benzol, dimetil-formamid, aceton, acetonitril, n-butanol és más, hasonlók. A (IV) általános képletű alkálifém-sókat általában úgy állítjuk elő, hogy valamely tiazolidin-diont valamely alkalmas oldószerben, valamely alkálifém-hidriddel, mint például nátriumhidríddel, valamely alkálifém-aíkoholáttal, mint például nátrium-alkoholáttal, valamely alkálifém-amiddal, mint például nátrium-amiddal, vagy valamely alkálifém-hidroxiddal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezelünk.
A (11), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek részben ismertek, és a kereskedelemben beszerezhetők, részben pedig a szokásos szintetikus eljárásokkal előállíthatok. így például a (II) általános képletű tiazoiidin-dion-származékok előállításához szükséges tiazolidin-dionokat előállíthatjuk az E. R. H. Jones és munkatársai [J. Chem. Soc., London, 91—92 (1946)] által leírt módszerre! analóg módon. Az így kapott íiazolidin-dionokat a fent leírt módon alakítjuk a (IV) általános képlcfü alkálifém-sókká, majd ezeket valamely semleges oldószerben, mint például dimeiilformamidban az X-(CH2)„-X általános képletű, ahol n és X jelentése a fenti, vegyületekkel alkilezve jutunk a (II) általános képletű 3-(X-alkil)-tiazolidin2,4-dionokhoz.
A találmány szerinti a) és b) eljárásban alkalmazott, (III) és (V) általános képletű, megfelelő piperazin-származékokat ismert szintetikus módszerekkel állíthatunk elő, ilyen módszerekkel már korábban is előállítottak hasonló típusú vegyületeket. C. B. Pollard és munkatársai [J. Org. Chem., 24, 764-767 (1959)], Plazzo és munkatársai [3 381009. számú amerikai szabadalmi leírás] és Wu és munkatársai [3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírás] ismertet olyan módszereket, amelyekkel ilyen vegyületeket előállíthatunk, e szabadalmi leírásokra itt utalunk.
A találmány szerinti fentiekben szemléltetett a) és
b) eljárás általánosságban úgy fogalmazható meg, hogy valamely (VI) általános képletű tiazolidin-diont valamely (Vll) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol a (VI) és (VI() általános képletekben az egyik
A jelentése hidrogénalom vagy valamely alkálifém atom, a másik A X —(CH2)„ — általános képletű csoport, ahol n és X jelentése a fenti, továbbá
Z jelentése ugyancsak a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, nevezetesen pszichotróp hatást mutatnak. Nem-toxikus dózisokban szelektíven hatnak a központi idegrendszer működésére, és ezáltal anxiolitikus (szorongásoldó) és/vagy neuroleptikus, más szóval antipszichotikus (nyugtató) szerekként alkalmazhatók. Ez annyit jelent, hogy bizonyos szokásos in vivő és in vitro farmakológiai tesztrendszerekben meghatározott válaszreakciókat váltanak ki. Ismeretes, hogy az ezen tesztrendszerekben észlelhető válaszreakciók jó összefüggésben állnak az ilyen hatóanyagoknak emberen megfigyelhető, a szorongást és az akut (heveny) és krónikus (idült) pszichózis tüneteit enyhítő hatásaival. Az alábbiakban szeniléíelésképpcn megadjuk néhány olyan szokásos in vivő tesztrendszer irodalmi forrásait, amely tesztrendszerek segítségével egy adott pszichotróp hatású szert a megfelelő osztályba sorolhatjuk, megkülönböztethetjük a nem-specifikus CNS-depresszáns hatású anyagoktól, valamint meghatározhatjuk esetleges mellékhatásait.
Viselkedési teszt Irodalom
Az elhárító Albert, Pharmacologist, 4, 152 feltételes reflex (1962); Wu és munkatársai; J.
(conditioned Med. Chem., 12, 876-881 avoidanec (1969).
response, CÁR) gátlása
Katalepszia Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34,
233-241 (1974); Berkson, J. Amcr. Stalist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
191 187
Viselkedési teszt Irodalom
Egerek verekedési tesztje Tcdcsehi és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959).
Rotarod (forgórudas teszt) Kinnard és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957).
A jelen találmány szerinti vegyületek pszichotrop hatását és specifikus voltát továbbá úgy is kimutathatjuk, hogy a tudomány mai állása szerinti, a központi idegrendszer receptoraihoz való kötődést kimutató in vivő módszereket alkalmazunk. Bizonyos vcgyületekről (amelyeket általában ligandumoknak neveznek) kimutatták, hogy elsődlegesen kötődnek az agyszövetnek a pszichotrop hatásért vagy a mellékhatásokért felelős részein található, specifikus, nagy alTinitású (kötőcrcjű) helyeihez. Úgy tekintjük, hogy ha valamely vegyület gátolja egy radioaktív izotóppal jelzett ligandumnak egy ilyen specifikus, nagyaffinitású helyhez való kötődését, akkor ez azt jelzi, hogy az adott vegyület in vivő körülmények között befolyásolja a központi idegrendszernek a kérdéses funkcióját, vagy pedig mellékhatásokat okozhat. Ezt az elvet alkalmazzák az alábbiakban példaképpen megadott tesztekben.
Receptor kötődési teszt Irodalom
Dopamin Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976).
Kolincrg Yamamura és munkatársai, Proc. Natn. Acad. Sci., USA, 71, 1725 (1974).
Alfa-receptor Crcws és munkatársai, Science, 202, 322 (1978); Rosenblatt és munkatársai, Brain Rés. 160, 186 (1979). U’Prichard és munkatársai, Science, 199, 197 (1978); U’Prichard és munkatársai, Molec. Pharmacol., 13, 454 (1977).
Szcrolonin 2-cs típus Pcroutka és Snydcr, Molec. Pharmacol., 16, 687 (1979).
A találmány szerinti néhány vegyület a fenti vizsgálatokban az alábbi hatást mutatta:
Példa száma CAR(ED50) Dopamin receptor
mg/kg kötődés (IC50 nm)
8. 21,9 160
2. 17,8 1000
6. 15,8 1000
4. 48,2 1000
3. 18,0 170
10. 51,3 ’ 440
9. 17,2 1000
1. 16,6 410
13. 47,2 725
7. 42,1 725
II. 100 1000
12. 81,2 1000
5. 45,8 1000
A fentiekben említett teszteken mutatott farmako-
logiai hatások fényében az (I) általános képletű ve-
gyületck ígéretes anxiolitikus és/vagy antipszichotikus
hatást mutatnak. A szelektív anxiolitikus hatás szem-
pontjából különösen előnyösek a 3 - (4 - [4 - (pirimidin
- 2 - il) - piperazin - I - iij - butil) - tiazolidin - 2,4 -
dión és a 3 -)4-(4- (trifluor - meti!) - feni!] - piperazin
- 1 - ill - butil - tiazolidin - 2,4 - dión, amelyek
patkányokon gátolják az elhárító feltételes reflexet,
viszont nem kötődnek számottevő mértékben a dopa-
min receptorhoz.
Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek psz.ichotróp hatásokat mutatnak, amely hatásaik révén különösen alkalmasak arra, hogy anxiolitikus vagy neuroieptikus szerekként használjuk őket az ilyen kezelést igénylő emlősöknek a szorongásos vagy pszichotikus állapotának enyhítésére, amely abban áll, hogy az említett emlősnek valamely (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója körülbelül 0,01 mg/ testsúlykilogramm és körülbelül 40 mg/testsúlykilogramm közötti, hatásos dózisát adjuk be.
A hatóanyagokat beadhatjuk orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulárisan (az izomba adva), intravénásanja vénába adva) vagy szubkután (a bőr alá adva). Általában azt tapasztalhatjuk, hogy ha valamely, a jelen találmány szerinti vegyületet az előnyös adagolási módszerrel, vagyis orálisan adunk be, akkor az adott hatás kifejtéséhez több hatóanyag szükséges, mint ha e vegyületet parenterálisan adagoljuk. A klinikai gyakorlatnak megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületeket előnyösen olyan koncentrációszinten visz:zük be a szervezetbe, amely megfelelő anxiolitikus vagy neuroieptikus (antipszichotikus) hatást vált ki, de még nem idéz elő káros vagy nem-kívánatos mellékhatásokat.
Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyászati készítmények formájában adjuk be, amelyekben valamely (I) általános képletű vegyület, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója anxiolitikus vagy antipszichotikus hatású mennyisége van jelen, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. Előnyösen dózis-cgyscgformánként körülbelül 1 mg és körülbelül 505) mg közötti hatóanyagot tartalmazó
191 187 gyógyászati készítményeket alkalmazunk, és e készítményeket a szokásos módon állítjuk elő, ezek lehetnek szögletes és kerek tabletták, kapszulák, porok, vizes és olajos szuszpenziók, szirupok, elixírek és vizes oldatok.
Az előnyös orális készítmények a tabletták és kapszulák, ezek a szokásos vivőanyagokat tartalmazhatják, igy például kötőanyagokat (például cukorszirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragakanta-mézgát vagy polivinil-pirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), csúsztatószereket (például magnézium-sztearátot, lalkymot, polietilén-glikolt vagy szilicium-dioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt) és nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfátot). Parenterális adagolás céljaira a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat tartalmazó oldatokat és szuszpenziókat készítünk, így például intravénás injekciók céljára vizes oldatokat, és az intramuszkuláris injekciók céljára olajos szuszpenziókat. Az ilyen, parenterális adagolásra alkalmas, megfelelően átlátszó és stabil készítményeket úgy állítjuk elő, hogy elkészítjük a hatóanyagnak körülbelül 0,1 %-os és körülbelül 10%-os közötti koncentrációjú oldatát vízzel vagy valamely vivőanyaggal, alkalmas vivőanyagok a többertékü alifás alkoholok, mint például a glicerin, propilénglikol, a polietilén-glikolok és ezek keverékei. A polietilén-glikolok nem-illékony,· általában folyékony halmazállapotú anyagok, amelyek mind vízben, mind pedig szerves folyadékokban oldhatók, és amelyek molekulasúlya körülbelül 200 és körülbelül 1500 közé esik.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
/. példa
- [4 - {4 - [3 - (trifiuor - metil) - fenil]
- piperazin - / - il} - butil] - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén klorid (1, R, = Η, n = 4, Z = 3-trifluor-metil-fenil)
a) lépés
Tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só
11,71 g (0,1 mól) tiazolidin-2,4-diont és 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxidot (0,1 mól) összekeverünk, és szükség esetén addig melegítünk, míg az oldatlan részek fel nem oldódnak. A lúgos oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott félszilárd anyagot acetonnai többször eldörzsöljük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonnai mosunk, és csökkentett nyomáson, 60 ’C hőmérsékleten megszántunk.
Hozam: 15,1 g (95 %) tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só, op.: 225 °C (bomlik).
b) lépés
3-(4-Bróm-butil)-tiazolidin-2,4-dion
13,91 g (0,1 mól) tiazolidin-2,4-dion-nátrium-sót hozzáadunk 64,77 g (0,3 mól) 1,4-dibróm-bután 500 ni vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott tiszta oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű olajat csökkentett nyomáson ledesztillálva 20,62 g (hozam : 81 %) 3 - (4 - bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 diont kapunk, fp.: 105-115 'C/40 Pa.
c) lépés
- [4 - {4 - [3 - (Trifiuor - metil) - fenil]
- piperazin - 1 - ii} - butil] - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid
2,52 g (0,01 mól) 3-(4-bröm-butil)-tia7.o!idin-2,4díon, 2,30 g (0,01 mól) l-(3-triíluor-mcliI-fenil)-piperazin, 1,52 g (0,011 mól) kálium-karbonát, 0,18 g (0,0011 mól) kálium-jodid és 100 ml acetonitril elegyét 16 órán át forraljuk. Utána az eíegyet lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk acetonitrilben, és fölös etanolos sósav-oldatot adunk hozzá. Egy másik módszer szerint az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot feloldjuk kloroformban, a nyomokban jelenlevő, oldatlan szennyezésektől megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk, majd ezután képezzük a sót. A sósavas só szilárd anyag formájában kiválik, ezt kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 60 ’C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 3,4 g (hozam: 72 %) analitikailag tiszta 3 - [4 - {4 - [3 - (trifiuor - metil) - fenil] - piperazin - 1 - il) - butil] - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén kloridot kapunk, op.: 171 - 174 ’C.
Analízis CI8H22F3N3O2S.2HCl-re:
számított: C: 45,58; H: 5,10; N: 8,86 %;
talált: C: 45,72; H: 5,04; N:9,02%.
2. példa
3-(4-(4-(3- Klór - fenil) - piperazin - I - il]
- btiti/l - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid (I, Rj = Η, n = 4, Z = 3-klór-fenil) 3-(4-bróm-butil)-tiazolidin-2,4-dionból és l-(3klór-fenil)-piperazinbó! kiindulva, és az I. példa c) lépésében leírt módon eljárva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 177,5—178 ’C (acctonilrilből), hozam: 43 %. Az egyes kísérletekben kapott termékek olvadáspontja némileg eltérhet, cs általában 172—178 ’C között van.
Analízis C17H22ClN3O2S.2HCI-re:
számított: C: 46,32; H: 5,49; N: 9,53 %;
talált: C: 46,37; H: 5,40; N:9,64%.
191 187 ' 3. példa
3-(4-(4-(2- metoxi - fenil) - piperazin - 1 - it] - butil} - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid [(I), R, — Η, n = 4, Z = 2-metoxi-fenilj
3-(4-bróm-butil)-liazolidin-2,4-dionból és l-(2-metoxi-fenil)-piperazinból kiindulva, és az I. példa c) lépésében leírt módon eljárva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 211 — 213 °C(acetonitrilből), hozam: 53 %.
Analízis C18H25N1O,S.2HCl-rc:
számított: ' C: 49,54,; H:6,24; N: 9,63 %;
talált: C: 49,40; H: 6,24; N: 9,69 %.
4. példa
3-(4-(4- (pirimidin - 2 - il) - piperazin - 1 - il]
- butil) - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid [(!), R, = Η, n = 4, Z = 2-pirimidinilj
3-(4-bróm-butil)-tiazolidin-2,4-dionból és l-(pirimidin-2-il)-pipcrazinból kiindulva, és az i. példa c) lépésében leírt módon eljárva a cím .szerinti vegyülethez jutunk, op.: 184-188 ’C (acetonitrilből), hozam: 47 %.
Analízis C15H21N5O2S.2HCl-re:
számított: C: 44,12; H: 5,68; N: 17,15%;
talált: C: 43,88; H: 5,58; N: 17,06%,
5. példa
3-(4-(4-(Piridin - 2 - il) - piperazin -/-,7/
- butil) - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid - inonohidrát
1(1), R, - ll, n -= 4, Z =-.piridin-2-il]
-(4-bróm-butil)-tiazoIidin-2,4-dionból és l-(piridin-2-il)-piperazinból kiindulva, és az 1. példa c) lépésében leirt módon eljárva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 232,5 — 236,5 ’C (acetonitrilből), hozam: 62 %.
Analízis Ct6H22N4O2S.2HCI.H2O-ra:
számított: C: 45,18: H: 6,16; N: 13,17%;
talált: C: 45,32; H:6,02; N: 13,58%.
6. példa
2-(4-(4- (2,4 - Dioxo - tiazolidin - 3 - il)
- butil] - piperazin - I - il) - piridin - 3 - karbonitril - dihidrogén - klorid [(I), R, = Η, n = 4, Z = 3-ciano-piridin-2-il]
- (4 - bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 - dionból és
- (3 - ciano - piridin - 2 - il) - piperazinból kiindulva, cs az 1. példa c) lépésében leírt módon eljárva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 233-235 ’C (bomlik), (etanolból), hozam: 51 %.
Analízis Cl7H21N5O2S.2HCl-re:
számított: C: 47,23; H: 5,37; N: 16,20%;
talált: C: 47,32; 11:5,47; N: 15,85%.
7. példa
3-(4-(4-(3 - Klór - fenil) - piperazin - 1 - il] - butil} - 5 - propil - tiazolidin - 2,4 - dión - dihidrogén - klorid [(I), R, = propil, n = 4, Z = 3-klór-fenil]
a) lépés
- Propil - tiazolidin - 2,4 - dión - nátrium - só
2-bróm-pentánsavat E. R. H. Jones és munkatársai fent idézett közleményében leírt módon tiokarbamiddal kondenzálunk, majd az így kapott imino-vegyületet savval elhidrolizáljuk. Az így kapott 5-propilliaz.olidin-2,4-dionból cs nátrium-hidroxid-oldatból az 1. példa a) lépésében leírt módon eljárva, 87 % hozammal kapjuk az 5 - propil - tiazolidin - 2,4 - dión
- nátrium - sót.
b) lépés
- Propil -3-(4- bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 - dión
5,68 g (0,026 mól) 1,4-dibróm-bután 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához lassan hozzáadjuk 1,59 g (0,0088 mól) 5 - propil - tiazolidin
- 2,4 - dión - nátrium - só 80 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, és a reakciót az 1. példa
b) lépésében leírt módon végezzük. Ily módon 67 %os hozammal kapjuk az 5 - propil -3-(4- bróm b rtil) - tiazolidin - 2,4 - diont, fp.: 117 - 120 °C/40 Pa.
e) tépés
3-(4-(4-(3 - Klór - fenil) - piperazin - 1 - il]
- butil) - 5 - propil - tiazolidin - 2,4 - dión
- dihidrogén - klorid
1,48 g (0,005 mól) 5 - propil -3-(4- bróm - butil)
- tiazolidin - 2,4 - dionból és 1,0 g (0,005 mól) I - (3
- klór - fenil) - piperazinból kiindulva, valamint 1,39 g (0,01 mól) kálium-karbonátot, 0,18 g (0,0011 mól) k ilium-jodidot és 100 ml acetonitrilt felhasználva, áz 1 példa c) lépésében leírt módon eljárva 41 %-os hozammal kapjuk a 3 - {4 - [4 - (3 - klór - fenil) piperazin - 1 - il] - butil) - 5 - propil - tiazolidin - 2,4
- dión - dihidrogén - kloridot, op.: 149- 154 ’C (acetonitrilből).
Analízis C20H28ClN3O2S,2HCl-re:
számított: C: 49,75; H: 6,26; N:8,70%;
talált: C: 49,91; H: 6,28; N: 8,82 %.
8. példa
3-(3-(4-(3 - Klór - fenil) - piperazin - I - il] propil} - tiazolidin - 2,4 - dión - hidrogén - klorid ((I), R, = Η, n = 3. Z = 3-klór-fenil]
4,33 g (0,037 mól) tinzolidin-2,4-dion és 1,77 g
-611
191 187 (0,037 mól), 50 %-os, olajos diszperzió, nátriumhidrid 100 ml toluollal készüli elegyét 3 órán át forraljuk. Λ kapott oldatot szobahőmérsékletre hűljük cs hozzáadjuk 10,9 g (0,037 mól) 1 - (3 - klór - fenil) 4 - (3 - klór - propil) - piperazin 50 ml toluollal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 24 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olaj formájában a szabad bázishoz jutunk. E bázisból úgy készítünk sósavas sót, hogy a szabad bázis acetonitrillel készült oldatához fölös etanolos sósav-oldatot adunk, majd az elegyet behűtjúk. Az így kapott kristályos, szilárd anyagot csökkentett nyomáson, 100 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd acetonitrilbő! átkristályosítjuk. Ily módon analitikailag tiszta 3 - (3 - {4 - (3 - klór - fenil) piperazin - 1 - il] - propil} - tiazolidin - 2,4 - dión hidrogén - kloridot kapunk, op.: 197- 198,5 ’C. Analízis C16H20CIN3O2S.HCI-re:
számítolt: C: 49,23; H: 5,42: N: 10,77%;
talált: C: 48,96; 11:5,51; N: 10,66%.
A szabad bázist szilikagél oszlopon, 0 - 7 % etanolt tartalmazó kloroformmal, mint eluenssel kromatográfiás úton tisztítva, majd a tisztított bázist sósavas sóvá alakítva 197— 199 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis:
talált: C: 49,25; H: 5,26; N: 10,74%.
A sósavas só egy mintáját izopropanolból átkristályosítva 185- 187 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis:
talált: C:49,21; H: 5,45; N: 10,84%.
A fentiekben említett, analizált minták infravörös, NMR- és tömegspektruma azonos volt, és összhangban volt a cím szerinti vegyület szerkezetével.
9. példa
- [3 - {4 - [3 - (Trifluor - metil) - fend]
- piperazin - I - il) - propil] - tiazolidin - 2.4 - dión - dihidrogén - klorid
1(1), Rj = Η, n = 3, Z = 3-trifluor-metil-fenil]
- (3 - bróm - propil) - tiazolidin - 2,4 - dionból és
- (3 - trifluor - metil - fenil) - piperazinból kiindulva, és az 1. példa c) lépésében leírt módon eljárva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 185- 188,5 ’C (acetonitrilből), hozam: 33 %.
Analízis Ci7H20S3N3O2S.2HCl-re:
számított: C: 44,36; H: 4,82; N: 9,13 %;
talált: C: 44,56; H: 4,87; N:9,ll%.
10. példa
- {3 - [4 - (2 - Metoxi - fenil) - piperazin - l - il] - propil} - tiazolidin - 2.4 - dión - dihidrogén - klorid - hetnihidrát ](I), R, = Η, n = 3, Z = 2-metoxi-fcnil]
- (3 - bróm - propil) - tiazolidin - 2,4 - dionból és
- (2 - metoxi - fenil) - piperazinból kiindulva, és az
1. példa c) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 218-220 ’C (acetonitrilböl), hozam: 53 %.
Analízis C,7H23N3OS.2HCL 1 /21 l2ü-ra: számított: C: 47,33; H: 6,08; N: 9,74 %;
talált: C: 47,31; H : 5,98; N:9,50%.
II. példa
- {3 - [4 - (Piri midin - 2 - il) - piperazin - 1 - il]
- propil} - tiazolidin - 2,4 - dión - hidroklorid ](I), R( — Η, n = 3, Z = pirimidin-2-iI]
- (3 - bróm - propil) - tiazolidin - 2,4 - dionból és
- (pirimidín - 2 - il) - piperazinból kiindulva, és az
l. példa c) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 249,5 - 251,5 ’C (acetonitrilből), hozam: 26 %.
Analízis C|4H,qN5O2S.HCI-re:
számított: C: 46,99; H:5,63; N: 19,57 %;
talált: C: 46,87; 11:5,65; N:19,28%.
12. példa
- {4 - [3 - (2,4 - Dioxo - tiazolidin - 3 - il) - propil] - piperazin - 1 - il) - piridin - 3 - karbonitril - dihidroklorid [(1), R, = Η, n = 3, Z = 3-ciano-piridin-2-il]
- (3 - bróm - ρτορίΐ) - tiazolidin - 2,4 - dionból és
- (3 - ciano - piridin - 2 - il) - piperazinból kiindulva, és az I. példa c) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 197 — 201 ’C (etilacetátból), hozam: 26 %.
Analízis Cl6H19N5O2S.2HCl-re:
számított: C: 45,93; H: 5,06; N: 16,74%;
talált: C: 45,66; H:4,99; N: 16,53%.
13. példa
- {2 - [4 - (3 - Klór - fenil) - piperazin - 1 il]
- etil) - tiazolidin - 2,4 - dión - hidroklorid ](1), R, = Η, n = 2, Z = 3-klór-fenil]
- (2 - bróm - etil) - tiazolidin - 2,4 - dionból és 1
- (3 - klór - fenil) - piperazinból kiindulva, és az 1. példa c) lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op,: 210-213 ’C (etanolból), hozam: 43 %.
Analízis C,5H!8ClN3O2S.HCl-re:
számított: C: 47,88; H: 5,09; N: 11,17%;
talált: C: 47,66; H:5,21; N: 10,99%.

Claims (4)

1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol Rí jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5,
-713
191 187
Z jelentése valamely (b) általános képletű helyettesített fenilcsoport, ahol a (b) általános képletben Rj jelentése haíogénatom, I -4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, továbbá, ha n jelentése 3, 4 vagy 5, akkor Z jelentése pirimidin-2-il-csoport, vagy valamely (c) általános képletű helyettesített piridinilcsoport is lehet, ahol a (c) általános képletben R3 jelentése hidrogénalom vagy cianocsoport, tiazolidin-dionok és ezek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus, savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű tiazolidin-diont, ahol n és R, a fenti és X savmaradék vagy valamely reaktív észtercsoport, egy (III) általános kcplctű piperazinnal reagáltatunk, ahol Z a fenti, inért oldószerben, bázis jelenlétében, 50-200 C hőmérsékleten, vagy
b) egy (IV) általános képletű tiazolidin-diont, ahol R, a fenti és M alkálifématom, egy (V) általános kcplctű pipcrazin-származckkal reagáltatunk inért oldószerben, 50-200 °C hőmérsékleten, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk.
- 2,4 - dión és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3 - (4 - bróm
- butil) - tiazolidin - 2,4 - diont valamely bázis jelenlétében, valamely semleges oldószerben 1 - (pirimidin 2 - il) - piperazinnal forralva reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott szabad bázist valamely gyógyászatilag alkalmazható sav felhasználásával e vegyűlet gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(4-(3(trifluor - metil) - fenil] - piperazin 1 - il) - butil] tiazolidin - 2,4 - dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3
- 2.4 - dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (3 - bróm - propil) - tiazolidin - 2,4 diont és 1 - (pirimidin - 2 - il) - piperazint használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-(3- (2,4
- dioxo - tiazolidin - 3 - il) - propil] - piperazin - 1 il} - piridin - 3 - karbonitril és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (3 - bróm - propil) tiazolidin - 2,4 - diont és 1 - (3 - ciano - piridin - 2 il) - piperazint használunk.
>4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-(4-(3klór - fenil) - piperazin - 1 - il] - etil) - tiazolidin - 2,4
- dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (2 - bróm - etil) - tiazolidin - 2,4 - diont és 1
- 2,4 - dión és gyógyászatitag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (3 - bróm - propil) - tiazolidin - 2,4 diont és I - (2 - metoxi - fenil) - piperazint használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(3-(4pir:midin - 2 - il) - piperazin - ! il] - propil} - tiazolidin
- 2,4 - dión! és I - (3 - li illuor - metil - feni!) - piperazint használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(3-(4-(2metoxi - fenil) - piperazin - I - il] - propil} - tiazolidin
- 2,4 - diont cs I - (3 - ciano - piridin - 2 - il) - piperazint használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(4-(3klór - fenil) - piperazin -1 - il] - butil} - 5 - propil 50 tiazolidin - 2,4 - dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5 - propil -3-(4- bróm - butil)
- tiazolidin - 2,4 - diont és 1 - (3 - klór - fenil) piperazint használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(3-(4-(3klór - fenil) - piperazin - I - il] - propil) - tiazolidin 2,4 - dión cs gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként !iazoiidin-2,4-diont és 1 - (3 - klór - feni!) -4 (3 - klór - propil) - piperazint használunk.
It). Az I. igénypont szerinti eljárás 3-(3-(4-(3 trifluor - metil) - fenil} - piperazin - 1 - il) - propil] tiazolidin - 2,4 - dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (3 - bróm - propil) - tiazolidin
- 2 - il) - piperazin - 1 - il] - butil} - tiazolidin - 2,4 dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (4 - bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 - diont és 1 - (piridin - 2 - il) - piperazint használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-(4- (2,4
- dioxo - tiazolidin - 3 - il) - butil] - piperazin - 1 - il)
- piridin - 3 - karbonitril és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (4 - bróm - butil) - tiazolidin
- 2,4 - dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (4 - bróm - buli)) - tiazolidin - 2,4 - diont és 1 - (2 - metoxi - fenil) - piperazint használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(4pirimidin - 2 - il) - butil} - tiazolidin - 2,4 - dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 (4 - bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 - diont és 1 (pirimidin - 2 - il) - piperazint használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(4- (piridin
- 2,4 - diont és 1 - (3 - trifluor - metil - fenil) - piperazint alkalmazunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3 - [4 - (4 - [3
- (trifluor - metil) - fenil] - piperazin - 1 - il} - butil] tiazolidin - 2,4 - dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (4 - bróm - butil) - tiazolidin
- (3 - klór - fenil) - piperazint használunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(4(ptrimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - butil) - tiazolidin
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3 - {4 - [4 - (3 klór - fenil) - piperazin - I - il] - butil) - tiazolidin - 2,4
- dión és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3 - (4 - bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 - diont és 1 - (3 - klór - fenil) - piperazint használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(4-(2metoxi - fenil) - piperazin - 1 - il] - butil} - tiazolidin
- (4 - bróm - butil) - tiazolidin - 2,4 - diont valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében 1 (3 - trifluor - metil - lenit) - piperazinnal forralva reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott szabad bázist valamely gyógyászatilag alkalmazható sav segítségével e vegyűlet gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk.
HU822485A 1981-08-03 1982-08-02 Process for preparing thiazolidinyl-alkyl-piperazine derivatives HU191187B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/289,352 US4367335A (en) 1981-08-03 1981-08-03 Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191187B true HU191187B (en) 1987-01-28

Family

ID=23111164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822485A HU191187B (en) 1981-08-03 1982-08-02 Process for preparing thiazolidinyl-alkyl-piperazine derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4367335A (hu)
JP (2) JPS5826877A (hu)
KR (1) KR880001478B1 (hu)
AT (1) AT381705B (hu)
AU (1) AU560655B2 (hu)
BE (1) BE894022A (hu)
CA (1) CA1172636A (hu)
CH (1) CH652398A5 (hu)
DE (1) DE3228990A1 (hu)
DK (1) DK162991C (hu)
ES (1) ES8307800A1 (hu)
FI (1) FI76793C (hu)
FR (1) FR2510572B1 (hu)
GB (1) GB2106104B (hu)
GR (1) GR76172B (hu)
HU (1) HU191187B (hu)
IE (1) IE53641B1 (hu)
IL (1) IL66434A0 (hu)
IT (1) IT1149329B (hu)
LU (1) LU84316A1 (hu)
NL (1) NL8203034A (hu)
NZ (1) NZ201159A (hu)
OA (1) OA07172A (hu)
PH (1) PH18220A (hu)
PT (1) PT75366B (hu)
SE (1) SE452320B (hu)
YU (1) YU44074B (hu)
ZA (1) ZA825479B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
US4784998A (en) * 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
JPH0415948U (hu) * 1990-05-31 1992-02-10
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2003093236A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2006013445A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Ranbaxy Laboratories Limited Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
US2748125A (en) * 1954-04-26 1956-05-29 American Cyanamid Co 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same
IT649883A (hu) * 1960-05-24
FR1435004A (fr) * 1965-02-04 1966-04-15 Sobio Lab Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US3822266A (en) * 1968-12-24 1974-07-02 Hoffmann La Roche (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
IT1052119B (it) * 1972-10-16 1981-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
US3919230A (en) * 1974-02-07 1975-11-11 Smithkline Corp {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives
FR2285883A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1518559A (en) * 1976-04-12 1978-07-19 Science Union & Cie Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them
US4078063A (en) * 1976-09-24 1978-03-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyridines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
HU173380B (hu) * 1977-02-25 1979-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process
DE2862059D1 (en) * 1977-12-29 1982-11-11 Synthelabo Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
FR2418798A1 (fr) * 1978-03-03 1979-09-28 Science Union & Cie Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4161595A (en) * 1978-10-02 1979-07-17 Bristol-Myers Company Levulinic acid salt

Also Published As

Publication number Publication date
GB2106104A (en) 1983-04-07
NL8203034A (nl) 1983-03-01
DK162991B (da) 1992-01-06
DK343682A (da) 1983-02-04
PH18220A (en) 1985-04-30
KR880001478B1 (ko) 1988-08-13
US4367335A (en) 1983-01-04
ES514264A0 (es) 1983-08-01
JPS5826877A (ja) 1983-02-17
IT8248909A0 (it) 1982-07-29
JPH0371410B2 (hu) 1991-11-13
PT75366B (en) 1985-11-20
LU84316A1 (fr) 1983-06-07
GB2106104B (en) 1985-05-09
IE821852L (en) 1983-02-03
NZ201159A (en) 1985-10-11
JPH02270821A (ja) 1990-11-05
DE3228990A1 (de) 1983-03-03
IE53641B1 (en) 1989-01-04
JPH0235754B2 (hu) 1990-08-13
ZA825479B (en) 1983-04-27
DK162991C (da) 1992-06-01
FR2510572B1 (fr) 1986-05-09
IL66434A0 (en) 1982-12-31
BE894022A (fr) 1983-02-03
FI822667L (fi) 1983-02-04
SE8204550D0 (sv) 1982-08-02
ES8307800A1 (es) 1983-08-01
CA1172636A (en) 1984-08-14
AT381705B (de) 1986-11-25
CH652398A5 (de) 1985-11-15
FR2510572A1 (fr) 1983-02-04
PT75366A (en) 1982-09-01
FI822667A0 (fi) 1982-07-30
SE452320B (sv) 1987-11-23
OA07172A (fr) 1984-04-30
ATA299482A (de) 1986-04-15
SE8204550L (sv) 1983-02-04
AU560655B2 (en) 1987-04-16
YU44074B (en) 1990-02-28
YU158682A (en) 1985-04-30
FI76793C (fi) 1988-12-12
FI76793B (fi) 1988-08-31
KR840001167A (ko) 1984-03-28
AU8566382A (en) 1983-02-10
IT1149329B (it) 1986-12-03
GR76172B (hu) 1984-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191187B (en) Process for preparing thiazolidinyl-alkyl-piperazine derivatives
US4411901A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
ES2225015T3 (es) Derivado de benzisotiazol-piperazinil y su uso como neuroleptico.
KR920005694B1 (ko) r-클로로-p-플루오로부티로페논에틸렌케탈의 제조방법
US4452799A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
JPH0319233B2 (hu)
KR880001378B1 (ko) 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법
DK160553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee