JPS5826877A - チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体 - Google Patents
チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体Info
- Publication number
- JPS5826877A JPS5826877A JP57134808A JP13480882A JPS5826877A JP S5826877 A JPS5826877 A JP S5826877A JP 57134808 A JP57134808 A JP 57134808A JP 13480882 A JP13480882 A JP 13480882A JP S5826877 A JPS5826877 A JP S5826877A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- acid addition
- piperazinyl
- pharmaceutically acceptable
- addition salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬剤性と生物に影響する性質をもつ複素環状炭
素化合物Ｒよびその製法と用途に関する。特に本発明は
置換基が２．４−チアゾリジンジオン−３−アルキレニ
ルＳよびアリール基である１、４−ジ置換されたピペラ
ジン誘導体、例えば化合６３−［Ｉ４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−２，４−
チアゾリジンジオンに関する。
素化合物Ｒよびその製法と用途に関する。特に本発明は
置換基が２．４−チアゾリジンジオン−３−アルキレニ
ルＳよびアリール基である１、４−ジ置換されたピペラ
ジン誘導体、例えば化合６３−［Ｉ４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−２，４−
チアゾリジンジオンに関する。
チアゾリジンジオンはこの技術分野でょく九られている
。
。
例えばションズらのＪ−Ｏｂｅｍ、 ８ｏｃ、、
ロンドン、９ｌ−９２（１９４６）は２．４−テアゾリ
ジンジオンパルビテユン酸同族体に関Ｔるもので、同族
体スピロチアゾリジンジオンははつかねずみに麻酔８よ
び無痛覚を生じたと発表している。
ロンドン、９ｌ−９２（１９４６）は２．４−テアゾリ
ジンジオンパルビテユン酸同族体に関Ｔるもので、同族
体スピロチアゾリジンジオンははつかねずみに麻酔８よ
び無痛覚を生じたと発表している。
遣々の型の１．４−置換されたピペラジン誘導体もこの
分野で知られているが、例えば次の文献がある：英国特
許第２． Ｏ２５，５９４Ａは一般式（２）：をもつ不
安ｇよび抑うつ症治療に有用な１−（Ｒ−アルキル）へ −４−（ｓ−１−リフルオロメカルテオフェニル）ピペ
ラジンを発表している。但し上式中ｎは１−λでありま
た几は式：（但しｍ ＶｉＯ父は１としかっＸは−Ｓ−
１−ｏ−、イミノ、アルキルイミノ又はメチレンを表わ
す）の様な複素環状基を表わ丁。
分野で知られているが、例えば次の文献がある：英国特
許第２． Ｏ２５，５９４Ａは一般式（２）：をもつ不
安ｇよび抑うつ症治療に有用な１−（Ｒ−アルキル）へ −４−（ｓ−１−リフルオロメカルテオフェニル）ピペ
ラジンを発表している。但し上式中ｎは１−λでありま
た几は式：（但しｍ ＶｉＯ父は１としかっＸは−Ｓ−
１−ｏ−、イミノ、アルキルイミノ又はメチレンを表わ
す）の様な複素環状基を表わ丁。
クーの米国特許第３．５９８．１５１号、クーらの米国
特許第’４７１７６５４号によびそれぞれ対応するクー
らの報文：Ｊ、Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、、１２，８７６−８
８１ （１９６９）ｇよび同じくと乏、ａ４ｙ−４ｖｑ
（１９７２）は式（５）：（式中ｎは４又は５としかつ
Ｂはフェニルプラス櫨々の複素環（Ｔべて任意に置換基
をもつ）： る。
特許第’４７１７６５４号によびそれぞれ対応するクー
らの報文：Ｊ、Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、、１２，８７６−８
８１ （１９６９）ｇよび同じくと乏、ａ４ｙ−４ｖｑ
（１９７２）は式（５）：（式中ｎは４又は５としかつ
Ｂはフェニルプラス櫨々の複素環（Ｔべて任意に置換基
をもつ）： る。
キャプテンらの米国特許４４，１８２，７６３号は生物
学文献にはパスピロンといわれる不安解消用化合＃（４
）：に関する。
学文献にはパスピロンといわれる不安解消用化合＃（４
）：に関する。
パラツツオの米用特許第３．８５７．８４５号は代表的
精神安定性をもつ化合物（５）： をｄ己戦している。
精神安定性をもつ化合物（５）： をｄ己戦している。
上記文献のいづれも本発明の主題化合冊である２、４〜
テアゾリジンンオン複素環状成分を含むピペラジン誘導
体について発表していないし又は示唆していない。
テアゾリジンンオン複素環状成分を含むピペラジン誘導
体について発表していないし又は示唆していない。
本発明の広範な形態に２いて本発明は式■：で表わされ
るチアゾリジンジオン又はその製薬上使用できる無毒酸
付加塩に関する。上式中Ｒ１は低級アルキル又は水素を
表わし、ｎは整数２乃至５を表わし、２は式：（但しＲ
２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン又
はチオフルオロメチルを表わす）をもつ ｔ ａ換され
たフェニル基を表わす、但しｎが６．４又は５である場
合２は（但しＲ，［水素又はシアンを表わす）をもつＲ
，置換された２−ピリジニルを表わＴ。
るチアゾリジンジオン又はその製薬上使用できる無毒酸
付加塩に関する。上式中Ｒ１は低級アルキル又は水素を
表わし、ｎは整数２乃至５を表わし、２は式：（但しＲ
２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン又
はチオフルオロメチルを表わす）をもつ ｔ ａ換され
たフェニル基を表わす、但しｎが６．４又は５である場
合２は（但しＲ，［水素又はシアンを表わす）をもつＲ
，置換された２−ピリジニルを表わＴ。
本明細書で使うハロゲンとはふっ素、臭素、よう素ｇよ
び好ましくは塩素を包含しまた゛低級アルキル”父は”
低級アルコキシ”とは共に炭素原子１乃至４をもつ直鎖
又は分枝鎖両方の炭素基をいう。これらの例にはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−
メチルプロピルｇよび２−メチルプロピルの様な炭素基
がある。
び好ましくは塩素を包含しまた゛低級アルキル”父は”
低級アルコキシ”とは共に炭素原子１乃至４をもつ直鎖
又は分枝鎖両方の炭素基をいう。これらの例にはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−
メチルプロピルｇよび２−メチルプロピルの様な炭素基
がある。
本発明の製薬上使用できる酸付加塩はその陰イオンが塩
の毒性又は薬理学的活性に目ｑつで寄与しない様な塩で
ありそれ自体式■をもの塩基の薬理学的当量である塩で
ある。一般にこれらは医薬用途に好ましい。ある４合こ
れらは溶解度、非吸湿性、錠剤形成に関する圧縮性ｇよ
び調剤目的に使用される他成分との適合性の様な製薬調
合をより好ましくする物理的性質をもつ。塩は普通便わ
れる不活性溶媒、例えば水、エーテル、ベンゼン、エタ
ノール、エテルアセチイトｚよび好１しくけアセトニト
リルの過剰を使って溶液中で式Ｉをもつ塩基を選ばれた
酸と成るべく接触混合させてつくられる。
の毒性又は薬理学的活性に目ｑつで寄与しない様な塩で
ありそれ自体式■をもの塩基の薬理学的当量である塩で
ある。一般にこれらは医薬用途に好ましい。ある４合こ
れらは溶解度、非吸湿性、錠剤形成に関する圧縮性ｇよ
び調剤目的に使用される他成分との適合性の様な製薬調
合をより好ましくする物理的性質をもつ。塩は普通便わ
れる不活性溶媒、例えば水、エーテル、ベンゼン、エタ
ノール、エテルアセチイトｚよび好１しくけアセトニト
リルの過剰を使って溶液中で式Ｉをもつ塩基を選ばれた
酸と成るべく接触混合させてつくられる。
これらはまた式■をもつ＋ｇ質の１塩の陰イオンを他の
陰イオンで置換する条件のもとで置換又はイオン交換樹
脂処理し溶液からの沈澱又は溶媒中への抽出し又はイオ
ン交換樹脂からのｍ＠又は樹脂上保持の様な望む分離を
させる条件で生成される。式■をもっ物質の塩中成用の
製薬上使用できる酸は硫賃、りん凌、塩酸、臭化水素酸
、よう化水素酸、くえん版、酢酸、安息香酸、シンナミ
ン酸、マンデル酸、りん酸、硝酸、粘液酸、イセチオン
酸、パルミチン酸、オナント２等である。
陰イオンで置換する条件のもとで置換又はイオン交換樹
脂処理し溶液からの沈澱又は溶媒中への抽出し又はイオ
ン交換樹脂からのｍ＠又は樹脂上保持の様な望む分離を
させる条件で生成される。式■をもっ物質の塩中成用の
製薬上使用できる酸は硫賃、りん凌、塩酸、臭化水素酸
、よう化水素酸、くえん版、酢酸、安息香酸、シンナミ
ン酸、マンデル酸、りん酸、硝酸、粘液酸、イセチオン
酸、パルミチン酸、オナント２等である。
本発明実施、帳様によれば式ＩＫよって特徴づけられる
化合物の一般的製法は次の反応式によって示される：方
法Ａ （ｎ） （Ｎ） （ｆｆ） （ｖ）上記Ｈ−Ｖ式に
２いてＲ□、ｎｊｃｆよび２は式■について定義したと
ＢりとしまたＸは反応性エステル基のＩＩＩ！残基、例
えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオラ
イド、チルフエイ ト、ホスフェイト、トンレイト又は
メジレイトを表わす。Ｍ／ｌｉチアゾリジンジオンのア
ルカリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩を
表わす。
化合物の一般的製法は次の反応式によって示される：方
法Ａ （ｎ） （Ｎ） （ｆｆ） （ｖ）上記Ｈ−Ｖ式に
２いてＲ□、ｎｊｃｆよび２は式■について定義したと
ＢりとしまたＸは反応性エステル基のＩＩＩ！残基、例
えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオラ
イド、チルフエイ ト、ホスフェイト、トンレイト又は
メジレイトを表わす。Ｍ／ｌｉチアゾリジンジオンのア
ルカリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩を
表わす。
方法人は第２級アミンをアルキル置換して第３級アミン
を製造するに用いる反応条件のもとて便利に、ｌ−７な
われる。したかって式Ｉをもつ化合ＮＪは酸結合剤用に
通する塩基の存在のもとで式■をもつ３−（ｘ−アルキ
レン）−２，４−チアゾリジンジオンを不活性反応媒質
中約５０乃至約２００℃の温度で式■をもつ２−ピペラ
ジンと反応させてえられる。適する無機Ｓよび有機醒結
合剤には第３級アミン、アルカ９ｇよびアルカリ土金属
の炭酸塩、重炭酸塩又は水素化物があるが、炭酸ナトリ
ウムと炭酸カリクムが特に好ましい。本明細書でいう“
不活性反応媒質”とは反応中に実質的程度に入らないプ
ロティックな又はアブロティツクな溶媒又は稀釈剤を意
味する。この点ではアセトニトリルは特に好ましい溶媒
で反応は還流温度で便利に行なわれる。約２乃至２４時
間の反応によって本発明化合物の満足な収率がえられる
。弐Ｉの生成物はアセトニトリル、イソプロパツール、
エタノール等の様な標準溶媒媒質から晶出法によってＳ
よびシリカゲル管を使い＠ａＲＩ１．とじてクロロホル
ムとエタノールやメタノールの様なアルカノールとの混
合物を用いるクロマトグラフ法の様な普通の他の方法に
よって精製される。
を製造するに用いる反応条件のもとて便利に、ｌ−７な
われる。したかって式Ｉをもつ化合ＮＪは酸結合剤用に
通する塩基の存在のもとで式■をもつ３−（ｘ−アルキ
レン）−２，４−チアゾリジンジオンを不活性反応媒質
中約５０乃至約２００℃の温度で式■をもつ２−ピペラ
ジンと反応させてえられる。適する無機Ｓよび有機醒結
合剤には第３級アミン、アルカ９ｇよびアルカリ土金属
の炭酸塩、重炭酸塩又は水素化物があるが、炭酸ナトリ
ウムと炭酸カリクムが特に好ましい。本明細書でいう“
不活性反応媒質”とは反応中に実質的程度に入らないプ
ロティックな又はアブロティツクな溶媒又は稀釈剤を意
味する。この点ではアセトニトリルは特に好ましい溶媒
で反応は還流温度で便利に行なわれる。約２乃至２４時
間の反応によって本発明化合物の満足な収率がえられる
。弐Ｉの生成物はアセトニトリル、イソプロパツール、
エタノール等の様な標準溶媒媒質から晶出法によってＳ
よびシリカゲル管を使い＠ａＲＩ１．とじてクロロホル
ムとエタノールやメタノールの様なアルカノールとの混
合物を用いるクロマトグラフ法の様な普通の他の方法に
よって精製される。
方法Ｂは式■をもつ化合物の本製法の他の修正法である
。
。
この方法でチアゾリジンアルカリ金属＠（■）は式■を
もつピペラジニルアルキレンツ〜ロゲン化物又はエステ
ルと反応させられる。ガブリエル法（Ｓ、 ガブリエル
、Ｂｅｒ、２０．２２４（１８８７））のアルキル置換
工程について記載された様なこの方法を行なうに標準実
験室法が使われる。この場合反（６体は５０乃至２００
℃の温度で不活性反応媒質中で混合される。反応を行な
わせるにトルエンとキシレンが特に好ましい溶媒である
が、反応又は反応体に悪影響をもたない他の溶媒も使用
できる。この点でジオキサン：ベンゼン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブタノール
等の様な溶媒が使用できる。一般にアルカリ金属塩（■
）は適当溶媒中で対応するチアゾリジンジオンを水素化
ナトリクムの様なアルカリ水素化物、カトリフムエテラ
ートの様なアルカリアルコラード、ナトリウムアミドの
様なアルカリアミド又は水酸化ナトリウムやカリウムの
様なアルカリ水酸化物と処理して−Ａ遺される。
もつピペラジニルアルキレンツ〜ロゲン化物又はエステ
ルと反応させられる。ガブリエル法（Ｓ、 ガブリエル
、Ｂｅｒ、２０．２２４（１８８７））のアルキル置換
工程について記載された様なこの方法を行なうに標準実
験室法が使われる。この場合反（６体は５０乃至２００
℃の温度で不活性反応媒質中で混合される。反応を行な
わせるにトルエンとキシレンが特に好ましい溶媒である
が、反応又は反応体に悪影響をもたない他の溶媒も使用
できる。この点でジオキサン：ベンゼン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブタノール
等の様な溶媒が使用できる。一般にアルカリ金属塩（■
）は適当溶媒中で対応するチアゾリジンジオンを水素化
ナトリクムの様なアルカリ水素化物、カトリフムエテラ
ートの様なアルカリアルコラード、ナトリウムアミドの
様なアルカリアミド又は水酸化ナトリウムやカリウムの
様なアルカリ水酸化物と処理して−Ａ遺される。
反応体ｎ−ｖの多くは工業的に人手でき又Ｆｉ４ｓＩｌ
！ｌｉＩ合底法によって製造できる知られた化合物であ
る。例えば式■をもっチアゾリジンジオン反応体の製造
に必要なチアゾリジンジオン中間体はＥ、Ｒ，Ｈ，ジョ
ンズらのＪ、 Ｏｈｅｍ、 ８ｏｅ、、ロンドン、
９ｌ−９２（１９４６）Ｋ記載された方法と同じ方法で
えられる。チアゾリジンジオンの上記アルカリ金属塩へ
の転化χよびジメヂルホルムアミドの様な不活性反応媒
質中にＫけるｘ−（ＣＨ，）ｎ−Ｘ（但しｎとＸは上に
定義したと２つとする）によるアルキル置換は５−（Ｘ
−アルキレン）−２，４−チアゾリジンジオン（ｌを生
成する。
！ｌｉＩ合底法によって製造できる知られた化合物であ
る。例えば式■をもっチアゾリジンジオン反応体の製造
に必要なチアゾリジンジオン中間体はＥ、Ｒ，Ｈ，ジョ
ンズらのＪ、 Ｏｈｅｍ、 ８ｏｅ、、ロンドン、
９ｌ−９２（１９４６）Ｋ記載された方法と同じ方法で
えられる。チアゾリジンジオンの上記アルカリ金属塩へ
の転化χよびジメヂルホルムアミドの様な不活性反応媒
質中にＫけるｘ−（ＣＨ，）ｎ−Ｘ（但しｎとＸは上に
定義したと２つとする）によるアルキル置換は５−（Ｘ
−アルキレン）−２，４−チアゾリジンジオン（ｌを生
成する。
万）−ξＡとＢ由のｒ１１当するピペラジン反応１本■
とＶは同様のつてえられる。Ｏ，Ｂ、ボーランドらのＪ
、 Ｏｒｇ、 Ｏｈａｍ、。
とＶは同様のつてえられる。Ｏ，Ｂ、ボーランドらのＪ
、 Ｏｒｇ、 Ｏｈａｍ、。
２４ 、７６ａ−７６７（１９５９）、ブランンオらの
米国特ｆｆ第！ｔ、 ３８１．００９号２よびウーらの
米国将、ｔ７ｆ＠ｓ、７１ｙ、ｓ３ａ号は丁へてこの様
な化合物の製造に応用できる方法をｄ上載しているので
、上記特許は本明細書中Ｋｇ考として加えてどく。
米国特ｆｆ第！ｔ、 ３８１．００９号２よびウーらの
米国将、ｔ７ｆ＠ｓ、７１ｙ、ｓ３ａ号は丁へてこの様
な化合物の製造に応用できる方法をｄ上載しているので
、上記特許は本明細書中Ｋｇ考として加えてどく。
方法ＡとＢによって示された上記一般実施侭は式■をも
つ化合物製造の単−法を構成するもので、式ｖＩ：をも
つチアゾリジンジオンを式■二 （上２式中人は無関係に過当に水素、アルカリ金属塩又
はＸ−（ＯＨ，）ｎ−基を表わしかっｎ、ｘｇよひ２は
上に定鴫したと２つとする）をもつピペラジンと反応さ
せることより成る。
つ化合物製造の単−法を構成するもので、式ｖＩ：をも
つチアゾリジンジオンを式■二 （上２式中人は無関係に過当に水素、アルカリ金属塩又
はＸ−（ＯＨ，）ｎ−基を表わしかっｎ、ｘｇよひ２は
上に定鴫したと２つとする）をもつピペラジンと反応さ
せることより成る。
式■をもつ化合物はサイコトロピックな性質をもつ有用
な薬理学的薬剤である。この点でこれらは無毒薬量にど
いて選択的中枢神経系活性を示しまたそれ自体解消剤２
よび（又は）神経弛緩剤ｆ神病活療剤）として有用であ
る。−１ちこれらは人の不安Ｓよひ急性と慢性精神病症
候の除去によく相関すると知られている標準試験管内ｇ
よび生体内薬理学的試験に８いである応答を与える。次
のものは非特殊（３ＮＳ抑制剤からサイコトロピックな
薬剤を分類区別しまた０１′能な同作用傾回を検べるに
用いられる普通の生体内試験法を示す。
な薬理学的薬剤である。この点でこれらは無毒薬量にど
いて選択的中枢神経系活性を示しまたそれ自体解消剤２
よび（又は）神経弛緩剤ｆ神病活療剤）として有用であ
る。−１ちこれらは人の不安Ｓよひ急性と慢性精神病症
候の除去によく相関すると知られている標準試験管内ｇ
よび生体内薬理学的試験に８いである応答を与える。次
のものは非特殊（３ＮＳ抑制剤からサイコトロピックな
薬剤を分類区別しまた０１′能な同作用傾回を検べるに
用いられる普通の生体内試験法を示す。
粂件付回４応答 アルバート、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｇｔ、４゜（ＣＡＲ）の抑１玉 １５２（１９６
２）：ウーら、Ｊ、Ｍｅｄ。
ｇｉｇｔ、４゜（ＣＡＲ）の抑１玉 １５２（１９６
２）：ウーら、Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、、１２，８７６−８８１（１９６９）強
硬 症 コストールら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｅｏｌｏｇｉａ。
硬 症 コストールら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｅｏｌｏｇｉａ。
５４．２５３−２４１（１９７４）：バークソン、Ｊ、
Ａｍｅｒ、５ｔａｔｉｓｔ。
Ａｍｅｒ、５ｔａｔｉｓｔ。
Ａｓ５ｏｃ、、 ４８ ５６５−５９９ｒ１９５３）
。
。
ファイティング テデンら、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 Ｂｘｐｔ。
ｏｌ、 Ｂｘｐｔ。
マウス Ｔｈ５ｒａｐ、、１２５．２８（１
９５９）ロータロッド キンカードら、Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ。
９５９）ロータロッド キンカードら、Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ。
（Ｒｏｔａｒｏｄ） Ｅｘｐｔ、 Ｔｈｅｒａｐ
、 １２１ 、３５４（１９５７） 更に本発明化合物のサイコトロピックな活性ｓよび持味
性を示すため、試験管内中枢神経系受体結合方法学の状
態が菱用できる。ＩＪｆ’ｌｌｉ用に対するサイコトロ
ピックな活性又は能力を処理下る脳組織の特殊高親和力
位置に選択四に結合するある化合物（普通配位子という
）が確認されている。この特殊鍋規和力位置に結合して
いるラジオラベル付き配位子の抑制は対応する中枢４ｉ
Ｐ経糸機能に影響を与える又は生体内に副作用を３こす
化合物の能力尺ＩＷと考えられる。この原理は次の試験
に使われるが、これを例としてあげる。
、 １２１ 、３５４（１９５７） 更に本発明化合物のサイコトロピックな活性ｓよび持味
性を示すため、試験管内中枢神経系受体結合方法学の状
態が菱用できる。ＩＪｆ’ｌｌｉ用に対するサイコトロ
ピックな活性又は能力を処理下る脳組織の特殊高親和力
位置に選択四に結合するある化合物（普通配位子という
）が確認されている。この特殊鍋規和力位置に結合して
いるラジオラベル付き配位子の抑制は対応する中枢４ｉ
Ｐ経糸機能に影響を与える又は生体内に副作用を３こす
化合物の能力尺ＩＷと考えられる。この原理は次の試験
に使われるが、これを例としてあげる。
ド パ ミ ン バートら、 Ｍｏ１ｅｃ、
’Ｐｈａｒｍａｅｏ１．。
’Ｐｈａｒｍａｅｏ１．。
１２．８００（１９７６）；５ｃｉｅｎｃｅ。
１９６．３２６（１９７７）；クリーゼら、８ｃｉｃｎ
ｃｅ、１９２．４８１ （１９７６） コ リ ン 性 ヤマムラら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｎ、
Ａｃａｄ。
ｃｅ、１９２．４８１ （１９７６） コ リ ン 性 ヤマムラら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｎ、
Ａｃａｄ。
アルファー受体 クリユーズら、５ｃｉｅｎｃｅ ２
０２ 。
０２ 。
３２２（１９７Ｂ）；ローゼンプラントら、Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ、１６０．１８６（１９７９）ｉウブリテャー
ドら、 ５ｃｉｅｎｃｅ １９９．１９７ （１９７８）；ウ
ブリテヤードら、Ｍｏ１ｅｃ。
Ｒｅｓ、１６０．１８６（１９７９）ｉウブリテャー
ドら、 ５ｃｉｅｎｃｅ １９９．１９７ （１９７８）；ウ
ブリテヤードら、Ｍｏ１ｅｃ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１３．４５４（１９７７）セロト
ニン２型 ペロート力とヌナイダー、Ｍｏ１ｅｃ。
ニン２型 ペロート力とヌナイダー、Ｍｏ１ｅｃ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１６ ６８７（１９７９）前記試
験によってえられた薬理学的状轢によれば式Ｉをもつ本
化合物は有望な不安解消および（又は）精神病治療能力
をもつ。選択的不安解消活性の点で５−（４−ｒ：４−
（２−ピリミジニｎ／）−１−ピペラジニルコブチル）
−２，４−チアゾリジンジオンと３−［：３−［４−
［３−（）リフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラ
ジニル〕ブヂル） −２，４−チアゾリジンジオン紘あ
まりドパミン受体結合活性なしにねずみのＯＡＲを抑制
する点で特に好ましい化合物である。
験によってえられた薬理学的状轢によれば式Ｉをもつ本
化合物は有望な不安解消および（又は）精神病治療能力
をもつ。選択的不安解消活性の点で５−（４−ｒ：４−
（２−ピリミジニｎ／）−１−ピペラジニルコブチル）
−２，４−チアゾリジンジオンと３−［：３−［４−
［３−（）リフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラ
ジニル〕ブヂル） −２，４−チアゾリジンジオン紘あ
まりドパミン受体結合活性なしにねずみのＯＡＲを抑制
する点で特に好ましい化合物である。
前述したとＳり本発明化合物は不安解消剤又は神経弛緩
剤として用いるに特に通したサイコトロピックな性質を
もっている。故に本発明の他の形態鉱冶療を要する哺乳
動物の不安又は精神病状態の軽減方法に関するもので、
この方法は式Ｉをもつ化合物又はその製薬上使用できる
酸付加塩を上記哺乳ｓ’ｓにその体重キログラム当り約
００１乃至４０ｊｌ１９の有効量で全身投与することよ
り成る。
剤として用いるに特に通したサイコトロピックな性質を
もっている。故に本発明の他の形態鉱冶療を要する哺乳
動物の不安又は精神病状態の軽減方法に関するもので、
この方法は式Ｉをもつ化合物又はその製薬上使用できる
酸付加塩を上記哺乳ｓ’ｓにその体重キログラム当り約
００１乃至４０ｊｌ１９の有効量で全身投与することよ
り成る。
本明細書で使う全芽的投与とは経口、直腸内Ｓよび非経
口（即ち筋肉内、静卵内、Ｋよび皮ド）投与法をいう。
口（即ち筋肉内、静卵内、Ｋよび皮ド）投与法をいう。
一般に本発明の化合物を経口投与した場合、経口投与し
た場合、経口投与は好ましい方法であるが、活性剤少量
を非経口投与してえられると同じ効果をえるに多量の活
性剤を要することがわかっている。よい臨床法によれば
本化合物をなんの有害な父は・α介な副作用もなく有効
な不安解消又は精神弛緩（精神病治療）効果を生ずるで
あろう濃度で投与するのがよい。
た場合、経口投与は好ましい方法であるが、活性剤少量
を非経口投与してえられると同じ効果をえるに多量の活
性剤を要することがわかっている。よい臨床法によれば
本化合物をなんの有害な父は・α介な副作用もなく有効
な不安解消又は精神弛緩（精神病治療）効果を生ずるで
あろう濃度で投与するのがよい。
治療にＫいては本発明化合物は式■をもつ化合物又はそ
の製薬上使用できる酸付加塩の不安解消又は精神病治療
有効量ｇよび製薬上使用できる担体より成る製薬組成物
として一般に投与される。単位服量当り活性成分約１乃
至５００■を含む製薬組成物が好ましくまた錠剤、口腔
錠、カプセル、粉末、懸濁水液又は油液、シロップエリ
キシール剤ｇよび水溶液として普通製造される。好まし
い経口組成物は錠剤又はカプセルの杉でありまた普通の
賦形剤、例えば結合剤（例えばシロ。
の製薬上使用できる酸付加塩の不安解消又は精神病治療
有効量ｇよび製薬上使用できる担体より成る製薬組成物
として一般に投与される。単位服量当り活性成分約１乃
至５００■を含む製薬組成物が好ましくまた錠剤、口腔
錠、カプセル、粉末、懸濁水液又は油液、シロップエリ
キシール剤ｇよび水溶液として普通製造される。好まし
い経口組成物は錠剤又はカプセルの杉でありまた普通の
賦形剤、例えば結合剤（例えばシロ。
ノブ、アカシア、ゼラテン、ンルビトール、トラガカン
ト、又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖
、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウム、ンルピト
ール又はグリセリン）、滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ
）、崩壊剤（澱粉など）どよび湿＃Ｊ（聞えはラウリル
硫酸ナトリウム）、等を含んでもよい。式■をもつ化合
物の普通の製薬賦形剤との溶液又は懸濁液は静味注射用
水溶液又は筋肉内注射用油憬濁液の様な非経口組成物に
便ゎれる。望ましい透明度、安定性８よび非経口用途ｔ
ｆ１への適合性をもっ徂或吻は水又はグリセリン、プロ
ピレングリコールｇよひポリエチレングリコール又はそ
れらのＣ混合物の様な多１Ｉｆｌｉ脂肪族アルコ−Ｉし
より成る賦形剤中に活性化合吻を０．１乃至１０重量％
とかしてえられる。ポリエチレングリコールは非運発注
で水と有機液体内方にとけ約２００乃至１５００の分子
量をもつ通常液体であるポリエチレングリコール混合物
より成る。
ト、又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖
、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウム、ンルピト
ール又はグリセリン）、滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ
）、崩壊剤（澱粉など）どよび湿＃Ｊ（聞えはラウリル
硫酸ナトリウム）、等を含んでもよい。式■をもつ化合
物の普通の製薬賦形剤との溶液又は懸濁液は静味注射用
水溶液又は筋肉内注射用油憬濁液の様な非経口組成物に
便ゎれる。望ましい透明度、安定性８よび非経口用途ｔ
ｆ１への適合性をもっ徂或吻は水又はグリセリン、プロ
ピレングリコールｇよひポリエチレングリコール又はそ
れらのＣ混合物の様な多１Ｉｆｌｉ脂肪族アルコ−Ｉし
より成る賦形剤中に活性化合吻を０．１乃至１０重量％
とかしてえられる。ポリエチレングリコールは非運発注
で水と有機液体内方にとけ約２００乃至１５００の分子
量をもつ通常液体であるポリエチレングリコール混合物
より成る。
次の実施例は本発明の特殊化合物の投法を示すものであ
るが、本発明を限定下るものではない。
るが、本発明を限定下るものではない。
実施列工
３−（４−［４−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕−１−ピペラジニル〕ブチル］ −２，４−チアゾ
リジンジオン２４ｔ４を塩＜ ■ａ、Ｒ□＝ＨＳｎ＝４
、Ｚ＝３−トリフルオロメ（ａ） ２．４−チアゾリ
ジンジオンナトリウム塩２．４−チアゾリジンジオン１
１．７１ｇ（０，１モル）と０．ＩＮ水酸化方トリクム
１００ｍ（０，１モル）を混合しあたためて溶液とした
。塩基性溶液を減圧濃縮し半固体としアセトンとすりつ
ぶし溶媒の真空除去を反復して結晶性固体をえた。
ル〕−１−ピペラジニル〕ブチル］ −２，４−チアゾ
リジンジオン２４ｔ４を塩＜ ■ａ、Ｒ□＝ＨＳｎ＝４
、Ｚ＝３−トリフルオロメ（ａ） ２．４−チアゾリ
ジンジオンナトリウム塩２．４−チアゾリジンジオン１
１．７１ｇ（０，１モル）と０．ＩＮ水酸化方トリクム
１００ｍ（０，１モル）を混合しあたためて溶液とした
。塩基性溶液を減圧濃縮し半固体としアセトンとすりつ
ぶし溶媒の真空除去を反復して結晶性固体をえた。
これを補集しアセトンで洗い６０″Ｃで真空乾燥して２
．４−六アシリジンジオンのナトリウム塩１５．１９（
収率９５％）をえた。融点２２５°Ｃ（分解） 乾燥ジメチルホルムアミド５０〇−中に１４−ジブロモ
ブタン６４．７７９（ｏ、ｓモル）の溶液に２，４−ナ
アｉリジンジオンナトリウム塩１＋、５Ｍ９（０，１モ
ル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌後えた透明
液を真空濃縮し残渣をクロロホルムにとかしＰ遇し真空
濃縮してこはく電油をえた。油を蒸留して６−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン２０６２９
（収率８１％）をえた。沸点Ｑ、 Ｑ ２ｍ１１１ Ｈ
ｇに８いて１０５−１１５℃。
．４−六アシリジンジオンのナトリウム塩１５．１９（
収率９５％）をえた。融点２２５°Ｃ（分解） 乾燥ジメチルホルムアミド５０〇−中に１４−ジブロモ
ブタン６４．７７９（ｏ、ｓモル）の溶液に２，４−ナ
アｉリジンジオンナトリウム塩１＋、５Ｍ９（０，１モ
ル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌後えた透明
液を真空濃縮し残渣をクロロホルムにとかしＰ遇し真空
濃縮してこはく電油をえた。油を蒸留して６−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン２０６２９
（収率８１％）をえた。沸点Ｑ、 Ｑ ２ｍ１１１ Ｈ
ｇに８いて１０５−１１５℃。
オン２塩酸塩、 アセトニトリｎ／１００ ｍｌ−Ｐ
に３−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジ
オン２．５２り（０，０１モル）、１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジン２．５ｏ９（０，０１
モル）、炭酸カリクム１５２ｇ（０，０１１モル）２よ
びよう化カリウム０．１８９（０，００１１モル）の混
合鐵を１６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し濾過
し真空Ｓ縮し油残渣をえた。これをアセトニトリルにと
かしエタノール性塩化水素の過−１と処理した。父は残
渣をクロロホルムにとり不純物を１過し溶媒を除去した
。えた塩酸塩の固体沈澱を１過捕渠し６０′Ｃで真空乾
燥し分析釣線３−［４−［４−［ろ−（トリフルオロメ
チル）フェニルツー１−ピペラジニル〕ブチル） −２
，４−チアゾリジンジオン２堰酸塩３．４ｇ（収率７２
％）をえた。一点１７１−１７４’ＣＯＣｌ８Ｈｊｌｌ
ＦＩＮＩＯ！ Ｓ・２ＬｆＣ１に対する分析値（％）計
算値：０，４５．５８ ；Ｈ，５，１０；Ｎ、８．８６
゜測定値：０，４５．７２ ；Ｈ，５，０４；Ｎ、９．
０２゜実施列１ｔｅ）の方法により６−（４−ブロモブ
チル） −２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフェニル）ビペラシント反応すせて３−［：４−（
４−（，３−’７０ロフェニル）−１−ピペラジニル〕
ブチル） −２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩をア
セトニトリルからえた。（収率４３系）４！ｉＩ点１７
７．５−１７８．０℃。融点は幾分変るが一般に１７２
−１７８℃の範囲内である。
に３−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジ
オン２．５２り（０，０１モル）、１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジン２．５ｏ９（０，０１
モル）、炭酸カリクム１５２ｇ（０，０１１モル）２よ
びよう化カリウム０．１８９（０，００１１モル）の混
合鐵を１６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し濾過
し真空Ｓ縮し油残渣をえた。これをアセトニトリルにと
かしエタノール性塩化水素の過−１と処理した。父は残
渣をクロロホルムにとり不純物を１過し溶媒を除去した
。えた塩酸塩の固体沈澱を１過捕渠し６０′Ｃで真空乾
燥し分析釣線３−［４−［４−［ろ−（トリフルオロメ
チル）フェニルツー１−ピペラジニル〕ブチル） −２
，４−チアゾリジンジオン２堰酸塩３．４ｇ（収率７２
％）をえた。一点１７１−１７４’ＣＯＣｌ８Ｈｊｌｌ
ＦＩＮＩＯ！ Ｓ・２ＬｆＣ１に対する分析値（％）計
算値：０，４５．５８ ；Ｈ，５，１０；Ｎ、８．８６
゜測定値：０，４５．７２ ；Ｈ，５，０４；Ｎ、９．
０２゜実施列１ｔｅ）の方法により６−（４−ブロモブ
チル） −２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフェニル）ビペラシント反応すせて３−［：４−（
４−（，３−’７０ロフェニル）−１−ピペラジニル〕
ブチル） −２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩をア
セトニトリルからえた。（収率４３系）４！ｉＩ点１７
７．５−１７８．０℃。融点は幾分変るが一般に１７２
−１７８℃の範囲内である。
Ｃ□、Ｈ，、ＯＩＮ、ＩＯ，Ｓ・２ＨＯ１に対［る分析
値（％）：、ｆｆＪｉｌｌ：Ｃ，４６，３２；Ｈ２Ｓ、
４９ ：Ｎ、 ９５３゜す４り定１１［：Ｃ，４６，３
７：Ｈ，５，４０，Ｎ、 ９．６４実施ｒ／ｌ１１ｔ
ｃ）の方法により３−（４−ブロモブチル）−２，４−
テアゾリジンジオンを１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンと反し６させてアセトニトリルがら３−４４−
［４−（２−メトキンフェニル）−１−ピペラジニル〕
フテル〕−２，４−カアゾリジンジ万ン２塩酸塩をえた
。（収率５３％）融点２１１−２１３’Ｃ０ ０，８Ｈ，、Ｎ８０．Ｓ−２，ｔ（ＣＩにＲＴる分析ｊ
１ｉ％：計算１直ごＣ，４９５４：Ｈ，６，２４；Ｎ、
９６６゜泗１１定１直：Ｃ１４９，４０；ｎ、６．２４
；Ｎ、９．６９゜実ＪＭｒＪｉｌｃＪの方法により
３−（４−ブロモブチル）−２，４−テアゾリジンジオ
ンを１−（２−ピリミジニル）ピペラジンと反応させて
アセトニトリルから３−［４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−４アゾリ
ジンジオン２塩酸塩をえた。（収率４７％）融蝋１８４
−１８８℃。
値（％）：、ｆｆＪｉｌｌ：Ｃ，４６，３２；Ｈ２Ｓ、
４９ ：Ｎ、 ９５３゜す４り定１１［：Ｃ，４６，３
７：Ｈ，５，４０，Ｎ、 ９．６４実施ｒ／ｌ１１ｔ
ｃ）の方法により３−（４−ブロモブチル）−２，４−
テアゾリジンジオンを１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンと反し６させてアセトニトリルがら３−４４−
［４−（２−メトキンフェニル）−１−ピペラジニル〕
フテル〕−２，４−カアゾリジンジ万ン２塩酸塩をえた
。（収率５３％）融点２１１−２１３’Ｃ０ ０，８Ｈ，、Ｎ８０．Ｓ−２，ｔ（ＣＩにＲＴる分析ｊ
１ｉ％：計算１直ごＣ，４９５４：Ｈ，６，２４；Ｎ、
９６６゜泗１１定１直：Ｃ１４９，４０；ｎ、６．２４
；Ｎ、９．６９゜実ＪＭｒＪｉｌｃＪの方法により
３−（４−ブロモブチル）−２，４−テアゾリジンジオ
ンを１−（２−ピリミジニル）ピペラジンと反応させて
アセトニトリルから３−［４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−４アゾリ
ジンジオン２塩酸塩をえた。（収率４７％）融蝋１８４
−１８８℃。
ａ、５ｋｌ、、Ｎ、Ｏ，ｓ・２ＨａｘｒｒｃＲする分析
値（％）計算値：０．４４．１２ ；Ｈ，５，６８；Ｎ
、 １７．１５測定１１［：０，４＆８８ ；Ｈ，５，
５８；Ｎ、１７０６実施例５ 実ＩＭ列ｌｉｅ勉方法により３−（４−ブロモブチル〕
−Ｚ４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピリジニル）
ピペラジンと反応させてアセトニトリルから３−〔ａ−
〔ａ−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルコブチル
”Ｊ −２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩１水化物
をえた。（収率６２％）融点２３２．５−２１６．５−
Ｃ６ Ｃ１６Ｈ２，Ｎ、０．Ｓ・２ＨＯ１−Ｈ，Ｏに対する分
析値（％）：計算１直：Ｃ１４５，１８；Ｈ，（！Ｌ１
６ ；Ｎ、１３．１７゜測定値：０．４５．３２
；Ｈ，ｌｓ、０２ ；Ｎ、 １３．５８゜ＩＬ／） 実施例Ｉ （ｅ）め方法により５−（４−ブロモブチル
’）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シアノ
−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させてエタノール
から２−［４，−（４−（２，４−ｉ／オクソテアゾリ
ジン−３−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジ
ン−６−カルボニトリル２塩涜塩をえた。（収率５１％
）融点２５５−２５５℃（分解）Ｃ１？ ＨＩＩ Ｎ６
０９ ”’・２ＨＯ’ｌに対Ｔる分析値（％）：計算＋
［：（！、 ４７．２５ ：ｋｌ、 ５．５７ ；Ｎ、
１６．２０゜測定値二〇、 ４７．３２ ；Ｈ，５，４
７；Ｎ、 １５．８５゜３−［４−（４−ｉ−クロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］ブチル〕−５−プロピル
−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩（ｒｇ、Ｒ，＝
プロピル、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロｃｒ７ム塩 Ｅ、Ｒ，
Ｈ，ジョンズらの上記の方法によって２−プａモヴアレ
リアン酸とチオフレアを縮合させた後えたイミノ−化合
吻をカロ水分解してつくった５−（プロピル）−２，４
−チアゾリジンジオンと水酸化ナトリウムで実１１１ｉ
ｍＪ １ （ａ）の方法により５−（プロピル）−２，
４−チアゾリジンジオンナトリウム塩とした。収率８７
％０ （ｂ）５−プロピル−５−（４−ブロモブチル）−２，
４−ｆアシリジンジオン 乾燥ンメテルホルムアミド
２０ｇＬｔ中に１．４−ジブロモブタン５．６８９（０
，０２６モル）の液に乾燥ジノナルホルムアミド８〇−
中に５−（プロピル）−２，４−テアゾリジンジオンカ
トリワム塩１．５９ｇ（０，００８８モル）の液をしづ
かに加え実施例１（ｂ）の方法により収＄６７％で５−
（フロビル）−３−（４−ブロモブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオンをえた。沸点６．０２ｓｍＨｇに８い
て１１７−１２０℃ ン２塩酸塩、 実施ｔ＋′ｌ１１ｔｅ）の方法によりア
セトニトリル１０〇−甲で５−プロピル−６−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン１．４８り
（０，００５モル）を１−（３−りａロフェニル）ピペ
ラジン１．０９ （０，００５モル）３よび炭咳カリウ
ム１．３９１；Ｉ（０，０１モル）とよう化カリウム０
１８９（０，０１１モル）と反応させてアセトニトリル
から６−［４−１４−（３−クロロフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４−チアゾ
リジンジオン２塩酸塩を収率４１％でえた。ａ点１４９
−１５４’Ｃ８Ｃ１゜Ｈ，５ＣＩＮ、０．８−２ＨＯ１
に対する分析値（％）：計算値：０，４９７５ ：Ｈ，
６，２６；Ｎ、８．７０゜測定値：Ｃ，４９，９１；Ｈ
Ｓ６．２８ ；Ｎ、８．８２゜実施例８ ３−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル］ −２，４−チアゾリジンジオン塩
酸塩トル１ツ１００ｇＬｔ中の２．４−チアゾリジンジ
オン４．３５り（０，０３７モル）と水素化ナトリウム
１．７７９ （５０％油分牧液０．０３７モル）の混合
物を６時間還流させた。えた溶液全室温に冷しトルエン
５０ｇｔｔ中の１−（６−クロロフェニル）−４−（３
−クロロプロピル）ピペラジン１α９９（α０５７モル
）の溶液を加えた。混合物を約２４時間加熱後０却し１
通した。ｆｉ液を真空蒸発濃縮して油状遊離塩基をえた
。アセトニトリル中の遊離塩基浴液を過剰の塩化水素と
処理して塩酸塩とした。混合物を冷凍して結晶性固体と
しこれを１００゛Ｃで真γ乾燥した。これをアセトニト
リルから晶出させて分析的＋４１３’−［３−（４−（
３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピルー
２．４−チアゾリジンジオン塩酸塩をえた。融点１９７
−１９８．５−ＣＯ Ｃ，、Ｈ，，０ＩＮＲＯ，５−ＨＯＩに対する分析ｌｉ
！（％）：計算値：０．４９．２３ ；Ｈ，５，４２；
Ｎ、 １０．７７゜測定１直二Ｃ１４Ｂ、９６ ；Ｈ，
５，５１；Ｎ、１ ０．６６゜シリカゲルｇとＯ−７％
エタノ−、ルとクロロホセム８４１１４を用いて遊４塩
基をクロマトグラフ法ｍ＃Ｌ４１！！Ｉ２塩に変えて９
題化合吻をえた。融点１９７−１９９’Ｃ０測定分析値
：０，４９．２５ ；Ｈ，５，２６；Ｎ、１α７４゜塩
酸塩試料をインプロパツールから晶出させて首題化合偕
をえた。融点１８５−１８７’Ｃ８ 測定分析値：Ｃ！、 ４９．２１ ；Ｈ，５，４５；Ｎ
、 １０．８４゜６題化合吻の上記分析ロットの赤外線
、核磁気共鳴２よぴ質量分析スペクトルの結果は６題化
合物の構造時性と同定され一致した。
値（％）計算値：０．４４．１２ ；Ｈ，５，６８；Ｎ
、 １７．１５測定１１［：０，４＆８８ ；Ｈ，５，
５８；Ｎ、１７０６実施例５ 実ＩＭ列ｌｉｅ勉方法により３−（４−ブロモブチル〕
−Ｚ４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピリジニル）
ピペラジンと反応させてアセトニトリルから３−〔ａ−
〔ａ−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルコブチル
”Ｊ −２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩１水化物
をえた。（収率６２％）融点２３２．５−２１６．５−
Ｃ６ Ｃ１６Ｈ２，Ｎ、０．Ｓ・２ＨＯ１−Ｈ，Ｏに対する分
析値（％）：計算１直：Ｃ１４５，１８；Ｈ，（！Ｌ１
６ ；Ｎ、１３．１７゜測定値：０．４５．３２
；Ｈ，ｌｓ、０２ ；Ｎ、 １３．５８゜ＩＬ／） 実施例Ｉ （ｅ）め方法により５−（４−ブロモブチル
’）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シアノ
−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させてエタノール
から２−［４，−（４−（２，４−ｉ／オクソテアゾリ
ジン−３−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジ
ン−６−カルボニトリル２塩涜塩をえた。（収率５１％
）融点２５５−２５５℃（分解）Ｃ１？ ＨＩＩ Ｎ６
０９ ”’・２ＨＯ’ｌに対Ｔる分析値（％）：計算＋
［：（！、 ４７．２５ ：ｋｌ、 ５．５７ ；Ｎ、
１６．２０゜測定値二〇、 ４７．３２ ；Ｈ，５，４
７；Ｎ、 １５．８５゜３−［４−（４−ｉ−クロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］ブチル〕−５−プロピル
−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩（ｒｇ、Ｒ，＝
プロピル、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロｃｒ７ム塩 Ｅ、Ｒ，
Ｈ，ジョンズらの上記の方法によって２−プａモヴアレ
リアン酸とチオフレアを縮合させた後えたイミノ−化合
吻をカロ水分解してつくった５−（プロピル）−２，４
−チアゾリジンジオンと水酸化ナトリウムで実１１１ｉ
ｍＪ １ （ａ）の方法により５−（プロピル）−２，
４−チアゾリジンジオンナトリウム塩とした。収率８７
％０ （ｂ）５−プロピル−５−（４−ブロモブチル）−２，
４−ｆアシリジンジオン 乾燥ンメテルホルムアミド
２０ｇＬｔ中に１．４−ジブロモブタン５．６８９（０
，０２６モル）の液に乾燥ジノナルホルムアミド８〇−
中に５−（プロピル）−２，４−テアゾリジンジオンカ
トリワム塩１．５９ｇ（０，００８８モル）の液をしづ
かに加え実施例１（ｂ）の方法により収＄６７％で５−
（フロビル）−３−（４−ブロモブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオンをえた。沸点６．０２ｓｍＨｇに８い
て１１７−１２０℃ ン２塩酸塩、 実施ｔ＋′ｌ１１ｔｅ）の方法によりア
セトニトリル１０〇−甲で５−プロピル−６−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン１．４８り
（０，００５モル）を１−（３−りａロフェニル）ピペ
ラジン１．０９ （０，００５モル）３よび炭咳カリウ
ム１．３９１；Ｉ（０，０１モル）とよう化カリウム０
１８９（０，０１１モル）と反応させてアセトニトリル
から６−［４−１４−（３−クロロフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４−チアゾ
リジンジオン２塩酸塩を収率４１％でえた。ａ点１４９
−１５４’Ｃ８Ｃ１゜Ｈ，５ＣＩＮ、０．８−２ＨＯ１
に対する分析値（％）：計算値：０，４９７５ ：Ｈ，
６，２６；Ｎ、８．７０゜測定値：Ｃ，４９，９１；Ｈ
Ｓ６．２８ ；Ｎ、８．８２゜実施例８ ３−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル］ −２，４−チアゾリジンジオン塩
酸塩トル１ツ１００ｇＬｔ中の２．４−チアゾリジンジ
オン４．３５り（０，０３７モル）と水素化ナトリウム
１．７７９ （５０％油分牧液０．０３７モル）の混合
物を６時間還流させた。えた溶液全室温に冷しトルエン
５０ｇｔｔ中の１−（６−クロロフェニル）−４−（３
−クロロプロピル）ピペラジン１α９９（α０５７モル
）の溶液を加えた。混合物を約２４時間加熱後０却し１
通した。ｆｉ液を真空蒸発濃縮して油状遊離塩基をえた
。アセトニトリル中の遊離塩基浴液を過剰の塩化水素と
処理して塩酸塩とした。混合物を冷凍して結晶性固体と
しこれを１００゛Ｃで真γ乾燥した。これをアセトニト
リルから晶出させて分析的＋４１３’−［３−（４−（
３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピルー
２．４−チアゾリジンジオン塩酸塩をえた。融点１９７
−１９８．５−ＣＯ Ｃ，、Ｈ，，０ＩＮＲＯ，５−ＨＯＩに対する分析ｌｉ
！（％）：計算値：０．４９．２３ ；Ｈ，５，４２；
Ｎ、 １０．７７゜測定１直二Ｃ１４Ｂ、９６ ；Ｈ，
５，５１；Ｎ、１ ０．６６゜シリカゲルｇとＯ−７％
エタノ−、ルとクロロホセム８４１１４を用いて遊４塩
基をクロマトグラフ法ｍ＃Ｌ４１！！Ｉ２塩に変えて９
題化合吻をえた。融点１９７−１９９’Ｃ０測定分析値
：０，４９．２５ ；Ｈ，５，２６；Ｎ、１α７４゜塩
酸塩試料をインプロパツールから晶出させて首題化合偕
をえた。融点１８５−１８７’Ｃ８ 測定分析値：Ｃ！、 ４９．２１ ；Ｈ，５，４５；Ｎ
、 １０．８４゜６題化合吻の上記分析ロットの赤外線
、核磁気共鳴２よぴ質量分析スペクトルの結果は６題化
合物の構造時性と同定され一致した。
実施列１（Ｃ）の方法により６−（６−ブロモプロピＩ
し）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジンを反応させてアセト
ニトリルから６−［；−［４−（３−（）リフルオロメ
チル）フェニル］−１−ピペラジニル］プロピル）−２
，４−テアグリジンジオン２塩嬢塩を収率６６％でえた
。融点１８５−１８８．５°Ｃ０Ｃ，、Ｈ，。Ｆ、Ｎ、
Ｏ，Ｓ−２ＨＯ１に対する分析値（％）：計算１直：０
． ４４．３６ ；Ｈ，４，８２；Ｎ、９．１ ３゜ｅ
Ａ１１定１直：０，４４．５６ ；Ｈｌ ４．８７
；Ｎ、５！１ １゜実権例１（ｃ）の方法により３−
（６−ブロモプロピル）−２、４−’７−アゾリジンジ
オンを１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンと反応
させてアセトニトリルから３−１：３−’［４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩１／２水化吻をえ
た。
し）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジンを反応させてアセト
ニトリルから６−［；−［４−（３−（）リフルオロメ
チル）フェニル］−１−ピペラジニル］プロピル）−２
，４−テアグリジンジオン２塩嬢塩を収率６６％でえた
。融点１８５−１８８．５°Ｃ０Ｃ，、Ｈ，。Ｆ、Ｎ、
Ｏ，Ｓ−２ＨＯ１に対する分析値（％）：計算１直：０
． ４４．３６ ；Ｈ，４，８２；Ｎ、９．１ ３゜ｅ
Ａ１１定１直：０，４４．５６ ；Ｈｌ ４．８７
；Ｎ、５！１ １゜実権例１（ｃ）の方法により３−
（６−ブロモプロピル）−２、４−’７−アゾリジンジ
オンを１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンと反応
させてアセトニトリルから３−１：３−’［４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩１／２水化吻をえ
た。
融鑞２１８−２２０’Ｃ０収率５６％。
０、、Ｎ２．ＩＮ、Ｏ８・２Ｊ（ＣＩ・１／２Ｈ，０に
村する分析値（％）：計算１直、Ｃ１４７ろ３ ；Ｉ（
Ｓ＆０８ ；Ｎ１９．７４゜測定値：Ｃ，４７，３１；
Ｈ，５，９８；Ｎ、 ９．５００実施例１１ （ＩｋＳＲ，＝Ｈ，ｎ＝３、Ｚ＝２−ピリミジニル）実
施例１（Ｃ）の方法により３−（３−ブロモブチル）−
２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピリミジニル
）ピペラジンと反応させてアセトニトリルから５−（３
−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル］ −２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩をえた
。融点２４９．１−２５１．５℃。
村する分析値（％）：計算１直、Ｃ１４７ろ３ ；Ｉ（
Ｓ＆０８ ；Ｎ１９．７４゜測定値：Ｃ，４７，３１；
Ｈ，５，９８；Ｎ、 ９．５００実施例１１ （ＩｋＳＲ，＝Ｈ，ｎ＝３、Ｚ＝２−ピリミジニル）実
施例１（Ｃ）の方法により３−（３−ブロモブチル）−
２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピリミジニル
）ピペラジンと反応させてアセトニトリルから５−（３
−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル］ −２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩をえた
。融点２４９．１−２５１．５℃。
収率２６％。
（：！、、Ｈ，，Ｎ、０，８．Ｈ引に対する分析値（％
）：＃痒値：０，４６．９９；Ｈ，５，６５； ：Ｎ
、１９．５７゜測定値：０．４６．８７ ；Ｈ，５，６
５；Ｎ、 １９．２８゜ル） 実施例１（Ｃ）の方法により３−（６−ブロモプロピル
）＝２．４−チアゾリジンジオンを１−（３−シアノ−
２−ピックニル）ピペラジンと反応させて酢酸エチルか
ら２−［４−（３−（２，４−ジオクンチアゾリジン−
６−イル）プロピル〕＝１−ピベランニル］ピリジン−
３−カルボニトリル２塩酸塩をえた。融点１９７−２０
１℃。収率２６％。
）：＃痒値：０，４６．９９；Ｈ，５，６５； ：Ｎ
、１９．５７゜測定値：０．４６．８７ ；Ｈ，５，６
５；Ｎ、 １９．２８゜ル） 実施例１（Ｃ）の方法により３−（６−ブロモプロピル
）＝２．４−チアゾリジンジオンを１−（３−シアノ−
２−ピックニル）ピペラジンと反応させて酢酸エチルか
ら２−［４−（３−（２，４−ジオクンチアゾリジン−
６−イル）プロピル〕＝１−ピベランニル］ピリジン−
３−カルボニトリル２塩酸塩をえた。融点１９７−２０
１℃。収率２６％。
Ｃ工Ｉ（、ｌｌＮ５０．８・２ＨＣ！ｌに対する分析（
１！（％）：計算１直：０，４５．９３ ；Ｈ，５，０
６；Ｎ、１６．７４゜測定値：Ｃ，４５，６６；Ｎ１４
．９９ ；Ｎ、 １６．５３０実旌例１（Ｃ）の方法に
より６−（２−ブロモエテル）−２，４−チアゾリジン
ジオンを１−（３−クロロフェニル）ピペラジンと反応
させてエタノールから３−［２−［４−（３−クロロフ
ェニル）−１−ピリミジニル〕工ｆ）Ｌ〕−２，４−ｆ
７ゾリジンジオン塩酸塩をえた。一点２１０−２１３”
Ｃ０収率４６％。
１！（％）：計算１直：０，４５．９３ ；Ｈ，５，０
６；Ｎ、１６．７４゜測定値：Ｃ，４５，６６；Ｎ１４
．９９ ；Ｎ、 １６．５３０実旌例１（Ｃ）の方法に
より６−（２−ブロモエテル）−２，４−チアゾリジン
ジオンを１−（３−クロロフェニル）ピペラジンと反応
させてエタノールから３−［２−［４−（３−クロロフ
ェニル）−１−ピリミジニル〕工ｆ）Ｌ〕−２，４−ｆ
７ゾリジンジオン塩酸塩をえた。一点２１０−２１３”
Ｃ０収率４６％。
０１、Ｈ□、ＯＩＮ、０．８−ＨＯＩに対する分析１直
（％）：＃Ｆ算櫃：０，４７．８８ ；Ｈ，５，０９；
Ｎ、１１１７゜測定１［：ｏ、４７．６６ ；Ｎ１５．
２１ ；Ｎ、１１１９９゜実施例１４ 実施例１（Ｃ）の方法により６−（３−ブロモプロピル
）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−メチルフ
ェニル）ピペラジンと反し６させて３−（３−［４−（
３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）
−２，４−チアゾリジンジオンを生成した。
（％）：＃Ｆ算櫃：０，４７．８８ ；Ｈ，５，０９；
Ｎ、１１１７゜測定１［：ｏ、４７．６６ ；Ｎ１５．
２１ ；Ｎ、１１１９９゜実施例１４ 実施例１（Ｃ）の方法により６−（３−ブロモプロピル
）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−メチルフ
ェニル）ピペラジンと反し６させて３−（３−［４−（
３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）
−２，４−チアゾリジンジオンを生成した。
峙許声願人 ブリストルーマイヤーズカンパニー代理
人 弁理士 用嘲良治 斉藤武彦 第１頁の続き ０発 明 者 リチャード・イー・ヤーガーアメリカ合
衆国インジアナ州４７ ７１４エバンスビル°イー°チヤ ンドラ−１８２０
人 弁理士 用嘲良治 斉藤武彦 第１頁の続き ０発 明 者 リチャード・イー・ヤーガーアメリカ合
衆国インジアナ州４７ ７１４エバンスビル°イー°チヤ ンドラ−１８２０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中Ｒ１け炭素原子１乃至４をもつ低級アルキル又は
水素を表わし、ｎは２乃至５の整数とし、２は式＝（但
しＲ１は水素、へロゲン、炭素原子１乃至４を４つ低級
アルキル、炭素原子１乃至４をもつ低級アルコキシ又は
トリフルオロメチルを表わＴ）をもつＲ８置換されたフ
ェニル基を表わす、但しｎが５．４父は５である場合は
２も２−ピリミジニル又は式： （但しＲ１は水素又はシアノを表わす）をもつＲ，ｉｉ
ｉ換された２−ピリジニル基とする。〕で示されること
を特徴とするチアゾリジンジオン又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩。 ２、 ３−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル〕−１−ピペラジニル］ブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオンである特許請求の範囲第１項に記載の
化合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ３、３−（４−（４−（５−り００フェニル→−１−ピ
ペラジニルコブチル３−２．４−ｆアゾリジンジオンで
ある特許請求の範囲Ｉ！１１項に記載の化合物又はその
製薬上許容される酸付加塩。 ４、 ３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ビペラジニル〕ブチル）−２，４−チアゾリジンジオ
ンである特許請求の範囲第ｉ４に記載の化合切又はその
製薬上許容される酸付加塩。 ｓ、 ｓ−［ａ−（４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニルコブチル）−４４−チアゾリジンジオンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその製薬
上許容される酸付加塩。 ６、 ３−［４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブｔル’：ｌ−２，４−チアゾリジンジオン
である特許請求の範囲＄１項に記載の化合物又はその製
薬上許容される酸付加塩。 ７、 ２−［４−（４−（２，４−クオクノテアゾリジ
ン−６−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン
−３−カルボニトリルである特許請求の範囲第１項に記
載の化合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ８、 ５−〔４−〔４−（５−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４−チア
ゾリジンジオンである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ９、 ３−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル］プロピル］−２，４−チアゾリジンジオ
ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその
製薬上許容される酸付加塩。 １０、 ３−１ｊ−［４−［ｊ−（トリフルオロメチル
）フエニ１し〕−１−ピペラジニル〕プロピル）−２，
４−チアソリジンジオンである特許請求の範囲第１項に
記載の化合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 １１、 ３−１ｊ−（４ん・−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２，４−テアシリ
ジオンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物又は
その製薬上許容される酸付加塩。 １２、 ３−［ｊ−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル） −２，４−チアゾリジンジ
オンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はそ
の製薬上許容される酸付加塩。 １３、 ２−［４−１ｊ−（２，４−ジオクンチアゾリ
ジン−６−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル〕ピリ
ジン−３−カルボニトリルである特許請求の範囲第１項
に記載の化合物父はその製薬上許容される酸付加塩。 １４、 ３−［２−（４−（３−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物又はその
製薬上許容される酸付加塩。 ＃ ０ をもつチアゾリジンジオンを式ｍ： 〔上２式中人は無関係に水素、アルカリ金属塩又はＸ−
（ＯＨｉ）ｎ基（但しＸは反応性エステル基の酸残基を
表わし、ｎは２乃至５の整数と丁）を表わし、２は式：
（但しＲ９は水素、へロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ又はトリフルオロメチルを表わす〕をもつＲ１置
換されたフェニル基を表わす、但しｎが３．４、父は５
でをもつＲ，置換された２−ピリジニル基とする、また
Ｒ１は水素又は低級アルキルを表ゎ丁〕をもつピペラジ
ンと不活性反応媒質中で塩基の存在にＳいて又は存在な
しで約５０乃至２００℃の温度において十分の時間反応
（但しＲ□、２およびｎは上に定義したとｇりとする）
で示される雇合物を生成しｇよび（又は）必要ならばえ
た式■をもつ化合物を塩に転化し又はえた塩を遊離化合
物又は他の塩に変えることにより我ることを特徴とする
上記式■で夾される化合物又はその製薬上許容される無
毒酸付加塩の製法。 １６、 ３−［４−４４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニルラブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン
３よびその製薬上使用できる酸付加塩製造において、３
−（４−ブロモブチル）−２，４−ｆ−アゾリジンジオ
ンを不活性溶媒中で塩基の存在に２いて１−（２−ピリ
ミジニルν）ピペラジンと十分の時間還流反応させて３
−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ビペランニ
ル〕ブチル〕−λ４−チアゾリジンジオンの遊離塩基を
生成した後上記遊離塩基を＃梁上使用できる酸により製
薬上使用できる酸付加塩に転化する特許請求の範囲第１
５項に記載の方法。 １７６〜［４−［４−（３−（）リフルオロメチル）−
フェニル〕−１−ピペラジニル］ブチル”Ｊ−２，４−
チアゾリジンジオン３よびその製薬上使用できる酸付加
塩の製造において、５−（ａ−ブロモブチル）−２，４
−チアゾリジンジオンを不活性溶媒中塩基の存在に２い
て１−（５−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
と十分の時間還流反応させて３−［４−（４−１ｊ−（
）リフルオロメチル）フェニルクー１−ピペラジニル〕
ブチル） −２，４−チアゾリジンジオンの遊離塩基を
生成した後上記遊離塩基を製薬上使用できる酸により製
薬上使用できる酸付加酸に転化する特許請求の範囲第１
５項に記載の方法。 １８、特許請求の範囲′＠１項から第１４項までのいづ
れかに呂己載の化合物の１種を含むことを特徴とする製
薬組成物。 １９ ％許請求の範囲第２項ｇよび第５項に記載の化合
物を含むこと？特徴とする特許請求の範囲第１８項記載
の製薬、組成物。 ２、特許請求の範囲第１項から１４項までのいづれかに
記載の化合物の神経弛緩剤ｇよび、（又は）不安解消剤
としての用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/289,352 US4367335A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US289352 | 1981-08-03 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2079032A Division JPH02270821A (ja) | 1981-08-03 | 1990-03-29 | チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体含有医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5826877A true JPS5826877A (ja) | 1983-02-17 |
| JPH0235754B2 JPH0235754B2 (ja) | 1990-08-13 |
Family
ID=23111164
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57134808A Granted JPS5826877A (ja) | 1981-08-03 | 1982-08-03 | チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体 |
| JP2079032A Granted JPH02270821A (ja) | 1981-08-03 | 1990-03-29 | チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体含有医薬組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2079032A Granted JPH02270821A (ja) | 1981-08-03 | 1990-03-29 | チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体含有医薬組成物 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367335A (ja) |
| JP (2) | JPS5826877A (ja) |
| KR (1) | KR880001478B1 (ja) |
| AT (1) | AT381705B (ja) |
| AU (1) | AU560655B2 (ja) |
| BE (1) | BE894022A (ja) |
| CA (1) | CA1172636A (ja) |
| CH (1) | CH652398A5 (ja) |
| DE (1) | DE3228990A1 (ja) |
| DK (1) | DK162991C (ja) |
| ES (1) | ES8307800A1 (ja) |
| FI (1) | FI76793C (ja) |
| FR (1) | FR2510572B1 (ja) |
| GB (1) | GB2106104B (ja) |
| GR (1) | GR76172B (ja) |
| HU (1) | HU191187B (ja) |
| IE (1) | IE53641B1 (ja) |
| IL (1) | IL66434A0 (ja) |
| IT (1) | IT1149329B (ja) |
| LU (1) | LU84316A1 (ja) |
| NL (1) | NL8203034A (ja) |
| NZ (1) | NZ201159A (ja) |
| OA (1) | OA07172A (ja) |
| PH (1) | PH18220A (ja) |
| PT (1) | PT75366B (ja) |
| SE (1) | SE452320B (ja) |
| YU (1) | YU44074B (ja) |
| ZA (1) | ZA825479B (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4620006A (en) * | 1982-08-11 | 1986-10-28 | Eastman Kodak Company | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| JPH0415948U (ja) * | 1990-05-31 | 1992-02-10 | ||
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2003093236A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Euro-Celtique, S.A. | 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor |
| WO2006013445A2 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2672460A (en) * | 1952-06-24 | 1954-03-16 | American Cyanamid Co | Disubstituted piperazines and methods of preparing the same |
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| NL265085A (ja) * | 1960-05-24 | |||
| FR1435004A (fr) * | 1965-02-04 | 1966-04-15 | Sobio Lab | Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
| US3822266A (en) * | 1968-12-24 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3919230A (en) * | 1974-02-07 | 1975-11-11 | Smithkline Corp | {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives |
| FR2285883A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1518559A (en) * | 1976-04-12 | 1978-07-19 | Science Union & Cie | Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them |
| US4078063A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyridines |
| US4101548A (en) * | 1977-02-22 | 1978-07-18 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole amides |
| HU173380B (hu) * | 1977-02-25 | 1979-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| EP0002978B1 (fr) * | 1977-12-29 | 1982-10-06 | Synthelabo | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2418798A1 (fr) * | 1978-03-03 | 1979-09-28 | Science Union & Cie | Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| AU521110B2 (en) * | 1978-06-20 | 1982-03-18 | Synthelabo | Phenylpiperazine derivatives |
| US4161595A (en) * | 1978-10-02 | 1979-07-17 | Bristol-Myers Company | Levulinic acid salt |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,352 patent/US4367335A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201159A patent/NZ201159A/en unknown
- 1982-07-06 AU AU85663/82A patent/AU560655B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68741A patent/GR76172B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1586/82A patent/YU44074B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514264A patent/ES8307800A1/es not_active Expired
- 1982-07-28 FR FR8213177A patent/FR2510572B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 IT IT48909/82A patent/IT1149329B/it active
- 1982-07-29 ZA ZA825479A patent/ZA825479B/xx unknown
- 1982-07-29 NL NL8203034A patent/NL8203034A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-30 IE IE1852/82A patent/IE53641B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 FI FI822667A patent/FI76793C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 CA CA000408450A patent/CA1172636A/en not_active Expired
- 1982-07-30 DK DK343682A patent/DK162991C/da active
- 1982-07-30 PH PH27654A patent/PH18220A/en unknown
- 1982-08-01 IL IL66434A patent/IL66434A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 SE SE8204550A patent/SE452320B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 HU HU822485A patent/HU191187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 CH CH4661/82A patent/CH652398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75366A patent/PT75366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222212A patent/GB2106104B/en not_active Expired
- 1982-08-03 KR KR8203482A patent/KR880001478B1/ko active
- 1982-08-03 LU LU84316A patent/LU84316A1/fr unknown
- 1982-08-03 OA OA57765A patent/OA07172A/xx unknown
- 1982-08-03 JP JP57134808A patent/JPS5826877A/ja active Granted
- 1982-08-03 BE BE0/208748A patent/BE894022A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 DE DE19823228990 patent/DE3228990A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 AT AT0299482A patent/AT381705B/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-29 JP JP2079032A patent/JPH02270821A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5826877A (ja) | チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体 | |
| US4411901A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| JPS6084282A (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| GB2083470A (en) | Theophylline and theobromine derivatives | |
| AU2004215523A1 (en) | Method for Preparing Acid Addition Salts of Polyacidic Basic Compounds | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| JPS61167682A (ja) | 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体 | |
| KR880001737B1 (ko) | 스피로티아졸리디닐 피페라진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| SE462163B (sv) | 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion, farmaceutisk beredning innehaallande naemnda foerening samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| JPH0319233B2 (ja) | ||
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| IE892653L (en) | New benzopyrrolidinone derivatives, a process for the¹preparation thereof and pharmaceutical compositions¹containing them | |
| JPS5970679A (ja) | ベンゾチアジン誘導体 |