JPH0235754B2 - - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は薬剤性と生物に影響する性質をもつ複
素環状炭素化合物およびその製法と用途に関す
る。特に本発明は置換基が２，４−チアゾリジン
ジオン−３−アルキレニルおよびアリール基であ
る１，４−ジ置換されたピペラジン誘導体、例え
ば化合物３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオンに関する。 チアゾリジンジオンはこの技術分野でよく知ら
れている。例えばジヨンズらのJ.Chem.Soc.ロン
ドン、91−92（1946）は２，４−チアゾリジンジ
オンバルビチユン酸同族体に関するもので、同族
体スピロチアゾリジンジオン(1)： ははつかねずみに麻酔および無痛覚を生じたと発
表している。 種々の型の１，４−置換されたピペラジン誘導
体もこの分野で知られているが、例えば次の文献
がある： 英国特許第2023594Aは一般式(2)： をもつ不安および抑うつ症治療に有用な１−（Ｒ
−アルキル）−４−（３−トリフルオロメチルチオ
フエニル）ピペラジンを発表している。但し上式
中ｎは１−３でありまたＲは式： （但しｍは０又は１としかつＸは−Ｓ−、−Ｏ−、
イミノ、アルキルイミノ又はメチレンを表わす）
の様な複素環状基を表わす。 ウ−の米国特許第3398151号、ウ−らの米国特
許第3717634号およびそれぞれ対応するウ−らの
報文： J.Med.Chem.、12、876−881（1969）および同
じく15、447−479（1972）は式(3)： （式中ｎは４又は５としかつＢはフエニルプラス
種々の複数環（すべて任意に置換基をもつ）：
素環状炭素化合物およびその製法と用途に関す
る。特に本発明は置換基が２，４−チアゾリジン
ジオン−３−アルキレニルおよびアリール基であ
る１，４−ジ置換されたピペラジン誘導体、例え
ば化合物３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオンに関する。 チアゾリジンジオンはこの技術分野でよく知ら
れている。例えばジヨンズらのJ.Chem.Soc.ロン
ドン、91−92（1946）は２，４−チアゾリジンジ
オンバルビチユン酸同族体に関するもので、同族
体スピロチアゾリジンジオン(1)： ははつかねずみに麻酔および無痛覚を生じたと発
表している。 種々の型の１，４−置換されたピペラジン誘導
体もこの分野で知られているが、例えば次の文献
がある： 英国特許第2023594Aは一般式(2)： をもつ不安および抑うつ症治療に有用な１−（Ｒ
−アルキル）−４−（３−トリフルオロメチルチオ
フエニル）ピペラジンを発表している。但し上式
中ｎは１−３でありまたＲは式： （但しｍは０又は１としかつＸは−Ｓ−、−Ｏ−、
イミノ、アルキルイミノ又はメチレンを表わす）
の様な複素環状基を表わす。 ウ−の米国特許第3398151号、ウ−らの米国特
許第3717634号およびそれぞれ対応するウ−らの
報文： J.Med.Chem.、12、876−881（1969）および同
じく15、447−479（1972）は式(3)： （式中ｎは４又は５としかつＢはフエニルプラス
種々の複数環（すべて任意に置換基をもつ）：
【式】
【式】
をもつ）に似ているサイコトロピツクな化合物を
記載している。 キヤステンらの米国特許第4182763号は生物学
文献にはパスピロンといわれる不安解消用化合物
(4)： に関する。 パラツツオの米国特許第3857845号は代表的精
神安定性をもつ化合物(5)： を記載している。 上記文献のいずれも本発明の主題化合物である
２，４−チアゾリジンジオン複数環状成分を含む
ピペラジン誘導体について発表していないし又は
示唆していない。 本発明の広範な形態において本発明は式： で表わされるチアゾリジンジオン又はその製薬上
使用できる無毒酸付加塩に関する。上式中R1は
低級アルキル又は水素で表わし、ｎは整数２乃至
５を表わし、Ｚは式： （但しR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ又はチオフルオロメチルを表わす）
をもつR2置換されたフエニル基を表わす、但し
ｎが３、４又は５である場合Ｚは２−ピリミジニ
ル又は式： （但しR3は水素又はシアノを表わす）をもつR3
置換された２−ピリミジニルを表わす。 本明細書で使うハロゲンとはふつ素、臭素、よ
う素および好ましくは塩素を包含しまた“低級ア
ルキル”又は“低級アルコキシ”とは共に炭素原
子１乃至４をもつ直鎖又は分枝鎖両方の炭素基を
いう。これらの例にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチルプロ
ピルおよび２−メチルプロピルの様な炭素基があ
る。 本発明の製薬上使用できる酸付加塩はその陰イ
オンが塩の毒性又は薬理学的活性に目立つて寄与
しない様な塩でありそれ自体式をもの塩基の薬
理学的当量である塩である。一般にこれらは医薬
用途に好ましい。ある場合これらは溶解度、非吸
湿性、錠剤形成に関する圧縮性および調剤目的に
使用される他成分との適合性の様な製薬調合をよ
り好ましくする物理的性質をもつ。塩は普通使わ
れる不活性溶媒、例えば水、エーテル、ベンゼ
ン、エタノール、エチルアセテイトおよび好まし
くはアセトニトリルの過剰を使つて溶液中で式
をもつ塩基を選ばられた酸と成るべく接触混合さ
せてつくられる。これらはまた式をもつ物質の
１塩の陰イオンを他の陰イオンで置換する条件の
もとで置換又はイオン交換樹脂処理し溶液からの
沈澱又は溶媒中への抽出し又はイオン交換樹脂か
らの溶離又は樹脂上保持の様な望む分離をさせる
条件で生成される。式をもつ物質の塩生成用の
製薬上使用できる酸は硫酸、りん酸、塩酸、臭化
水素酸、よう化水素酸、くえん酸、酢酸、安息香
酸、シンナミン酸、マンデル酸、りん酸、硝酸、
粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、オナント
酸等である。 本発明実施態様によれば式によつて特徴づけ
られる化合物の一般的製法はは次の反応式によつ
て示される： 上記−式においてR1、ｎおよびＺは式
について定義したとおりとまたＸは反応性エステ
ル基の酸残基、例えばクロライド、ブロマイド、
アイオダイド、フルオライド、サルフエイト、ホ
スフエイト、トシレイト又はメシレイトを表わ
す。Ｍはチアゾリジンジオンのアルカリ金属塩、
好ましくはナトリウム又はカリウム塩を表わす。 方法Ａは第２級アミンをアルキル置換して第３
級アミンを製造するに用いる反応条件のもとで便
利に行なわれる。したがつて式をもつ化合物は
酸結合剤用に適する塩基の存在のもとで式をも
つ３−（Ｘ−アルキレン）−２，４−チアゾリジン
ジオンを不活性反応媒質中約50乃至約200℃の温
度で式をもつＺ−ピペラジンと反応させてえら
れる。適する無機および有機酸結合剤には第３級
アミン、アルカリおよびアルカリ土金属の炭酸
塩、重炭酸塩又は水素化物があるが、炭酸ナトリ
ウムと炭酸カリウムが特に好ましい。本明細書で
いう“不活性反応媒質”とは反応中に実質的程度
に入らないプロテイツクな又はアプロテイツクな
溶媒又は稀釈剤を意味する。この点ではアセトニ
トリルは特に好ましい溶媒で反応は還流温度で便
利に行なわれる。約２乃至24時間の反応によつて
本発明化合物の満足な収率がえられる。式の生
成物はアセトニトリル、イソプロパノール、エタ
ノール等の様な標準溶媒媒質から晶出法によつて
およびシリカゲル管を使い溶離剤としてクロロホ
ルムとエタノールやメタノールの様なアルカノー
ルとの混合物を用いるクロマトグラフ法の様な普
通の他の方法によつて精製される。 方法Ｂは式をもつ化合物の本製法の他の修正
法である。この方法でチアゾリジンアルカリ金属
塩（）は式をもつピペラジニルアルキレンハ
ロゲン化物又はエステルと反応させられる。ガブ
リエル法（Ｓ・ガブリエル、Ber.20、224（1887））
のアルキル置換工程について記載された様なこの
方法を行なうに標準実験室法が使われる。この場
合反応体は50乃至200℃の温度で不活性反応媒質
中で混合される。反応を行なわせるにトルエンと
キシレンが特に好ましい溶媒であるが、反応又は
反応体に悪影響をもたない他の溶媒も使用でき
る。この点でジオキサン：ベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブ
タノール等の様な溶媒が使用できる。一般にアル
カリ金属塩（）は適当溶媒中で対応するチアゾ
リジンジオンを水素化ナトリウムの様なアルカリ
水素化物、ナトリウムエチラートの様なアルカリ
アルコラート、ナトリウムアミドの様なアルカリ
アミド又は水酸化ナトリウムやカリウムの様なア
ルカリ水酸化物と処理して製造される。 反応体−の多くは工業的に入手でき又は標
準合成法によつて製造できる知られた化合物であ
る。例えば式をもつチアゾリジンジオン反応体
の製造に必要なチアゾリジンジオン中間体はE.R.
H.ジヨンズらのJ.Chem.Soc.、ロンドン、91−92
（1946）に記載された方法と同じ方法でえられる。
チアゾリジンジオンの上記アルカリ金属塩への転
化およびジメチルホルムアミドの様な不活性反応
媒質中におけるＸ−（CH2）o−Ｘ（但しｎとＸは上
に定義したとおりとする）によるアルキル置換は
３−（Ｘ−アルキレン）−２，４−チアゾリジンジ
オン（）を生成する。 方法ＡとＢ用の適当するピペラジン反応体と
は同様の化合物製造技術の知識ある者により使
われる標準合成法によつてえられる。C.B.ポーラ
ンドらのJ.Org.Chem.、24、764−767（1959）、プ
ラツツオらの米国特許第3381009号およびウ−ら
の米国特許第3717634号はすべてこの様な化合物
の製造に応用できる方法を記載しているので、上
記特許は本明細書中に参考として加えておく。 方法ＡとＢによつて示された上記一般実施態は
式をもつ化合物製造の単一法を構成するもの
で、式： をもつチアゾリジンジオンを式： （上２式中Ａは無関係に適当に水素、アルカリ金
属塩又はＸ−（CH2）o−基を表わしかつｎ、Ｘお
よびＺは上に定義したとおりとする）をもつピペ
ラジンと反応させることより成る。 式をもつ化合物はサイコトロピツクな性質を
もつ有用な薬理学的薬剤である。この点でこれら
は無毒薬量において選択的中枢神経系活性を示し
またそれ自体解消剤および（又は）神経弛緩剤
（精神病活療剤）として有用である。即ちこれら
は人の不安および急性と慢性精神病症の除去によ
くく相関すると知られている標準試験管内および
生体内薬理学的試験においてある応答を与える。
次のものは非特殊CNS抑制剤からサイコトロピ
ツクな薬剤を分類区別しまた可能な副作用傾向を
検べるに用いられる普通の生体内試験法を示す。
記載している。 キヤステンらの米国特許第4182763号は生物学
文献にはパスピロンといわれる不安解消用化合物
(4)： に関する。 パラツツオの米国特許第3857845号は代表的精
神安定性をもつ化合物(5)： を記載している。 上記文献のいずれも本発明の主題化合物である
２，４−チアゾリジンジオン複数環状成分を含む
ピペラジン誘導体について発表していないし又は
示唆していない。 本発明の広範な形態において本発明は式： で表わされるチアゾリジンジオン又はその製薬上
使用できる無毒酸付加塩に関する。上式中R1は
低級アルキル又は水素で表わし、ｎは整数２乃至
５を表わし、Ｚは式： （但しR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ又はチオフルオロメチルを表わす）
をもつR2置換されたフエニル基を表わす、但し
ｎが３、４又は５である場合Ｚは２−ピリミジニ
ル又は式： （但しR3は水素又はシアノを表わす）をもつR3
置換された２−ピリミジニルを表わす。 本明細書で使うハロゲンとはふつ素、臭素、よ
う素および好ましくは塩素を包含しまた“低級ア
ルキル”又は“低級アルコキシ”とは共に炭素原
子１乃至４をもつ直鎖又は分枝鎖両方の炭素基を
いう。これらの例にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチルプロ
ピルおよび２−メチルプロピルの様な炭素基があ
る。 本発明の製薬上使用できる酸付加塩はその陰イ
オンが塩の毒性又は薬理学的活性に目立つて寄与
しない様な塩でありそれ自体式をもの塩基の薬
理学的当量である塩である。一般にこれらは医薬
用途に好ましい。ある場合これらは溶解度、非吸
湿性、錠剤形成に関する圧縮性および調剤目的に
使用される他成分との適合性の様な製薬調合をよ
り好ましくする物理的性質をもつ。塩は普通使わ
れる不活性溶媒、例えば水、エーテル、ベンゼ
ン、エタノール、エチルアセテイトおよび好まし
くはアセトニトリルの過剰を使つて溶液中で式
をもつ塩基を選ばられた酸と成るべく接触混合さ
せてつくられる。これらはまた式をもつ物質の
１塩の陰イオンを他の陰イオンで置換する条件の
もとで置換又はイオン交換樹脂処理し溶液からの
沈澱又は溶媒中への抽出し又はイオン交換樹脂か
らの溶離又は樹脂上保持の様な望む分離をさせる
条件で生成される。式をもつ物質の塩生成用の
製薬上使用できる酸は硫酸、りん酸、塩酸、臭化
水素酸、よう化水素酸、くえん酸、酢酸、安息香
酸、シンナミン酸、マンデル酸、りん酸、硝酸、
粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、オナント
酸等である。 本発明実施態様によれば式によつて特徴づけ
られる化合物の一般的製法はは次の反応式によつ
て示される： 上記−式においてR1、ｎおよびＺは式
について定義したとおりとまたＸは反応性エステ
ル基の酸残基、例えばクロライド、ブロマイド、
アイオダイド、フルオライド、サルフエイト、ホ
スフエイト、トシレイト又はメシレイトを表わ
す。Ｍはチアゾリジンジオンのアルカリ金属塩、
好ましくはナトリウム又はカリウム塩を表わす。 方法Ａは第２級アミンをアルキル置換して第３
級アミンを製造するに用いる反応条件のもとで便
利に行なわれる。したがつて式をもつ化合物は
酸結合剤用に適する塩基の存在のもとで式をも
つ３−（Ｘ−アルキレン）−２，４−チアゾリジン
ジオンを不活性反応媒質中約50乃至約200℃の温
度で式をもつＺ−ピペラジンと反応させてえら
れる。適する無機および有機酸結合剤には第３級
アミン、アルカリおよびアルカリ土金属の炭酸
塩、重炭酸塩又は水素化物があるが、炭酸ナトリ
ウムと炭酸カリウムが特に好ましい。本明細書で
いう“不活性反応媒質”とは反応中に実質的程度
に入らないプロテイツクな又はアプロテイツクな
溶媒又は稀釈剤を意味する。この点ではアセトニ
トリルは特に好ましい溶媒で反応は還流温度で便
利に行なわれる。約２乃至24時間の反応によつて
本発明化合物の満足な収率がえられる。式の生
成物はアセトニトリル、イソプロパノール、エタ
ノール等の様な標準溶媒媒質から晶出法によつて
およびシリカゲル管を使い溶離剤としてクロロホ
ルムとエタノールやメタノールの様なアルカノー
ルとの混合物を用いるクロマトグラフ法の様な普
通の他の方法によつて精製される。 方法Ｂは式をもつ化合物の本製法の他の修正
法である。この方法でチアゾリジンアルカリ金属
塩（）は式をもつピペラジニルアルキレンハ
ロゲン化物又はエステルと反応させられる。ガブ
リエル法（Ｓ・ガブリエル、Ber.20、224（1887））
のアルキル置換工程について記載された様なこの
方法を行なうに標準実験室法が使われる。この場
合反応体は50乃至200℃の温度で不活性反応媒質
中で混合される。反応を行なわせるにトルエンと
キシレンが特に好ましい溶媒であるが、反応又は
反応体に悪影響をもたない他の溶媒も使用でき
る。この点でジオキサン：ベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブ
タノール等の様な溶媒が使用できる。一般にアル
カリ金属塩（）は適当溶媒中で対応するチアゾ
リジンジオンを水素化ナトリウムの様なアルカリ
水素化物、ナトリウムエチラートの様なアルカリ
アルコラート、ナトリウムアミドの様なアルカリ
アミド又は水酸化ナトリウムやカリウムの様なア
ルカリ水酸化物と処理して製造される。 反応体−の多くは工業的に入手でき又は標
準合成法によつて製造できる知られた化合物であ
る。例えば式をもつチアゾリジンジオン反応体
の製造に必要なチアゾリジンジオン中間体はE.R.
H.ジヨンズらのJ.Chem.Soc.、ロンドン、91−92
（1946）に記載された方法と同じ方法でえられる。
チアゾリジンジオンの上記アルカリ金属塩への転
化およびジメチルホルムアミドの様な不活性反応
媒質中におけるＸ−（CH2）o−Ｘ（但しｎとＸは上
に定義したとおりとする）によるアルキル置換は
３−（Ｘ−アルキレン）−２，４−チアゾリジンジ
オン（）を生成する。 方法ＡとＢ用の適当するピペラジン反応体と
は同様の化合物製造技術の知識ある者により使
われる標準合成法によつてえられる。C.B.ポーラ
ンドらのJ.Org.Chem.、24、764−767（1959）、プ
ラツツオらの米国特許第3381009号およびウ−ら
の米国特許第3717634号はすべてこの様な化合物
の製造に応用できる方法を記載しているので、上
記特許は本明細書中に参考として加えておく。 方法ＡとＢによつて示された上記一般実施態は
式をもつ化合物製造の単一法を構成するもの
で、式： をもつチアゾリジンジオンを式： （上２式中Ａは無関係に適当に水素、アルカリ金
属塩又はＸ−（CH2）o−基を表わしかつｎ、Ｘお
よびＺは上に定義したとおりとする）をもつピペ
ラジンと反応させることより成る。 式をもつ化合物はサイコトロピツクな性質を
もつ有用な薬理学的薬剤である。この点でこれら
は無毒薬量において選択的中枢神経系活性を示し
またそれ自体解消剤および（又は）神経弛緩剤
（精神病活療剤）として有用である。即ちこれら
は人の不安および急性と慢性精神病症の除去によ
くく相関すると知られている標準試験管内および
生体内薬理学的試験においてある応答を与える。
次のものは非特殊CNS抑制剤からサイコトロピ
ツクな薬剤を分類区別しまた可能な副作用傾向を
検べるに用いられる普通の生体内試験法を示す。
【表】
更に本発明化合物のサイコトロピツクな活性お
よび特殊性を示すため、試験管内中枢神経系受体
結合方法学の状態が使用できる。副作用に対する
サイコトロピツクな活性又は能力を処理する脳組
織の特殊高親和力位置に選択的に結合するある化
合物（普通配位子という）が確認されている。こ
の特殊高親和力位置に結合しているラジオラベル
付き配位子の抑制は対応する中枢神経系機能に影
響を与える又は生体内に副作用をおこす化合物の
能力尺度と考えられる。この原理は次の試験に使
われるが、これを例としてあげる。
よび特殊性を示すため、試験管内中枢神経系受体
結合方法学の状態が使用できる。副作用に対する
サイコトロピツクな活性又は能力を処理する脳組
織の特殊高親和力位置に選択的に結合するある化
合物（普通配位子という）が確認されている。こ
の特殊高親和力位置に結合しているラジオラベル
付き配位子の抑制は対応する中枢神経系機能に影
響を与える又は生体内に副作用をおこす化合物の
能力尺度と考えられる。この原理は次の試験に使
われるが、これを例としてあげる。
【表】
前記試験によつてえられた薬理学的状態によれ
ば式をもつ本化合物は有望な不安解消および
（又は）精神病治療能力をもつ。選択的不安解消
活性の点で３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオンと３−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロ
メチル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−２，４−チアゾリジンジオンはあまりドパミン
受体結合活性なしにねずみのCARを抑制する点
で特に好ましい化合物である。 前述したとおり本発明化合物は不安解消剤又は
神経弛緩剤として用いるに特に適したサイコトロ
ピツクな性質をもつている。故に本発明の他の形
態は治療を要する哺乳動物の不安又は精神病状態
の軽減方法に関するもので、この方法は式をも
つ化合物又はその製薬上使用できる酸付加温を上
記哺乳動物にその体重キログラム当り約0.01乃至
40mgの有効量で全身投与することより成る。 本明細書で使う全身的投与とは経口、直腸内お
よび非経口（即ち筋肉、静脈内、および皮下）投
与法をいう。一般に本発明の化合物を経口投与し
た場合、経口投与した場合、経口投与は好ましい
方法であるが、活性剤少量を非経口投与してえら
れると同じ効果をえるに多量の活性剤を要するこ
とがわかつている。よい臨床法によれば本化合物
をなんの有害な又は厄介な副作用もなく有効な不
安解消又は精神弛緩（精神病治療）効果を生ずる
であろう濃度で投与するのがよい。 治療において本発明化合物は式をもつ化合物
又はその製薬上使用できる酸付加温の不安解消又
は精神病治療有効量および製薬上使用できる担体
より成る製薬組成物として一般に投与される。単
位服量当り活性成分約１乃至500mgを含製薬組成
物が好ましくまた錠剤、口腔錠、カプセル、粉
末、懸濁水液又は油液、シロツプエリキシール剤
および水溶液として普通製造される。好ましい経
口組成物は錠剤又はカプセルの形でありまた普通
の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロツプ、アカ
シア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳
糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウム、
ソルビトール又はグリセリン）、滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール又はシリカ）、崩壊剤、（澱粉など）お
よび湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、
等を含んでもよい。式をもつ化合物の普通の製
薬賦形剤との溶液又は懸濁液は静脈注射用水溶液
又は筋肉内注射用油懸濁液の様な非経口組成物に
使われる。望ましい透明度、安定性および非経口
用途用への適合性をもつ組成物は水又はグリセリ
ン、プロピレングリコールおよびポリエチレング
リコール又はそれらの混合物の様な多価脂肪族ア
ルコールより成る賦形剤中に活性化合物を0.1乃
至10重量％とかしてえられる。ポリエチレングリ
コールは非揮発生で水と有機液体両方にとけ約
200乃至1500の分子量をもつ通常液体であるポリ
エチレングリコール混合物より成る。 次の実施例は本発明の特殊化合物の製法を示す
ものであるが、本発明を限定するものではない。 実施例 ３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フ
エニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩（Ia、R1＝Ｈ、
ｎ＝４、Ｚ＝３−トリフルオロメチルフエニ
ル） (a) ２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩 ２，４−チアゾリジンジオン11.71ｇ（0.1モ
ル）と0.1N水酸化ナトリウム100ml（0.1モル）
を混合しあたためて溶液とした。塩基性溶液を
減圧濃縮し半固体としアセトンとすりつぶし溶
媒の真空除去を反復して結晶性固体をえた。こ
れを補集しアセトンで洗い60℃で真空乾燥して
２，４−チアゾリジンジオンのナトリウム塩
1.5.1ｇ（収率95％）をえた。融点225℃（分
解） (b) ３−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリ
ジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド500ml中に１，４
−ジブロモブタン64.77ｇ（0.3モル）の溶液に
２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩
13.91ｇ（0.1モル）を加えた。混合物を室温で
16時間撹拌後えた透明液を真空濃縮し残渣をク
ロロホルムにとかし過し真空濃縮してこはく
色油をえた。油を蒸留して３−（４−ブロモブ
チル）−２，４−チアゾリジンジオン20.62ｇ
（収率81％）をえた。沸点0.02mmHgにおいて
105−115℃。 (c) ３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）
フエニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，
４−チアゾリジンジオン２塩酸塩、アセトニト
リル100ml中に３−（４−ブロモブチル）−２，
４−チアゾリジンジオン2.52ｇ（0.01モル）、
１−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペ
ラジン2.30ｇ（0.01モル）、炭酸カリウム1.52ｇ
（0.011モル）およびよう化カリウム0.18ｇ
（0.0011モル）の混合物を16時間還流加熱した。
反応混合物を冷却し過し真空濃縮し油残渣を
えた。これをアセトニトリルにとかしエタノー
ル性塩化水素の過剰と処理した。又は残渣をク
ロロホルムにとり不純物を過し溶媒を除去し
た。えた塩酸塩の固体沈澱を過補集し60℃で
真空乾燥し分析的純３−〔４−〔４−〔３−（トリ
フルオロメチル）フエニル〕−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２
塩酸塩3.4ｇ（収率72％）をえた。融点171−
174℃。 C18H22F3N3O2S・2HC1に対する分析値（％） 計算値：Ｃ、45.58；Ｈ、5.10；Ｎ、8.86。 測定値：Ｃ、45.72；Ｈ、5.04；Ｎ、9.02。 実施例 ２ （Ib、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） 実施例(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフエニル）ピペラジンと反応させて３−〔４
−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２塩
酸塩をアセトニトリルからえた。（収率43％）融
点177.5−178.0℃。融点は幾分変るが一般に172
−178℃の範囲内である。 C17H22ClN3O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、46.32：Ｈ、5.49；Ｎ、9.53。 測定値：Ｃ、46.37；Ｈ、5.40、Ｎ、9.64。 実施例 ３ （Ic、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−メトキシフ
エニル） 実施例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジンと反応させてアセト
ニトリルから３−〔４−〔４−（２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン２塩酸塩をえた。（収率53％）
融点211−213℃。 C18H25N3O3S・2HClに対する分析値％： 計算値：Ｃ、49.54；Ｈ、6.24；Ｎ、9.63。 測定値：Ｃ、49.40；Ｈ、6.24；Ｎ、9.69。 実施例 ４ （Id、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−ピペラジニ
ル） 実施例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジニルと反応させてアセトニ
トリルから３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン２塩酸塩をえた。（収率47％）融点184
−188℃。 C15H21N5O2S・2HClに対する分析値（％） 計算値：Ｃ、44.12；Ｈ、5.68；Ｎ、17.15。 測定値：Ｃ、43.38；Ｈ、5.58；Ｎ、17.06。 実施例 ５ （Ie、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−ピリミジニ
ル） 実施例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リジニル）ピペラジンと反応させてアセトニトリ
ルから３−〔４−〔４−〔２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン２塩酸塩１水化物をえた。（収率62％）融
点232.5−236.5℃。 C16H22N4O2S・2HCl・H2Oに対する分析値
（％）： 計算値：Ｃ、45.18；Ｈ、6.16；Ｎ、13.17。 測定値：Ｃ、45.32；Ｈ、6.02；Ｎ、13.58。 実施例 ６ （If、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝３−シアノ−２−
ピリジニル） 実施例(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させて
エタノールから２−〔４−〔４−（２，４−ジオク
ソチアゾリジン−３−イル）ブチル〕−１−ピペ
ラジニル〕ピリジン−３−カルボニトリル２塩酸
塩をえた。（収率51％）融点233−235％（分解） C17H21N5O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、47.23；Ｈ、5.37；Ｎ、16.20。 測定値：Ｃ、47.32；Ｈ、5.47；Ｎ、15.85。 実施例 ７ ３−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩（Ig、R1＝プ
ロピル、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロロフエニル） (a) ５−（プロピル）−２，４−チアゾリジンジオ
ンナトリウム塩 E.R.H.ジヨンズらの上記に
よつて２−ブロモヴアレリアン酸とチオウレア
を縮合させた後えたイミノ−化合物を加水分解
してつくつた５−（プロピル）−２，４−チアゾ
リジンジオンと水酸化ナトリウムで実施例１(a)
の方法により５−（プロピル）−２，４−チアゾ
リジンジオンナトリウム塩とした。収率87％。 (b) ５−プロピル−３−（４−ブロモブチル）−
２，４−チアゾリジンジオン 乾燥ジメチルホ
ルムアミド20ml中に１，４−ジブロモブタン
5.68ｇ（0.026モル）の液に乾燥ジメチルホル
ムアミド80ml中に５−（プロピル）−２，４−チ
アゾリジンジオンナトリウム塩1.59ｇ（0.0088
モル）の液をしづかに加え実施例１(b)の方法に
より収率67％で５−（プロピル）−３−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオンを
えた。沸点6.02mmHgにおいて117−120℃。 (c) ３−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，
４−チアゾリジンジオン２塩酸塩、実施例１(c)
の方法によりアセトニトリル100ml中で５−プ
ロピル−３−（４−ブロモブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオン1.48ｇ（0.005モル）を１−
（３−クロロフエニル）ピペラジン1.0ｇ
（0.005モル）および炭酸カリウム1.39ｇ（0.01
モル）とよう化カリウム0.18ｇ（0.011モル）
と反応させてアセトニトリルから３−〔４−〔４
−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−５−プロピル−２，４−チアゾリジ
ンジオン２塩酸塩を収率41％でえた。融点149
−154℃。 C20H28ClN3O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、49.75；Ｈ、6.26；Ｎ、8.70。 測定値：Ｃ、49.91；Ｈ、6.28；Ｎ、8.82。 実施例 ８ ３−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン塩酸塩 （Ih、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） トルエン100ml中の２，４−チアゾリジンジオ
ン4.33ｇ（0.037モル）と水素化ナトリウム1.77ｇ
（50％油分散液0.037モル）の混合物を３時間還流
させた。えた溶液を室温に冷しトルエン50ml中の
１−（３−クロロフエニル）−４−（３−クロロプ
ロピル）ピペラジン10.9ｇ（0.037モル）の溶液
を加えた。混合物を約24時間加熱後冷却し過し
た。液を真空蒸発濃縮して油状遊離塩基をえ
た。アセトニトリル中の遊離塩基溶液を過剰の塩
化水素と処理して塩酸塩とした。混合物を冷凍し
て結晶性固体としこれを100℃で真空乾燥した。
これをアセトニトリルから晶出させて分析的純３
−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル−２，４−チアゾリジンジオン
塩酸塩をえた。融点197−198.5℃。 C16H20ClN3O2S・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、49.23；Ｈ、5.42；Ｎ、10.77。 測定値：Ｃ、48.96；Ｈ、5.51；Ｎ、10.66。 シリカゲル管と０−７％エタノールとクロロホ
ルム溶離剤を用いて遊離塩基をクロマトグラフ法
精製し塩酸塩に変えて首題化合物をえた。融点
197−199℃。 測定分析値：
Ｃ、49.25；Ｈ、5.26；Ｎ、10.74。 塩酸塩試料をイソプロパノールから晶出させて
首題化合物をえた。融点185−187℃。 測定分析値：
Ｃ、49.21；Ｈ、5.45；Ｎ、10.84。 首題化合物の上記分析ロツトの赤外線、核磁気
共鳴および質量分析スペクトルの結果は首題化合
物の構造特性と同定され一致した。 実施例 ９ （Ii、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−トリフルオロ
メチルフエニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−
トリフルオロメチルフエニル）ピペラジンを反応
させてアセトニトリルから３−〔３−〔４−〔３−
（トリフルオロメチル）フエニル〕−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン
２塩酸塩を収率33％でえた。融点185−188.5℃。 C17H20F3N3O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、44.36；Ｈ、4.82；Ｎ、9.13。 測定値：Ｃ、44.56；Ｈ、4.87；Ｎ、9.11。 実施例 10 （Ij、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝２−メトキシフエ
ニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−
メトキシフエニル）ピペラジンと反応させてアセ
トニトリルから３−〔３−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩1/2水化物をえた。
融点218−220℃。収率53％。 C17H23N3OS・2HCl・1/2H2Oに対する分析値
（％）： 計算値：Ｃ、47.33；Ｈ、6.08；Ｎ、9.74。 測定値：Ｃ、47.31；Ｈ、5.98；Ｎ、9.50。 実施例 11 （Ik、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝２−ピリミジニ
ル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジニルと反応させてアセトニ
トリルから３−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾ
リジンジオン塩酸塩をえた。融点249.1−251.5
℃。収率26％。 C14H19N5O2S・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、46.99；Ｈ、5.63；Ｎ、19.57。 測定値：Ｃ、46.87；Ｈ、5.65；Ｎ、19.28。 実施例 12 （Il、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−シアノ−２−
ピリジニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させて
酢酸エチルから２−〔４−〔３−（２，４−ジオク
ソチアゾリジン−３−イル）プロピル〕−１−ピ
ペラジニル〕ピリジン−３−カルボニトリル２塩
酸塩をえた。融点197−201℃。収率26％。 C16H19N5O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、45.93；Ｈ、5.06；Ｎ、16.74。 測定値：Ｃ、45.66；Ｈ、4.99；Ｎ、16.53。 実施例 13 （Im、R1＝Ｈ、ｎ＝２、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） 実施例１(c)の方法により３−（２−ブロモエチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフエニル）ピペラジンと反応させてエタノー
ルから３−〔２−〔４−（３−クロロフエニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン塩酸塩をえた。融点210−213℃。収率43
％。 C15H18ClN3O2S・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、47.88；Ｈ、5.09；Ｎ、11.17。 測定値：Ｃ、47.66；Ｈ、5.21；Ｎ、10.99。 実施例 14 （In、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−メチルフエ
ニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−
メチルフエニル）ピペラジンと反応させて３−
〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン
を生成した。
ば式をもつ本化合物は有望な不安解消および
（又は）精神病治療能力をもつ。選択的不安解消
活性の点で３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオンと３−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロ
メチル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−２，４−チアゾリジンジオンはあまりドパミン
受体結合活性なしにねずみのCARを抑制する点
で特に好ましい化合物である。 前述したとおり本発明化合物は不安解消剤又は
神経弛緩剤として用いるに特に適したサイコトロ
ピツクな性質をもつている。故に本発明の他の形
態は治療を要する哺乳動物の不安又は精神病状態
の軽減方法に関するもので、この方法は式をも
つ化合物又はその製薬上使用できる酸付加温を上
記哺乳動物にその体重キログラム当り約0.01乃至
40mgの有効量で全身投与することより成る。 本明細書で使う全身的投与とは経口、直腸内お
よび非経口（即ち筋肉、静脈内、および皮下）投
与法をいう。一般に本発明の化合物を経口投与し
た場合、経口投与した場合、経口投与は好ましい
方法であるが、活性剤少量を非経口投与してえら
れると同じ効果をえるに多量の活性剤を要するこ
とがわかつている。よい臨床法によれば本化合物
をなんの有害な又は厄介な副作用もなく有効な不
安解消又は精神弛緩（精神病治療）効果を生ずる
であろう濃度で投与するのがよい。 治療において本発明化合物は式をもつ化合物
又はその製薬上使用できる酸付加温の不安解消又
は精神病治療有効量および製薬上使用できる担体
より成る製薬組成物として一般に投与される。単
位服量当り活性成分約１乃至500mgを含製薬組成
物が好ましくまた錠剤、口腔錠、カプセル、粉
末、懸濁水液又は油液、シロツプエリキシール剤
および水溶液として普通製造される。好ましい経
口組成物は錠剤又はカプセルの形でありまた普通
の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロツプ、アカ
シア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳
糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウム、
ソルビトール又はグリセリン）、滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール又はシリカ）、崩壊剤、（澱粉など）お
よび湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、
等を含んでもよい。式をもつ化合物の普通の製
薬賦形剤との溶液又は懸濁液は静脈注射用水溶液
又は筋肉内注射用油懸濁液の様な非経口組成物に
使われる。望ましい透明度、安定性および非経口
用途用への適合性をもつ組成物は水又はグリセリ
ン、プロピレングリコールおよびポリエチレング
リコール又はそれらの混合物の様な多価脂肪族ア
ルコールより成る賦形剤中に活性化合物を0.1乃
至10重量％とかしてえられる。ポリエチレングリ
コールは非揮発生で水と有機液体両方にとけ約
200乃至1500の分子量をもつ通常液体であるポリ
エチレングリコール混合物より成る。 次の実施例は本発明の特殊化合物の製法を示す
ものであるが、本発明を限定するものではない。 実施例 ３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フ
エニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩（Ia、R1＝Ｈ、
ｎ＝４、Ｚ＝３−トリフルオロメチルフエニ
ル） (a) ２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩 ２，４−チアゾリジンジオン11.71ｇ（0.1モ
ル）と0.1N水酸化ナトリウム100ml（0.1モル）
を混合しあたためて溶液とした。塩基性溶液を
減圧濃縮し半固体としアセトンとすりつぶし溶
媒の真空除去を反復して結晶性固体をえた。こ
れを補集しアセトンで洗い60℃で真空乾燥して
２，４−チアゾリジンジオンのナトリウム塩
1.5.1ｇ（収率95％）をえた。融点225℃（分
解） (b) ３−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリ
ジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド500ml中に１，４
−ジブロモブタン64.77ｇ（0.3モル）の溶液に
２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩
13.91ｇ（0.1モル）を加えた。混合物を室温で
16時間撹拌後えた透明液を真空濃縮し残渣をク
ロロホルムにとかし過し真空濃縮してこはく
色油をえた。油を蒸留して３−（４−ブロモブ
チル）−２，４−チアゾリジンジオン20.62ｇ
（収率81％）をえた。沸点0.02mmHgにおいて
105−115℃。 (c) ３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）
フエニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，
４−チアゾリジンジオン２塩酸塩、アセトニト
リル100ml中に３−（４−ブロモブチル）−２，
４−チアゾリジンジオン2.52ｇ（0.01モル）、
１−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペ
ラジン2.30ｇ（0.01モル）、炭酸カリウム1.52ｇ
（0.011モル）およびよう化カリウム0.18ｇ
（0.0011モル）の混合物を16時間還流加熱した。
反応混合物を冷却し過し真空濃縮し油残渣を
えた。これをアセトニトリルにとかしエタノー
ル性塩化水素の過剰と処理した。又は残渣をク
ロロホルムにとり不純物を過し溶媒を除去し
た。えた塩酸塩の固体沈澱を過補集し60℃で
真空乾燥し分析的純３−〔４−〔４−〔３−（トリ
フルオロメチル）フエニル〕−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２
塩酸塩3.4ｇ（収率72％）をえた。融点171−
174℃。 C18H22F3N3O2S・2HC1に対する分析値（％） 計算値：Ｃ、45.58；Ｈ、5.10；Ｎ、8.86。 測定値：Ｃ、45.72；Ｈ、5.04；Ｎ、9.02。 実施例 ２ （Ib、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） 実施例(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフエニル）ピペラジンと反応させて３−〔４
−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２塩
酸塩をアセトニトリルからえた。（収率43％）融
点177.5−178.0℃。融点は幾分変るが一般に172
−178℃の範囲内である。 C17H22ClN3O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、46.32：Ｈ、5.49；Ｎ、9.53。 測定値：Ｃ、46.37；Ｈ、5.40、Ｎ、9.64。 実施例 ３ （Ic、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−メトキシフ
エニル） 実施例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジンと反応させてアセト
ニトリルから３−〔４−〔４−（２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン２塩酸塩をえた。（収率53％）
融点211−213℃。 C18H25N3O3S・2HClに対する分析値％： 計算値：Ｃ、49.54；Ｈ、6.24；Ｎ、9.63。 測定値：Ｃ、49.40；Ｈ、6.24；Ｎ、9.69。 実施例 ４ （Id、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−ピペラジニ
ル） 実施例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジニルと反応させてアセトニ
トリルから３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン２塩酸塩をえた。（収率47％）融点184
−188℃。 C15H21N5O2S・2HClに対する分析値（％） 計算値：Ｃ、44.12；Ｈ、5.68；Ｎ、17.15。 測定値：Ｃ、43.38；Ｈ、5.58；Ｎ、17.06。 実施例 ５ （Ie、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−ピリミジニ
ル） 実施例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リジニル）ピペラジンと反応させてアセトニトリ
ルから３−〔４−〔４−〔２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン２塩酸塩１水化物をえた。（収率62％）融
点232.5−236.5℃。 C16H22N4O2S・2HCl・H2Oに対する分析値
（％）： 計算値：Ｃ、45.18；Ｈ、6.16；Ｎ、13.17。 測定値：Ｃ、45.32；Ｈ、6.02；Ｎ、13.58。 実施例 ６ （If、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝３−シアノ−２−
ピリジニル） 実施例(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させて
エタノールから２−〔４−〔４−（２，４−ジオク
ソチアゾリジン−３−イル）ブチル〕−１−ピペ
ラジニル〕ピリジン−３−カルボニトリル２塩酸
塩をえた。（収率51％）融点233−235％（分解） C17H21N5O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、47.23；Ｈ、5.37；Ｎ、16.20。 測定値：Ｃ、47.32；Ｈ、5.47；Ｎ、15.85。 実施例 ７ ３−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩（Ig、R1＝プ
ロピル、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロロフエニル） (a) ５−（プロピル）−２，４−チアゾリジンジオ
ンナトリウム塩 E.R.H.ジヨンズらの上記に
よつて２−ブロモヴアレリアン酸とチオウレア
を縮合させた後えたイミノ−化合物を加水分解
してつくつた５−（プロピル）−２，４−チアゾ
リジンジオンと水酸化ナトリウムで実施例１(a)
の方法により５−（プロピル）−２，４−チアゾ
リジンジオンナトリウム塩とした。収率87％。 (b) ５−プロピル−３−（４−ブロモブチル）−
２，４−チアゾリジンジオン 乾燥ジメチルホ
ルムアミド20ml中に１，４−ジブロモブタン
5.68ｇ（0.026モル）の液に乾燥ジメチルホル
ムアミド80ml中に５−（プロピル）−２，４−チ
アゾリジンジオンナトリウム塩1.59ｇ（0.0088
モル）の液をしづかに加え実施例１(b)の方法に
より収率67％で５−（プロピル）−３−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオンを
えた。沸点6.02mmHgにおいて117−120℃。 (c) ３−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，
４−チアゾリジンジオン２塩酸塩、実施例１(c)
の方法によりアセトニトリル100ml中で５−プ
ロピル−３−（４−ブロモブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオン1.48ｇ（0.005モル）を１−
（３−クロロフエニル）ピペラジン1.0ｇ
（0.005モル）および炭酸カリウム1.39ｇ（0.01
モル）とよう化カリウム0.18ｇ（0.011モル）
と反応させてアセトニトリルから３−〔４−〔４
−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−５−プロピル−２，４−チアゾリジ
ンジオン２塩酸塩を収率41％でえた。融点149
−154℃。 C20H28ClN3O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、49.75；Ｈ、6.26；Ｎ、8.70。 測定値：Ｃ、49.91；Ｈ、6.28；Ｎ、8.82。 実施例 ８ ３−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン塩酸塩 （Ih、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） トルエン100ml中の２，４−チアゾリジンジオ
ン4.33ｇ（0.037モル）と水素化ナトリウム1.77ｇ
（50％油分散液0.037モル）の混合物を３時間還流
させた。えた溶液を室温に冷しトルエン50ml中の
１−（３−クロロフエニル）−４−（３−クロロプ
ロピル）ピペラジン10.9ｇ（0.037モル）の溶液
を加えた。混合物を約24時間加熱後冷却し過し
た。液を真空蒸発濃縮して油状遊離塩基をえ
た。アセトニトリル中の遊離塩基溶液を過剰の塩
化水素と処理して塩酸塩とした。混合物を冷凍し
て結晶性固体としこれを100℃で真空乾燥した。
これをアセトニトリルから晶出させて分析的純３
−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル−２，４−チアゾリジンジオン
塩酸塩をえた。融点197−198.5℃。 C16H20ClN3O2S・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、49.23；Ｈ、5.42；Ｎ、10.77。 測定値：Ｃ、48.96；Ｈ、5.51；Ｎ、10.66。 シリカゲル管と０−７％エタノールとクロロホ
ルム溶離剤を用いて遊離塩基をクロマトグラフ法
精製し塩酸塩に変えて首題化合物をえた。融点
197−199℃。 測定分析値：
Ｃ、49.25；Ｈ、5.26；Ｎ、10.74。 塩酸塩試料をイソプロパノールから晶出させて
首題化合物をえた。融点185−187℃。 測定分析値：
Ｃ、49.21；Ｈ、5.45；Ｎ、10.84。 首題化合物の上記分析ロツトの赤外線、核磁気
共鳴および質量分析スペクトルの結果は首題化合
物の構造特性と同定され一致した。 実施例 ９ （Ii、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−トリフルオロ
メチルフエニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−
トリフルオロメチルフエニル）ピペラジンを反応
させてアセトニトリルから３−〔３−〔４−〔３−
（トリフルオロメチル）フエニル〕−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン
２塩酸塩を収率33％でえた。融点185−188.5℃。 C17H20F3N3O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、44.36；Ｈ、4.82；Ｎ、9.13。 測定値：Ｃ、44.56；Ｈ、4.87；Ｎ、9.11。 実施例 10 （Ij、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝２−メトキシフエ
ニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−
メトキシフエニル）ピペラジンと反応させてアセ
トニトリルから３−〔３−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩1/2水化物をえた。
融点218−220℃。収率53％。 C17H23N3OS・2HCl・1/2H2Oに対する分析値
（％）： 計算値：Ｃ、47.33；Ｈ、6.08；Ｎ、9.74。 測定値：Ｃ、47.31；Ｈ、5.98；Ｎ、9.50。 実施例 11 （Ik、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝２−ピリミジニ
ル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジニルと反応させてアセトニ
トリルから３−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾ
リジンジオン塩酸塩をえた。融点249.1−251.5
℃。収率26％。 C14H19N5O2S・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、46.99；Ｈ、5.63；Ｎ、19.57。 測定値：Ｃ、46.87；Ｈ、5.65；Ｎ、19.28。 実施例 12 （Il、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−シアノ−２−
ピリジニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させて
酢酸エチルから２−〔４−〔３−（２，４−ジオク
ソチアゾリジン−３−イル）プロピル〕−１−ピ
ペラジニル〕ピリジン−３−カルボニトリル２塩
酸塩をえた。融点197−201℃。収率26％。 C16H19N5O2S・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、45.93；Ｈ、5.06；Ｎ、16.74。 測定値：Ｃ、45.66；Ｈ、4.99；Ｎ、16.53。 実施例 13 （Im、R1＝Ｈ、ｎ＝２、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） 実施例１(c)の方法により３−（２−ブロモエチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフエニル）ピペラジンと反応させてエタノー
ルから３−〔２−〔４−（３−クロロフエニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン塩酸塩をえた。融点210−213℃。収率43
％。 C15H18ClN3O2S・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、47.88；Ｈ、5.09；Ｎ、11.17。 測定値：Ｃ、47.66；Ｈ、5.21；Ｎ、10.99。 実施例 14 （In、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−メチルフエ
ニル） 実施例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−
メチルフエニル）ピペラジンと反応させて３−
〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン
を生成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中R1は炭素原子１乃至４をもつ低級アルキ
ル又は水素を表わし、ｎは２乃至５の整数とし、
Ｚは式： （但しR2は水素、ハロゲン、炭素原子１乃至４
をもつ低級アルキル、炭素原子１乃至４をもつ低
級アルコキシ又はトリフルオロメチルを表わす）
をもつR2置換されたフエニル基を表わす、但し
ｎが３、４又は５である場合はＺも２−ピリミジ
ニル又は式： （但しR3は水素又はシアノを表わす）をもつR3
置換された２−ピリジニル基とする。］で示され
ることを特徴とするチアゾリジンジオン又はその
製薬上許容される酸付加塩。 ２ ３−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）
フエニル］−１−ピペラジニル］ブチル］−２，４
−チアゾリジンジオンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付
加塩。 ３ ３−［４−［４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル］ブチル］−２，４−チアゾリジン
ジオンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ４ ３−［４−［４−（２−メトキシフエニル）−１
−ピペラジニル］ブチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオンである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ５ ３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル］−２，４−チアゾリジンジ
オンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
又はその製薬上許容される酸付加塩。 ６ ３−［４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル］−２，４−チアゾリジンジオ
ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物又
はその製薬上許容される酸付加塩。 ７ ２−［４−［４−（２，４−ジオクソチアゾリ
ジン−３−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］
ピリジン−３−カルボニトリルである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩。 ８ ３−［４−［４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル］ブチル］−５−プロピル−２，４
−チアゾリジンジオンである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物又はその製薬上許容される酸付
加塩。 ９ ３−［３−［４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル］プロピル］−２，４−チアゾリジ
ンジオンである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 １０ ３−［３−［４−［３−（トリフルオロメチ
ル）フエニル］−１−ピペラジニル］プロピル］−
２，４−チアゾリジンジオンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物又はその製薬上許容され
る酸付加塩。 １１ ３−［３−［４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル］プロピル］−２，４−チアゾ
リジンジオンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 １２ ３−［３−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］プロピル］−２，４−チアゾリジ
ンジオンである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 １３ ２−［４−［３−（２，４−ジオクソチアゾ
リジン−３−イル）プロピル］−１−ピペラジニ
ル］ピリジシ−３−カルボニトリルである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物又はその製薬上許
容される酸付加塩。 １４ ３−［２−［４−（３−クロロフエニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオンである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 １５ 式： をもつチアゾリジンジオンを式： ［上２式中Ａは無関係に水素、アルカリ金属塩又
はＸ−（CH2）- o基（但しＸは反応性エステル基の
酸残基を表わし、ｎは２乃至５の整数とする）を
表わし、Ｚは式： （但しR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ又はトリフルオロメチルを表わす）
をもつR2置換されたフエニル基を表わす、但し
ｎが３、４又は５であればＺはまた２−ピリミジ
ニル又は式： （但しR3は水素又はシアノを表わす）をもつR3
置換された２−ピリジニル基とする、またR1は
水素又は低級アルキルを表わす］をもつピペラジ
ンと不活性反応媒質中で塩基の存在において又は
存在なしで約50乃至200℃の温度において十分の
時間反応させて式： （但しR1、Ｚおよびｎは上に定義したとおりと
する）で示される化合物を生成しおよび（又は）
必要ならばえた式をもつ化合物を塩に転化し又
はえた塩を遊離化合物又は他の塩に変えることに
より成ることを特徴とする上記式で示される化
合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩の製
法。 １６ ３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチル］−２，４−チアゾリジン
ジオンおよびその製薬上使用できる酸付加塩製造
において、３−（４−ブロモブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオンを不活性溶媒中で塩基の存在に
おいて１−（２−ピリミジニル）ピペラジンと十
分の時間還流反応させて３−［４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２，
４−チアゾリジンジオンの遊離塩基を生成した後
上記遊離塩基を製薬上使用できる酸により製薬上
使用できる酸付加塩に転化する特許請求の範囲第
１５項に記載の方法。 １７ ３−［４−［４−［３−（トリフルオロメチ
ル）フエニル］−１−ピペラジニル］ブチル］−
２，４−チアゾリジンジオンおよびその製薬上使
用できる酸付加塩の製造において、３−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオンを不
活性溶媒中塩基の存在において１−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）ピペラジンと十分の時間
還流反応させて３−［４−［４−［３−（トリフルオ
ロメチル）フエニル］−１−ピペラジニル］ブチ
ル］−２，４−チアゾリジンジオンの遊離塩基を
生成した後上記遊離塩基を製薬上使用できる酸に
より製薬上使用できる酸付加塩に転化する特許請
求の範囲第１５項に記載の方法。
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