JPH0546341B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、血圧降下作用を有するキナゾリン誘
導体およびその酸付加塩に関する。 （発明の構成） 本発明の要旨は、下記一般式（）： （上記一般式（）中で、R¹は水素原子、メト
キシ基またはエトキシ基を表わし、R²は水素原
子、−SO₂CH₃、

【式】または

【式】 を表わし、R¹および−NHR²の置換位置は、６
位または７位である。R³は水素原子または炭素
数１〜３のアルキル基を表わす。） で示されるキナゾリン誘導体およびその酸付加塩
に存する。 上記一般式（）中、R³のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソ
プロピル基が挙げられる。 本発明化合物の具体例としては、たとえば、次
のような化合物が挙げられる。 ３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−７−アミノ−２，４−
（1H、3H）キナゾリンジオン ３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−７−メタンスルホニル
アミノ−２，４−（1H、3H）キナゾリンジオン ３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−７−アセチルアミノ−
２，４−（1H、3H）キナゾリンジオン３−〔２−
〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−７−カルバモイルアミノ−２，４
（1H、3H）キナゾリンジオン ３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−７−アセチルアミノ−
６−メトキシ−２，４−（1H、3H）キナゾリン
ジオン ３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペロジニル〕エチル〕−６−アセチルアミノ−
７−メトキシ−２，４−（1H、3H）キナゾリン
ジオン また、上記の種々の化合物の酸付加塩も本発明
に係る薬剤の有効成分として包含される。付加塩
として用いられる酸としては、例えば、塩化水素
酸、ジユウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無
機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物は、下記一般式（）： （上記一般式（）中で、R¹およびR²は上記一
般式（）で定義されているとおりであり、Ｘは
ハロゲン原子を表わす。） で示されるキナゾリン誘導体と１−（２−アルコ
キシフエニル）ピペラジンまたは１−（２−ヒド
ロキシフエニル）ピペラジンとを、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒
中、通常室温から150℃程度の範囲内で反応させ
る。また、反応により生じるハロゲン化水素を捕
集して反応を促進させるために過剰の上記ピペラ
ジン誘導体を加えたり、あるいはピリジン、トリ
エチルアミン等の第三級有機アミン、あるいは炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を加え
てもよい。 あるいは、本発明化合物は下記一般式（）： （上記一般式（）中で、R¹およびR²は上記一
般式（）で定義されているとおりである。）で
示されるキナゾリン誘導体と下記一般式（）： （上記一般式（）中で、R¹は上記一般式（）
で定義されているとおりであり、Ｘはハロゲン原
子を表わす。） で示されるピペラジン誘導体とを反応させること
によつても得られる。この場合には、キナゾリン
誘導体（）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシ
ド、あるいは、水素化ナトリウム等の金属水素化
物によつてナトリウム塩とし、種々の不活性溶媒
中、例えば、水、低級アルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等を溶媒として室温から100
℃程度の範囲内の温度でピペラジン誘導体（）
を反応させることによつて得られる。 あるいは、本発明化合物は下記一般式（）： （上記一般式（）中で、R¹、R²およびR³は上
記一般式（）で定義されているとおりである。）
で示されるキナゾリン誘導体と尿素とを、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｈ−メ
チルピロリドン等の不活性溶媒中、あるいは無溶
媒中で加熱することによつても得られる。上記の
方法によつて得られる本発明化合物（）は、例
えば、反応混合物に水を加えることによつて生じ
る結晶をアルコール等で再結晶することによつ
て、あるいは、反応液を濃縮後、シリカゲルクロ
マトグラフイーによつ精製できる。 また、本発明化合物（）は、前記の有機酸ま
たは無機酸と酸付加塩を生じる。 （発明の効果） 本発明化合物は、後述する試験例に示されるよ
うに血圧降下剤として有用である。 投与方法は、公知のいかなる方法でもよく、皮
下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の
非経口投与も、また経口投与も可能である。投与
量は患者の年令、健康状態、体重、同時処理があ
るならば、その種類、処置頻度、所望の降下の性
質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は、0.1〜100
mg／Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回
あるいはそれ以上投与される。 経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、
液剤、エリキシル剤等の形体で、また非経口投与
の場合は、液体あるいは懸濁等の殺菌した液体の
形体で用いられる。上述の様な形態で用いられる
場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体
が組成に含まれ得る。 固体担体の例としては、通常のゼラチンタイプ
のカプセルが用いられる。また、有位成分を補助
薬とともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装
される。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわち、これらの投与形式では５〜500mg、
好ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのが
よい。 液状担体としては、水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロールある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。この
場合の担体としては香料、シロツプ、製剤学的ミ
セル体等の水溶膨形剤を用いる。 （実施例） 以下、実施例および試験例によりさらに本発明
を詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えな
い限り、以下の実施例に限定されない。 実施例 １ ３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−７−アミノ−２，４
（1H、3H）キナゾリンジオン ７−アミノ−３−（２−クロロエチル）−２，４
−（1H、3H）キナゾリンジオン（1.5ｇ）、１−
（２−メトキシフエニル）ピペラジン（1.4ｇおよ
ジメチホルフムアミド（1.4ml）に炭酸ナトリウ
ム（0.4ｇ）を加え、80℃で50時間反応させる。
反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーで精製すると、３−〔２−〔４−
（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕エ
チル〕−７−アミノ−２、４−（1H、3H）キナゾ
リンジオンが0.95ｇ（38％収率）得られる。本化
合物の物性を表−１のNo.１の欄に示す。 実施例 ２ ３−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−７−アセチルアミノ−
２，４−（1H、3H）キナゾリンジオン １−（２−メトキシフエニル）−４−〔２−（４−
アセトアミド−２−アミノベンゾイル）アミノエ
チル〕ピペラジン（1.5ｇ）に尿素（0.44ｇ）を
加え160℃で８時間反応させる。反応液をクロロ
ホルムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフイー
で精製すると、３−〔２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−７−アセ
チルアミノ−（1H、3H）キナゾリンジオンが
0.96ｇ（60％収率）得られる。本化合物の物性を
表−１のNo.３の欄に示す。同様にして、No.２およ
びNo.４〜６の化合物も得た。

【表】 試験例 本発明化合物の血圧降下作用を以下の方法で検
討した。 すなわち、自然発症高血圧ラツト（SHR）
（300〜370ｇ、５〜７月令）を用い、エーテル麻
酔下で観血的に血圧および心拍数を測定し、薬物
投与前の平均血圧および心拍数を求めた後、薬物
を経口投与し、以後投与後６時間目まで血圧、心
拍数を測定し、投与前値からの最大降圧反応を求
め変化率で表わした。結果を表−２に示す。

【表】 ＊表−１の化合物No.に対応する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： （上記一般式（）中で、R¹は水素原子、メト
   キシ基またはエトキシ基を表わし、R²は水素原
   子、−SO₂CH₃、【式】または【式】 を表わし、R¹および−NHR²の置換位置は、６
   位または７位である。R²は水素原子または炭素
   数１〜３のアルキル基を表わす。） で示されるキナゾリン誘導体およびその酸付加
   塩。