JPH0351711B2

JPH0351711B2 -

Info

Publication number: JPH0351711B2
Application number: JP3686082A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Kikumoto; Jiichi Fukami; Kenichiro Nakao; Mamoru Kanno
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1982-03-09
Filing date: 1982-03-09
Publication date: 1991-08-07
Also published as: JPS58154573A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血圧降下作用を有するアルキレンジオ
キシベンゼン誘導体及びその酸付加塩に関する。本発明化合物は、下記の一般式（）で示される。上記一般式中、ｍ，ｎはそれぞれ１〜３及び１
〜４の整数を示し、Ｘは−SCH₂ （０）１−（ｌ＝０，１
又は２）、

【式】（Ｒは水素原子、低級アルキル基、アシル基又はカルバモイル基をあら
わす）、−NHCO−、−CONH−又は

【式】（Ｒは水素原子、低級アルキル基、アシル基又はカルバモイル基をあらわす）を
あらわし、Arはピリジル基又はハロゲン、アル
キルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよ
いフエニル基をあらわす。ただし、Ｘが−
CONH−又は

【式】のとき、ｎ＝１を除く、低級アルキル基としては、具体的には、例え
ば炭素数１〜６のものが挙げられる。アシル基と
しては炭素数１〜３のものが好適である。本発明化合物の製造法を以下に説明する。本発明化合物は下記一般式（）（上記一般式ｍ，ｎ，Ｘは一般式（）におけ
るｍ，ｎ，Ｘと同義であり、Ｙはハロゲン原子を
示す。）で表わされるハロゲノアルコキシアルキ
レンジオキシベンゼン誘導体と下記一般式（）（上記一般式中、Arは一般式（）で定義さ
れている通りである）で表わされるアミン類との
反応により得られる。ハロゲノアルコキシアルキレンジオキシベンゼ
ン誘導体とアミン類とはそれぞれ１：１で反応す
るが、通常アミンを過剰に使用する方が反応が円
滑に進行する。従つてアミン類はハロゲノアルコ
キシアルキレンジオキシベンゼン誘導体１モルに
対し１〜10モル使用される。反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上の溶
媒の混合物が用いられる。反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の
種類により異なるが通常10分から50時間の範囲で
ある。また反応より生ずるハロゲン化水素を捕集して
反応を促進させるために、塩基類を添加してもよ
い。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、トリエ
チルアミン等の第三級有機アミン類等である。そ
の使用量は一般式（）のアミン１モルに対して
通常１〜５モルである。望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン及び溶媒を蒸留あるいは水洗により
除き、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム
等の強塩基水溶液を加え、遊離のアルキレンジオ
キシベンゼン誘導体とし、その後エーテル、クロ
ロホルムム、ベンゼン、トルエン等の溶媒で本化
合物を抽出する。さらに望ましい酸を加えて中和
すると目的とする酸付加塩が得らる。用いられる酸は、化合物の酸付加塩を得るため
に通常用いられる酸が使用でき、例えば塩化水素
酸、シユウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無
機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、上記のようにして得られた下記一般式（上記一般式中、ｍ，ｎ，Arは一般式（）
で定義されたｍ，ｎ，Arと同義である。）で表わ
されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体を
LiAlH₄のような金属水素化物によつて還元する
ことによつて下記一般式（上記一般式中、ｍ，ｎ，Arは一般式（）
で定義されたとおりである。）で表わされるアル
キレンジオキシベンゼン誘導体を得ることができ
る。また、同様の方法によつて下記一般式（上記一般式中、ｍ，ｎ，Arは一般式（）
で定義されたとおりである。）で表わされるアル
キレンオキシベンゼン誘導体を得ることができ
る。一般式（）あるいは（）の化合物をアルカ
ン酸無水物あるいはアルカン酸ハライドとピリジ
ン等の塩基性溶媒中、あるいは炭酸カリウムなど
の無機塩基類の存在下に処理することによつて、
また、イソシアン酸塩を酢酸等の酸性溶媒中で処
理することによつて、あるいはアルキルハライド
と、トリエチルアミン等の有機塩基類、または炭
酸カリなどの無機塩類の存在下処理することによ
つて、またはアルデヒド類による還元的アルキル
化によつて下記一般式（）（上記一般式中、ｍ，ｎ，Arは一般式（）
に定義されている通りであり、Ｘは

【式】あるいは

【式】を示し、ここでＲはC₁〜C₃の低級アルキル、C₁〜C₃のア
シル、カルバモイル基を示す。）で表わされるア
ルキレンジオキシベンゼン誘導体を得ることがで
きる。また、これらのアルキレンジオキシベンゼン誘
導体は、前記と同様の方法で酸付加塩とすること
ができる。本発明に係る化合物の具体例を以下に例示す
る。７−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチルチオ〕−１，５−ベンゾジオキセピン７−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチルスルフイニル〕−１，５−ベンゾジオキセ
ピン７−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチルスルフオニル〕−１，５−ベンゾジオキセ
ピンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−３，４−トリメチレンジオキシアニリ
ンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−Ｎ−アセチル−３，４−トリメチレン
ジオキシアニリンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−Ｎ−フオルミル−３，４−トリメチレ
ンジオキシアニリンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−Ｎ−メチル−３，４−トリメチレンジ
オキシアニリンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−Ｎ−エチル−３，４−トリメチレンジ
オキシアニリンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
アセチル〕−３，４−トリメチレンジオキシアニ
リンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−Ｎ−カルバモイル−３，４−トリメチ
レンジオキシアニリンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−Ｎ−メトキシカルボニル−３，４−ト
リメチレンジオキシアニリンＮ−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−Ｎ−エトキシカルボニル−３，４−ト
リメチレンジオキシアニリン以上の例示は一般式（）においてｍ＝３、ｎ
＝１、Arがフエニル基の場合であるが、例示し
た化合物のそれぞれに対応するｍが１および２、
ｎが２〜４およびArが、２−ピリジル、２−メ
トキシフエニル、３−メトキシフエニル、２−ク
ロロフエニル、３−クロロフエニル、４−クロロ
フエニル、２−フルオロフエニル、３−フルオロ
フエニル、４−フルオロフエニル、２−トリル基
の化合物もすべて本発明化合物として例示され
る。また上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付化
塩も本発明の範囲に包含される。以下本発明化合物の血圧降下作用について説明
する。本発明化合物の血圧降下作用は以下の方法で検
討した。すなわち、動物は自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300〜370ｇ，５〜７月令）を用い、エ
ーテル麻酔下に尾動脈より挿入したカーテルによ
り、無麻酔下で観血的に血圧および心拍数を測定
し、薬物投与前の平均血圧および心拍数を求めた
後、１時間ごとに薬物を１，３，10mg／Kgを経口
投与し、降圧作用を判定し、投与前値からの降下
率で表わした。結果を表１に示す。本発明化合物は表−１に示す如く等しく、３
mg／Kg経口投与で十分な血圧降下作用を示し、薬
効の発現も速く、作用も持続的である。

【表】の欄に記載されている。
本発明化合物はいかなる方法でも投与できる
が、好適には以下のような方法が実施される。すなわち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、
腹腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能
である。投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならば、その種類、処置頻度、所望の効
果の性質等により決定される。一般的に有効成分の１日投与量は0.1〜100mg／
Kg体重、通常１−30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、
また非経口投与の場合は、液体あるいは懸濁等の
殺菌した液状の形体で用いられる。上述の様な形
体で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性の
ない製剤的担体が組成に含まれ得る。固体担体の例としては、通常のゼラチンタイプ
のカプセルが用いられる。また、有効成分を補助
薬とともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装
される。これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。すなわち、これらの投与形式では５〜500mg好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。液状担体としては、水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。以上説明したように本発明化合物は血圧降下剤
として有効に使用できる。実施例１Ｎ−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロピオニル〕−３，４−メチレンジオキシアニ
リン塩酸塩Ｎ−（３−クロロプロピオニル）−３，４−メチ
レンジオキシアニリン2.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド20mlに溶解し、Ｎ−フエニルピペラ
ジン1.6ｇとトリエチルアミン３mlを加え、窒素
雰囲気下、80℃で20時間撹拌する。反応液を減圧
留去し、残渣に酢酸エチルと2N−水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、水層分離し、更に水洗を２回
行ない酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、酢酸エチルを減圧留去する。固形の残渣を
エタノールより再結晶し、Ｎ−〔３−（４−フエニ
ル−１−ピペラジニル）プロピオニル〕−３，４
−メチレンジオキシアニリン3.4ｇを得る。（収率
90％）本化合物の物性を表−２のNo.20の欄に示す。実施例２Ｎ−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロピオニル〕−３，４−メチレンジオキシアニ
リン塩酸塩リチウムアルミニウムハイドライド
0.6ｇとテトラハイドロフラン20mlの懸濁液に撹
拌下、テトラハイドロフラン20mlに溶解した、Ｎ
−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロ
ピオニル〕−３，４−メチレンジオキシアニリン
２ｇを滴下する。滴下終了後、３時間加熱還流す
る。冷後、常法通り、処理を行ない、析出した、
水酸化アルミニウムを別し、液を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルクロマト精製し、得られた
シロツプを酢酸エチルに溶解後、水冷撹拌下20％
塩化水素−酢酸エチルを加える。析出結晶を取
し、エタノールより再結晶し、Ｎ−〔３−（４−フ
エニル−１−ピペラジニル）プロピル〕−３，４
−メチレンジオキシアニリン３塩酸塩を1.9ｇ得
る。（収率74.8％）本化合物の物性を表−２のNo.11の欄に示す。実施例３Ｎ−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル）エチル〕−Ｎ−アセチル−３，４
−メチレンジオキシアニリン塩酸塩実施例１に準じて得られる遊離のＮ−〔２−〔４
−（２−メトキシフエニル−１−ピペラジニル〕
エチル〕−３，４−メチレンジオキシアニリン
（2.0ｇ）をピリジン（４ml）に溶解し、無水酢酸
（２ml）を加え、室温下、４時間撹拌する。反応
終了後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで抽出す
る。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、それに塩化水素−酢酸エチルを加え、生
じた結晶を取する。結晶をエタノールによつて
再結晶することによつて1.9ｇのＮ−〔２−〔４−
（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕エ
チル〕−Ｎ−アセチル−３，４−メチレンジオキ
シアニリン塩酸塩（72％収率）を得る。本化合物
の物性を表−２のNo.15の欄に示す。実施例４Ｎ−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル−１−
ピペラジニル〕エチル〕−Ｎ−カルバモイル−３，
４−メチレンジオキシアニリン実施例２に準じた方法で合成した、Ｎ−〔２−
〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−３，４−メチレンジオキシアニリ
ン2.0ｇを氷酢酸20mlに溶解後、氷冷下イソシア
ン酸ナトリウム0.6ｇを加え、室温で４時間撹拌
する。その後2N−水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルムを加え分液し、水洗後、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下乾固する。残渣をエタノール−エチルエーテル
より結晶化し、Ｎ−〔２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル）エチル〕−Ｎ−カル
バモイル−３，４−メチレンジオキシアニリン
2.1ｇを得る。（収率93.8％）本化合物の物性を表−２のNo.14の欄に示す。実施例５Ｎ−〔２−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−Ｎ−カルボメトキシ−
３，４−メチレンジオキシアニリン２塩酸塩実施例２に準じた方法で合成した、Ｎ−〔２−
〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−３，４−メチレンジオキシアニリ
ン2.0ｇをテトラハイドロフラン10mlに溶解後、
水15mlに溶解した、炭酸カリウム0.7ｇを加える。
次に、氷冷撹拌下、テトラハイドロフラン10mlに
溶解した、メチルクロロホ−メイト0.9ｇを30分
かけて、滴下し、室温で２時間撹拌する。その
後、テトラハイドロフランを減圧下留去し、酢酸
エチルを加え、分液する。酢酸エチル層を、水、
飽和食塩水で順次洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、氷冷下20％塩化水素−酢酸エチルを加え
る。析出結晶を取し、エタノール−エチルエー
テルより再結晶し、Ｎ−〔２−〔−４−（２−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−Ｎ
−カルボメトキシ−３，４−メチレンジオキシア
ニリン２塩酸塩2.5ｇを得る。（収率92.6％）本化合物の物性を表−２のNo.19の欄に示す。実施例６７−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピルチオ〕−１，５−ベンゾジオキセ
ピン３塩酸塩７−（３−ブロモプロピルチオ）−１，５−ベン
ゾジオキセピン2.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド10mlに溶解後、１−（２−ピリジル）ピペ
ラジン1.3ｇとトリエチルアミン２mlを加え、窒
素雰囲気下、80℃で９時間撹拌する。冷却後、水
を加え、析出油状物を酢酸エチルで抽出し、分液
後、水、飽和食塩水で順次洗滌し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧下乾固し、
残渣に、エチルエーテルを加え、溶解後、氷冷
下、20％塩化水素−酢酸エチルを加える。析出結
晶を、取し、エタノールより再結晶を行い、７
−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピルチオ〕−１，５−ベンゾジオキセピ
ン３塩酸塩を2.7ｇ得る。（収率81.8％）本化合物の物性を表−２のNo.５の欄に示す。以下同様の方法で化合物を製造し、得られた化
合物の物性を上記化合物と併せ表−２に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、ｍ，ｎはそれぞれ１〜３及び１〜４の
整数を示し、Ｘは−SCH₂ （０）１−（ｌ＝０，１又は
２）、【式】（Ｒは水素原子、低級アルキル基、アシル基又はカルバモイル基をあらわ
す）、−NHCO−、−CONH−又は【式】（Ｒは水素原子、低級アルキル基、アシル基、又
はカルバモイル基をあらわし、Arは、ピリジル
基又はハロゲン、アルキルもしくはアルコキシ基
で置換されていてもよいフエニル基をあらわす。
ただし、Ｘが−CONH−又は【式】のとき、ｎ＝１を除く。〕で示されるアルキルレンジオキシベンゼン誘導体
及び酸付加塩。