JPH0345047B2 - - Google Patents

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JPH0345047B2
JPH0345047B2 JP11947382A JP11947382A JPH0345047B2 JP H0345047 B2 JPH0345047 B2 JP H0345047B2 JP 11947382 A JP11947382 A JP 11947382A JP 11947382 A JP11947382 A JP 11947382A JP H0345047 B2 JPH0345047 B2 JP H0345047B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperazinyl
benzodioxepine
acetyl
hydroxyethyl
benzodioxole
Prior art date
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Expired
Application number
JP11947382A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5910517A (ja
Inventor
Ryoji Kikumoto
Jiichi Fukami
Kenichiro Nakao
Mamoru Kanno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Kasei Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Kasei Corp filed Critical Mitsubishi Kasei Corp
Priority to JP11947382A priority Critical patent/JPS5910517A/ja
Publication of JPS5910517A publication Critical patent/JPS5910517A/ja
Publication of JPH0345047B2 publication Critical patent/JPH0345047B2/ja
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  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明はアルキレンゞオキシベンれン類たたは
その酞付加塩を有効成分ずする血圧降䞋剀に関す
る。 䞊蚘アルキレンゞオキシベンれン類は、䞋蚘䞀
般匏()で衚わされる。 䞀般匏 () 匏䞭、は〜の敎数を瀺し、は−CH2n
−は〜の敎数を瀺す又は
【匏】R1は氎玠原子又は炭玠数 〜のアルキル基、R2はC1〜C5のアルキル基
を瀺す、は−CHCH−、
【匏】又は
【匏】R3は氎玠原子、C1〜C5のアル キル基又はアシル基を瀺す、はピリゞル基た
たはプニル基を瀺し、プニル基はハロゲン
基、C1〜C5のアルキル基、C1〜C5のアルコキシ
ル基およびトリフルオロメチル基から遞ばれる
皮以䞊の基を有しおいおもよい。 本発明化合物の補造法を説明する。  䞀般匏()においお、が
【匏】である 化合物である堎合 本発明化合物は䞋蚘䞀般匏() 䞊蚘䞀般匏()䞭、、は䞀般匏()にお
けるず同矩であり、はハロゲン基を瀺
す。で衚わされるω−ハロゲノアルカノむル
アルキレンゞオキシベンれン類ず䞋蚘䞀般匏
 䞊蚘䞀般匏䞭は䞀般匏()におけるず同
矩である。で衚わされるピペラゞン類ずの反
応により埗られる。  䞀般匏()においお、が−CHOHであ
る堎合 本発明化合物は䞋蚘䞀般匏() 匏䞭、、及びは䞀般匏()におけるず
同矩であるで瀺されω−ハロゲノアルカノむ
ルアルキレンゞオキシベンれン類䞀般匏()
で瀺される化合物ず䞀般匏()で瀺される化合
物ずの反応により埗られるのカルボニル基の
還元によ぀お埗られる。 たた、䞀般匏()で瀺されるω−ハロゲノア
ルカノむルアルキレンゞオキシベンれン類の還
元によ぀お埗られる䞋蚘䞀般匏() 䞊蚘䞀般匏䞭は䞀般匏()におけるず同矩
であり、はハロゲン基を瀺すずピペラゞン
類()ずの反応によ぀おも埗られる。  䞀般匏()においお、が−NHCH2−であ
る化合物である堎合 本発明化合物は、䞋蚘䞀般匏() 匏䞭、、は䞀般匏()におけるず同矩で
あり、はハロゲン基を瀺すで瀺されるω−
ハロゲノアルカノむルアルキレンゞオキシアニ
リン類ず、䞀般匏()で瀺されるピペラゞン類
ずを反応させ、次いで埗られるω−ピペラゞニ
ルアルカノむルアルキレンゞオキシアニリン
䞀般匏()で瀺されるのカルボニル基の還
元によ぀お埗られる。 匏䞭、、、は䞀般匏()におけるず同
矩このようにしお埗られた反応生成物の−
NH−基を、アルキル化又はアシル化するこず
によ぀お察応するアニリン誘導䜓を埗るこずが
できる。 䞊蚘の〜の方法においお、本発明に係る化
合物は、次のようにしお補造される。 ω−ハロゲノアルカノむルアルキレンゞオキシ
ベンれン類()又はω−ハロゲノアルカノむルア
ルキレンゞオキシアニリン類()ずピペラゞン類
ずはで反応するが、通垞ピペラゞン類を過
剰に䜿甚する方が反応が円滑に進行する。埓぀お
ピペラゞン類はω−ハロゲノアルカノむルアルキ
レンゞオキシベンれン類又はω−ハロゲノアルカ
ノむルアルキレンゞオキシアニリン類モルに察
しお〜10モル䜿甚される。 反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、䞍掻性溶媒を甚いおもよい。溶
媒ずしおは氎、ゞオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシ
ド、䜎玚アルコヌルたたはこれらの二皮以䞊の溶
媒の混合物が甚いられる。 反応枩床は特に限定されないが通垞宀枩から
150℃である。 反応時間は反応枩床及び原料の反応性、溶媒の
皮類により異なるが通垞10分から50時間の範囲で
ある。 たた反応により生ずるハロゲン化氎玠を捕集し
お反応を促進させるために、塩基類を添加しおも
よい。塩基類ずしおは、氎酞化カリりム、炭酞カ
リりム、氎酞化ナトリりム、炭酞氎玠ナトリり
ム、炭酞ナトリりム等の無機塩類、ピリゞン、ト
リ゚チルアミン等の第䞉玚有機アミン類等であ
る。その䜿甚量はピペラゞン類モルに察し通垞
〜モルである。 望たしい酞付加塩を埗るためには、反応終了埌
過剰のアミン類及び溶媒を蒞留あるいは氎掗によ
り陀き、堎合によ぀おは氎酞化ナトリりムあるい
は氎酞化カリりム等の匷塩基氎溶液を加え、遊離
のω−ピペラゞニルアルカノむルアルキレンゞオ
キシベンれン類ずし、その埌酢酞゚チル、゚ヌテ
ル、クロロホルム、ベンれン、トル゚ン等の溶媒
で本化合物を抜出する。さらに望たしい酞を加え
お䞭和するず目的ずする酞付加塩が埗られる。 埗られたω−ピペラゞニルアルカノむルアルキ
レンゞオキシベンれン類()あるいはその酞付加
塩を䜎玚アルコヌル或いぱヌテルやテトラヒド
ロフランなどの゚ヌテル系溶媒に溶解し、次いで
氎玠化ホり玠塩を䜜甚させるず、䞀般匏() 匏䞭、、、は䞀般匏()におけるず同
矩で瀺されるω−ピペラゞニル−α−ヒドロキ
シアルキルアルキレンゞオキシベンれン類が埗ら
れる。酞付加塩の堎合は、そのたたあるいは遊離
のω−ピペラゞニルアルカノむルアルキレンゞオ
キシベンれン類ずし、氎玠化ホり玠塩を反応する
こずによ぀お埗られる。反応終了埌、反応液はそ
のたた、あるいは濃瞮し、酢酞゚チルや゚ヌテ
ル、クロロホルム、ベンれン等で抜出する。その
たた遊離のアミンずしお埗るか、さらに望たしい
酞を加えお䞭和するず酞付加塩が埗られる。 䞀般匏 () 匏䞭、、、は䞀般匏()におけるず同
矩で瀺される化合物は、ω−ピペラゞニルアル
カノむルアルキレンゞオキシアニリン()又はそ
の酞付加塩を゚ヌテルやテトラヒドロフランなど
の゚ヌテル系溶媒に溶解し、次いで酞付加塩の堎
合は、遊離のω−ピペラゞニルアルカノむルアル
キレンゞオキシアニリン類ずし、䞊蚘溶液を氎玠
化アルミニりムリチりムで凊理させる。反応終了
埌、反応混合物を垞法凊理によ぀お生成する氎酞
化アルミニりムや氎酞化リチりムを去し、次い
で反応液はそのたた、あるいは濃瞮し、酢酞゚チ
ル、゚ヌテル、クロロホルム、ベンれン等で抜出
する。目的ずする化合物()が遊離のアミンずし
お埗られるが、望たしい酞を加えお䞭和するず酞
付加塩が埗られる。 さらに、埗られたアニリン誘導䜓()を、アル
キルハラむド、アシルハラむド又は無氎アルカン
酞ず、炭酞カリりムなどの無機塩基又はトリ゚チ
ルアミン、ピリゞンなどの有機塩基の存圚䞋に反
応させるこずにより、盞応するアニリン誘導䜓を
埗るこずができる。 たたω−ハロゲノアルカノむルアルキレンゞオ
キシベンれン類()の䞭でが以䞊の化合物は
ω−ハロゲノアルカノむルクロリド()ず䞋蚘匏
XI 䞊蚘匏䞭は䞀般匏()におけるず同矩であ
る。で衚わされるアルキレンゞオキシベンれン
類ずのフリヌデルクラフト反応によ぀お埗られ
る。オヌガニツク シンセシス コレクテむブ
ボリナヌムOrg.Syn.Coll.Vol 、109頁
䞀般匏()のアルキレンゞオキシベンれン類にお
いおがCH2の堎合、すなわち−ベンゟゞ
オキ゜ヌルずω−ハロゲノアルカノむルクロリド
ずの反応においおは、−ベンゟゞオキ゜ヌ
ルはフリヌデルクラフト反応觊媒ずしお䜿甚され
る無氎塩化アルミニりムの䜜甚によ぀お分解し易
いので䜎枩で反応を行うこずが奜たしい。反応枩
床は䞀般に−30℃〜40℃であるが、この堎合は−
20℃〜℃で十分に反応が進行する。 䞀般匏()においおがの堎合、すなわちハ
ロゲノアセチルアルキレンゞオキシベンれン類
は、䞀般匏()のアルキレンゞオキシベンれン類
ずアセチルクロラむドを反応させ、埗られたアセ
チルアルキレンゞオキシベンれン類をハロゲン分
子ず反応させるこずによ぀お補造される。Org.
Syn.Coll.Vol 、480頁 本発明に係る䞊蚘䞀般匏()で瀺される化合物
の具䜓䟋を以䞋に瀺す。 −〔−−プニル−−ピペラゞニル
アセチル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
゜ヌル −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
゜ヌル −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
゜ヌル −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕アセチル〕−−
ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−−プニル−−ピペラゞニル
アセチル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
サン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
サン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
サン −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕アセチル〕−−
ベンゟゞオキサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
アセチル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
セピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
セピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキ
セピン −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕アセチル−−
ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕アセチル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チ
ル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキ゜ヌル −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキ゜ヌル −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキ゜ヌル −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟ
ゞオキ゜ヌル −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−クロロプニル〕−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキサン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキサン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキサン −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チ
ル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキサン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキサン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキサン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟ
ゞオキサン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チ
ル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞ
オキセピン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟ
ゞオキセピン 以䞊の䟋瀺は、䞀般匏()においお、が、
が−CH2n−は〜、が
【匏】 又は−CHOH−の堎合であるが、䟋瀺した化
合物のそれぞれに察応するがからたでの化
合物もすべお本発明においお甚いられる化合物ず
しお䟋瀺される。 次に、䞀般匏()においお、が−CH2C
OH32CH2−でがの堎合の化合物を䟋瀺す
る。 −−−プニル−−ピペラゞニル
アセチル〕−−ゞメチル−−ベンゟ
ゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕アセチル〕−−
ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕アセチル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ゞメチル−−ベ
ンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕アセチル〕−−ゞメチル−−ベ
ンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−アセチル〕−−ゞメチル−−ベ
ンゟゞオキセピン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕アセチル〕−−ゞメチル−−
ベンゟゞオキセピン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシ゚チル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−
ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チ
ル〕−−ゞメチル−−ベンゟゞオキ
セピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−
−ゞメチル−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ゞメチル
−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ゞメチル
−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ゞメチル
−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕−−ヒドロキシ゚チル〕−−ゞメチ
ル−−ベンゟゞオキセピン 同様にしお、が〜及び又はが−
CH2CHCH3CH2−である化合物も、本発明に
おいお甚いられる化合物ずしお䟋瀺される。 次に、䞀般匏()においお、が−CH2−、
が、が
【匏】である堎合の化合物 を䟋瀺する。 −〔−−プニル−−ピペラゞニル
゚チル〕−−メチレンゞオキシアニリン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオ
キシアニリン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオ
キシアニリン −〔−〔−−フルオロプニル−−
ピペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオ
キシアニリン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオキ
シアニリン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオキ
シアニリン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオキ
シアニリン −〔−〔−−トリフルオロメチルプ
ニル−−ピペラゞニル〕゚チル〕−−メ
チレンゞオキシアニリン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオ
キシアニリン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオ
キシアニリン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕゚チル〕−−メチレンゞオ
キシアニリン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕゚チル〕−−メチレンゞオキシアニリ
ン −〔−〔−−トリル−ピペラゞニル〕
゚チル〕−−メチレンゞオキシアニリン −〔−〔−−トリル−−ピペラゞニ
ル〕゚チル〕−−メチレンゞオキシアニリ
ン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕゚チル〕−−メチレンゞオキシアニ
リン さらに、同様にしおが−CH2n−は又
はであ぀お、が〜及び又はが
【匏】R3はメチル基又はアセチル基 である化合物も、本発明における化合物ずしお䟋
瀺される。 次に、䞊蚘化合物のうち、奜たしい化合物を次
に挙げる。 −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシ゚チル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−ヒドロキシ゚チル〕−−ベ
ンゟゞオキ゜ヌル −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシブチル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシブチル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシブチル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕−−ヒドロキシブチル〕−−ベンゟ
ゞオキ゜ヌル −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕−−ヒドロキシブチル〕−−ベンゟ
ゞオキサン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕−−ヒドロキシブチル〕−−ベンゟ
ゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシブチル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシブチル〕−
−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシブチル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシペンチル〕−−ベンゟゞ
オキ゜ヌル −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシペンチル〕−−ベンゟゞ
オキサン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシペンチル〕−−ベンゟゞ
オキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕−−ヒドロキシペンチル〕−
−ベンゟゞオキセピン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
ブチリル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−−プニル−−ピペラゞニル
ブチリル−−ベンゟゞオキサン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
ブチリル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕ブチリル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕ブチリル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕ブチリル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕ブチリル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕ブチリル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕ブチリル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
バレリル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル −〔−−プニル−−ピペラゞニル
バレリル〕−−ベンゟゞオキサン −〔−−プニル−−ピペラゞニル
バレリル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−クロロプニル−−ピ
ペラゞニル〕バレリル〕−−ベンゟゞオキ
サン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕バレリル〕−−ベンゟゞオ
キ゜ヌル −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕バレリル〕−−ベンゟゞオ
キサン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕バレリル〕−−ベンゟゞオ
キセピン −〔−〔−−ピリゞル−−ピペラゞ
ニル〕バレリル〕−−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−
ピペラゞニル〕バレリル〕−−ゞメチル−
−ベンゟゞオキセピン −〔−〔−−メトキシプニル−−ピ
ペラゞニル〕゚チル〕−−アセチル−−
メチレンゞオキシアニリン たた䞊蚘の皮々の化合物の酞付加塩も本発明に
係る薬剀の有効成分ずしお甚いられる。付加塩ず
しお甚いられる酞ずしおは、塩化氎玠酞、シナり
化氎玠酞、硫酞、リン酞、硝酞等の無機酞、酢
酞、コハク酞、アゞピン酞、プロピオン酞、酒石
酞、フマル酞、マレむン酞、シナり酞、ク゚ン
酞、安息銙酞、トル゚ンスルホン酞、メタンスル
ホン酞等の有機酞が挙げられる。 本発明の血圧降䞋剀はいかなる方法でも投䞎で
きるが、奜適には以䞋のような方法が実斜され
る。 すなわち皮䞋泚射、静脈内泚射、筋肉泚射、腹
腔内泚射等の非経口投䞎もたた経口投䞎も可胜で
ある。 投䞎量は患者の幎什、健康状態、䜓重、同時凊
理があるならばその皮類、凊眮頻床、所望の効果
の性質等により決定される。 䞀般的に有効成分の日投䞎量は0.1〜100mg
Kg䜓重、通垞〜30mgKg䜓重であり、回ある
いはそれ以䞊投䞎される。 経口投䞎する堎合は錠剀、カプセル剀、粉剀、
液剀、゚リキシル剀等の圢䜓で、たた非経口投䞎
の堎合は液䜓あるいは懞濁等の殺菌した液状の圢
䜓で甚いられる。䞊述の様な圢䜓で甚いられる堎
合、固䜓あるいは液䜓の毒性のない補剀的担䜓が
組成に含たれ埗る。 固䜓担䜓の䟋ずしおは通垞のれラチンタむプの
カプセルが甚いられる。たた有効成分を補助薬ず
ずもにあるいはそれなしに錠剀化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剀、粉末は䞀般的に〜
95、奜たしくは25〜90重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投䞎圢匏では〜500mg、奜
たしくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担䜓ずしおは氎あるいは石油、ピヌナツ
油、倧豆油、ミネラル油、ゎマ油等の動怍物起原
の、たたは合成の油等が甚いられる。 たた、䞀般に生理食塩氎、デキストロヌスある
いは類䌌のシペ糖溶液、゚チレングリコヌル、プ
ロピレングリコヌル、ポリ゚チレングリコヌル等
のグリコヌル類が液状担䜓ずしお奜たしく、ずく
に生理食塩氎を甚いた泚射液の堎合には通垞0.5
〜20、奜たしくは〜10重量の有効成分を含
むようにする。 経口投䞎の液剀の堎合、0.5〜10重量の有効
成分を含む懞濁液あるいはシロツプがよい。 この堎合の担䜓ずしおは銙料、シロツプ、補剀
孊的ミセル䜓等の氎様賊圢剀を甚いる。 実斜䟋  −〔−−プニル−−ピペラゞニル
プロピオニル−−ベンゟゞオキ゜ヌル −−クロロプロピオニル−−ベン
ゟゞオキ゜ヌルおよび−プニルピペ
ラゞン2.4をDMF20mlに溶解し、トリ
゚チルアミン1.7を加え、宀枩䞋10時間撹
拌する。反応終了埌、氎䞭に泚ぎ、酢酞゚チルで
抜出する。抜出液を無氎硫酞゜ヌダで也燥埌、溶
媒を留去し、残枣をメタノヌルから結晶化する。
埗られた結晶を゚タノヌルから再結晶し、−
〔−−プニル−−ピペラゞニルプロピ
オニル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌルを埗る
4.0、84収率。䞊蚘化合物の物性は衚の
No.47の欄に蚘茉されおいるずおりである。 なお、塩酞塩を埗る堎合は、抜出液を濃瞮埌、
残枣を酢酞゚チルに溶解しお20塩酞゚タノヌ
ルを加え、生じた沈殿を取し、゚タノヌルから
再結晶するこずによ぀お埗られる。 実斜䟋  −〔−−プニル−−ピペラゞニル
ブチリル〕−−ベンゟゞオキ゜ヌル塩
é…žå¡© −−クロロブチリル−−ベンゟゞ
オキ゜ヌル4.0および−プニルピペラ
ゞン3.0をDMF25mlに溶解し、トリ゚
チルアミン2.2を加え、80℃で40時間加熱
撹拌する。反応終了埌、氎䞭に泚ぎ、酢酞゚チル
で抜出する。抜出液を無氎硫酞゜ヌダで也燥埌、
溶媒を留去する。残枣を酢酞゚チルに溶解し、20
塩酞゚タノヌル6.5mlを加え生成した結
晶を取し、゚タノヌルから再結晶しお−〔
−−プニル−−ピペラゞニルブチリル〕
−−ベンゟゞオキサン塩酞塩を埗る
5.1、68収率。䞊蚘化合物の物性は衚の
No.57に蚘茉されおいるずおりである。 実斜䟋  −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシプロピル〕−−ベンゟ
ゞオキ゜ヌル 実斜䟋で埗られた−〔−−プニル−
−ピペラゞニルプロピオニル〕−−ベ
ンゟゞオキサン4.0をメタノヌル50ml
に懞濁し、氎玠化硌玠ナトリりム0.5を加
え、宀枩䞋10時間反応する。反応終了埌、反応液
を枛圧䞋留去し、酢酞゚チルで抜出する。抜出液
を飜和食塩氎で掗浄埌、無氎硫酞゜ヌダで也燥
し、溶媒を留去埌、メタノヌルから結晶化するこ
ずによ぀お−〔−−プニル−−ピペラ
ゞニル−−ヒドロキシプロピル〕−−ベ
ンゟゞオキ゜ヌルを埗る3.6、75収率。本
化合物の物性は衚−のNo.の欄に瀺されおいる
ずおりである。 実斜䟋  −〔−−プニル−−ピペラゞニル
−−ヒドロキシブチル〕−−ベンゟゞ
オキ゜ヌル塩酞塩 実斜䟋で埗られた−〔−−プニル−
−ピペラゞニルブチリル〕−−ベンゟ
ゞオキ゜ヌル塩酞塩3.8をメタノヌル50
mlに懞濁し2N−NaOH4.5mlを加え、氎玠
化硌玠ナトリりム0.5を加え、宀枩䞋10時
間撹拌する。反応終了埌、溶媒を留去し、酢酞゚
チルで抜出し、飜和食塩氎で掗浄し、無氎硫酞゜
ヌダで也燥埌20塩酞゚タノヌル4.9mlを
加え、析出した結晶を取し、゚タノヌルで再結
晶するこずによ぀お、−〔−−プニル−
−ピペラゞニル−−ヒドロキシブチル〕−
−ベンゟゞオキ゜ヌル塩酞塩を埗る
3.5、62収率。本化合物の物性は衚のNo.
19の欄に瀺されおいるずおりである。 実斜䟋  −〔−−プニル−−ピペラゞニル
プロピル〕−−メチレンゞオキシアニリ
ン塩酞塩 −−クロロプロピオニル−−メチ
レンゞオキシアニリン2.0を−ゞメチル
ホルムアミド20mlに溶解し、−プニルピペラ
ゞン1.6ずトリ゚チルアミンmlを加え、窒玠
雰囲気䞋、80℃で20時間撹拌する。反応液を枛圧
留去し、残枣に酢酞゚チルず2N−氎酞化ナトリ
りム氎溶液を加え、氎局分離し、曎に氎掗を回
行ない酢酞゚チル局を無氎硫酞ナトリりムで也燥
埌、酢酞゚チルを枛圧留去する。固圢の残枣を゚
タノヌルより再結晶し、−〔−−プニル
−−ピペラゞニルプロピオニル〕−−
メチレンゞオキシアニリン3.4を埗る。収率90
次に、リチりムアルミニりムハむドラむド
0.6ずテトラハむドロフラン20mlの懞濁液に撹
拌䞋、テトラハむドロフラン20mlに溶解した、
−〔−−プニル−−ピペラゞニルプロ
ピオニル〕−−メチレンゞオキシアニリン
を滎䞋する。滎䞋終了埌、時間加熱還流す
る。冷埌、垞法通り、凊理を行ない、析出した、
氎酞化アルミニりムを別し、液を枛圧留去す
る。残枣をシリカゲルクロマト粟補し、埗られた
シロツプを酢酞゚チルに溶解埌、氷冷撹拌䞋20
塩化氎玠−酢酞゚チルを加えお析出結晶を取
し、゚タノヌルより再結晶し、−〔−−フ
゚ニル−−ピペラゞニルプロピル〕−
−メチレンゞオキシアニリン塩酞塩1.9を埗
る収率74.8本化合物の物性は衚のNo.79の
欄に瀺されおいる通りである。 同様の方法によ぀お、他の化合物も補造され、
その物性は、衚に蚘茉されおいる通りである。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 詊隓䟋 本発明に係る薬剀の血圧降䞋䜜甚を以䞋の方法
で怜蚎した。すなわち、動物は自然発症高血圧ラ
ツトSHR300〜370、〜月什を甚
い、゚ヌテル麻酔䞋に尟動脈より挿入したカテヌ
テルにより、無麻酔䞋で芳血的に血圧および心拍
数を枬定し、薬物投䞎前の平均血圧および心拍数
を求めた埌、時間ごずに薬物を、、10mg
Kgを経口投䞎し、降圧䜜甚を刀定し、投䞎前倀か
らの降䞋率で衚わした。結果を衚に瀺す。 たた、急性毒性倀LD50はマりスを甚い、
リツチフむヌルド りむルコク゜ンLitchfield
−Wilcoxon法により算出し、その結果を衚
に瀺す。 本発明に係る薬剀は衚に瀺す劂く等しく、
mgKg経口投䞎で十分な血圧降䞋䜜甚を瀺し、薬
効の発珟も速く、䜜甚も持続的である。又、急性
毒性も匱く、薬効の発珟量を考慮すれば非垞に安
党性の高い薬物であるず掚枬される。
【衚】
【衚】  化合物の構造は衚の察応する
No.の欄の化合物ず同䞀であ
る。
【衚】  化合物の構造は衚の察応する
No.の欄の化合物ず同䞀である。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏() 〔匏䞭、は〜の敎数を瀺し、は−CH2
    n−は〜の敎数を瀺す又は
    【匏】R1は氎玠原子又は炭玠数 〜のアルキル基、R2はC1〜C5のアルキル基
    を瀺す、は−CHOH−、【匏】又は 【匏】R3は氎玠原子、C1〜C5のアル キル基又はアシル基を瀺す、はピリゞル基た
    たはハロゲン基、C1〜C5のアルキル基、C1〜C5
    のアルコキシル基およびトリフルオロメチル基か
    ら遞ばれる皮以䞊の基を有しおいおもよいプ
    ニル基を瀺す。〕で衚わされるアルキレンゞオキ
    シベンれン類たたはその酞付加塩を有効成分ずす
    る血圧降䞋剀。
JP11947382A 1982-07-09 1982-07-09 血圧降䞋剀 Granted JPS5910517A (ja)

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