JPS645035B2 - - Google Patents

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JPS645035B2
JPS645035B2 JP3823381A JP3823381A JPS645035B2 JP S645035 B2 JPS645035 B2 JP S645035B2 JP 3823381 A JP3823381 A JP 3823381A JP 3823381 A JP3823381 A JP 3823381A JP S645035 B2 JPS645035 B2 JP S645035B2
Authority
JP
Japan
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piperazinyl
acetyl
benzodioxole
acid
compounds
Prior art date
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JP3823381A
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English (en)
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JPS57154183A (en
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Ryoji Kikumoto
Jiichi Fukami
Kenichiro Nakao
Mamoru Kanno
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
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Publication date
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Priority to HU82786A priority patent/HU189571B/hu
Priority to DK116982A priority patent/DK152363C/da
Priority to EP82102186A priority patent/EP0061149B1/en
Priority to DE8282102186T priority patent/DE3261334D1/de
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Publication of JPS645035B2 publication Critical patent/JPS645035B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は降圧作用を有するω―ピペラジニルア
ルカノイルアルキレンジオキシベンゼン類および
その酸付加塩に関するものである。 本発明化合物は下記一般式（）で表わされ
る。 上記一般式中ｍは１〜３の整数を示し、ｎは１
〜６の整数を示す。 Ｒはピリジル基またはフエニル基を示し、フエ
ニル基はハロゲン基、C1〜5のアルキル基、C1〜
C5のアルコキシル基およびトリフルオロメチル
基から選ばれる１種以上の基を有していてもよ
い。 本発明化合物の製造法を説明する。本発明化合
物は下記一般式（） （上記一般式（）中、ｍ，ｎは一般式（）
におけるｍ，ｎと同義であり、Ｘはハロゲン基を
示す。）で表わされるω―ハロゲノアルカノイル
アルキレンジオキシベンゼン類と下記一般式
（） （上記一般式中Ｒは一般式（）におけるＲと
同義である。）で表わされるピペラジン類との反
応により得られる。 ω―ハロゲノアルカノイルアルキレンジオキシ
ベンゼン類とピペラジン類とは１：１で反応する
が、通常ピペラジン類を過剰に使用する方が反応
が円滑に進行する。従つてピペラジン類はω―ハ
ロゲノアルカノイルアルキレンジオキシベンゼン
類１モルに対して１〜10モル使用される。 反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるためには、不活性溶媒を用いてもよい。
溶媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上の溶
媒の混合物が用いられる。 反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。 反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の
種類により異なるが通常10分から20時間の範囲で
ある。 また反応により生ずるハロゲン化水素を捕集し
て反応を促進させるために、塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン等の第三級有機アミン類等であ
る。その使用量はピペラジン類１モルに対し通常
１〜５モルである。 望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ
り除き、場合によつては水酸化ナトリウムあるい
は水酸化カリウム等の強塩基水溶液を加え、遊離
のω―ピペラジニルアルカノイルアルキレンジオ
キシベンゼン類とし、その後酢酸エチル、エーテ
ル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒
で本化合物を抽出する。さらに望ましい酸を加え
て中和すると目的とする酸付加塩が得られる。 またω―ハロゲノアルカノイルアルキレンジオ
キシベンゼン類（）の中でｎが２以上の化合物
はω―ハロゲノアルカノイルクロリド（）と下
記式（） （上記式中ｍは一般式（）におけるｍと同義
である。）で表わされるアルキレンジオキシベン
ゼン類とのフリーデルクラフト反応によつて得ら
れる。オーガニツク シンセシス コレクテイブ
ボリユーム （Org. Syn. Coll. Vol） 1109
頁）一般式（）のアルキレンジオキシベンゼン
類においてｍ＝１の場合、すなわち１，３―ベン
ゾジオキソールとω―ハロゲノアルカノイルクロ
リドとの反応においては、１，３―ベンゾオキソ
ールはフリーデルクラフト反応触媒として使用さ
れる無水塩化アルミニウムの作用によつて分解し
易いので低温で反応を行うことが好ましい。反応
温度は一般に−30℃〜40℃であるが、この場合は
−20℃〜０℃で十分に反応が進行する。 一般式（）においてｎが１の場合、すなわち
ハロゲノアセチルアルキレンジオキシベンゼン類
は、一般式（）のアルキレンジオキシベンゼン
類とアセチルクロライドを反応させ、得られたア
セチルアルキレンジオキシベンゼン類をハロゲン
分子と反応させることによつて製造される。
（Org.Syn.Coll・Vol ，480頁） 本発明化合物の具体例を以下に示す。 ５―〔２―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ル）アセチル〕―１，３―ベンゾジオキソール ５―〔２―〔４―（４―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾ
ジオキソール ５―〔２―〔４―（３―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾ
ジオキソール ５―〔２―〔４―（２―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾ
ジオキソール ５―〔２―〔４―（４―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾジ
オキソール ５―〔２―〔４―（３―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾジ
オキソール ５―〔２―〔４―（２―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾジ
オキソール ５―〔２―（４―（３―トリフルオロメチルフ
エニル）―１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，
３―ベンゾジオキソール ５―〔２―〔４―（４―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾ
ジオキソール ５―〔２―〔４―（３―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾ
ジオキソール ５―〔２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾ
ジオキソール ５―〔２―〔４―（４―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾジオキソー
ル ５―〔２―〔４―（３―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕１，３―ベンゾジオキソール ５―〔２―〔４―（２―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕―１，３―ベンゾジオキソー
ル ５―〔２―〔４―（２―ピリジル）―１―ピペ
ラジニル〕アセチル―１，３―ベンゾジオキソー
ル 以上の例示は、一般式（）においてｍが１、
ｎが１の場合であるが、例示した化合物のそれぞ
れに対応するｎが２から６までの化合物もすべて
本発明化合物として例示される。 ６―〔２―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ル）アセチル〕―１，４―ベンゾジオキサン ６―〔２―〔４―（４―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾ
ジオキサン ６―〔２―〔４―（３―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾ
ジオキサン ６―〔２―〔４―（２―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾ
オキサン ６―〔２―〔４―（４―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾジ
オキサン ６―〔２―〔４―（３―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾジ
オキサン ６―〔２―〔４―（２―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾジ
オキサン ６―〔２―〔４―（３―トリフルオロメチルフ
エニル）―１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，
４―ベンゾジオキサン ６―〔２―〔４―（４―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾ
オキサン ６―〔２―〔４―（３―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾ
ジオキサン ６―〔２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾ
オキサン ６―〔２―〔４―（４―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾオキサン ６―〔２―〔４―（３―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾジオキサン ６―〔２―〔４―（２―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾジオキサン ６―〔２―〔４―（２―ピリジル）―１―ピペ
ラジニル〕アセチル〕―１，４―ベンゾジオキサ
ン 以上の例示は、一般式（）においてｍが２、
ｎが１の場合であるが、例示した化合物のそれぞ
れに対応するｎが２から６までの化合物もすべて
本発明化合物として例示される。 １―〔２―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ル）アセチル〕―３，４―トリメチレンジオキシ
ベンゼン １―〔２―〔４―（４―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメ
チレンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（３―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメ
チレンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（２―フルオロフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメ
チレンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（４―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメチ
レンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（３―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメチ
レンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（２―クロロフエニル）―１
―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメチ
レンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（３―トリフルオロメチルフ
エニル）―１―ピペラジニル〕アセチル〕―３，
４―トリメチレンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（４―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―１，４―トリメ
チレンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（３―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメ
チレンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（２―メトキシフエニル）―
１―ピペラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメ
チレンジオキシベンゼン １―〔２―〔４―（４―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕―３，４―トリメチレンジオ
キシベンゼン １―〔２―〔４―（３―トリル）―１ピペラジ
ニル〕アセチル〕―３，４―トリメチレンジオキ
シベンゼン １―〔２―〔４―（２―トリル）―１―ピペラ
ジニル〕アセチル〕―３，４―トリメチレンジオ
キシベンゼン １―〔２―〔４―（２―ピリジル）―１―ピペ
ラジニル〕アセチル〕―３，４―トリメチレンジ
オキシベンゼン 以上の例示は、一般式（）においてｍが３、
ｎが１の場合であるが、例示した化合物のそれぞ
れに対応するｎが２から６までの化合物もすべて
本発明化合物として例示される。 また上記の種々の化合物の酸付加塩も本発明の
範囲に包含される。付加塩として用いられる酸と
しては、塩化水素酸、シユウ化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピ
ン酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、シユウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げ
られる。 以下本発明化合物の血圧降下作用について説明
する。 本発明化合物の血圧降下作用は以下の方法で検
討した。すなわち、動物は自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300〜370ｇ、５〜７月令）を用い、エ
ーテル麻酔下に尾動脈より挿入したカテーテルに
より、無麻酔下で観血的に血圧および心拍数を測
定し、薬物投与前の平均血圧および心拍数を求め
た後、１時間ごとに薬物を１，３，10，30mg／Kg
を経口投与し、降圧作用を判定し、投与前値から
の降下率で表わした。結果を表１に示す。 また、急性毒性値（LD50）はマウスを用い、
リツチフイールド―ウイルコクソン（Litchfield
―Wilcoxon）法により算出し、その結果を表２
に示す。 本発明化合物は表１に示す如く等しく、１mg／
Kg経口投与で十分な血圧降下作用を示し、薬効の
発現も速く、作用も持続的である。又、急性毒性
も弱く、薬効の発現量を考慮すれば非常に安全性
の高い薬物であると推測される。
【表】
【表】 本発明化合物はいかなる方法でも投与できる
が、好適には以下のような方法が実施される。 すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。 投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は0.1〜100mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。 本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、
また非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺
菌した液状の形体で用いられる。上述の様な形体
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。 この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 以上説明したように本発明化合物は血圧降下剤
として有効に使用できる。 実施例 １ ５―〔３―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ル）プロピオニル〕―１，３―ベンゾジオキソ
ール ５―（３―クロロプロピオニル）―１，３―ベ
ンゾジオキソール（３ｇ）およびＮ―フエニルピ
ペラジン（2.4ｇ）をDMF（20ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（1.7ｇ）を加え、室温下10時間
撹拌する。反応終了後、水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を無水硫酸ソーダで乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をメタノールから結晶化す
る。得られた結晶をエタノールから再結晶し、５
―〔３―（４―フエニル―１―ピペラジニル）プ
ロピオニル〕―１，３―ベンゾジオキソールを得
る（4.0ｇ、84％収率）。上記化合物の物性は表３
のNo.９の欄に記載されているとおりである。 同様の方法によつて、一般式（）においてｍ
＝１〜３、ｎ＝１，２の化合物も製造され、物性
は表３に記載されているとおりである。 他の化合物において塩酸塩を得る場合は、抽出
液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解して20％塩
酸／エタノールを加え、生じた沈殿を取し、エ
タノールから再結晶することによつて得られる。 実施例 ２ ５―〔４―（４―フエニル―１―ピペラジニ
ル）ブチリル〕―１，３―ベンゾジオキソール
２塩酸塩 ５―（４―クロロブチリル）―１，３―ベンゾ
ジオキソール（4.0ｇ）およびＮ―フエニルピペ
ラジン（3.0ｇ）をDMF（25ml）に溶解し、トリ
エチルアミン（2.2ｇ）を加え、80℃で40時間加
熱撹拌する。反応終了後、水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を無水硫酸ソーダで乾燥
後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、20％塩酸／エタノール（6.5ml）を加え生成
した結晶を取し、エタノールから再結晶して５
―〔４―（４―フエニル―１―ピペラジニル）ブ
チリル〕―１，３―ベンゾジオキサン２塩酸塩を
得る（5.1ｇ、68％収率）。上記化合物の物性は表
３のNo.19に記載されているとおりである。 同様の方法によつて、一般式（）においてｍ
＝１〜３，ｎ＝３，４の化合物も製造され、表３
に記載されている通りである。
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （上記式中ｍは１〜３の整数を示し、ｎは１〜
    ６の整数を示し、Ｒはピリジル基またはハロゲン
    基、C1〜C5のアルキル基、C1〜C5のアルコキシ
    ル基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１
    種以上の基を有していてもよいフエニル基を示
    す。）で表わされるω―ピペラジニルアルカノイ
    ルアルキレンジオキシベンゼン類およびその酸付
    加塩。
JP3823381A 1981-03-17 1981-03-17 Omega-piperazinylalkanoylalkylene dioxybenzenes and their acid addition salts Granted JPS57154183A (en)

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CA000398437A CA1185240A (en) 1981-03-17 1982-03-16 Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof
HU82786A HU189571B (en) 1981-03-17 1982-03-16 Process for preparing alkylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof
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JP4778877B2 (ja) * 2006-11-06 2011-09-21 日立オートモティブシステムズ株式会社 電子制御機器のケーシング

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