JPH0345046B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血圧降下剤に関するものである。 本発明において、有効成分として用いられる化
合物は下記一般式（）で示される。 上記一般式（）中ｍは１〜３の整数を示し、
ｎは２〜６の整数を示す。Ｒはピリジル基、ピリ
ミジニル基、ピラジニル基またはピリダジニル基
を示す。これらのピペラジニル基との結合位置は
限定されない。 またピペラジニルアルコキシ基のジオキシペン
ゼン環状の置換位置もとくに限定されない。 以下化合物は下記一般式（） （上記一般式、ｍ、ｎは一般式（）における
ｍ、ｎと同義であり、Ｘはハロゲン原子を示わ
す。）で示される（ハロゲノアルコキシ）アルキ
レンジオキシベンゼン類と下記一般式（） （上記一般式中Ｒは一般式（）におけるＲと同
義である。）で表わされるピペラジン類との反応
により得られる。 また、（ハロゲノアルコキシ）アルキレンジオ
キシベンゼン類とピペラジンを反応して得られる
下記一般式（） （上記一般式中ｍ、ｎは一般式（）における
ｍ、ｎと同義である。）で示される（ω−ピペラ
ジニルアルコキシ）アルキレンジオキシベンゼン
類と下記一般式（） Ｒ−Ｘ …（） （上記一般式中、Ｒは一般式（）におけるＲと
同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示さ
れるハロゲノ化合物との反応によつても得られ
る。 （ハロゲノアルコキシ）アルキレンジオキシベ
ンゼン類とピペラジン類とはそれぞれ１：１で反
応するが通常ピペラジン類を過剰に使用する方が
反応が円滑に進行する。とくにピペラジンと反応
させる場合には副生成物を少くするために過剰に
使用する方が良い。従つてピペラジン類は、（ハ
ロゲノアルコキシ）アルキレンジオキシベンゼン
類１モルに対して１〜10モル使用される。 また、一般式（）で示される（ω−ピペラジ
ニルアルコキシ）アルキレンジオキシベンゼン類
と一般式（）で示されるハロゲノ化合物を反応
させる場合には、ハロゲノ化合物は（ω−ピペラ
ジニルアルコキシ）アルキレンジオキシベンゼン
類１モルに対して、１〜３モル使用される。 反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上の溶
媒の混合物が用いられる。 反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。 反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の
種類により異なるが通常10分から20時間の範囲で
ある。 また反応により生ずるハロゲン化水素を捕集し
て反応を促進させるために、塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン等の第三級有機アミン類等であ
る。その使用量はピペラジン類１モルに対して通
常１〜５モルである。 望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ
り除き、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウ
ム等の強塩基水溶液を加え、遊離の（ピペラジニ
ルアルコキシ）アルキレンジオキシベンゼン類と
し、その後エーテル、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン等の溶媒で本化合物を抽出する。さらに
望ましい酸を加えて中和すると目的とする酸付加
塩が得られる。 一般式（）で示される化合物の具体例を以下
に例示する。 ５−〔２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ５−〔２−〔４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ５−〔２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル ５−〔２−〔４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ５−〔２−〔４−（２−ピリダジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル 以上の例示は一般式（）においてｍ＝１、ｎ
＝２、ω−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置
が１，３−ωベンゾジオキソール環上の５位の場
合であるが、例示した化合物のそれぞれに対応す
るｎが３〜６の化合物もすべて上記化合物として
例示される。 ４−〔２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ４−〔２−〔４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ４−〔２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル ４−〔２−〔４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ４−〔２−〔４−（２−ピリダジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル 以上の例示は一般式（）においてｍ＝１、ｎ
＝２、ω−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置
が１，３−ベンゾジオキソール環上の４位の場合
であるが、例示した化合物のそれぞれに対応する
ｎが３〜６の化合物もすべて上記化合物として例
示される。 ６−〔２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ６−〔２−〔４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ６−〔２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ６−〔２−〔４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ６−〔２−〔４−（２−ピリダジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン 以上の例示は一般式（）においてｍ＝２、ｎ
＝２、ω−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置
が１，４−ベンゾジオキサン環上の６位の場合で
あるが、例示した化合物のそれぞれに対応するｎ
が３〜６の化合物もすべて上記化合物として例示
される。 ５−〔２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ５−〔２−〔４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ５−〔２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ５−〔２−〔４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン ５−〔２−〔４−（２−ピリダジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−１，４−ベンゾジオキサン 以上の例示は一般式（）においてｍ＝２、ｎ
＝２、ω−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置
が１，４−ベンゾジオキサン環上の５位の場合で
あるが、例示した化合物のそれぞれに対応するｎ
が３〜６の化合物もすべて上記化合物として例示
される。 １−〔２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕３，５−トリメチレンジオキシベ
ンゼン １−〔２−〔４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−３，４−トリメチレンジオキシ
ベンゼン １−〔２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−３，４−トリメチレンジオ
キシベンゼン １−〔２−〔４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−３，４−トリメチレンジオキ
シベンゼン １−〔２−〔４−（２−ピリダジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−３，４−トリメチレンジオ
キシベンゼン 以上の例示は一般式（）においてｍ＝３、ｎ
＝２、トリメチレンジオキシ基の置換位置が３位
および４位の場合であるが、例示した化合物のそ
れぞれに対応するｎが３〜６の化合物もすべて上
記化合物として例示される。 １−〔２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−２，３−トリメチレンジオキシ
ベンゼン １−〔２−〔４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エトキシ〕−２，３−トリメチレンジオキシ
ベンゼン １−〔２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−２，３−トリメチレンジオ
キシベンゼン １−〔２−〔４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−２，３−トリメチレンジオキ
シベンゼン １−〔２−〔４−（２−ピリダジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕−２，３−トリメチレンジオ
キシベンゼン 以上の例示は一般式（）においてｍ＝３、ｎ
＝２、トリメチレンジオキシ基の置換位置が２位
および３位の場合であるが、例示した化合物のそ
れぞれに対応するｎが３〜６の化合物もすべて上
記化合物として例示される。 また上記化合物の酸付加塩も本発明に係る有効
成分として用いられる。付加塩として用いられる
酸としては、塩化水素酸、シユウ化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、
アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、
マレイン酸、シユウ酸、クエン酸、安息香酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸
が挙げられる。 上記化合物の中で特に血圧降下剤として効果の
強い化合物は一般式（）のｎが２〜４、Ｒが２
−ピリジル基、２−ピリミジニル基、２−ピラジ
ニル基の場合である。 本発明に係る薬剤はいかなる方法でも投与でき
るが、好適には以下のような方法が実施される。 すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。 投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は0.1〜100mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。 経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、
エリキシル剤等の形体で、また非経口投与の場合
は液体あるいは懸濁等の殺菌した液状の形体で用
いられる。上述の様な形体で用いられる場合、固
体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に
含まれ得る。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。 この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 以下、実施例および試験例によつて、さらに本
発明を説明する。 実施例 １ 15−（４−ブロモブトキシ）−１，３−ベンゾジ
オキソール KOH（11ｇ）を水（10ml）に溶解し、ｔ−ブタ
ノール（150ml）を加えた溶液に３，４−メチレ
ンジオキシフエノール（25ｇ）およびジブロモプ
タン（90ml）を加え、加熱還流下１時間撹拌す
る。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を酢酸チエ
ルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ソーダ
で乾燥し、溶媒を留去後減圧蒸留して、 ５−（４−ブロモブトキシ）−１，３−ベンゾジ
オキソール（45ｇ、収率91％、沸点135℃／１mm
Hg）を得る。 同様の方法によつて種々のω−ブロモアルコキ
シアルキレンジオキシベンゼン誘導体を得た。 実施例 ２ ５−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル３塩酸塩 ５−（４−ブロモブトキシ）−１，３−ジオキソ
ール（２ｇ）をDMF（15ml）に溶解し、Ｎ−（２
−ピリジル）ピペラジン（1.3ｇ）およびトリエ
チルアミン（1.1ｇ）を加え、室温下一夜放置す
る。反応終了後、水（50ml）を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液は一度飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ソーダで乾燥する。溶媒を留去後、残渣
をアルコール−エーテルに溶解し、20％塩化水
素／エタノールを加え、析出した結晶をろ取し、
さらにエタノールより再結晶することによつて、
目的とする５−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾジオ
キソール３塩酸塩（2.6ｇ、76％収率）が得られ
る。 本化合物の物性を表−１のNo.３の欄に示す。 以下同様な方法で化合物を製造し、得られた化
合物の物性を上記化合物と併せ表−１のNo.１、
２、３、７、８、９、10、11の欄に示す。 実施例 ３ ５−〔４−（１−ピペラジニル）ブトキシ〕−１，
３−ベンゾジオキソール 無水ピペラジン（28ｇ）を水（20ml）およびジ
メチルホルムアミド（100ml）に溶解し、５−（４
−ブロモブトキシ）−１，３−ベンゾジオキソー
ル（15ｇ）を加え、室温下15時間撹拌する。反応
終了後水（150ml）を加えエーテルで抽出する。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソ
ーダで乾燥後溶媒を留去し、減圧蒸留して、５−
〔４−（１−ピペラジニル）ブトキシ〕−１，３−
ベンゾジオキソール（12.5ｇ、82％収率、沸点
180−３℃／１mmHg）を得る。 同様の方法で５−〔３−（１−ピペラジニル）プ
ロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール（沸点
175−180℃／１mmHg）を得た。 実施例 ４ ５−〔４−〔４−（２−ピリミジル）−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソ
ール塩酸塩 ５−〔４−（１−ピペラジニル）ブトキシ−１，
３−ベンゾジオキソール（1.5ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（15ml）に溶解し、２−クロロピリミ
ジン（650mg）およびトリエチルアミン（１ｇ）
を加え室温下20時間反応する。反応終了後水を加
え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をエタノールに溶解し、20％HCl／エタ
ノールを加え、析出する結晶を取する。これを
エタノールから再結晶し、５−〔４−〔４−（２−
ピリミジル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−
１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩（2.0ｇ、74
％収率）を得る。本化合物の物性を表−１のNo.４
の欄に示す。 以下同様の方法で表−１のNo.５、６の化合物を
製造し、その物性を表−１に示す。

【表】

【表】 試験例 １ 本発明に係る薬剤の血圧降下作用を以下の方法
で検討した。 すなわち、動物は自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300〜370ｇ、５〜７月令）を用いエー
テル麻酔下に尾動脈より挿入したカテーテルによ
り、無麻酔下で観血的に血圧および心拍数を測定
し、薬物投与前の平均血圧および心拍数を求めた
後、１時間ごとに薬物を３、10、30mg／Kgを経口
投与し、降圧作用を判定し、投与前値からの降下
率で表わした。 結果を表−２に示す。 また、急性毒性値（LD₅₀）はマウスを用い、
リツチフイールド−ウイルコクソン（Litchfield
−Wilcoxon）法により算出し、その結果を表−
２に示す。 本発明に係る薬剤は表−２に示す如く等しく、
３mg／Kg経口投与で十分な血圧降下作用を示し、
薬効の発現も速く、作用も持続的である。又、急
性毒性も弱く、薬効の発現量を考慮すれば非常に
安全性の高い薬物であると推測される。

【表】 ＊ 化合物No.に対応する化合物は表−
１に示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） （上記一般式中ｍは１〜３の整数、ｎは２〜６の
   整数を示し、Ｒはピリジル基、ピラジニル基、ピ
   リミジニル基またはピリダジニル基を示す。） で表わされる（ω−ピペラジニルアルコキシ）ア
   ルキレンジオキシベンゼン類又はその酸付加塩を
   有効成分とする血圧降下剤。