JPS5840552B2 - １，４− ベンゾジオキサンノ アミンユウドウタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、■・４−ベンゾジオキサンのアミノ誘導体
の製法に関する。

Ｎ−〔２−１・４−（ベンゾジオキサニル）メチル〕−
ピペラジン系に属する化合物は公知である。

Ｔｏｌｄｙ等がＡｃｔａ Ｃｈｉｍｃａ Ａｃａｄｅｍ
ｉａｌＳｃｉｅｎｔｉａｒｕｍ Ｈｕｎｇａｒｉｃａｌ
１９６６．４９．２６５に、Ｓｗａ ｉｎ が米国
特許明細書第２６９５２９５号に、またＡｒｃｈｅｒが
米国特許明細書第３３６２９５６号に記載した生成物の
研究によれば、この系のすべての化合物に共通な治療特
性はない。

それらの化合物の大多数は、経口投与では不活性である
かまたは毒性が過大であり、また注射ではアドレナリン
摂受体についてのブロック効果がない。

特公昭５７−２６２７６号には、従来技術の前記欠陥の
ない、■・４−ベンゾジオキサンの新規アミン誘導体の
製法が記載されている。

それらの新規誘導体は、１−（２−（１・４−ベンゾジ
オキサニル）−メチル）−４−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジンへミツマレートおよび式〔式中、Ａは−１
−ＯＲ１、 ＣＨＣＨＯＲ”、ＣＨ２０Ｒ’、 、−Ｚ−ＣＣ）−Ｂ
またはアミジノであり、Ａ中Ｚは炭素数が１ないし３の
２価の直鎖もしくは分岐鎖炭化水素鎖であり、Ｒ′およ
びＲ″１は同一または異なりそれぞれが水素、アルキル
またはアシルであり、ＢはＯＨ１アルコキシまたは第２
級、第３級もしくはＮ−複素環式アミノ基であり、そし
てＲ１はアルキル、アシルにコチノイルおよびトリメト
キシベンゾイルを除く）である〕の化合物またはその酸
付加塩である。

この発明は、一般式（Ｉ） である）の化合物またはその酸付加塩の製法を提供する
。

この発明の方法では、一般式（ｎ）のＮ （２−（１・４−ベンゾジオキサニル） ピペラジンを一般式（ＩＩＩ） メチル〕 （式（ｎ）および（ｍ）中、Ｈａｌは・・ロゲン好まし
くは塩素または臭素であり、Ａは上に定義をしたとおり
である）の化合物と反応させ、場合によっては得られた
塩基をその酸付加塩に変えることを特徴とする。

一般式（ｎ）の化合物は、一般式（Ｖ） （式中Ｘはハロゲンまたはメタンスルホニルオキシであ
る）の１・４−ベンゾジオキサン誘導体をピペラジンと
反応させることにより製造できる。

化合物（ＩＩ’）と（Ｉ［［）との反応は、化合物（Ｉ
Ｉ）１モル当り化合物（■）１モル以上を用いて、不活
性溶媒中、１５℃ないしその溶媒の還流温度の温度で行
うのが適切である。

下記の実施例では、用いた溶媒はジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）であり、化合物（ｎ）に対し過剰の化合物（
Ｉｎ＞を用いた。

前記の反応に用いる溶媒は、無水のものが好ましく、そ
の例としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、低級アルコール
またはかような溶媒の混合物がある。

一般式（Ｉ）の化合物およびその無毒性塩は、治療上、
特に心臓血管症の処置における血管拡張およびα−ブロ
ック剤として有用である。

一般式（Ｉ）の化合物またはその塩は、一般式（Ｉ）の
化合物またはその無毒性酸付加塩少くと※泉も一種と薬
理学的に支障のない担体なＸ、□し稀釈剤とからなる医
薬組成物の形で投与できる。

次の実施例によりこの発明を例説する。

実施例 １ ｌ−Ｃ２−（１・４−ベンゾジオキサニル）メチル）−
４−（α−メチルエトキシアセチル）ピペラジンジ塩酸
塩。

コード番号ＣＲＬ４０１３５ Ｎ−（２−（１・４−ベンゾジオキサニル）メチル〕−
ピペラジン５７．６１ｆ（０，２１９モル）、α−ブロ
ムプロピオン酸エチル４７．６０Ｐ（０，２６３モ／Ｌ
、）、無水のＮａ２ＣＯ３２７，９０ｆ？（０，２６３
モル）および無水のＤ■’（ＭｇＳＯ４上で乾燥）２０
０ｍｌを室温（１５−２５℃）で２４時間かきまぜた。

不溶物質（Ｎａ２ＣＯ３＋ＮａＢｒ）を戸別し、それを
Ｄ■゛で洗った。

次いでエーテル中塩化水素の５Ｎ−溶液１２０１′Ｌｌ
を加えることにより、所望の化合物をＤ■゛中に沈殿さ
せた。

生成物を戸別し、エーテルで洗った。

このようにして得た粗生成物を水に溶かしそして水性相
のｐＨを１１に調節した。

生成物である塩基をクロロホルムで抽出した（４×１０
０１ｒＬｌ）。

そのクロロホルム溶液を ＊＊Ｍｇ５ｏ４上で乾燥し
、そのＭｇＳＯ４を戸別し、そしてクロロホルムを蒸発
除去した。

残渣をエーテル（８００ｍ０中にとり、塩化水素の５Ｎ
−エーテル溶液１００１１１１により、塩酸塩を沈殿さ
せた。

その塩酸塩を戸別し、水に溶かし、そしてその水溶液に
濃塩酸２０ＴＩＬｌを加えた。

その水を蒸発除去し、残った固形分を無水アルコールか
ら再結晶したところ、融点が１５４℃である表記の化合
物４２．２Ｐ（収率４７．３％）が得られた。

分析結果：測定値Ｃ１１７，０９％、理論値１７．４４
％ 実施例 ２ ｌ−（２−（１・４ メチル）−４−（２ エノキシ）−エチル〕 ベンゾジオキサニル） （３・５−ジメトキシ７ ピペラジン塩酸塩 コード番号ＣＲＬ４０１４６ １−クロル−２−（３・５−ジメトキシフェノキシ）−
エタン２８．ｌグ（０，１２９モル）、Ｎ（２−（１・
４−ペンツジオキサニル）−メーｙ−ル〕ピペラジン２
７．１４１（０，１１６モル）、無水のに２ＣＯ３１７
，８グ（０，１２９モル）およびＤＭＦ（ＭｇＳＯ４上
で乾燥）２００ｍｌをかきまぜながら１００℃で３時間
半加熱した。

混合物を冷却後、不溶物質（Ｋ２ＣＯ３＋ＫＣＩ）を戸
別し、ＤＭＦ″で洗った。

塩化水素の５Ｎ−エーテル溶液６０ｒｕｌでもって、塩
酸塩をＤＭＦ”中に沈殿させた。

その塩酸塩をエーテルで洗った。

その塩酸塩を最小量の水中にとり、水酸化ナトリウム溶
液を用いて、水性相のｐＨを１１に調節した。

生成物である塩基をクロロホルムで抽出した（４×５０
ｍ０ｏクロロホルム抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥した。

そのＭｇＳＯ４を戸別した。クロロホルムを蒸発させ、
残渣をメタノール２００１ｒＬｌ中にとり、そして塩化
水素の５Ｎ−エーテル溶液６０ｒＩＬｌでもって塩酸塩
を沈殿させた。

生成物を戸別しそしてメタノールから再結晶したと＊＊
ころ、融点１７０℃の表記化合物２４．６Ｐ（収率４３
％）が得られた。

分析結果、測定値：Ｃ１１４，５２％；理論値：Ｃ１１
４，５９％。

実施例 ３ ｌ−（２−（１・４−ベンゾジオキサニル）−メチル〕
−４−（２−ビロキシ−２−フェニル）エチル〕−ピペ
ラジンジ塩酸塩 コード番号ＣＲＬ４０１５０ 実施例１０手法を実質的に踏襲した。

但し、α−ブロムプロピオン酸エチルに代えてＢｒＣＨ
２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ６Ｈ５を用いた。

最後にメタノールから再結晶して、表記の化合物（融点
１４４℃）１４．２５Ｐ（収率２１％）を得た。

分※※析結果：測定値Ｃ１１６，５３％；理論値Ｃ１１
６６２％。

実施例 ４ ｌ−（２−（１・４−ベンゾジオキサニル）メチル）−
４−（２・４・６−ドリメトキシフエナシル）−ピペラ
ジンジ塩酸塩 コード番号ＣＲＬ４０１５６ Ｎ−（２−（１・４−ベンゾジオキサニル）メチル〕−
ピペラジン１２．９４Ｐ（０，０５３３モル）、２・４
・６−ドリメトキシクロルアセトフエノン１５Ｓ’（０
，０６１３モル）、無水のＮａ２Ｃ０３７？ （０，０
６１３モル）および無水のＤＭＦ １００ｍｌを１０
０℃で１時間加熱した。

実施例３で行ったような薄層クロマトグラフィによれば
、反応は完了したことがわかった。

混合物を冷却し、不溶物質（Ｎａ２ＣＯ３＋ＮａＣ１）
を戸別し、そして塩酸塩を塩化水素の５Ｎ工−テル溶液
３０ｍ１でもって沈殿させた。

混合物を沢過し、塩酸塩をエーテルで洗い、蒸留水に溶
かし、水性相のｐＨを水酸化ナトリウム溶液でもって１
１にした。

表記化合物の塩基を酢酸エチルで抽出シ（３×１００′
ｒＩＬｌ）、抽出液をＭｇ ＳＯ，上で乾燥し、そのＭ
ｇＳＯ４を戸別し、塩化水素の５Ｎエーテル溶液３０７
７１１でもって塩酸塩を沈殿させ、そしてその塩酸塩を
ｒ取した。

メタノール２００ｍ１から再結晶したところ、表記の化
合物（融点１７４℃）ＩＦＩ（収率５２，６％）が得ら
れた。

分析結果：測定値Ｃ１１３，７１％：理論値Ｃ１１３，
７８％。

実施例１ないし４の生成物を次の表■に示す。

次に、動物について行った毒性試験および薬理実験の結
果を要約する。

マウスに静脈注射した場合のＬＤ５ｏ値を表■に示す。

この発明の化合物は、アドレナリン摂受体についてαブ
ロック剤である。

実施例２の生成物（ＣＲＬ４０１４６）は、０．３７■
／ｋｇ薬量以上の静注投与（すなわち、マウスに対しＬ
Ｄ、８０１６０分の１以上の静注投与）で、アドレナリ
ンの血圧亢進作用を抑制し、投与量が多くなれば血圧を
低下させる。

動物に実施例３の生成物（ＣＲＬ４０１５０）を静注投
与（その薬量を０．５ないし４１ｎ９／ｋｇと次々に増
加した）したところ、実施例３の生成物は、その動物自
身を対照標準とした場合に対し、次に示す如く、アドレ
ナリンの血圧亢進作用を減少し遂には血圧を低下させる
に到る。

実施例４の生成物（ＣＲＬ４０１５６）を用いて同様な
実験を行った。

これらの実験では、ＣＲＬ４０１５６をそれぞれ０．１
．０．２．０．４．１．５．３、または６■／ｋｙ静注
投与後アドレナリンを注射した。

０．１ｒＩＩ？／ｋｙ以上の薬量でアドレナリンの血圧
亢進作用を減少する。

血圧低下効果は※※極めて速（、一般には、静注投与に
よる０、２ｍＩ？／ｋｇ以上の薬量から現われる（この
価は３個の異なる実験の平均）。

アミン類および反射に対する生成物の影響を表■に要約
した。

このα−フロック作用に加え、この発明の生成物はネン
ブタールで麻酔した犬に見られる如（、血圧低下効果を
有する。

血圧低下は、実施例２．３および４の生成物につきそれ
ぞれ４０％、３７％および３９ないし４２％（実験によ
って異なる）であった。

この血圧低下は、特に血圧差の減小となって現われ、拡
張期血圧の低下は収縮期血圧の低下よりも大である。

血管拡張効果は、この発明の生成物を動脈（大腿動脈）
内に投与した場合にも観察される。

麻酔した犬に実施例２の生成物を十二指腸内投与した実
験例を次に述べる。

次の実験Ａ、Ｂ、ＣおよびＤでは、ネンブタールで麻酔
した犬の十二指腸内にこの発明の生成物を投与してその
薬効を調べた。

実験Ａ（♀、１４．８ｋｇ） 生成物１５■／ｋｌｌｉ＋および３０■／ｋｙと２回十
二指腸内投与をしたが、を椎動脈流速および大腿動脈流
速（当初の価はそれぞれ３５ｍ１１分および５２ｒｒＬ
ｌ／分）には影響がなかった。

動脈血圧は変らなかった。

脈はくは、最高１５分後に２０％だけ増加し、それ以後
徐々に減少した（３０分後には＋１４％） アドレナリンの血圧亢進効果は、最初の薬量投与後５分
で反転した。

これは生成物が腸壁を通過していたことを示すものであ
る。

実験Ｂ（♀、１２．８ｋｇ） この実験の間には、生成物は活性であったことがわかっ
た。

１５■／ｋｊを十二指腸内に投与後５分で大腿動脈流速
が１３４％増加した（１５分後には＋１９４％）。

１時間後、大腿動脈流速はなお＋１００％増（３６から
７２ｍ１１分）であった。

３０■／ｋｇの第二の投与をしたが、最初の４５分間は
血液流速にそれ以上の変化はなかった。

だが、１時間後には流速は１０４ｍ１！／分（＋１８４
％）に達し、２時間には９２ｍ１１分（＋１５６％）で
あった。

２回目と同一の薬量（３０■／ｋｙ、十二指腸内投与）
を３回目として投与したところ、大腿動脈流速は徐々に
上り、１０８′ｒｒＬｌ／分（＋２００％）に達した。

平均動脈血圧は、最高で１８％だけ減少した（１６５か
ら１３５朋Ｈｇ）。

動脈血圧差は３０％増加した。

脈はく数の増加（３０％にも及ぶ）は、生成物の投与後
５ないし１０分で最高になるのが一般であった。

実験Ｃ（♀、１６ｋｇ） この実験は、生成物を投与後行ったものである。

したがって、供試動物のα−摂受体は既にブロックされ
ていた。

参照大腿動脈流速は高かった（７２ｒＩｌｌ／分）。

を椎動脈流速は２０ｍ１１分であった。

生成物の投与後（すなわち、α−摂受体のフロック後）
におけるアドレナリンの注射は、このアミンのβ−刺戟
効果を示し、その効果は、大腿動脈流速さらにはを椎動
脈流速の増加（程度の大小および持続時間の長短には差
があるが）となって現われることがわかった。

この知見は、次の実験観察によるものである。

１４時間１５分：生成物を十二指腸内に投与。

薬量は１５■／ｋｇ（−回の注射で）。

大腿動脈流速に対する生成物の影響はゼロであった。

を椎動脈流速は６０分後に２０から２７ｍ１１分（＋３
５％）に増加した。

１５時間５分：アドレナリン２■／ｋｇを静注投与。

注射後２分で、を椎動脈流速は６０ｒｕｌ／分（＋２０
０％）になった。

大腿動脈流速に変化はなかった。

５分後には、を椎動脈流速は６８１ｒＬｌ／分（＋２４
％）に、大腿動脈流速は１０８ｍ１／分（＋５０％）に
なった。

１０分後にはそれらの流速は８０％増（を椎）および３
９％増（大腿）であった。

１５時間２０分：アドレナリン１０■／ｋｙを十二指腸
内投与。

このようにして投与したところ、このアミンは、１５分
後にを椎動脈流速を１９０％そして大腿動脈流速を５６
％増加させた。

４０分後には、それらの増加分は１２０％を椎動脈流速
）および５０％（大腿動脈流速）となった。

１６時間３分：アドレナリン１０ ｍＩ？／ｋｇを十二
指腸内投与。

やはり、両流速が上った。１０分後には、を椎動脈流速
は６４ｒｎｌ／分（＋２２０％）に、大腿動脈流速は１
２５灰ｌ／分（＋７３％）になった。

１６時間２３分ニブロバノール０．３■／ｋｇを静注投
与。

を椎動脈流速および大腿動脈流速が安定化し共にそれら
の対照標準になった。

これは、以上観察された効果がβ−摂受体の活性化によ
るものであったことを示すものである。

実験Ｄ（♀、１４．５ｋｇ） １２時間：生成物１５■／ｋｙを十二指腸内投与。

を椎動脈流速は大して変らず最高１６％増加しただけで
あったが、大腿動脈流速は生成物の投与後１０分で、４
８から１３０ｍ１／分（＋１７０％）になった。

３０分後でも大腿動脈流速の増加はなお１００％（７５
分後には５０％）であった。

動脈圧は約１０％増加した。収縮期圧は８ないし３０％
減少した。

これは、平均血圧は一定のままであったが血圧差の犬な
る増加となって現われた。

脈はく数は２０ないし３３％増加した。

イソプレナリンおよびアドレナリンを静注投与および十
二指腸内投与したが、グラフに実質的な変化はおこらな
かった。

１４時間３５分：生成物１５■／ｋｙを十二指腸内投与
。

生成物の２回目の注射により、を椎動脈流速は太いに増
加し、７０ｍ１１分（＋９５％、１５分後）になった。

大腿動脈流速は２５％増加しただけであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ） である）の化合物またはその酸付加塩を製造するに当り
   、一般式（ＩＩ） （７）Ｎ−（２−（１・４−ベンゾジオキサニル）メチ
   ルツーピペラジンを一般式（ＩＩＩ）（式（ＩＩ）およ
   び（ｌＩ［）中、Ｈａｌは／・ロゲンであり、Ａは上に
   定義をしたとおりである）の化合物と反応させ、場合に
   よっては得られた塩基をその酸付加塩に変えることを特
   徴とする方法。