DE2501813A1

DE2501813A1 - Aminierte derivate von 1,4-benzodioxan und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2501813A1
Application number: DE19752501813
Authority: DE
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1973-10-23
Filing date: 1975-01-17
Publication date: 1975-07-31
Also published as: JPS5840552B2; GB1457038A; FR2258857A2; US3959283A; JPS50106984A; FR2258857B2; BE824314R

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung bzw. eine weitere Ausbildung des in der Hauptpatentanmeldung P 23 53 059.8 beschriebenen Gegenstandes und insbesondere aminierte Derivate von 1,4-Benzodioxan und Arzneimittel, in denen diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten sind.

Es ist bekannt, daß Verbindungen aus der Familie der N-/2-(1_r4-Benzodioxanyl)-methylj'-piperazine synthetisiert worden sind. Es ergibt sich insbesondere aus der Untersuchung der von Toldy und KoIl, in Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae (1966),

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265, beschriebenen Verbindungen durch Swain in der US-PS 2 695 295 und von Archer in der US-PS 3 362 965_f daß die Vertreter dieser Familie keine gemeinsame therapeutische Wirkung besitzen. Die Mehrzahl der Verbindungen ist entweder inaktiv oder für eine orale Verabreichung zu stark schädigend oder in injizierbarer Form frei von einer blockierenden Wirkung gegenüber den adrenergischen Rezeptoren.

Die Hauptanmeldung betrifft als Wirkstoffe, die nicht an den Nachteilen des Standes der Technik leiden, aminierte Derivate des Benzodioxans, die aus der aus

a) dem Hemifumarat des 1-/2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl7-4-

(2-hydroxyäthyl)-piperazine und

b) den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

-XH₂-N

bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe und

A eine Gruppe der folgenden Formeln CH₂CH₂OR₁, CH₂CHOR¹' CH₂OR' , CH₂COB oder eine 2-Pyrimidinyl-Gruppe bedeuten, wobei R¹.. und R".., die gleichartig oder verschieden sein können,

Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Acyl-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
B eine" sekundäre, tertiäre oder N-heterocyclische

Amino-Gruppe und

R.| eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

oder eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn R von Wasserstoff verschieden ist, ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind therapeutisch geeignete aitiinierte Derivate des 1,4-Benzodioxans der folgenden allgemeinen Formel I

(I)

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe und A eine Gruppe der folgenden Formeln -CH(CH₃)COOC₂H₅

OCH,

OCH„

CHOH

oder

IUC

-CH₀CO

0 / ^) O

H₃CO
bedeuten, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Wenn die Gruppe R eine Alkyl-Gruppe darstellt, handelt es sich .vorzugsweise um eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen und insbesondere um eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-Gruppe.

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Diese Produkte können in der Therapie als gefäßerweiternde Mittel und als o{-Blocker für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man an sich bekannte Syntheseverfahren anwenden. Man kann das in der Hauptpatentanmeldung beschriebene allgemeine Verfahren benutzen. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein N-/2-(1,4-Benzodioxanyl) -methyl_7-piperazin der folgenden allgemeinen Formel II

J CH.-N NJi (H)

mit einem Halogenid der folgenden allgemeinen Formel III

HaI-A (III)

in denen

Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder ein

Bromatom bedeutet und
R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen.15°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, wobei man 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II mit mindestens 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt. In den folgenden Beispielen verwendet man als Lösungsmittel Dimethylformamid und wendet die Verbindung der allgemeinen Formel III im Überschuß über die Verbindung der allgemeinen Formel II an.

Wenn die Gruppe A den Rest der folgenden Formel -CH₀CHOHC-H,-

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bedeutet, kann man auch eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Epoxid der folgenden Formel IV

H₂C

HC₆H₅

(IV)

kondensieren.

Mit anderen Worten wird durch die vorliegende Erfindung ein
Syntheseverfahren vorgeschlagen, das darin besteht, eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel III oder der Formel IV umzusetzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man nach der in der Hauptpatentanmeldung beschriebenen Verfahrensweise. In diesem Zusammenhang sei in Erinnerung gerufen, daß die Alkyl-Gruppe R, wie es in der Hauptpatentanmeldung angegeben ist, ' an einer beliebigen Stelle des Benzolkerns stehen kann.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische
Zubereitungen oder Arzneimittel, die neben einem physiologisch verträglichen Trägermaterial oder Zusatzstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz dieser Verbindung enthalten.

Weitere Gegenstände, Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Beispielen.

Beispiel 1

i/2-(1,4-Benzodioxanyl)-methy 1.7-4-( o( -methyläthoxyacetyl)
piperazin-dihydrochlorid

Code Nr. CRL 40 135.

r\

- CH - COOC₂H₅, CH.

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Man rührt eine Mischung aus 57,61 g (0,219 Mol) N-/2-(1,4-Bezodioxanyl)-methyl_7-piperazin, 47,60 g (0,263 Mol) o(-Brompropionsäureäthylester, 27,90 g (0,263 Mol) wasserfreiem ^2CO₃ und 200 ml wasserfreiem, über Magnesiumsulfat getrocknetem Dimethylformamid während 24 Stunden bei Raumtemperatur (15 bis 25°C). Man filtriert die unlöslichen Materialien (Na₂CO₃+NaBr) ab und wäscht sie mit Dimethylformamid. Anschließend fällt man das gewünschte Produkt -(CRL 40135) durch Zugabe von 120 ml einer 5n-Chlorwasserstofflösung in Äther zu der Dimethylformamidlösung aus. Man filtriert und wäscht mit Äther. Dann löst man das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt in Wasser und neutralisiert die wässrige Phase auf einen pH-Wert von 11.

Man extrahiert das in Form der Base vorliegende Produkt viermal mit 100 ml Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert das Magnesiumsulfat ab und verdampft das Chloroform. Man nimmt den Rückstand mit (800 ml) Äther auf und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von 100 ml einer 5n-Chlorwasserstofflösung in Äther aus. Man filtriert das Hydrochlorid ab, löst es in Wasser und setzt zu der wässrigen Lösung 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure zu. Man verdampft das Wasser bis zur Trockene und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Äthanol um. Man erhält 42,2 g des gewünschten Produktes (CRL 40 135) (Ausbeute = 47,3%). Schmelzpunkt = 154⁰C.

Analyse: Cl

ber.: 17,44 % gef.: 17,09 %

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Beispiel 2

1-/2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyL7-4-/2-(3,5-dimethoxyphenoxy)-äthyl7-piperazin-dihydrochlorid

Code Nr. CRL 40 146.

Man erhitzt eine Mischung aus 28,1 g (0,129 Mol) 1-Chlor-2-(3,5-dimethoxyphenoxy)-äthan, 27,14 g (0,116 Mol) N-/2-(1,4-Benzo- · dioxanyl)-methyl7-piperazin, 17,8 g (0,129 Mol) wasserfreiem K₃CO₃ und 200 ml zuvor über Magnesiumsulfat getrocknetem Dimethylformamid unter Rühren während 3 Stunden und 30 Minuten auf 100°C» Man kühlt ab, filtriert die unlöslichen Materialien (K₂CO₃+KC1) ab und wäscht sie mit Dimethylformamid. Man fällt das Hydrochlorid aus der Dimethylformamidlösung durch Zugabe von 60 ml einer Sn-Chlorwasserstofflösung in Äther aus. Man wäscht das Hydrochlorid mit Äther.

Dann nimmt man das Hydrochlorid mit der minimalen Menge Wasser auf, neutralisiert die wässrige Phase mit Natriumhydroxidlösung bis auf einen pH-Wert von 11, extrahiert das in Form der Base vorliegende Produkt viermal mit 50 ml Chloroform, trocknet den Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat, filtriert das Magnesiumsulfat ab, verdampft das Chloroform, nimmt den Rückstand mit 200 ml Methanol auf und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von- ■ 60 ml einer 5n-Chlorwasserstofflösung in Äther aus. Man filtriert das erhaltene Produkt ab und kristallisiert es aus Methanol um. Man erhält 24,6 g (Ausbeute = 43%) der gewünschten Verbindung (CRL 40 146), die einen Schmelzpunkt von 170°C besitzt.

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Analyse: Cl

ber.: 14,59 gef.: 14,52

Beispiel 3

1-/2- (1,4-Benzodioxanyl) -methy37-4-_JT(2-hydroxy-2-phenyl) -äthyl/-piperazin-dihydrochlorid.

- GlI₂- ClIOH

/ Y

Code Nr. CRL 40 150

Man löst 30,7 g (0,10 Mol) N-/2- (1 ,4-Benzodioxanyl) -methyl/-piperazin-dihydrochlorid in destilliertem Wasser. Man neutralisiert die wässrige Phase mit Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11. Man extrahiert die Base dreimal mit 100 ml Chloroform, trocknet die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat, filtriert das Magnesiumsulfat ab, verdampft das Chloroform, nimmt den Rückstand mit 250 ml einer Methanol/Wasser-Misehung (95/5) auf und setzt 13,2Og (0,11 Mol) Phenyl-äthylenoxid zu. Anschliessend erhitzt man während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.

Das Dunnschxchtchromatogramm (Elutionsmittel: Äthanol/Methylenchlorid/Ammoniumhydroxidlösung (60/20/20); mit Kieselgel beschichtete Platte (Merck F 254); Draggendorf-Entwickler) zeigt, daß die Reaktion beendet ist. Man kühlt und verdampft das Methanol. Man nimmt den Rückstand mit der minimalen Menge destillierten Wassers auf und stellt den pH-Wert mit Natriumhydroxidlösung auf 11 ein. Dann extrahiert man die Base viermal mit 100 ml Chloroform, trocknet die Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat, verdampft das Chloroform, nimmt den Rückstand mit 200 ml Methanol auf und fällt das Produkt durch Zugabe von 50 ml einer 5n-Chlorwasserstofflösung in Äther aus. Man kühlt die Mischung ab und filtriert.

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Das in dieser Weise gebildete Hydrochlorid wird in destilliertem Wasser gelöst, wonach man den pH-Wert mit Natriumhydroxidlösung auf 11 einstellt. Die freie Base wird viermal mit 100 ml Chloroform extrahiert.

Man trocknet die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit 200 ml Methanol auf und fällt das Hydrochlorid mit 50 ml einer 5n-Lösung von Chlorwasserstoff in Äther aus. Durch ümkristallisation aus Methanol erhält man 14,25 g (Ausbeute = 33%) des gewünschten Produktes (CRL 40 150), das einen Schmelzpunkt von 144°C besitzt.

Analyse:	Cl	1	6,	62
	ber. :	1	6,	53
	gef. :
Beispiel	4

1-/2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl7-4-(2,4,6-trimethoxyphenacyl) piperazin-dihydrochlorid.

CH₉ - N

OCH

- CIl₂-CO

OClL,

₃, 2HCl

Code Nr. CRL 40 156

Man erhitzt eine Mischung aus 12,94 g (0,0553 Mol) N-/2-(1_f4-BenzodioxanyD-methylJ-piperazin, 15 g (0,0613 Mol) 2,4,6-Trimethoxy-chloracetophenon, 7 g (0,0613 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid während
1 Stunde auf 100⁰C. Das nach der in Beispiel 3 beschriebenen Weise gebildete Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Reaktion

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beendet ist.

Man kühlt, filtriert die unlöslichen Materialien (Na2CO2+NaCl) ab und fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von 30 ml einer 5n-Chlorwasserstofflösung in Äther aus. Man filtriert, wäscht das Hydrochlorid mit Äther, löst es in destilliertem Wasser und stellt die wässrige Phase mit Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 ein. Man extrahiert das in Form der Base vorliegende erwartete Produkt dreimal mit 100 ml Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert das Magnesiumsulfat ab, fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von 30 ml einer 5n-Chlorwasserstofflösung in Äther aus und filtriert. Durch Umkristallisation aus 200 ml Methanol erhält man 15g (Ausbeute = 52,6%) des gewünschten Produktes (CRL 40 150), das einen Schmelzpunkt von 174°C besitzt.

Analyse: Cl

ber.: 13,78 % gef.: 13,71 %

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 sind zusammen mit ihren Schmelzpunkten in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Im folgenden sind die Ergebnisse von Tierversuchen angegeben, insbesondere was die Toxizität und die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen anlangt.

In der folgenden Tabelle II sind die Wirkungen der erfindungsgemäßen Substanzen in Form der DL₅₀~Werte angegeben, die bei intravenöser Verabreichung an Mäuse ermittelt wurden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ö( -Blocker von adrenergischen Rezeptoren dar. Durch die intravenöse Verabreichung des Produktes von Beispiel 2 (CRL 40 146) in einer Dosis von 0,37 mg/kg (das heißt einem 160stel der bei intravenöser Verabreichung an der Maus bestimmten DL₅ ) wird die blutdruck-

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steigernde Wirkung des Adrenalins inhibiert und dann umgekehrt. Das Produkt des Beispiels 3 (CRL 40 150) vermindert nach und nach nach jeder Injektion die hypertensive Wirkung des Adrenalins und kehrt dessen blutdruckstexgernde Wirkung um, was sich aus den im folgenden angegebenen Zahlenwerten ergibt, die im Vergleich zu dem als Kontrolltier verwendeten Tier ermittelt wurden:

Adrenalin —^Hypertension) + 152%

nach 0,5 mg/kg ί·ν. der Verbindung von Bexspiel 3

(CRL 40 150) —^(Hypertension) + 67%

nach 1 mg/kg i.V. der Verbindung von Bexspiel 3

(CRL 40 150) —> (Hypertension) + 36%

nach 2 mg/kg i.v. der Verbindung von Bexspiel 3

(CRL 40 150) —> (Hypertension) + 43%

nach 4 mg/kg i.v. der Verbindung von Bexspiel 3

(CRL 40 150) —^ (Hypotension) +7%

Die Dosierungen von 0,5 bis 4 mg/kg der Verbindung von Bexspiel (CRL 40 150) werden nacheinander verabreicht.

Analoge Untersuchungen erfolgen an dem Produkt des Beispiels 4 (CRL 40 156), wobei nach jeder Dosis des zu untersuchenden Produktes (0,1, 0,2, 0,4, 1,5, 3,6 mg/kg der Verbindung von Bexspiel 4 (CRL 40 156) i.v.) eine Adrenalin-Injektion erfolgt. Beginnend mit einer Dosis von 0,1 mg/kg wird die hypertensive Wirkung des Adrenalins vermindert. Die hypotensive Wirkung tritt sehr schnell auf (im allgemeinen beginnend mit einer intravenös verabreichten Dosis von 0,2 mg/kg, was sich als Mittel von drei verschiedenen Untersuchungen ergibt).

In der folgenden Tabelle III sind die Wirkungen der Verbindungen gegenüber verschiedenen Aminen und Reflexen angegeben.

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Neben dieser 06-Blocker-Wirkung entfalten die erfindungsgemäßen Produkte eine hypotensive Wirkung, die an dem mit Nembutal (Pentobarbital-natrium) betäubten Hund gezeigt wird. Die Untersuchungen zeigen, daß die Produkte der Beispiele 2, 3 bzw. 4 eine Senkung des Blutdrucks um 40%, 37% bzw. 39% bis 42% bewirken. Diese Hypotension manifestiert sich insbesondere in einer Verminderung des differentiellen Drucks, wobei die Verminderung des diastolischen Blutdrucks größer ist als die des systolischen Blutdrucks.

Man beobachtet andererseits eine gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere wenn man die Produkte auf intraarteriellem Wege (im Bereich der Oberschenkelarterie) verabreicht.

Im folgenden sind zusätzliche Untersuchungen angegeben, die mit Hilfe des Produktes von Beispiel 2, das auf intraduodenalem Wege (i.d.) verabreicht wird, am betäubten Hund durchgeführt werden.

Die Wirkung des Produkts wird im Verlaufe von 4 Untersuchungen A, B, C und D an dem mit Nembutal (Pentobarbital-natrium) betäubten Hund untersucht, wobei die Verbindung auf intraduodenalem Wege verabreicht wird.

Untersuchung A ((J) 14,8 kg)

Das in Dosierungen von 15 und 30 mg/kg intraduodenal verabreichte Produkt ist ohne Wirkung auf den Durchfluß durch die Wirbelsäulenarterie bzw. die Oberschenkelarterie, dessen Ausgangswerte 36 bzw. 52 ml/Min betragen. Der Arterienblutdruck wird nicht modifiziert. Die Herzfrequenz erhöht sich maximal um 20% nach 15 Minuten und nimmt dann langsam ab (+14% nach 30 Minuten).

Die Wirkungen des Adrenalins auf den Blutdruck werden 5 Minuten nach der Verabreichung der ersten Dosis umgekehrt und zeigen, daß das Produkt durch den Darm resorbiert worden ist.

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Untersuchung B ((j) 12,8 kg)

Bei dieser Untersuchung zeigt sich das Produkt als sehr aktiv und erhöht den Durchfluß durch die Oberschenkelarterie 5 Minuten nach der intraduodenalen Verabreichung einer Dosis von 15 mg/kg um 134% (wobei die Erhöhung 15 Minuten später +194% beträgt). Nach Ablauf von einer Stunde ist der Durchfluß durch die Oberschenkelarterie immer' noch um 100% erhöht (von 36 auf 72 ml/Min. Eine zweite Verabreichung von 30 mg/kg bewirkt keine Verbesserung des Durchflusses während der ersten 45 Minuten, führt jedoch nach einer Stunde zu einem Wert von 104 ml/Min (+184%) und nach 2 Stunden zu einem Wert von 92 ml/Min (+156%).

Eine dritte Verabreichung einer gleichen Dosis wie der vorhergehenden (30 mg/kg i.d.) führt zu einer progressiven Steigerung des Oberschenkelarteriendurchflusses auf 108 ml/Min (+200%).

Der mittlere Arteriendruck nimmt im Maximum um 18% ab (von 165 auf 135 mmHg).

Der differentielle Arteriendruck wird um 30% gesteigert. Die Steigerung der Herzfrequenz (die 30% erreichen kann) erreicht im allgemeinen ihr Maximum 5 bis 10 Minuten nach der Verabreichung des Produktes. __-..".

Untersuchung C (Q 16 kg)

Diese Untersuchung erfolgt nach der Verabreichung des Produktes. Die 0(-Rezeptoren des Tieres sind bereits blockiert. Der Vergleichsdurchfluß durch die Oberschenkelarterie ist erhöht (72 ml/Min). Der Durchfluß durch die Wirbelsäulenarterie beträgt 20 ml/Min.

Es ist festzustellen, daß nach der Verabreichung des Produktes (das heißt nach dem Blockieren der cx(-Rezeptor en) durchgeführte Injektionen von Adrenalin die ß-stimulierende Wirkung dieses Amins verdeutlichen, die sich durch eine mehr oder weniger starke

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und anhaltende Steigerung des Oberschenkelarteriendurchflusses und des Wirbelsäulenarterxendurchflusses manifestiert. Diese Untersuchung wird mit dem Ziel durchgeführt, die folgenden Feststellungen zu verifizieren:

14 Uhr: Das Produkt wird in einer Dosis von 15 mg/kg

(mit Hilfe einer einzigen Injektion) intraduodenal verabreicht. Die Wirkungen des Produktes auf den Oberschenkelarteriendurchfluß sind gleich Null. Der Wirbelsäulenarteriendurchfluß erhöht sich nach 60 Minuten von 20 auf 27 ml/Min (+35%).

15 Uhr: 2 Minuten nach der intravenösen Injektion von

2 μg/kg Adrenalin beträgt der Wirbelsäulenarteriendurchfluß 60 ml/Min (+200%). Der Oberschenkelarteriendurchfluß verändert sich nicht. Nach 5 Minuten erreicht der Wirbelsäulenarteriendurchfluß einen Wert von 60 ml/Min (+24%), während der Oberschenkelarteriendurchfluß auf 108 ml/Min (+50%) steigt. Nach 10 Minuten erhöhen sich die Durchflüsse um 80% (Wirbelsäulenarterie) und 39% (Oberschenkelarterie).

Uhr: Nach einer Verabreichung von 10 μg/kg Adrenalin auf intraduodenalem Wege wird eine erneute Steigerung des Wirbelsäulenarteriendurchflusses um 190% und des Oberschenkelarteriendurchflusses um 56% nach 15 Minuten erreicht. Nach 40 Minuten beträgt die Steigerung 120% (Wirbelsäulenarteriendurchfluß) und 50% (Oberschenkelarteriendurchfluß).

Uhr: Nach einer intraduodenalen Verabreichung von 10 μg/kg Adrenalin werden die beiden Durchflüsse erneut nach 10 Minuten erhöht, wobei der Wirbelsäulenarteriendurchfluß 64 ml/Min (+220%) und der Oberschenkelarteriendurchfluß 125 ml/Min (+73%) erreicht.

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23
Uhr: Nach einer intravenösen Verabreichung von 0,3 mg/kg Propanolol stabilisieren sich der Wirbelsäulenarteriendurchfluß und der Oberschenkelarteriendurchfluß auf den Vergleichswert, was bedeutet, daß die beobachteten Wirkungen eine Folge der Aktivierung der ß-Rezeptoren sind.

Untersuchung D (O 14,5 kg)

^oo Uhr: Man verabreicht das Produkt auf intraduodenalem Wege in einer Dosis von 15 mg/kg. Der Durchfluß durch die Wirbelsäulenarterie wird nur wenig modifiziert und erreicht ein Maximum von 16%, während der Durchfluß durch die Oberschenkelarterie 10 Minuten nach der Verabreichung des Produktes von 48 auf 130 ml/Min (+170%) ansteigt. Nach 30 Minuten beträgt die Erhöhung des Durchflusses der Oberschenkelarterie immer noch 100% (nach 75 Minuten noch 50%).

Der Arterienblutdruck erhöht sich um etwa 10%. Der systolische Blutdruck vermindert sich um 8% bis 30%, was sich in einer beträchtlichen Steigerung des differentiellen Blutdrucks manifestiert, wobei der mittlere Druck konstant bleibt.

Die Herzfrequenz erhöht sich um 20 bis 33%. Die auf intravenösem und intraduodenalem Wege erfolgenden Injektionen von Isoprenalin und Adrenalin rufen keine merklichen Veränderungen der Meßwerte hervor.

35
Uhr: Durch intraduodenale Verabreichung des Produktes in einer Dosis von 15 mg/kg wird eine Steigerung des Wirbelsäulenarteriendurchflusses erreicht, der nach 15 Minuten 70 ml/Min (+94%) beträgt. Der Oberschenkelarteriendurchfluß wird lediglich um 25% gesteigert.

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- 16 Tabelle I

- A

Beispiel	R	(a	A	CH(CH₃)COOC₂H₅	OCH₃	CH₂CHOH-CgH₅	Schmelz punkt ⁰C	(a)	Code-Nurrmer	(a)
1	H t	(b]	CIl₂CH₂O-/ y	UCH₃	154⁰C		CRL 40 135
		OCH₃	CH₂CO-^ ' ^ OCH₃		(b)		(b)
2	H	OCH₃	17O°C		CRL 40 146
		Hemifumarat		(b)		(b)
3	H	Dihydrochlorid	144 ⁰C		CRL 40 150
			(b)		(b)
4	H	174⁰C		CRL 40 156










Bemerkungen:

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Tabelle II

Beispiel	Code-^iummer	Dl₅₀ i.v., Maus
2 3 4	CRL 40 146 CRL 40 150 CRL 40 156	60 mgAg (a) 40 mgAg (a) 58 mgAg (b)
Bemerkungen: (a) Bestimmung an einer Gruppe von männlichen und weiblichen Tieren (b) Bestimmung an einer lediglich weibliche Tiere umfassenden Gruppe

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Tabelle III

CD OO CO

Wirkung auf Amine und Reflexe	Beispiel 2 ... CRL 40 146 ■	Beispiel 3 CRL 40 150	Beispiel 4 CRL 40 156
Adrenalin	Inversion	Inversion	Inversion
Acetylcholin	keine Veränderung	keine Veränderung	keine Veränderung
DMPP	starke verminderte oder umgekehrte Wirkung	stark verminderte oder umgekehrte Wirkung	umgekehrte Wirkung
Stimulierung der peripheren Hirn nerven	nicht verändert	bei einer von zwei Untersuchungen vermindert	nicht verändert
Stimulierung der zentralen Hirn nerven	nicht verändert	bei einer von zwei Untersuchungen ver mindert	geringfügig vermindert
Carotidocclusions- reflex	vermindert	unverändert	Blockierung der hypotensiven Wirkung

Claims

Patentansprüche

1. Aminierte Derivate von 1, 4HBenzodioxan gemäß Hauptpatentanmeldung P 23 53 059.8 der allgemeinen Formel I

(D

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe und A eine Gruppe der folgenden Formeln

OCH_n

CH(CH₃)COUG₂U₅, -

OCH₃ H₃CO

-CH₂CHOH

und

-CH₂CO

OCIL

bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. 1-/2- (1,4-Benzodioxanyl) -methyl-£7-4- ( OC-methyl-äthoxyacetyl) ■ piperazin und dessen Säureadditionssalze.

3. 1-/2- (1,4-Benzodioxanyl)-methy 17-4/2-(3,5-dimethoxy-phenoxy) äthyTJ-piperazin und dessen Säureadditionssalze.

. 1-/2- (1,4-Benzodioxanyl) -methy07-4-/"(2-hydroxy-2-phenyl) äthyl_7-piperazin und dessen Säureadditionssalze.

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5. 1-/2- (1 ,4-BenzodioxanyD-methy 17-4-(2, 4, 6-trimethoxyphenacyl) · piperazin und dessen Säureadditionssalze.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 5 oder einem nicht-toxischen Säureadditionssalz davon und physiologisch verträglichen Bindemitteln oder Zusatzstoffen bestehen.

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