DE3248837T1

DE3248837T1 - Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom

Info

Publication number: DE3248837T1
Application number: DE823248837T
Authority: DE
Inventors: William Lesley 60048 Libertyville Ill. Matier
Original assignee: American Hospital Supply Corp
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1981-06-23
Filing date: 1982-06-23
Publication date: 1983-12-01
Also published as: ES8405358A1; IL66071A; ES530209A0; EP0081581B1; IT8267794A0; EP0081581A1; US4455317A; ES8507467A1; CH655443B; ES8507468A1; JPS58500995A; IL66071A0; AU8737082A; GR76842B; IT1156373B; ES530207A0; EP0081581A4; GB2112786B; GB2112786A; ES513388A0

Description

Zusammensetzungen für die
Behandlung von Glaukom

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Glaukombehandlung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Behandlung von Glaukom oder zur Erniedrigung des intraokularen Druckes durch Örtliche Applizierung von ß-adrenergen blockenden Mitteln am Auge. ■

Das Glaukom ist ein Augenzustand, der durch einen erhöhten intraokularen Druck gekennzeichnet ist. Ohne Behandlung kann dieser Zustand eventuell zu einer irreversiblen Netzhautschädigung und zur Blindheit führen. Die konventionelle Glaukomtherapie umfaßt die örtliche Anwendung von Pilokarpin und/oder Epinephrin, die mehrmals täglich dem Auge verabreicht werden.

Zur Erniedrigung des Augenbinnendruckes können auch verschiedene ß-blockende Mittel angewandt werden. Eine solche Anwendung ist beispielsweise beschrieben in Berichten von W. P. Boger in Drugs 18 (1979) 25-32 und von T. J. Zimmerman und W. P. Boger in Survey Ophthalmol. 23(6) (1979) 347. Die Anwendung von ß-Blockern zur Glaukombehandlung ist auch in der Patentliteratur beschrieben. Beispielsweise gibt die US-PS 4,195,085

O ■ ■ 'ι

ein Verfahren zur Behandlung von Glaukom durch die okulare Verabreichung einer ß-blockenden Verbindung, des Timololmaleats, an. Die US-PS 4,127,674 beschreibt die Behandlung von Glaukom mit Labetalol, einem bekannten Antagonisten von ot- und ß-adrenergen Rezeptoren. Diese Verfahren besitzen jedoch dadurch auch bedeutende Nachteile, daß die Aufnahme der ß-blockenden Verbindung in das Kreislaufsystem unerwünschte Nebenwirkungen verursachen kann. Diese Nebenwirkungen resultieren aus der verlängerten ß-blokkenden Wirkung auf das Herz, die Bronchiolen und die Blutgefäße. Beispielsweise können nach Charles E. Baker, Jr., Physicians' Desk Reference, 35. Aufl., 1981, S. 1233, ungünstige Reaktionen auf die örtliche Anwendung von Timololmaleat Bronchospasmen, Herzversagen sowie auch kardiale Konduktionsfehler umfassen. Demgemäß besteht die Notwendigkeit, ein Verfahren zur Glaukombehandlung oder zur Erniedrigung des intraokularen Druckes zu schaffen, das von unerwünschten systemischen Nebenwirkungen relativ frei ist.

Es ist bekannt, daß gewisse ß-blockende Mittel, die enzymatisch labile Estergruppen enthalten, in dem Kreislaufsystem kurzwirkende ß-blokkende Effekte zeigen. Diese kurzwirkenden ß-blockenden Verbindungen (SABB) wurden bei der Behandlung und Prophylaxe von Herzstörungen als Mittel für eine kurzdauernde Reduzierung der Herzarbeit und Verbesserung der Rhythmizität vorgeschlagen. Solche kurzwirkenden ß-blockenden Verbindungen vermeiden die manchmal erzeugten Gegenwirkungen konventioneller ß-Blocker, deren Wirkungen typisch lange anhalten und daher schwierig genau zu kontrollieren sind.

Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Glaukom oder zur Erniedrigung des intraokularen Druckes bei

einem Säugetier (Mammalia) angegeben, bei dem man dem Auge des Säugetiers örtlich eine ß-blockende Verbindung der Formel

OH

Ar-O-CH₂-CH-CH₂-N-YlC-O-R
I
H

oder deren pharmazeutisch akzeptierbares Salz appliziert, worin Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 10 C-Atomen oder Aralkyl mit 8 bis etwa 20 C-Atomen ist, R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl oder Aralkyl ist, χ eine ganze Zahl von 1 bis etwa 3 ist und Ar ein Aromat ist, der unsubstituiert oder mit niederem Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkynyl, niederem Alkoxy, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, niederem Alkylamino, Hydroxy, niederem Hydroxyalkyl, Acetyl, Cyano oder mit einer Gruppe¹ der Formel

R-O-C-A-

substituiert ist, worin A eine direkte Bindung, niederes Alkylenyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen ist.

.■■.■.■■.·.■ ■■■■ ' * \ . ■ ■ ■ ...■■·.·■.

Es wurde gefunden, daß die oben erwähnten kurzwirkenden ß-blockenden Verbindungen bei örtlicher Anwendung den Augenbinnendruck der Mammalia in wirksamer Weise reduzieren. Auf Grund ihrer kurzen Wir-: kungsdauer in dem Kreislaufsystem ergibt sich die Folge, daß die durch ihre Auswanderung aus dem Auge erzeugten toxischen Nebenwirkungen verringert sind. Es wurde ferner gefunden, daß bestimmte dieser Verbindungen bei Anwesenheit in der Okularflüssigkeit eine im Vergleich zur Dauer ihrer systemischen Wirkung verlängerte Wirkungsdauer haben. Infolgedessen besteht die vorliegende Erfindung in der Glaukombehandlung oder der Erniedrigung des Augenbinnendruckes mit einer ß-blockenden Verbindung, die in der Okular-

■ ■■ .V' V - 5 -

flüssigkeit eine relativ lange Wirkungsdauer hat, aber beim übergang in das Kreislaufsystem einem relativ schnellen Abbau zu inaktiven Stoffwechselprodukten unterliegt.

In vitro durchgeführte Untersuchungen an menschlichem Gesamtblut zeigen, daß die Esterfunktionen der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der enzymatischen Spaltung unterliegen. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen auch der aromatische Teil Ar mit einer esterhaltigen Gruppe substituiert ist, haben zwei oder mehr potentiell labile Stellen für die. enzymatisehe Hydrolyse. Die für das im wesentlichen vollständige Verschwinden der ß-blockenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem Kreislaufsystem erforderliche Zeit liegt in dem Bereich von etwa 5 bis 10 Minuten bis etwa 1 Stunde oder mehr.

Die beim Verfahren der Erfindung verabreichten Verbindungen werden durch die Formel

OH

Ar-O-CHp-CH-CH₉-N-Y I H

Ό
Il
C-O-R

dargestellt, worin Y eine gerade oder verzweigte kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, z.B. Methylen, Äthylen, Propylen, 2-Äthylhexylen, 1,1-Dimethyläthylen und dergl., oder Aralkyl mit 8 bis etwa 20 C-Atomen. sein kann, wie Dialkylenphenyl, z.B. 4-Äthylenbenzyl, 1-Propylen(4-naph- thyl)-2-n-butyl und dergl..

R kann ein niederes Alkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, wie Methyl, Propyl, t-Butyl, 3-Propylheptyl und dergl., niederes Alkenyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen, wie Äthenyl, Propenyl, ■4-A1.hyl-?-:h<>xcnyl und dergl.,

niederes Alkynyl mit 3 bis etvya 10 C-Atomen, wie Propynyl, 4-Sthyl-3-oktynyl und dergl., Aryl mit 6 bis etwa 10 C-Atomen, wie Phenyl, 2-Tolyl, 2-Methoxyphenyl, Naph.thyl und dergl. oder Aralkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen in dem Alkyl teil und 6 bis etwa 10 C-Atomen in dem Aryl teil sein, wie Benzyl, Phenäthyl, 1-Naphthylpropyl, 3,4-Dimethoxyphenäthyl und dergl..

( Der Aminsubstituent kann eine oder mehrere Estergruppen enthalten; demgemäß ist χ eine ganze Zahl von 1 bis etwa 3, vorausgesetzt, daß die auftretenden -COOR-Gruppen gleich oder verschieden sein können, wenn χ größer als 1 ist.

Ar bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten einschließlich nionocyclischer, polycyclischer und heterocyclische^ Ringsysteme. Aromatensubstituenten sind u.a. niederes Alkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, niederes Alkenyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen, niederes Alkynyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen, niederes Alkoxy mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, niederes Alkyl ami no mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, Acetyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel

R-O-C-A-

worin A eine direkte Bindung, niederes Alkylenyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen oder niederes Alkenyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen ist. Wenn in der gleichen Formel zwei oder mehr Gruppen der gleichen Bezeichnung auftreten, müssen diese Gruppen nicht notwendigerweise identisch sein. Die hier beschriebenen Verbindungen sind nicht auf irgendeine besondere stereoisomere Konfiguration beschränkt.

--■ ^; ■■■■'■'■·* 32A8837

In den bevorzugten Verbindungen ist Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 6 C-Atomen oder Aralkyl mit 8 bis etwa 12 C-Atomen. Insbesondere ist Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 4 C-Atomen. R ist vorzugsweise niederes Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, niederes Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, niederes Alkynyl mit 3 bis etwa 5 C-Atomen, Aryl mit 6 bis etwa 8 C-Atomen oder Aralkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen in dem Alkylteil und 6 bis etwa 10 C-Atomen in dem Arylteil. Insbesondere ist R ein niederes Alkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen oder Aralkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen in dem Alkylteil und 6 bis etwa 8 C-Atomen in dem Arylteil. Besonders bevorzugte R-Gruppen sind Methyl und Äthyl. Die ganze Zahl χ ist vorzugsweise

1 oder 2, insbesondere 1. .

Ar ist vorzugsweise ein unsubstituierter Aromat oder ein Aromat, der mit niederem Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, niederem Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, niederem Alkynyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, niederem Alkoxy mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Fluor, Chlor, Acetamido, Amino, Nitro, niederem Alkylamino mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Hydroxy, niederem Hydroxyalkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Acetyl, Cyano oder einer Gruppe der Formel

substituiert ist, worin A eine direkte Bindung, Alkylenyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, wie Methylen, Äthylen, Butylen und dergl., oder Alkenyl mit

2 bis etwa 5 C-Atomen, wie Äthenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl und dergl., und R ein niederes Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen ist. Insbesondere ist Ar 2-Alkylphenyl, z.B. 2-Methylphenyl, 2-Alkoxyphenyl, wie z.B. 2-Methoxyphenyl, oder 2-Alkoxycarbonylphenyl, z.B. 2-Methoxycarbonylphenyl,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als ihre pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze appliziert werden, z.B. als Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Glukonat, Tartrat, usw..

Die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzten ß-blockenden Verbindungen sind zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung in der US-Patentanmeldung Nr. 211,340 beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird.

Die Verbindungen der Erfindung werden mit Vorteil dem Auge örtlich in Form einer Lösung oder Salbe appliziert oder, wie in der US-PS 4,195,085 beschrieben, als fester Einsatz, um eine kontrollierte oder verzögerte Freigabe des Arzneimittels zu erreichen. Die Formulierungen können die aktive Verbindung vorzugsweise in Form eines löslichen Säure-Additionssalzes in Mengen enthalten, die in dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-l liegen. Dosierungseinheiten der aktiven Verbindung können von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 2,0 mg reichen. Die dem Patienten verabreichte Dosis hängt von den bei ihm bestehenden Erfordernissen und den betreffenden applizierten Verbindungen ab.

Die bei den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung eingesetzten Träger sind vorzugsweise nicht-toxische pharmazeutische organische oder anorganische Zusammensetzungen, wie z.B. Wasser, Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Mineralöle, Vaseline, ÄthyTzellulose, Polyvinylpyrrolidon und andere herkömmliche Träger. Ferner können die pharmazeutischen Zubereitungen auch zusätzliche

Bestandteile enthalten, wie z.B. Emulgatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und Sterilisiermittel. Diese sind u.a. Polyäthylenglykol 200, 300, 400 und 600, Carbowaxe 1000, 1500, 4000, 6000 und 10000, bakteriocide Bestandteile, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen, Phenyl-QuecksiT-ber(II)-Salze, die bekanntlich Kaltsterilisiereigenschaften haben und bei der Anwendung unschädlich sind, Thimerosal, Methyl- und Propylparaben, Benzylalkohol, Phenyläthanol, Pufferbestandteile, wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat, Glukonat-Puffer,und andere herkömmliche Bestandteile, wie Sorbitan-Monolaurat, Triethanolamin, Oleat, Polyoxyäthylensorbitan-Monopalmitylat, Natriumdioktylsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosörbit, ethylendiamintetraessigsäure und dergl.. Ferner können geeignete ophthalmische Medien als Trägermedien für den vorliegenden Zweck dienen, darunter konventionelle Phosphat-Puffermedien, isotonische Borsäure-Medien, isotonische Natriumchlorid-Medien, isotonische Natriumborat-Medien und dergl..

Die Behandlungsmethode der Erfindung umfaßt mit Vorteil die örtliche Verabreichung von Augentropfen, welche die aktive Verbindung enthalten. Formulierungen für Augentropfen enthalten die aktive Verbindung vorzugsweise als ein lösliches Säure-Additionssalz in einer geeignet gepufferten, sterilen, wässrigen, isotonischen Lösung.

Die Verbindungen der Erfindung sind Estergruppen enthaltende ß-Blocker, die nach örtlicher Applikation eine selektive, lokalisierte ß-blockende Wirkung im Auge haben. Diese Verbindungen unterliegen vermutlich beim Eintritt in das Kreislaufsystem durch Plasma und/oder Leberesterasen einem schnellen Stoffwechsel zu inaktiven Nebenprodukten. Es

- ίο -

wird angenommen, daß diese nämlichen Verbindungen in Okularflüssigkeiten, d.h. Tränenflüssigkeiten und Augenkammerflüssigkeit (Humor aqueus) relativ beständig sind. Demzufolge eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung von Glaukom oder zur Erniedrigung des Augenbinnendrucks, da sie bei örtlicher Applizierung am Auge beständig bleiben, jedoch bei der anschließenden Aufnahme in das Kreislaufsystem schnell metabolisieren.

Einige der Verbindungen werden in der Augenkammerflüssigkeit schneller als andere Verbindungen abgebaut. Diese Verbindungen können mit Vorteil verabreicht werden, wenn nur eine zeitweilige Verringerung des Augendrucks gewünscht wird, etwa für diagnostische Maßnahmen. Längerwirkende Verbindungen werden im allgemeinen für längerdauernde Reduzierungen des intraokularen Druckes benutzt, die z.B. bei der Behandlung des chronischen Glaukoms angestrebt werden. So liefert das Verfahren der Erfindung eine sehr nützliche therapeutische Alternative für die Behandlung des Glaukoms oder für die Erniedrigung des intraokularen Druckes.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, die nicht als Einschränkungen der Erfindung anzusehen sind.

Beispiele I-V

Die folgenden Verbindungen wurden nach den in der US-Patentanmeldung Nr. 211,340 angegebenen Verfahren hergestellt:

32 A 8837

OH

CH₃-O-C-CH₂-CH₂

0-CH₂-CH-CH₂-N-CH₂-CH₂-C-O-Ch₂-CH₃ -HCl

OH ι

Il

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH₂-Ch₂-C-O-CH₂-CH₃

C-O-CH₃ Il ³

III.

CH₃-O-C-(CH₂)

OH

0-CH₂-CH-CH₂-N-CH

-0-CH₂-CH₃

H ^C-O-CH₂-CH₃

o¹

OH

0-CH₃-CH-CHpNH-CHp-CH₉-C-O-CH,

., O

V. II

OH C-O-CH₂-CH₃ 0-CH₂-CH-CH₂-N-CH

H C-O-CH₂-CH₃ 0

Beispiel VI Dieses Beispiel beschreibt Verfahren zur Darstellung der

Verbindung der Formeln

OH CH₃ ι ι ³ Ii 0-CH₂-CH-CH₂-Nh-C-CH₂-C-O-CH₂-CH₃

CH₃ CH,

OH CH₃ 0 '

,0-CH₂-CH-CH₂-Nh-C-CH₂-C-O-CH₂-CH₃ · 1/2(COOH)₂-1/2H₂O

CH₃ CH₃

Äthyl 3-(N-Benzyl-amino)3-methylbutyrat-Hydrochlorid

Ein Gemisch aus 14ml (^0,1 Mol) Äthyl 3,3-dimethylacrylat und 11 ml (0,1 Mol) Benzyl ami η in 50 ml Alkohol USP, der vorher über 3A-Molekularsieben getrocknet war, wurde 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende öl in 100 ml Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde 15 Stunden tiefgekühlt, filtriert und dann zweimal mit 100 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wurde mit 100 ml 1 η HCl extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Äther gewaschen und dann mit festem K₂CO₃ auf pH 8 basisch gemacht, während er

sich unter einer dritten 100 mi-Portion Äther befand. Diese Phasen wurden getrennt, und die ätherische Phase wurde zurückbehalten und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, wobei sich ein bewegliches, klares öl ergab: NMR (CDCl₃) Si,2 (t, J= 7 Hz, 3, -CH₂CH₃), 1,2 (s, 6, zwei CH₃), 7,2 (s, 5, Ar). Das freie Amin wurde durch Auflösen des Öls in 25 ml Reagenzalkohol gelöst und dann mit 75 ml ätherischer HCl behandelt, wodurch es in sein Hydrochlorid-Salz umgesetzt wurde. Es wurden weitere 200 ml Äther zugesetzt, und die Lösung wurde zur Kristallisation in den Gefrierschrank gestellt. Man erhielt 7,2 g (31 %) weiße Kristalle: Schmelzpunkt 154-155 °C; NMR (CD₃OD) S 1,2 (t, J +7 Hz, 3, -CH₂CH₃), 1,5 (s, 6, zwei -CH₃), 7,5 (m, 4, Ar). Die für C₁₄H₂₂NO₂Cl berechnete Analyse: C 61,86; H 8,16; N 5,15. Gefunden: C 61,96; H 8,46; N 5,00.

Äthyl 3-Amino-3-methylbutyrat-Hydrochiorid

Ein Gemisch aus 25 g (0,1 Mol) Äthyl 3-(N-benzylamino)-3-methyT-butyrat-Hydrochlorid und etwa 2 g 10 ti gem Pd-C in 250 ml getrocknetem Alkohol USP wurde unter 3,85 bar H₂ vier Tage hydriert. Das Reaktionsmedium wurde dann filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 18 g (100 %) eines bernsteinfarbenen Öls, das beim Stehen allmählich kristallisierte: Schmelzpunkt 82-83 ⁰C; NMR (CD₃OD) S 1,2 (t, J = 7, Hz, 3, -CH₂CH₃) 1,5 (s, 6, zwei -CH₃), 2,8 (s, 2, -CH₂-), 4,2 (q, J = 7 Hz, 2, -CH₂CH₃). Für C₇H₁₆NO₂Cl berechnete Analyse; C 46,28; H 8,88; N 7,71. Gefunden: C 46,46; H 8,98; N 7,90.

Äthyl 3- [N[2-Hydroxy-3-(2-methy!phenoxy)propyi]ami no]-3-methyibutyrat-Hemioxalat-Hemihydrat. Eine Menge von 5 g (0,028 Mol) Äthyl 3-Amino-3-methylbutyrat-Hydrochlorid wurde in 25 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat überschichtet und dann mit festem K₂CO₃ bis auf pH 8 basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht zwei weitere Male mit 50 ml-Mengen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 5 g MgSO₄ getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei einer 55 ⁰C nicht übersteigenden Temperatur eingedampft. Das freie Amin wurde als ein klares öl erhalten: 3,1 g (75 %-, 0,021 Mol); NMR (CD₃OD) S 1,1 (s,6, zwei -CH₃), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3, -CH₂CH₃), 2,4 (s, 2, -CH₂-), 4,1 (q, J = 7 Hz, 2, -CH₂CH₃). Das freie

Amin wurde dann in 25 ml Alkohol LJSP, der vorher über 3A-Molekularsieben getrocknet war, aufgenommen und mit 3,4 g (0,021 Mol) 1-(2-Methylphenoxy)-2,3-eppxypropan vereinigt.

Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wurde dann unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft, das in 25ml-Portionen Wasser aufgenommen wurde. Die ätherische Phase Wurde dann mit 25 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die ätherische Phase wurde dann mit 25 ml 1 η HCl extrahiert. Die wässrige Säure-Lösung wurde mit zwei 25 ml-Mengen Äther gewaschen und dann mit festem K₂CO₃ auf pH 8 basisch gemacht, während sie sich unter einer dritten 25 ml-.Portion Äther befand. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit 25 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. So wurden 2,2 g (0,007 Mol) des freien Amins als ein schwach gelbes öl erhalten. Das öl wurde in 10 ml Aceton aufgenommen und tropfenweise einer Lösung von 0,9 g (0,007 Mol) Oxalsäure-Dihydrat in 15 ml Aceton zugesetzt.

Diese Lösung wurde zur Kristallisation in einen Gefrierschrank gestellt. Eine erste kleine Ausbeute an Kristallen Tag nicht innerhalb von - 0,4 % der theoretischen Elementaranalyse. Dann wurde nach dem Zurückstellen in den Gefrierschrank eine zweite größere Ausbeute, nämlich 1 g (14 %) aus der Mutterlauge erhalten: Schmelzpunkt 127-128 °C; NMR (CD₃OD) S 1,3 (t, J = 7 Hz, 3, -CH₂CH₃), 1,5 (s, 6, zwei -CH₃), 2,2 (s, 3, Ar -CH₃),

7 (m, 4, Ar). Die für ^c-]8^H28^N06* ¹^² ^H*⁰ ^berecnnete Analyse: C 59,48; H 8,04; N 3,86. Gefunden: C 59,56; H 8,03; N 3,60. ß-blockende Aktivität in vitro: PA2 = 8,6 (a.tfia).

Beispiel VII
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese einer Verbindung

der Formel

OH CH₃ 0
ι ι Il ,

0-CH₂-CH-CH₂-NH-C-CH₂-C-O-CH₂-Ch₃ -(COOH)₂

CH₃
C-(J-CH₃

Äthyl 3-Γν- [2-Hydroxy-3- [2-(methoxycarbonyl)phenoxy]propylJ ami no]-3-methylbutyrat-Oxalat

Ein Gemisch aus 4 g (0,028 Mol) Äthyl 3-Amino-3-methylbutyrat in Form des freien Amins und 3,8 g (0,018 Mol) Äthyl 2-(2,3-Epoxypropoxy)benzoat in 25 ml Isopropylalkohol wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich ein öl ergab, das in 25 ml Äther aufgenommen wurde. Die ätherische Lösung wurde fünfmal mit 50 ml-Mengen Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2,4 g (0,007 Mol) eines schwachgelben Öls, das in 25 ml Aceton aufgenommen wurde. Die

Acetonlösung wurde tropfenweise zu 0,9 g (0,007 Mol) Oxalsäure-Dihydrat in 25 ml Aceton hinzugegeben. Diese Lösung wurde mit 25 ml Äther behandelt, und die Kristallisation erfolgte nach Tiefkühlung und lieferte 1,8 g (23 %) weiße kristalline Haufen: Schmelzpunkt 96-98 ⁰C; NMR (CD₃OD) S 1,1 (t, J = 7 Hz, 3, -CH₂CH₃), 1,5 (s, 6, zwei -CH₃) 3,8 (s, 3, -CO₂CH₃), 7,4 (m, 4, Ar); nach C₂₀H₂₉NO₁₀ berechnete Analyse: C 54,17; H 6,59; N 3,16. Gefunden: C 54,33; H 6,87; N 2,91. ß-blockende Aktivität in vitro: PA_? = 7,8 (atria). Wirkungsdauer in vivo: 5 Minuten (180 Minuten Infusion) (80 % Rückbildungszeit). Potenz: 5,0 mg/kg/180 Minuten.

Beispiel VIII

Der den Augenbinnendruck senkende Effekt der in den Beispielen I bis VII beschriebenen Verbindungen wird an Kaninchen mit normotensiven Augen demonstriert.

Es werden sterile, isotonische Salzlösungen aller in den Versuchen der Beispiele I bis VII dargestellten Verbindungen dadurch hergestellt, daß man 10, 30 und 100 mg Proben von allen aktiven Verbindungen in 1 ml'Salzlösung zu 1 %igen, 3 %igen bzw. 10 %igen Lösungen mit einem pH-Wert von etwa 6,0 bis 7,0 auflöste. Die freien Amine erforderten zur Auflösung ein Äquivalent HCl.

Die den Augendruck erniedrigende Wirkung jeder Verbindung wird durch Behandlung der Augen gesunder Kaninchen mit den obigen Lösungen bestimmt. Es werden 3 Kaninchen benutzt, um die Wirkung jeder Arzneimittel konzentration festzustellen. Es wird eine Standarddosis von 50 μΐ jeder Arzneimittellösung einem Auge aller drei Kaninchen appliziert. Der intra-

okulare Druck beider Augen wird mit einem Druck-Tonograph einesMackay- Marg-Tonometers vor der Arzneiniittelapplikation und 15, 30, 45, 60. 120, 180, 240, 300, 360, 420 und 480 Minuten nach der Applizierung gemessen. Die Kontrollkaninchen werden in gleicher Weise mit steriler isotonischer Salzlösung behandelt. Die Erniedrigung des intraokularen Druckes in den behandelten Augen wird mit den unbehandelten Augen, mit Salzlösung behandelten Augen und mit Drucken vor der Arzneimittelapplikation verglichen. Alle Testverbindungen zeigten eine den Augenbinnendruck erniedrigende Aktivität.

Beispiel IX

Der Versuch des Beispiels VIII wurde in allen Einzelheiten wiederholt, wobei jedoch die normotensiven Kaninchen durch solche ersetzt wurden, die eine durch Kortikosteroid verursachte okulare Hypertension haben, wie beschrieben von L. Bonomi et al, Glaucoma, Eds. R. Pittscrick, A.D.S. Caldwell, Academic Press, New York, (1980) S. 98-107. Alle Testverbindungen zeigten bei diesem Modell eine den intraokularen Druck erniedrigende Aktivität.

Claims

■■ - -;--■■ ··■*·-■ 32A8Ö37 Patentansprüche

1. Verfahren zur Behandlung von Glaukom oder zur Erniedrigung des intraokularen Druckes bei Säugetieren (Mammalia), dadurch gekennzeichnet, daß man dem Auge des Säugetiers örtlich eine den intraokularen Druck erniedrigende, wirksame Menge einer Verbindung der Formel

OH
Ar-O-CH,-CH-CH '-NH-Y

0
Il
C-O-R

oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes appliziert, worin Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 10 C-Atomen oder Aralkyl mit 8 bis etwa 20 C-Atomen ist, R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl oder Aralkyl ist, χ eine ganze Zahl von 1 bis'etwa 3 unter der Voraussetzung ist, daß mehrfach auftretende ROOC-Gruppen gleich oder unterschiedlich sein können, wenn χ größer als 1 ist, und Ar ein Aromat ist, der unsubstituiert oder mit niederem Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkynyl, niederem Alkoxy, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, niederem Alkylamino, Hydroxy, niederem Hydroxyalkyl,Acetyl, Cyano oder einer Gruppe der Formel „

R-O-C-A-

substituiert ist, wobei A eine direkte Bindung, Alkylenyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, niederes Alkenyl mit 3 bis etwa 10 C-Atomen, niederes Alkynyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen, Aryl mit 6 bis etwa 10 C-Atomen oder Äralkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen in dem

Alkyl teil und 6 bis etwa 10 C-Atomen in dem Arylteil ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 6 C-Atomen oder Aralkyl mit 8 bis etwa 12 C-Atomen und R niederes Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, niederes Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, niederes Alkynyl mit 3 bis etwa 5 C-Atomen, Aryl mit 6 bis etwa 10 C-Atomen oder Aralkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen in dem Alkyl teil und 6 bis etwa 10 C-Atomen in dem Arylteil ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein Aromat ist, der unsubstituiert oder mit niederem Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, niederem Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, niederem Alkoxy mit 1 bis etwa 5 C-At.cw" . ■ ■■>■. Chlor, Acetamido, Amino, Nitro, niederem Alkylamino mit 1 bis etwa b C-Atomen, Hydroxy, niedrem Hydroxyalkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Acetyl, Cyano oder einer Gruppe der ; Formel ■ ■' ' H

R-O-C-A-

substituiert sein kann, worin A eine direkte Bindung, Alkylenyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 4 C-Atomen und R niederes Alkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Aryl mit 6 bis etwa 8 C-Atomen oder Aralkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen in dem Alkyl teil und 6 bis etwa 8 C-Atomen in dem Arylteil ist und χ die Zahl 1 oder 2 ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ar unsubstituiertes Phenyl oder mit niederem Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Fluor, Chlor, Methoxy, Äthoxy, Nitro oder einer Gruppe der

Formel 0

Il
R-O-C-A-

substituiertes Phenyl ist, worin A Alkylenyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen und χ gleich 1 ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß daß Ar Phenyl, 2-Methylphenyl oder 2-Äthoxyphenyl und χ gleich 1 ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl oder Äthyl ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die örtlich applizierte Verbindung

OH 0 .

0-CH₂-CH-CH₂-NH-Ch₂-CH₂-C-O-R

C-O-R
Il

■ ■ . ο .

worin R Methyl oder Äthyl bedeutet, oder ihr pharmazeutisch akzeptierbares Salz ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die örtlich applizierte Verbindung

OH CH₃ 0
Il 0-CHg -CH-CH₂ -NH-C-CH₂
ι -C-O-R CH₃ C-O-R
Il
0

worin R Methyl oder Äthyl bedeutet, oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz ist.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die örtlich applizierte Verbindung

-CH-CHg CH₃ 0
Ii 0-CHg OH -NH-C-CH₂ -C-O-R CH₃ CH₃

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die örtlich applizierte Verbindung das Säure-Additionssalz des Hydrochlorids, Sulfats, Phosphats, Glukonats oder Tartrats ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung als eine Lösung von etwa 0,01. bis etwa 10 Gew.-% des aktiven Bestandteils in einem ophthalniologisch annehmbaren Träger verabreicht wird.

14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung als eine Lösung von etwa 0,!> bis etwa !> Gew.-% des aktiven Bestandteils in einem ophthalniologisch annehmbaren Träger verabreicht wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit der aktiven Verbindung in dem Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 5,0 mg liegt.

16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, da3 die Dosierungseinheit der aktiven Verbindung in dem Bereich von etwa 0,05 mg'bis etwa 2,0 mg liegt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung in einer sterilen, wässrigen, gepufferten, isotonischen Lösung enthalten ist.

18. Ophthalmologische Zusammensetzung zur örtlichen Glaukombehandlung oder Erniedrigung des intraokularen Druckes, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine den intraokularen Druck erniedrigende, wirksame Menge einer Verbindung der Formel

OH
ι
Ar-O-CHp-CH-CHp-NH-Y-

-C-O-R

oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz und einen ophthalmologisch annehmbaren Träger umfaßt, wobei in der Formel Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 10 C-Atomen oder Aralkyl mit 8 bis etwa 20 C-Atomen, R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl oder Aralkyl, χ eine ganze Zahl von 1 bis etwa 3 unter der Voraussetzung ist, daß bei mehrfach auftretenden ROOC-Gruppen diese gleich oder verschieden sein können, wenn χ größer als 1 ist, Ar ein Aromat ist, der unsubstituiert oder mit niederem Alkyl, niederem Alkenyl,

niederem Alkynyl, niederem Alkoxy, Halogen, Acetamido, Amino, Nitro, niederem Alkylamino, Hydroxy, niederem Hydroxyalkyl, Acetyl, Cyano oder einer Gruppe der Formel 0

Il
R-O-C-A- . _v

substituiert sein kann, in der A eine direkte Bindung, Alkylenyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen, niederes Alkenyl mit 3 bis etwa 10 C-Atomen, niederes Alkynyl mit 2 bis etwa 10 C-Atomen, Aryl mit 6 bis etwa 10 C-Atomen oder Aralkyl mit 1 bis etwa 10 C-Atomen in dem Alkylteil und 6 bis etwa 10 C-Atomen in dem Arylteil ist.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 6 C-Atomen oder Aralkyl mit 8 bis etwa 12 C-Atomen ist und R niederes Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, niederes Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, niederes Alkynyl mit 3 bis etwa 5 C-Atomen, Aryl mit 6 bis etwa 1C C-Atomen oder Aralkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen in dem Alkylteil und 6 bis etwa 10 C-Atomen in dem Arylteil ist.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein Aromat ist, der unsubstituiert oder mit niederem Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, niederem Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen, niederem Alkoxy mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Fluor, Chlor, Acetamido, Amino, Nitro, niederem Alkylamino mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Hydroxy, niederem Hydroxyalkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Acetyl, Cyano oder einer Gruppe

der Formel 0

R-O-Ö-A-

22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis etwa 4.C-Atomen ist, R niederes Alkyl mi^; 1 bis etwa 4 C-Atomen, Aryl mit 6 bis etwa 8 C-Atomen oder Aralkyl mit 1 bis etwa 4 C-Atomen in dem AlkyHeil und 6 bis etwa 8 C-Atomen in dem Arylteil ist und χ die Zahl 1 oder 2 ist.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit niederem Alkyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen, Fluor, Chlor, Methoxy, Äthoxy, Nitro oder einer Gruppe

der Formel η

R-O-C-A- :'

substituiert sein kann, worin A Alkylenyl mit 1 bis etwa 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 2 bis etwa 5 C-Atomen ist , und χ die Zahl 1 ist.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl, 2-Methylphenyl oder 2-Äthoxyphenyl ist und χ die Zahl 1 ist.

25. Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl oder Äthyl ist.

24 8837

OC

26. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,

daß die örtlich applizierte Verbindung

·:. . '· .'■ -■ ■ ;' OH ^] '■■■■ ■■■■-■ ' '. "■ 0 . '■ · ' ■ ■. ■ ■■-. ■, ■ " ■; : ^:-

O-CH--CH-CH₅-NH-CH₅-CH₅-C-O-R

C-O-R

worin R Methyl oder Äthyl ist, oder deren pharmazeutisch akzeptables ^:Salz'*ist.'"".-.' ;;.;■ . · ...· .-■ ■■■·■ '■■ . ■ ;^:·;. ..' ' ■■.'■■■■' -.-■ . . .■■ ■ -. ■ -^;; ' " ■■ ·^:

27. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die örtlich applizierte Verbindung

OH
0-CH₂-CH-CH₂-NH-C-CH₂-C-O-R

C-O-R
ö

CH, O

C
ι
CH,

worin R Methyl oder Äthyl ist, oder deren pharmazeutisch akzeptierbares Salz ist. !;,■'

28. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,

daß die Örtlich applizierte Verbindung

OH CH₃ 0 .
I Ί H
,0-CH₂-CH CH₂-NH-C-CH₂-C-O-R

CH₃
;CH₃

worin R Methyl oder Äthyl ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz ist.

29. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die örtlich applizierte Verbindung

OH 0

0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH₂-Ch₂-C-O-CH₂-CH₃

CH₃
oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz ist.

30. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,

daß die örtlich applizierte Verbindung .

OH Q

■■^; ' ' ' ■ ■■ ·■■■ Ί '■ ·· ■ : ' _% · Il · ■■■ ■. ' ' ■■ ■ ' ■■■■■.'.. . . ■-,.'■

0-CH₂-CH-CH₂-NH-(CH₂J₄-C-O-CH₂-CH₃

oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz ist.

31. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, 24, 26, 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, daß der..ophthalitioTogisch annehmbare Träger eine sterile, gepufferte, wässrige, isotonische Lösung ist.

32. Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Konservierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus quaternären Ammoniumverbindungen, Phenyl-QuecksilberClI)-Sa-Tzen, Thimerosal, Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol und Phenyläthanol besteht.

33. Zusammensetzung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Äthylzeilu-1 öse, Polyvinylpyrrolidon oder Polyäthylenglykol enthält.

34. Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer konzentration von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-S

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- 27 - ' ■■·■· ■■'■ .;: ■-■·,.;■■■■■;. f. ■;■-: ■

vorliegt.

35. Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-% vorliegt.