NL8220253A - Preparaten voor het behandelen van glaucoom. - Google Patents
Preparaten voor het behandelen van glaucoom. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8220253A NL8220253A NL8220253A NL8220253A NL8220253A NL 8220253 A NL8220253 A NL 8220253A NL 8220253 A NL8220253 A NL 8220253A NL 8220253 A NL8220253 A NL 8220253A NL 8220253 A NL8220253 A NL 8220253A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- low
- formula
- alkenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
t 82 20 25 3 VO 4572
Preparaten voor het behandelen van glaucoom.
De uitvinding betreft een werkwijze voor het behandelen van glaucoom. Meer in het bijzonder betreft de uitvinding een nieuwe me-thode voor het behandelen van glaucoom of een verlaging van de inwendige oogdruk door een topicale toediening van β-adrenergisch blokkerende mid-5 delen aan het oog.
Glaucoom is een toestand bij het oog die gekarakteriseerd wordt door een verhoogde intra-oculaire druk. Onbehandeld kan deze aan-doening uiteindelijk leiden tot onherstelbare retinaschade en blindheid. Een gebruikelijke therapie voor glaucoom omvat topicale toediening van 10 pilocarpine en/of adrenaline, die enige malen per dag aan het oog worden toegediend.
Ook kunnen diverse β-blokkerende middelen worden toege-past voor het verlagen van de intra-oculaire druk. Dergelijke middelen zijn bijvoorbeeld beschreven in Drugs, _18, 25 - 32 (1979) en in Survey 15 Ophthmol., 23_(6) , 347 (1979).
Een toepassing van β-blokkerende middelen voor het behandelen van glaucoom is eveneens beschreven in de octrooiliteratuur, zoals Amerikaans octrooischrift 4,195.085 waarin een methode is weerge-geven voor het behandelen van glaucoom door een oculaire toediening van 20 een β-blokkerende stof, timolol-maleaat; en Amerikaans octrooischrift 4.127.674, waarin een behandeling van glaucoom is beschreven met labetalol, een bekende antagonist van a- en β-adrenergische receptoren. Deze methoden hebben echter duidelijke nadelen, doordat de opname van de β-blokkerende stof in de circulatie van het systeem ongewenste neveneffec-25 ten kan veroorzaken. Dit soort neveneffecten resulteert uit een verlengde β-blokkerende invloed op het hart, bronchiolen en bloedvaten. Volgens bijvoorbeeld Physicians's Desk Reference van Charles E. Baker Jr., 35de druk (1981), biz. 1233 kunnen de ongunstige invloeden van een topicale toediening van timolol-maleaat bronchospasmen, hartzwakte alsmede hartge-30 leidingdefecten omvatten. Er bestaat derhalve behoefte aan een werkwijze voor het behandelen van glaucoom of het verlagen van de intra-oculaire druk waarbij de ongewenste systemische neveneffecten niet optreden.
Bepaalde β-blokkerende middelen met enzymatisch labie- 8220253 i ft 2 be estergroepen zijn bekend vanwege hun kortdurend β-blokkerend effect in het circulatiesysteem. Dergelijke kortdurig werkzame β-blokkerende stoffen (SABBs) zijn wel voorgesteld voor een behandeling of een profylaxe van hartbezwaren^als middelen voor het verminderen van de hartbelasting 5 of een verbeterde ritmiek gedurende een korte tijd. Dit soort kortdurig werkzame β-blokkerende stoffen zijn niet behept met de soms ongunstige effecten van gebruikelijke B-blokkerende middelen, die een langdurig effect veroorzaken en daardoor moeilijk nauwkeurig regelbaar zijn.
De uitvinding betreft derhalve een werkwijze voor het 10 behandelen van glaucoom of het verlagen van de intra-oculaire druk in een zoogdier, waarbij topicaal aan het oog van een dergelijk zoogdier een β-blokkerende stof met de formule 1 van het formuleblad wordt toe-gediend, waarin Y een rechte of vertakte koolstofketen met ca. 1 - 10 koolstofatomen of eeiaralkylgroep met 8-20 koolstofatomen; R laag alkyl, 15 laag alkenyl, laag alkynyl, aryl of aralkyl; x 1..- 3; Ar een ongesubsti-tueerde aromatische groep of een met laag alkyl, laag alkenyl, laag alkynyl, laag alkoxy, halogeen, acetamido, amino, nitro, laag alkylamino, hydroxy, laag hydroxyalkyl, acetyl, cyaan of een groep met de formule 2, waarin A een directe binding, laag alkylenyl met 1 - ca. 3 koolstofatomen 20 of alkenyl met 2-10 koolstofatomen is, gesubstitueerde aromatische ring voorstellen, danwel een farmaceutisch geschikt zout daarvan.
De bovengenoemde kortdurig actieve β-blokkerende stoffen zijn effectief gebleken bij het verlagen van de intra-oculaire druk 25 bij zoogdieren, wanneer zij topicaal worden toegediend. Vanwege hun kort-durige activiteit in de circulatie van het systeem worden giftige neven-effecten, veroorzaakt door migratie uit het oog,aanmerkelijk verminderd. Voorts is ontdekt, dat bepaalde stoffen van deze reeks een verlengde levensduur bezitten bij aanwezigheid in de oogvloeistof, vergeleken met 30 hun levensduur in het systeem. De uitvinding is dus gelegen in een behandeling van glaucoom of een verlagen van de intra-oculaire druk met een β-blokkerende stof die een betrekkelijk langdurig effect ontplooit in de oogvloeistof maar betrekkelijk snel wordt afgebroken tot inactie-ve metabolieten bij overgang in de systemische circulatie.
35 In vitro onderzoekingen bij menselijk geheel bloed dui- den erop, dat de esterfuncties van de gebruikte verbindingen vrij snel 8220253 3 • * enzymatisch worden gesplitst. Verbindingen volgens de uitvinding, waarin het aromatische stuk Ar tevens is gesubstitueerd met een esterhoudende groep, bezitten twee of meer potentieel labiele plaatsen voor een enzy-matische hydrolyse. De tijd benodigdvoor een nagenoeg volledige verdwij-5 ning van de S-blokkerende activiteit van de onderhavige verbindingen loopt van 5 tot 10 minuten tot ca. 1 uur of meer in de systemische circu-latie.
Verbindingen die volgens de uitvinding kunnen worden toegediend komen overeen met de formule 1 van het formuleblad, waarin 10 Y een rechte of vertakte koolstofketen met ca. 1-10 koolstofatomen is, bijvoorbeeld methyleen, ethyleen, propyleen, 2-ethylhexyleen, 1,1-di-methylethyleen en dergelijke of aralkyl met 8-20 koolstofatomen, zo-als dialkyleenfenyl, bijvoorbeeld 4-ethyleenbenzyl, l-propyleen(4-naf-tyl)-2-n-butyl en dergelijke.
15 R kan een lage alkylgroep zijn met 1 tot ca. 10 koolstof atomen, bijvoorbeeld methyl, propyl, t-butyl, 3-propylheptyl en dergelijke; voorts laag alkenyl met 2-10 koolstofatomen zoals ethenyl, pro-penyl, 4-ethyl-2-hexenyl en dergelijke, verder alkynyl met ca. 3 - 10 koolstofatomen, zoals propynyl, 4-ethyl-3-octynyl en dergelijke; daar-20 naast aryl met 6-10 koolstofatomen, zoals fenyl, 2-tolyl, 2-methoxy-fenyl, naftyl en dergelijke, danwel aralkyl, waarbij het alkylstuk 1 -10 koolstofatomen kan tellen en het arylstuk 6-10 koolstofatomen, zoals benzyl, fenethyl, 1-naftylpropyl, 3,4-dimethoxyfenethyl en dergelijke.
25. De amine-substituent kan een of meer estergroepen bevat- ten, zo is x een geheel getal van 1 tot ca. 3, met dien verstande, dat indien x groter is dan 1, de diverse -COOR-groepen gelijk of verschil-lend kunnen zijn.
Ar is een gesubstitueerde of ongesubstitueerde aroma-30 tische ring, die monocyclisch of polycyclisch kan wezen, danwel een hete-rocyclisch ringsysteem. Aromatische substituenten omvatten laag alkyl, met 1 tot ca. 10 koolstofatomen, laag alkenyl met 2 tot ca. 10 koolstofatomen, laag alkynyl met 2 tot ca. 10 koolstofatomen, laag alkoxy met 1 tot ca. 10 koolstofatomen, halogeen, acetamido, amino, nitro, laag 35 alkylamino met 1 tot ca. 10 koolstofatomen, hydroxy, laag hydroxyalkyl met 1 tot ca. 10 koolstofatomen, acetyl, cyaan of een groep met de for- 8220253 • * 4 mule 2 van het formuleblad, waarin A een directe binding, laag alkylenyl met 1 tot ca. 10 koolstofatomen of laag alkenyl met 2 tot ca. 10 kool-stofatomen voorstelt. Wanneer twee of meer groepen met dezelfde aandui-ding in dezelfde formule voorkomen, behoeven deze groepen niet identiek 5 te zijn. De hier beschreven verbindingen zijn niet beperkt tot enige specifieke stereoisomere configuratie.
Bij voorkeursverbindingen is Y een rechte of vertakte koolstofketen met 1 tot ca. 6 koolstofatomen of aralkyl met 8 tot ca. 12 koolstofatomen. Liefst is Y een rechte of vertakte koolstofketen met 1 10 tot ca. 4 koolstofatomen. R is bij voorkeur laag alkyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkynyl met ca. 3 tot 5 koolstofatomen, aryl met 6 tot ca. 8 koolstofatomen of aralkyl, waarbij het alkylstuk 1 tot ca. 5 koolstofatomen en het aryl-stuk 6 tot ca. 10 koolstofatomen telt. Liefst is R laag alkyl met 1 tot 15 ca. 4 koolstofatomen of aralkyl, waarbij het alkylstuk 1 tot ca. 4 koolstofatomen en het arylstuk.6 tot 8 koolstofatomen telt. De grootste voorkeur gaat uit naar verbindingen waarin R methyl of ethyl voorstelt. Het getal x is bij voorkeur 1 of 2; liefst 1.
Ar is bij voorkeur een ongesubstitueerde aromatische 20 ring of een aromatische ring die gesubstitueerd is met laag alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen, laag alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkynyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkoxy met 1 tot ca.
5 koolstofatomen, fluor, chloor, acetamido, amino, nitro, laag alkyl-amino met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, hydroxyl, laag hydroxyalkyl met 1 25 tot ca. 5 koolstofatomen, acetyl, cyaan of een groep met de formule 2, waarin A een directe binding, alkylenyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, zoals methyleen, ethyleen, butyleen, en dergelijke, of alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, zoals ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl en dergelijke is; en R laag alkyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen. De meeste 30 voorkeur gaat uit naar verbindingen met Ar is 2-alkyIfenyl, bijvoorbeeld 2-methylfenyl; 2-alkoxyfenyl, bijvoorbeeld 2-methoxyfenyl of 2-alkoxy-carbonylfeny1, bijvoorbeeld 2-methoxycarbonylfenyl.
De onderhavige verbindingen kunnen worden toegediend in de vorm van hun farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten, bijvoor-35 beeld de hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, gluconaten, tartraten enz.
De volgens de uitvinding gebruikte β-blokkerende mid- 8220253 5 delen en werkwi j.zen voor hun bereiding zijn beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage Nr. 211.340, die hier als ingevoegd mag worden beschouwd.
De onderhavige verbindingen worden bij voorkeur topicaal aan het oog toegediend in de vorm van een oplossing, zalf of een vast 5 implantaat, zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.195.085 waardoor een geregelde maar vertraagde afgifte plaatsvindt. Dit soort preparaten kunnen de actieve stof bij voorkeur in de vorm van een oplos-baar zuuradditiezout bevatten en wel in hoeveelheden van ca. 0,01 tot 10 gew.%, liefst 0,5-5 gew.%. Doseringseenheden van de actieve stof 10 kunnen lopen van ca. 0,001 tot ca. 5,0 mg, liefst van ca. 0,05 tot ca.
2,0 mg. De aan een patidnt toegediende dosering hangt af van de behoefte van deze patiSnt en de specifiek toegepaste verbindingen.
Dragermaterialen die gebruikt worden bij de onderhavige preparaten zijn bij voorkeur niet giftige farmaceutische, organische of 15 anorganische stoffen, zoals water, mengsels van water en met water meng-bare oplosmiddelen, zoals lage alcoholen, minerale olies, petroleumpasta's, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidon en andere gebruikelijke dragers. Bo-vendien kunnen de farmaceutische preparaten ook verdere bestanddelen bevatten zoals emulgeer-, conserveer-, bevochtigings- en sterilisatie-20 middelen. Deze omvatten de polyethyleenglycolen 200, 300, 400 en 600, de carbowassen 1000, 1500, 4000, 6000 en 10.000, bacteriocide verbindingen zoals kwatemaire ammonlumverblndingen, fenylkwikzouten met be-kende koude sterilisatie-eigenschappenjdie niet giftig zijn, time- rosal, voorts methyl en propylparaben, benzylalcohol, fenylethanol, ver-25 der bufferstoffen, zoals natriumchloride, natriumboraat, natriumacetaat, gluconaatbuffers en andere gebruikelijke toeslagstoffen, zoals sorbitan-monolauraat, triSthanolamine, oleaat, polyoxyethyleensorbitan-monopalmity-laat, dioctylnatriumsulfosuccuninaat, monothioglycerol, thiosorbitol, ethyleendiamine-tetradzijnzuur en dergelijke. Voorts kunnen bovendien 30 geschikte ofthalmische dragerstoffen als dragermedia voor de onderhavige stoffen worden gebruikt, zoals gebruikelijke fosfaatbuffers, isotonische boorzuurbuffers, isotonische natriumchloride-vloeistoffen, isotonische natriumboraat-vloeistoffen en dergelijke.
De wijze waarop de onderhavige behandeling plaatsvindt 35 omvat bij voorkeur een topicale toediening van oogdruppels met daarin de actieve stof. Preparaten voor oogdruppels omvatten bij voorkeur de actieve 8220253 6 stof als een oplosbaar zuuradditiezout in een passend gebufferde, ste-riele waterige isotonische oplossing.
De onderhavige stoffen zijn β-blokkerende middelen met estergroepen die een selectieve, gelocaliseerde β-blokkerende activiteit S in het oog ontplooien na topicale toediening. Dergelijke verbindingen bleken snel te worden afgebroken door het plasma en/of lever-esterasen en wel tot inactieve nevenprodukten bij binnenkomst in de systemische circulatie maar zij bleken betrekkelijk stabiel in oogvloeistoffen, zo-als traanvocht en humor-vocht. Deze verbindingen zijn dus bijzonder 10 bruikbaar voor een behandeling van glaucoom of het verlagen van de intra-oculaire druk omdat zij stabiel zijn bij topicale toediening aan het oog maar snel worden afgebroken nadat ze zijn geresorbeerd door de systemische circulatie.
Enkele onderhavige verbindingen worden in de waterige hu-15 mor-vloeistof sneller afgebroken dan andere. Deze stoffen kunnen met voordeel worden gebruikt wanneer slechts een tijdelijke verlaging vein de intra-oculaire druk is gewenst, bijvoorbeeld voor diagnostische doelein-den. Langduriger werkzame verbindingen worden gewoonlijk gebruikt voor een langdurige verlaging van de intraoculaire druk zoals gewenst is bij 20 het behandelen van een chronisch glaucoom. De uitvinding verschaft dus een bijzonder gunstig therapeutisch alternatief voor de behandeling van glaucoom of het verlagen van de intraoculaire druk.
De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden die niet als beperkend zijn bedoeld.
25 Voorbeelden I - V
De verbindingen met de formules 3-7 werden bereid vol-gens de methode weergegeven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 211.340. Voorbeeld VI
Dit voorbeeld beschrijft de bereiding van de verbindingen 30 met de formules 8 en 9.
Ethyl 3-(N-benzylamino)3-methylbutyraat.hydrochloride
Een mengsel van 14 cm3 (0,1 mol) ethyl 3,3-dimethyl- acrylaat en 11 cm3 (0,1 mol) benzylamine in 50 cm3 alcohol, tevoren o gedroogd met 3A molecuulzeven, werd 5 dagen onder terugvloeikoelen ge-35 kookt. Het reactiemengsel werd vervolgens drooggedampt onder verminder-de druk en de verkregen olie opgenomen in 100 cm3 ether. Deze ether- 8220253 7 oplossing werd 15 uren In de ijskast gezet, daama gefiltreerd en twee** maal gewassen met 100 cm1 water. De etherfase werd vervolgens geSxtraheerd met 100 cm1 IN HCl. Het waterige extract werd tweemaal gewassen met 100 cm3 ether en daama met vast K^CO^ onder een derde portie van 100 cm3 5 ether op pH 8 gebracht. Beide fasen werden gescheiden en de etherfase behouden en eenmaal gewassen met 100 cm3 water. Hiema werd de etherfase gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk droogge-dampt tot een beweeglijke heldere olie: NMR (CDCl^) S 1,2 (t, J = 7 Hz, 3, - CH^CH^), 1,2 (s, 6, twee - CH^), 7,2 (s, 5, Ar). Het vrije amine 10 werd in zijn hydrochloride omgezet door de olie op te lossen in 25 cm3 alcohol van reagenskwaliteit gevolgd door een behandeling met 75 cm3 ether.Hcl. Een extra hoeveelheid van 200 cm3 ether werd toegevoegd en de oplossing in een ijskast geplaatst am kristallisatie te bevorderen.
7,2 g (31%) aan witte kristallen werden aldus verkregen: Smp. 154 - 155°C; 15 NMR (CD30D) 1,2 (t, J + 7 Hz, 3, -CH2CH3), 1,5 (s, 6, twee - CH3), 7,5 (m, 4, Ar). Analyse berekend voor ci4H22N02C^: C, 61,86; H, 8,16; N, 5,15. Gevonden; C, 61,96; H, 8,46; N, 5,00.
Ethyl 3-amino-3-methylbutyraat.hydrochloride
Een mengsel van 25 g (0,1 mol) ethyl 3-(N-benzylamino)-3- 20 methylbutyraat.hydrochloride en ca. 2 g 10%'s Pd-C in 250 cm3 watervrije alcohol werd 4 dagen onder een druk van 4 at gehydrogeneerd. Het reac-tiemedium werd vervolgens gefiltreerd en drooggedampt onder verminderde druk waarbij 18 g (100%) van een amberkleurige olie werd verkregen die bij staan langzamerhand kristalliseerde: Smp. 82 - 83°C; NMR (CD30D) 25 £ 1,2 (t, J = 7, Hz, 3, -CH2CH3) 1,5 (s, 6, twee -CH3), 2,8 (s, 2, -CHj-), 4,2 (g, J * 7 Hz, 2, -CH2CH3). Analyse berekend voor C^H^NO^Cl: C, 46,28; H, 8,88; N, 7,71. Gevonden: C, 46,46; H, 8,98; N, 7,90.
Ethyl 3-(N[2-hydroxy-3-(2-methyIfenoxy)propyl]amino]-3-methylbutyraat. hemioxalaat.hemihydraat 30 5g (0,028 mol) Ethyl 3-amino-3-methylbutyraat hydrochloride werd opge-lost in 25 cm3 water. Deze oplossing werd overdekt met 50 cm3 ethylace-taat en daama met vast op pH 8 gebracht. De fasen werden geschei den en de waterlaag geSxtraheerd met nog twee porties van 50 cm3 ethyl-acetaat. De gecombineerde organische fasen werden met 5 g magnesium-35 sulfaat gedroogd en daama drooggedampt onder verminderde druk, waarbij de temper atuur niet boven 55 °C kwam. Het vrije amine werd verier egen in de .8 2 2 0 2 5 3 8 vora van een heldere olie: 3,1 g (75%; 0,021 mol); NMR (CD^OD) 8 1,1 (s, 6, twee -CHg), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3, -CH2CH3), 2,4 (s, 2, -CH2«), 4,1 (q, J = 7 Hz, 2, -C^CHg). Het vrije amine werd opgenomen in 25 cm3 alcohol die tevoren was gedroogd met een 3$ molecuulzeef en daama gecom-5 bineerd met 3,4 g (0,021 mol) l-(2-methylfenoxy)-2,3-epoxypropaan.
De verkregen oplossing werd onder terugvloeikoelen gedu-rende 6 uren gekookt. Het reactiemedium werd daarna onder verminderde druk drooggedampt tot een olie, die werd opgenomen in porties van 25 cm3 water. De etherfase werd vervolgens geextraheerd met porties van 25 cm3 10 water. Vervolgens werd de etherfase geextraheerd met 25 cm3 IN HCl. De zure waterige oplossing werd gewassen met twee porties van 25 cm3 ether en daama op pH 8 gebracht met vast l^COg, terwijl het geheel overdekt was met een derde portie van 50 cm3 ether. Deze etherfase werd afgescheiden, met 25 cm3 water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt 15 onder verminderde druk. 2,2 g (0,007 mol) van dit vrije amine werd aldus verkregen als een lichtgele olie. Deze olie werd opgenomen in 10 cm3 ace-ton en druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 0,9 g (0,007 mol) oxaalzuur-dihydraat in 15 cm3 aceton. Deze oplossing werd in een ijskast weggezet om kristallisatie te bevorderen. Een aanvankelijke kleine op-20 brengst aan kristallen werd verkregen, die niet binnen ± 0,4% overeen-kwam met de theoretische elementaire analyse. Een tweede grotere op-brengst van 1 g (14%) werd vervolgens uit de moederloog verkregen na te-rugzetten in de ijskast: Smp. 127 - 128°C; NMR (CD^OD) 8 1,3 (t, J = 7 Hz, 3, -CH2CH3), 1,5 (s, 6, twee'-CHg), 2,2 (s, 3, Ar -CH3), 7 (m, 4, 25 Ar) . Analyse berekend voor C^g^gNOg. 1/2 H^O: C, 59,48; H, 8,04; N, 3,86. Gevonden: C, 59,56; H, 8,03; N, 3,60. S-Blokkerende activiteit in vitro: PA2 = 8,6 (atria). ·
Voorbeeld VII
Dit voorbeeld beschrijft de synthese van de verbinding 30 met de formule 10.
Ethyl 3-[-[N-[2-hydroxy-3-[2-(methoxycarbonyl)fenoxy3propyl]amino]-3-methylbutyraat.oxalaat
Een mengsel van 4 g (0,028 mol) ethyl 3-amino-3-me-thylbutyraat (vrij amine) en 3,8 g (0,018 mol) ethyl 2-(2,3-epoxypro-35 poxy)benzoaat in 50 cm3 isopropanol werd 6 uren onder terugvloeikoelen gekookt. Het reactiemedium werd vervolgens onder verminderde druk droog-5 0 2 ο n 9 λ τ 9 gedampt tot een olie idie werd opgenomen in 50 cm3 ether. Deze etheroplos-sing werd vijfmaal gewassen met 50 cm3 water, met magnesiumsulfaat ge-dxoogd en daarna onder verminderde druk drooggedampt. Aldus werd 2,4 g (0,007 mol) van een lichtgele olie verkregen, die werd opgenomen in 15 5 cm3 aceton. Deze aceton-oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan 0,9 9 (0,007 mol) oxaalzuur-dihydraat in 25 cm3 aceton. Deze oplossing werd behandeld met 50 cm3 ether en kristalliseerde na wegzetten in een ijskast tot 1,8 g (23%) witte kristallijne agglomeraten: Smp. 96 - 98°C; NMR (CD30D) δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3, -CH2CH3), 1,5 (s, 6, twee -CH3) 3,8 (s, 10 3, -C02CH3), 7,4 (m, 4, Ar); analyse berekend voor C20H29N°10: C, 54,17; H, 6,59; N, 3,16.
Gevonden: C, 54,33; H, 6,87; N, 2,91. β-blokkerende activiteit in vitro: PA2 * 7,8 (atria).. In vivo duur van de activiteit: 5 minuten (180 minuten infusie) (80% herstel-tijd ). Toediening: 5,0 mg/kg/180 minuten.
15 Voorbeeld VIII
Het verlagend effect op de intraoculaire druk van de verbindingen volgens de voorbeelden I - VII is aangetoond bij konijnen met normotensieve ogen.
Steriele, isotonische keukenzoutoplossingen van elk van 20 de verbindingen volgens de voorbeelden I - VII werden bereid door oplos-sen van 10, 30 respectievelijk 100 mg van de actieve stoffen in 1 cm3 zout-oplossing, waarbij 1%'s, 3%'s en 10%'s oplossingen werden verkregen met een pH van ca. 6,0 - 7,0. Voor vrije aminen is een equivalent HC1 nodig om ze op te lossen.
25 Het verlagend effect op de intraoculaire druk van elke verbinding werd bepaald door de ogen van gezonde konijnen met deze oplossingen te behandelen. Drie konijnen werden gebruikt voor het beoorde-len van het effect van elke geneesmiddelconcentratie. Een standaard-dosis van 50 mm van elke geneesmiddeloplossing werd aangebracht op een 30 oog van elk van de drie konijnen. De intraoculaire druk bij beide ogen werd gemeten met een druk-tonograaf van een Mackay-Marg-tonometer alvo-rens het geneesmiddel werd toegediend en op de tijdstippen 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 en 480 minuten na de toediening. Controle-konijnen werden overeenkomstig behandeld met een steriele isotonische 35 zoutoplossing. De verlaging van de intraoculaire druk bij de behandelde ogen werd vergeleken met die van de onbehandelde ogen, met die van ogen 8220253 10 * die slechts met een fysiologische zoutoplossing waren behandeld en met de druk voor toediening van het geneesmiddel. Elk van de onderzochte verbindingen vertoonde een duidelijke verlaging van de intraoculaire druk.
5 Voorbeeld IX
Voorbeeld VIII werd in alle belangrijke details her-haald met dit verschil dat konijnen werden gebruikt met door cortico-sterolden veroorzaakte verhoogde oogdruk, zoals beschreven door Bonomi in Glaucoma, uitgegeven door Pittscrick, Caldwell, Academic Press, New 10 York, blzn. 99 - 107 (1980)^ in plaats van de normotensieve konijnen.
Elk van de proefverbindingen vertoonde een duidelijk verlagend effect op de intraoculaire druk bij dit proefmodel.
3220253
Claims (35)
1. Werkwijze voor het behandelen van glaucoom of het verla- gen van de intraoculaire druk bij zoogdieren, met het kenmerk, dat men op het oog van een dergelijk zoogdier een de intraoculaire druk verlagen-de hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 topicaal aanbrengt, 5 waarin Y een rechte of vertakte koolstofketen met 1 tot ca. 10 koolstof-atomen of aralkyl met 8 tot ca. 20 koolstofatomen, R laag alkyl, laag alkenyl, laag alkynyl, aryl of aralkyl; x een getal van 1 tot ca. 3 met dien verstande dat indien x groter is dan 1, de diverse -CQOR-groepen gelijk of verschillend kunnen zijn, Ar een ongesubstitueerde aromati-10 sche ring of een met laag alkyl, laag alkenyl, laag alkynyl, laag alko-xy, halogeen, acetamido, amino, nitro, laag alkylamino, hydroxy, laag hy-droxyalkyl, acetyl, cyaan of een groep met de formule 2, waarin A een directe binding, alkylenyl met 1 tot ca. 10 koolstofatomen of alkenyl met 2 tot 10 koolstofatomen is, gesubstitueerde aromatische ring voor-15 stelle^of van een farmaceutisch geschikt zout daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R laag alkyl met 1 tot ca. 10 koolstofatomen, laag alkenyl met 3 tot ca. 10 koolstofatomen, laag alkynyl met 2 tot ca. 10 koolstofatomen, aryl met 6 tot ca. 10 koolstofatomen of aralkyl met een alkylstuk met 1 tot 10 20 koolstofatomen en een arylstuk met 6 tot 10 koolstofatomen voorstelt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y een rechte of vertakte koolstofketen met 1 tot ca. 6 koolstofatomen of aralkyl met 8 tot ca. 12 koolstofatomen en R laag alkyl met 1 tot ca. 5 ‘koolstofatomen, laag alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alky-25 nyl met 3 tot ca. 5 koolstofatomen, aryl met 6 tot ca. 10 koolstofatomen of aralkyl met een alkylstuk met 1 tot 5 koolstofatomen en een arylstuk met 6 tot 10 koolstofatomen voorstellen.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Ar een ongesubstitueerde aromatische ring is of een aromatische ring die 30 gesubstitueerd is met laag alkyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkoxy met 1 tot ca. 5 koolstof atomen, fluor, chloor, acetamide, amino, nitro, laag alkylamino met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, hydroxy, laag hydroxyalkyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, acetyl, cyaan of een groep met de formule 2, waarin A een 8220253 Λ directe binding, alkylenyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen of alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen is.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Y een rechte of vertakte koolstofketen is met 1 tot ca. 4 koolstofatomen 5 en R een lage alkylgroep met 1 tot ca. 4 koolstofatomen, aryl met 6 tot 8 koolstofatomen of aralkyl met een alkylstuk met 1 tot 4 koolstofatomen en een arylstuk met 6 tot 8 koolstofatomen en x 1 of 2 voorstellen.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Ar ongesubstitueerd fenyl of fenyl is, gesubstitueerd met laag alkyl met 1 - 10. koolstofatomen, fluor, chloor, methoxy, ethoxy, nitro of een groep met de formule 2, waarin A een alkylenylgroep met 1 tot ca. 5 koolstofatomen of alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen en x is gelijk 1 voorstellen.
7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Ar fenyl, 2-methylfenyl of 2-ethoxyfenyl is en x is gelijk 1.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R methyl of ethyl is.
9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de topicaal toe te dienen verbinding een verbinding met de formule 11 is, • waarin R methyl of ethyl voorstelt, danwel een farmaceutisch geschikt 20 zout daarvan.
10. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de topicaal toe te dienen verbinding een verbinding met de formule 12 is, waarin R methyl of ethyl is, danwel een farmaceutisch geschikt zout daarvan.
11. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de topicaal toe te dienen verbinding overeenkomt met de formule 13, waarin R methyl of ethyl voorstelt, danwel een farmaceutisch geschikt zout daarvan is.
12. Werkwijze volgens conclusies 1-11, met het kenmerk, 30 dat de topicaal toe te dienen verbinding een hydrochloride, sulfaat, fosfaat, gluconaat of tartraat zout is.
13. Werkwijze volgens conclusies 1-11, met het kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend in de vorm van een oplossing met 0,01 tot ca. 10 gew.% van de actieve stof in een ofthalmologisch geschikte dra- 35 ger.
14. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de 8220253 verbinding wordt toegediend in de vorm van een oplossing van ca. 0,5 tot ca. 5 gew.% vein de actieve stof in een ofthalmologisch geschikte drager.
15. Werkwijze volgens conclusies 1-11, met het kenmerk, dat de doseringseenheid van de actieve stof is gelegen tussen ca. 0,001 5 mg en ca. 5,0 mg.
16. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de doseringseenheid van de actieve stof is gelegen tussen ca. 0,05 mg en ca. 2,0 mg.
17. Werkwijze volgens conclusies 1-11, met het kenmerk, dat 10 de actieve verbinding is vervat in een steriele waterige gebufferde isoto- nische oplossing.
18. Ofthalmologisch preparaat voor topicale behandeling van een glaucoom of het verlagen van de intraoculaire druk, met het kenmerk, dat dit preparaat een de intraoculaire druk verlagende hoeveelheid IS bevat vein een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin Y een rechte of vertakte koolstofketen met 1 tot ca. 10 koolstofatomen of aralkyl met 8 - ca. 20 koolstofatomen; R laag alkyl, laag alkenyl, laag alkynyl, aryl of aralkyl, x een getal van 1 tot ca. 3, met dien verstande dat indien x groter is dan 1, diverse groepen -COQR gelijk of verschil-20 lend kunnen zijn; Ar een ongesubstitueerde aromatische ring of een aroma-tische ring voorstelt, die gesubstitueerd is met laag alkyl, laag alkenyl, laag alkynyl, laag alkoxy, halogeen, acetamido, amino, nitro, laag alkylamino, hydroxyl, laag hydroxyalky1, acetyl, cyaan of een groep met de formule 2, waarin Ά een directe binding is, alkylenyl met 1 tot ca. 10 25 koolstofatomen of alkenyl met 2 tot ca. 10 koolstofatomen voorstelt; of een farmaceutisch geschikt zout daarvan,in combinatie met een ofthalmologisch geschikte drager.
19. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat R laag alkyl met 1 tot ca. 10 koolstofatomen, laag alkenyl met 3 tot ca. 30 10 koolstofatomen, laag alkynyl met 2 tot ca. 10 koolstofatomen, aryl met 6 tot ca. 10 koolstofatomen of aralkyl met een alkylstuk met 1 tot ca. 10 koolstofatomen en een arylstuk met 6 tot ca. 10 koolstofatomen voorstelt.
20. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat Y een rechte of vertakte koolstofketen is met 1 tot ca. 6 koolstofatomen of 35 aralkyl met 8 tot ca. 12 koolstofatomen en R laag alkyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkynyl 8220253 « * 9 ----- „ _ met 3 tot ca. 5 koolstofatomen, aryl met 6 tot ca. 10 koolstofatomen of aralkyl met een alkylstuk met 1 tot ca. 5 koolstofatomen en een aryl-stuk met 6 tot ca. 10 koolstofatomen, voorstelt..·
21. Preparaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat 5 Ar een ongesubstitueerde aromatische ring is of een aromatische ring die gesubstitueerd is met laag alkyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, laag alkoxy met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, fluor, chloor, acetamide, amino, nitro, laag alkylamino met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, hydroxyl, laag hydroxyalkyl met 1 tot ca. 5 10 koolstofatomen, acetyl, cyaan of een groep met de formule 2, waarin A een directe binding, alkylenyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen of alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen, voorstelt.
22. Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat Y een rechte of vertakte koolstofketen met 1 tot ca. 4 koolstofatomen en 15. laag alkyl met 1 tot ca. 4 koolstofatomen, aryl met 6 tot ca. 8 koolstofatomen of aralkyl met een alkylstuk met 1 tot ca. 4 koolstofatomen en een arylstuk met 6 tot ca. 8 koolstofatomen en x is gelijk 1 of 2 voor-stellen.
23. Preparaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat Ar 20 een al of niet gesubstitueerde fenylgroep is, waarbij de substituenten kunnen bestaan uit laag alkyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen, fluor, chloor, methoxy, ethoxy, nitro een groep met de formule 2, waarin A alkylenyl met 1 tot ca. 5 koolstofatomen of alkenyl met 2 tot ca. 5 koolstofatomen voorstelt en x is gelijk 1 is.
24. Preparaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat Ar: fenyl, 2-methylfenyl of 2-ethoxyfenyl is en x 1 voorstelt.
25. Preparaat volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R methyl of ethyl voorstelt.
26. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de 30 topicaal toe te dienen verbinding overeenkomt met de formule 11, waarin R methyl of ethyl voorstelt, danwel een farmaceutisch geschikt zout daar-van is.
27. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de topicaal toe te dienen verbinding overeenkomt met de formule 12, waarin 35. methyl of ethyl voorstelt, danwel een farmaceutisch geschikt zout daar-van is. 8220233 *' • *" is
28. Preparaat volgens conclusie 18, met. het kenmerk, dat de topicaal toe te dienen verbinding overeenkomt met de formule 13, waarin R methyl of ethyl voorstelt, danwel een farmaceutisch geschikt zout daar-van is.
29. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de topicaal toe te dienen verbinding overeenkomt met de formule 14 of een farmaceutisch geschikt zout daarvan is.
30. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de topicaal toe te dienen verbinding overeenkomt met de formule 15 danwel 10 een farmaceutisch geschikt zout daarvan is.
31. Preparaat volgens conclusies 18, 19, 20, 21, 24, 26, 29 of 30, met het kenmerk, dat de ofthalmologisch geschikte drager een steriele gebufferde waterige isotonische oplossing is.
32. Preparaat volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat 15 daarin een conserveermiddel aanwezig is, met het kenmerk, dat dit be- staat uit een kwaternaire ammoniumverbinding, een fenylkwikzout, thimero-sal, methylparaben, propylparaben, benzylalcohol of fenylethanol.
33. Preparaat volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat hierin verder ethylcellulose, polyvinylpyrrolidon of polyethyleenglycol 20 verwerkt is.
34. Preparaat volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat de actieve stof aanwezig is in een concentratie tussen ca. 0,01 en ca. 10 gew»%.
35. Preparaat volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat de 25 actieve stof daarin aanwezig is in een concentratie van ca. 0,5 tot 5 gew.%. 8220253
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/276,465 US4455317A (en) | 1981-06-23 | 1981-06-23 | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US27646581 | 1981-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8220253A true NL8220253A (nl) | 1983-05-02 |
Family
ID=23056760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8220253A NL8220253A (nl) | 1981-06-23 | 1982-06-23 | Preparaten voor het behandelen van glaucoom. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4455317A (nl) |
| EP (1) | EP0081581B1 (nl) |
| JP (1) | JPS58500995A (nl) |
| AU (1) | AU558475B2 (nl) |
| CA (1) | CA1176987A (nl) |
| CH (1) | CH655443B (nl) |
| DE (1) | DE3248837T1 (nl) |
| EG (1) | EG16713A (nl) |
| ES (4) | ES513388A0 (nl) |
| GB (1) | GB2112786B (nl) |
| GR (1) | GR76842B (nl) |
| IL (1) | IL66071A (nl) |
| IT (1) | IT1156373B (nl) |
| NL (1) | NL8220253A (nl) |
| NZ (1) | NZ200973A (nl) |
| PH (1) | PH18764A (nl) |
| WO (1) | WO1983000015A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA824341B (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| CA1334168C (en) * | 1988-04-26 | 1995-01-31 | Louis M. De Santis | Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers |
| US4966914A (en) * | 1988-12-15 | 1990-10-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents |
| US4897417A (en) * | 1988-12-15 | 1990-01-30 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyloxypropanolamines |
| US5536749A (en) * | 1994-10-13 | 1996-07-16 | Sl Pharmaceuticals, Inc. | Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents |
| ATE263137T1 (de) | 1995-10-10 | 2004-04-15 | William John Louis | 3-aminopropoxyphenyl-derivate |
| US6197817B1 (en) | 1999-01-22 | 2001-03-06 | Selectus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylpropionic acids and esters: compounds and methods for inducing beta-blockade for the treatment of cardiac disorders |
| WO2005115375A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Othera Pharmaceuticals, Inc. | Oculoselective drugs and prodrugs |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868460A (en) * | 1967-02-06 | 1975-02-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Therapeutic compositions and method |
| US3740444A (en) * | 1968-01-25 | 1973-06-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | Therapeutic compositions and method |
| GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| DE1922003C3 (de) * | 1969-04-30 | 1979-10-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz |
| JPS49247A (nl) * | 1972-04-17 | 1974-01-05 | ||
| US3839584A (en) * | 1972-08-31 | 1974-10-01 | Interx Research Corp | Pharmaceutical compositions containing a novel ester of ((methylamino)methyl)benzyl alcohol and methods of using same |
| FR2208653A2 (en) * | 1972-12-06 | 1974-06-28 | Orsymonde | Cardiac antiarrhythmic phloroglucinol ethers - of hydroxy alkylaminoalkanoic acids |
| AT330150B (de) * | 1973-02-28 | 1976-06-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
| US3825583A (en) * | 1973-04-26 | 1974-07-23 | Interx Research Corp | Ester of 3-hydroxy-alpha-((methylamino)methyl)benzyl alcohol |
| US4195085A (en) * | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
| US4146638A (en) * | 1976-02-17 | 1979-03-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| US4080471A (en) * | 1976-06-25 | 1978-03-21 | Aktiebolaget Hassle | Use of substituted isopropylaminopropanols for inducing inotropic effects of the human heart |
| DE2752659A1 (de) * | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4127674A (en) * | 1977-03-21 | 1978-11-28 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment for glaucoma |
| DE2962112D1 (en) * | 1978-02-08 | 1982-03-25 | Ici Plc | Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8004088L (sv) * | 1980-06-02 | 1981-12-03 | Haessle Ab | Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ... |
| SE8004087L (sv) * | 1980-06-02 | 1981-12-03 | Haessle Ab | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
| EP0053434B1 (en) * | 1980-11-28 | 1986-08-27 | American Hospital Supply Corporation | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
-
1981
- 1981-06-23 US US06/276,465 patent/US4455317A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-06-14 PH PH27418A patent/PH18764A/en unknown
- 1982-06-14 CA CA000405126A patent/CA1176987A/en not_active Expired
- 1982-06-15 NZ NZ200973A patent/NZ200973A/en unknown
- 1982-06-16 IL IL66071A patent/IL66071A/xx unknown
- 1982-06-18 GR GR68483A patent/GR76842B/el unknown
- 1982-06-18 ZA ZA824341A patent/ZA824341B/xx unknown
- 1982-06-22 IT IT67794/82A patent/IT1156373B/it active
- 1982-06-23 AU AU87370/82A patent/AU558475B2/en not_active Ceased
- 1982-06-23 WO PCT/US1982/000850 patent/WO1983000015A1/en active IP Right Grant
- 1982-06-23 CH CH110383A patent/CH655443B/de unknown
- 1982-06-23 ES ES513388A patent/ES513388A0/es active Granted
- 1982-06-23 EG EG369/82A patent/EG16713A/xx active
- 1982-06-23 DE DE823248837T patent/DE3248837T1/de not_active Withdrawn
- 1982-06-23 JP JP57502281A patent/JPS58500995A/ja active Pending
- 1982-06-23 NL NL8220253A patent/NL8220253A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-06-23 GB GB08303062A patent/GB2112786B/en not_active Expired
- 1982-06-23 EP EP82902334A patent/EP0081581B1/en not_active Expired
-
1984
- 1984-03-01 ES ES530209A patent/ES8507469A1/es not_active Expired
- 1984-03-01 ES ES530207A patent/ES530207A0/es active Granted
- 1984-03-01 ES ES530208A patent/ES8507468A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0081581A1 (en) | 1983-06-22 |
| IL66071A0 (en) | 1982-09-30 |
| DE3248837T1 (de) | 1983-12-01 |
| NZ200973A (en) | 1986-04-11 |
| WO1983000015A1 (en) | 1983-01-06 |
| GB2112786B (en) | 1986-02-19 |
| EP0081581A4 (en) | 1983-11-21 |
| ES8405358A1 (es) | 1984-06-01 |
| IL66071A (en) | 1986-09-30 |
| ES8507467A1 (es) | 1985-09-01 |
| GR76842B (nl) | 1984-09-04 |
| IT1156373B (it) | 1987-02-04 |
| GB8303062D0 (en) | 1983-03-09 |
| IT8267794A0 (it) | 1982-06-22 |
| CH655443B (nl) | 1986-04-30 |
| GB2112786A (en) | 1983-07-27 |
| ES513388A0 (es) | 1984-06-01 |
| ES530208A0 (es) | 1985-09-01 |
| EP0081581B1 (en) | 1986-12-30 |
| US4455317A (en) | 1984-06-19 |
| PH18764A (en) | 1985-09-20 |
| AU8737082A (en) | 1983-01-18 |
| ES8507468A1 (es) | 1985-09-01 |
| JPS58500995A (ja) | 1983-06-23 |
| ZA824341B (en) | 1983-04-27 |
| ES530209A0 (es) | 1985-09-01 |
| ES8507469A1 (es) | 1985-09-01 |
| EG16713A (en) | 1990-10-30 |
| AU558475B2 (en) | 1987-01-29 |
| CA1176987A (en) | 1984-10-30 |
| ES530207A0 (es) | 1985-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Butler et al. | Nitroimidazole derivatives. Relationship between structure and antitrichomonal activity | |
| US4402974A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
| NL8220253A (nl) | Preparaten voor het behandelen van glaucoom. | |
| US5066664A (en) | 2-(hydroxy-2-alkylphenylamino)-oxazolines and thiazolines as anti-glaucoma and vasoconstrictive agents | |
| US4454154A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
| EP0373590B1 (en) | Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyl-oxypropanolamines | |
| EP0373592B1 (en) | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents | |
| US4590210A (en) | Compositions for treatment of ocular hypertension | |
| US4559359A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
| US4578403A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
| US4556668A (en) | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties | |
| US5225424A (en) | Methazolamide-derived carbonic anhydrase inhibitors | |
| US5322859A (en) | Antiglaucoma drug composition and method | |
| JPH03141284A (ja) | ４―（２―メチル―２―ヒドロキシプロピルアミノ）―５，６―ジヒドロチエノ―〔２，３―ｂ〕チオピラン―２―スルホンアミド―７，７―ジオキシド | |
| EP0228415B1 (en) | Increasing aqueous humor outflow | |
| KR900003508B1 (ko) | 안(眼) 선택성 β-차단제 | |
| US4126694A (en) | Composition and method for treating glaucoma | |
| US4501912A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
| US4558066A (en) | Treatment and prevention of ocular hypertension | |
| JPS5833202B2 (ja) | ガンカヨウシヨホウノ アンテイカホウ | |
| US4945182A (en) | Oculoselective beta-blockers | |
| WO2000042999A1 (en) | Phenylpropionic acids and ester compounds and methods for inducing beta-blockade | |
| DE3248834A1 (de) | Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom | |
| NL8005702A (nl) | Behandeling van en preparaat tegen glaucoom. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: PONT DE NEMOURS AND COMPANY. E.I. DU - |
|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY. THE DU - |
|
| BV | The patent application has lapsed |