DE2736201A1

DE2736201A1 - 4- geschweifte klammer auf eckige klammer auf 4-(diphenylmethyl)-1-piperidinyl eckige klammer zu methyl geschweifte klammer zu -benzolamine

Info

Publication number: DE2736201A1
Application number: DE19772736201
Authority: DE
Inventors: James Ronald Deason; Robert Wallis Hamilton; Harman Smith Lowrie; Kurt Joachim Rorig
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1976-08-13
Filing date: 1977-08-11
Publication date: 1978-02-16
Also published as: NZ184902A; CA1095523A; ZA774910B; AT366031B; ATA418179A; IE45402L; AT358581B; DK359177A; DE2736201C2; IL52706A0; IE45402B1; ATA587777A; NL7708978A; JPS6134413B2; US4035372A; IL52706A; GR71900B; AU506432B2; SE7709135L; GB1531949A

Description

27362G1

BEIL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80 _n , «,„,. _ttm

O 3. Aug. 1977

Unsere Nr. 21 23¹» Pr/br

G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.

4- ^¹T-(Dipheny lmethyl )-l-piperidinyl7methyl}-benzolamine

801807/0813

Die Erfindung betrifft M-//¥-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl7-methyl7-benzolamin der allgemeinen Formel

NSR¹

(D

worin R einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Alkanoylreste in vorstehender Formel sind beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, Heptanoyl und die entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren.

Alkylreste in vorstehender Formel sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und die verzweigtkettigen Isomeren davon.

Äquivalente zu den in vorstehender Formel wiedergegebenen basischen Aminen sind für die erfindungsgemäßen Zwecke nichttoxische Säureadditionssalze der allgemeinen Formel

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NRR¹

(ID

(HT).

— O —

worin T ein Anion bedeutet, beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat, SuIfamat, Methylsulfat, Ethylsulfat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Succinat, Maleat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Ascorbat, Benzoat oder Cinnamat, das in Kombination mit dem kationischen Teil des vorstehenden Salzes weder biologisch noch sonst irgendwie unverträglich ist, und χ eine positive ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. Beispielsweise sind sie Vasodilatatoren. Sie erweitern Blutgefäße, wobei der Widerstand des Blutstromes verringert und das Volumen vergrößert wird. Die Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen als Vasodilatatoren und die Dauer ihrer Wirksamkeit ist unerwartet im Hinblick auf die niedrige Größenordnung derartiger Wirksamkeiten und der vergleichsweise kurzen Dauer derselben in bekannten Verbindungen wie !-(Jj-AminobenzylJ-aja-diphenyl-Jl-piperidinmethanoldihydrochlorid, US-PS 3 068 237.

Die gefäßerweiternde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich veranschaulichen auf dem Weg über einen standardisierten Test auf ihre Kapazität, den Vasculärwiderstand im peripheren arteriellen System von durchströmten Hinterextremitäten von Kaninchen, bei denen die Nervenzufuhr ausgeschaltet war, herabzusetzen, nach einem von Botton et al. in J. Pharmacol. Exp. Therap. 152, 2^3 (1966) beschriebenen Modell. Durch Messen der Änderung der durch die Verbindungen

induzierten Perfusionsdrücke unter konstanten Strömungsbe-

aen

dingungen läßt sich ihre Wirkung auf/Vasculärwiderstand aus dem Verhältnis

Widerstand = Druck + Strömung berechnen.

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Da das Ausschalten der Nervenzufuhr autonomen Einfluß ausschließt, sind Drucksenkungen allein der direkten gefäßerweiternden Wirkung zuzuschreiben. Weil sowohl die Intensität dieser Wirkung als auch die Länge derselben pharmakologisch wichtig sind, werden diese Parameter zweckmäßigerweise in einem sogenannten Vasοdilatator-Index kombiniert, der das Produkt der maximalen Perfusionsdrucksenkung, ausgedruckt als Dezimale, und dessen Dauer in Sekunden darstellt. Ebenso pharmakologisch wichtig ist die Intensität und Dauer des Anstiegs des Vasculärwiderstandes, der manchmal eintritt und eine sekundäre Vas^pkonstriktion bedeutet.

Die Perfusionsversuchsanordnung wird dadurch eingeleitet, daß man irgendeinen Hundebastard irgendeines Geschlechtes mit einem Gemisch von 15 mg/kg Natriumpentobarbital und 300 mg/kg Natriumbarbital durch intravenöse Verabreichung anästhetisiert. Ein Polyethylenkatheter wird in die rechte Halsschlagader eingeführt und mit einem Miniaturdrucktransducer verbunden, wodurch der systemische arterielle Druck beobachtet wird. Der Ischiasnerv wird freigelegt und durchschnitten und die/cfe»- rechte Oberschenkelarterie, -nerv und -vene werden freigelegt und von Perivasculärgewebe befreit. Der Oberschenkelnerv wird durchschnitten, wodurch die Nervenzufuhr zu den Hinterextremitäten ausgeschaltet wird. Ein PTFE-beschichteter Ballonkatheter wird proximal in die Oberschenkelarterie neben der Illiacarterie eingeführt, worauf der Ballon zusammengedrückt wird, um Perfusion der tiefen Oberflächenarterie zu verhindern, worauf der Katheter mit Hilfe eines flexiblen Schlauche und einer Rollenpumpe mit einer Dämpfkammer verbunden wird, die dazu dient, den pulsierenden Strom von der Pumpe fernzuhalten.

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Ein Polyethylenkatheter wird distal in die Oberflächenarterie eingeführt und mit Hilfe eines zweiten Schlauchstückes mit
der Dampfkammer verbunden, wodurch der Perfusionskreislauf
geschlossen wird. Der Druck innerhalb des Kreislaufs wird mit Hilfe eines zweiten Miniatordrucktransducers beobachtet, der
an ein T-Rohr angeschlossen ist, das zwischen der Dampfkammer und dem distal eingeführten Katheter eingefügt ist. Schließlich wird eine Zutrittsöffnung in den Kreislauf distal zum zweiten Transducer eingefügt.

Der Perfusionskreislauf wird über die Zutrittsöffnung mit
physiologischer Salzlösung, die 1 mg/ml Heparin enthält, gefüllt, und kurz bevor die Perfusion beginnt, werden den Testtieren
intravenös 300 Einheiten/kg Heparin injiziert. Collateralgefäße werden occludiert, indem man zwei Plastikbänder um jede Seite der Hinterextremitäten bindet, wobei man vorsichtig sein muß, um sicherzustellen, daß die Oberschenkelarterie und -vene
nicht eingeengt sind. Ausreichende Vasculärisolation wird durch die Abwesenheit von pulsierendem Druck im Perfusxonskreislauf bestätigt, wenn die Pumpe gestoppt wird. Der Test beginnt durch lang sames Erhöhen der Pumpenleistung, bis der Perfusionsdruck gleich dem systemischen Druck ist, worauf die Verbindung über die Zutrittsöffnung eingeführt und die Pumpenleistung auf der Ursprungshöhe gehalten wird, bis der Test beendet ist.

Jede Verbindung wird in einer Menge von 10, 20 und 30 ug/kg
unter Verwendung von 0,1 ml destilliertem Wasser als Vehikel
in jedem Falle getestet. Wenn eine 40 ug/kg Dosis verabreicht wird, wird das Volumen jedes Vehikels auf 0,12 ml erhöht.
Jede Dosis von jeder Verbindung wird zweimal beim gleichen
Hinterextremitätenpräparat wiederholt, wobei mindestens drei

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Präparate verwendet werden. Kontrollversuche mit 10, 20 und 30 ug/kg Verbindungsdosen werden durch dreimaliges Verabreichen von 0,1 ml destilliertem Wasser (nur) über die Zutrittsöffnung in jedem Präparat durchgeführt, wobei Verbindung und Kontrollverbindung in zufälliger Reihenfolge verabreicht wurden. Die gleiche Verabreichung von 0,12 ml destilliertem Wasser liefert Kontrollversuche für eine ¹IO j»g/kg Dosis.

Die Ergebnisse beim Testen von !-(^- J|-piperidinmethanoldihydrochlorid,als Vergleich bezeichnet, und der am wenigsten zugänglichen erfindungsgemäßen Verbindung, das Produkt des Beispiels IC, 1- A"-(Diphenylmethyl)-lpiperidinyl7methyl -benzolamindihydrochlorid, als Erfindung bezeichnet, werden in Tabelle I zusammengefaßt. Die zahlenmäßigen Charakterisierungen in Spalten 2 bis 7 stammen einzeln von den experimentellen Daten, indem man erst den mittleren Wert für die angezeigten Parameter in jeder Versuchsanordnung berechnete und dann den Durchschnitt der Ergebnisse (+^ Standardfehler) ermittelte. Eine Analyse der Ergebnisse mit Hilfe des Sudent's t-Tests zeigte an, daß die Vergleichsverbindung (2) keine Wirkung auf den Vasculärwiderstand besaß, während die erfindungsgemäße Verbindung (1) einen dosisabhängigen Anstieg des Widerstandes in gewissen Zeitabschnitten erzeugte, wodurch erhöhte Vasodilatator-Indices erzielt wurden; (2) war völlig wirkungslos bei der niedrigsten verabreichten Dosis (10 ug/kg), und die Kontrolle (3) erhöhte den Widerstand überhauptjnicht.

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1
Verbindung/
Kontrolle

2
ursprüng
licher peri-
pherer
Widerstand

1,24+0,21

3
maximale
prozentuale
Verringer
ung des peri-
pheren Wider
standes '

TABELLE I

5
Vasodila-
tator-
Index

6
maximale
Xuale Erhöhung
des Widerstan
des

7
Dauer des
erhöhten
Widerstan
des

16

■

28

N'/N*

Erfindung Cl.

1,26+0,22

4
Dauer
des ver
ringerten
Widerstandes

10 yg/kg

1,28+0,24

1,27+.0,22

13,4+2,4

16,1+4,4

4,0 + 2,2

124 +_

2/3

20 >ig/kg

1,29+0,25

1,29+0,22

15,5+3,4

100+10

19,9 +M*

—

18

0/3

30 yg/kg

1,29+0,22

(3)

18,9+2,1*

124+21*

26,1+4,7*

4,1 + 2,3

148 +

33

1/3

40 μg/kg

1,29+0,21

1,28+0,20

22,6+3,2*

128+_13*

42,1+_11*

—

37

0/3

OO
^*

Vergleich (2)

l,32+_O,24

177+25*

21

α>
00

10 ^g/kg

7,3+0,5

3,9+1,0

7,9 + 1,7

151 +_

2/3

ο

20 ug/kg

8,9+1,2 ■

5O+_l4

5,6+1,3

7,0 + 2,1

141 +_

—

3/3

*»»

30 ug/kg

10,9+2,3

6Ο+_17

7,9+2,8

11,0 + 2,5

193 i

--

2/3

O
OD

40 ^g/kg

14,7+2,5

71+27

12,1+^4,2

12,7 + 1,8

224 +_

2/3

Kontrollen

83+33

0,10 ml

8,l+_O,8

6,4+1,6

-·

0/3

0,12 ml

l4,O+_2,2

72+_8

13,3+3,1

-■

0/3

91+13

N' = Anzahl an Versuchen,in denen eine sekundäre Erhöhung des Widerstandes beobachtet wurde; N = Gesamtanzahl an Versuchen

*bedeutend unterschiedlich von der entsprechenden Kontrolle

CO σ> NJ

Die Ergebnisse vom Testen des wohlbekannten peripheren Dilatators, Fapaverinhydrochlorid, gemäß vorstehend genanntem Verfahren werden in nachstehender Tabelle II zusammengefaßt.

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TABELLE !Γ

Verbindung/ ursprüng-Kontrolle licher periphere r
Widerstand

maximale prozentuale Verringerung des peripheren Widerstandes

Dauer . Vasodilades ver- tatorringerten Index Widerstandes maximale Dauer des iuale Erhöhung erhöhten des Widerstan- Widerstandes des

Papaverin HCl

ug/kg 1,27 +. 0,54

ug/kg ug/kg

_o Kontrolle

1,15 + 0,29
1,15 + 0,27

18,8 + 0,5" 16,7 + 1,7' 17,1 + 3,3"

0,10 ml 0,91 ± 0,06 6,1 ^ 0,2

97	I 37	18	,0	+ 6	,5	4	,1	160	1/3
88	± ¹²	.14	,8	+ 2	,5⁺	3	,1	84	1/3
121	+ 10	21	,2	i 5	,4	2	,8	160	1/4

84 ^ 5,1 +_ 0,8

0/3

N¹ s Anzahl an Versuchen,in denen eine sekundäre Erhöhung des Widerstandes beobachtet wurde; N s Gesamtanzahl an Versuchen

"""bedeutend unterschiedlich von der entsprechenden Kontrolle

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem hypotensive Wirksamkeit.

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßeη Verbindungen in Dosierungseinheitsformen verabreicht, wie beispielsweise sterile wäßrige Lösungen zur intravenösen Infusion, sterile Lösungen oder Suspensionen zur intramuskulären Injektion oder nasalen Instillation,. Tabletten oder Kapseln oder Gemische mit Flüssigkeit zur oralen Ingestion, intravaginale oder rektale Präparate wie Suppositorien, Pastillen zur sublingualen Anwendung und Salben oder Lotionen (einschließlich sprühbaren Lösungen oder Gemischen) zur topischen Anwendung. Die Herstellung solcher Dosierungseinheiten, die im allgemeinen die Einarbeitung von einem oder mehreren für den vorgesehenen Verabreichungsweg geeigneten Hilfsstoffen umfaßt, ist in der Technik wohlbekannt. Vgl. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, Arthur Osol et al., Mack Pub.Co., "Easton (Pa.), 1975, insbesondere Teil 2 und 8. Es ist außerdem in der Technik wohlbekannt, daß die wirksame Dosis für einen gegebenen therapeutischen Zweck von der Art der zu behandelnden Krankheit und deren Schwere, dem Verabreichungsweg, der Species des zu behandelnden Patienten und dessen Größe und individuellen Idiosyncrasie und der spezifischen zu verwendenden Verbindung abhängt.

Die erfindungsgemäßen basischen primären Amine lassen sich durch Erhitzen von 4-(Diphenylraethyl)piperidin mit 4-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart v>n Natriumcarbonat unter Verwendung von Ethanol und Wasser als Lösungsmittel und Inkontaktbringen des dabei entstehenden !-/J^-NitrophenylJmethylT-ii-idiphenylmethyDpiperidins in Tetrahydrofuranlösung bei 25°C mit Wasserstoff unter etwa 0,1 Atmosphäre Druck unter Verwendung von 5 iigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator herstellen.

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Aus dem so oder auf andere Weise erhaltenen M-methyl)-l-piperidinyl7methyl]-benzolamin läßt sich beim Erhitzen in Essigsäurelösung mit einem Alkansäureanhydrid ein entsprechendes erfindungsgemäßes basisches N-Alkanoylamin herstellen. Durch Erhitzen einer Dichlormethanlösung von ^-(DiphenylmethyUpiperidin und ^-/TAlkylaminoJ/iDialkylaminojTbenzoesäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid; /anschließendes Erhitzen des dabei entstehenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran läßt sich ein entsprechendes erfindungsge- ; mäßes basisches N-Alkyl- oder Ν,Ν-Dialkylamin herstellen. I

j Die Behandlung eines erfindungsgemäßen basischen Amins mit 1 oder 2 Äquivalenten irgendeiner von verschiedenen anorganischen oder starken organischen Säuren, worin der anionische Teil durch das vorstehend definierte T dargestellt werden kann, ergibt ein entsprechendes Säureadditionssalz desselben.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den nachstehenden Beispielen sind die relativen Materialmengen in Gewichtsteilen angegeben, außer, wenn Volumen besonders vermerkt ist. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Millilitern.

Beispiel 1

A. Eine Lösung von 126 Teilen *»-(Diphenylmethyl)piperidin in 1 200 Teilen 90?igem Ethanol wurde mit einer Lösung von 69 Teilen Natriumcarbonat in 1 500 Teilen Wasser versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bis zum Siedepunktfunter Rückfluß und unter kräftigem Rühren erhitzt, während eine Lösung von 112 Teilen ^-Nitrobenzylchlorid in 800 Teilen

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85Xigem Ethanol rasch hineingerUhrt und 4 weitere Stunden gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der aus wäßrigem Ethanol umkristallisierte Rückstand ergab 1-/Pl-Nitrophenyl)methy 17-11-(diphenylmethyl)piperidin mit einem Schmelzpunkt von etwa 130 bis 131°C.

B. Eine Lösung von 20 Teilen !-/T^-NitrophenyD-methyl-¹!-

(diphenylmethy1)piperidin in etwa 180 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei etwa 0,1 atm und 25°C in Gegenwart von 1 Teil 5?igem Palladium-auf-Kohle 2 1/2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde daraufhin abfiltriert und das FiItrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand war M-£/¥-( Diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methyll-benzolamin.

C. Eine Lösung von 5 Teilen ^-^7?-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methylj-benzolamin in 40 Teilen Methanol wurde mit 4 Teilen einer 30J(igen Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol versetzt, worauf gerade genügend wasserfreier Äther zugesetzt wurde, um eine Ausfällung einzuleiten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert und ergab 4-^/Tf-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl7-methylj-benzolamindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 237°C unter Gasentwicklung.

Beispiel 2

Eine Lösung von 8 Teilen H-^/T-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl7-methylj-benzolamin in 50 Teilen Essigsäure wurde mit 5 Teilen Essigsäureanhydrid versetzt. Das dabei entstehende Gemisch

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wurde auf den Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt und 10 Minuten darauf gehalten, worauf man die Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abstreifte. Der Rückstand wurde mit 10 Volumen Wasser kombiniert. Das dabei entstehende Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestreift. Der aus Benzol umkristallisierte Rückstand ergab N-Acetyl-^-^/T-idiphenylmethylJ-l-piperidinylZmethyl^-benzolamin mit einem Schmelzpunkt von etwa 182 bis 183°C.

Beispiel 3

Man verfuhr nach Beispiel 2, verwendete jedoch eine äquivalente Menge des entsprechenden Alkansäureanhydrids anstelle des darin verwendeten Essigsäureanhydrids, wobei man folgende Verbindungen erhielt:

N-Propionyl-il-^/f-idiphenylmethyD-l-piperidinylZmethylJ-benzolamin;

N-Butyryl-4-^T-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl/methylJ-benzolamin und

N-Heptanoyl-i|-^V⁷r-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methylJ-benzoli

amin.

Beispiel 1

A. Eine Lösung von 150 Teilen 4-(Diphenylmethyl)piperidin und 99 Teilen 4-(Dimethylamine)benzoesäure in 1*000 Teilen Dichlormethan wurde mit einer Lösung von 123 Teilen Dicyclohexylcarbodiiraid in 1 330 Teilen Dichlormethan versetzt. .

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Das dabei entstehende Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt, worauf weitere 25 Teile ¹J-(Dimethylamine)benzoesäure in 30 Teilen Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt wurden und das Rühren 2k Stunden fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wurde nacheinander mit 5iiger Salzsäure, Wasser und 5Xigem Ammoniumhydroxid gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert und ergab l-/¥-(Dimethylamine)benzoyl7-M-(diphenylmethyl)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C.

B. Eine Suspension von 15 Teilen Lithiumaluminiumhydrid

in 1 350 Teilen Tetrahydrofuran wurde langsam mit einer Lösung von 80 Teilen l-/T-(Dimethylaraino)benzoyl7-¹»-(diphenylmethyl)-piperidin in 450 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde auf den Siedepunkt unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt, worauf 16 Teile Wasser, 12 Teile wäßriges 20giges Natriumhydroxid und 56 Teile Wasser nacheinander zugesetzt wurden. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittelbefreit. Der Rückstand war N,N-T?imethyl-4-^/¥-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methyl}-benzolamin.

C. Eine Lösung von 80 Teilen N,N-Dimethyl-4-{^-Xdiphenylmethyl)-l-piperidinyl7methyl]-benzolamin in lOOCVEthanol wurde mit einer Lösung von 16 Teilen Chlorwasserstoff in 40 Teilen 2-Propanol versetzt. Es wurde gerade genügend Wasser daraufhin zugesetzt, um den sich bildenden Niederschlag zu lösen, worauf soviel wasserfreier Äther zugesetzt wurde, bis sich eine Trübung bildete. Der beim Stehen sich bildende Niederschlag wurde ab-

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filtriert und an der Luft getrocknet. Das dabei erhaltene Produkt war N,N-Dimethyl-4-{/J-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7-methylj-benzolamindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 238⁰C unter Gasentwicklung.

Beispiel 5

A. Man verfuhr nach Beispiel ¹IA, verwendete jedoch 134 Teile 4-(Diisopropylamino)benzoesäure anstelle der darin verwendeten ¹I-(Dimethylamine )benzoesäure, wobei man 1 -/T-(DUsopropylamino)■ benzoyl^-JJ-idiphenylmethyl )piperidin erhielt.

B. Man verfuhr nach Beispiel ¹JB, verwendete jedoch 91 Teile l-/^-(Diisopropylamino)benzoyl7-i|--(diphenylmethyl)piperidin anstelle des darin verwendeten 1-/J-(Dimethylamine)benzoy 17-*!- (diphenylmethyl)piperidins, wobei man Njii-Diisopropyl-Ji-Z/T-(diphenylmethylJ-l-piperidinylTmethylJ-benzolamin erhielt.

C. Man verfuhr nach Beispiel 4C, verwendete jedoch 91 Teile N,N-Diisopropy 1-¹J-^VT-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methyljbenzolamin anstelle des darin verwendeten N,N-Dimethyl-4-f/¥-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methylJ--benzolamins, wobei man Ν,Ν-Diisopropyl-il- /Jf-(diphenylmethyI)-I-piperidinyl7methyI benzolamindihydrochlorid erhielt.

Beispiel 6

Man verfuhr nach Beispiel ¹I, verwendete jedoch eine äquivalente Menge 4-(Methylaminobenzoesäure anstelle der darin verwendeten H-(Dimethylamine benzoesäure ,wobei man N-Methyl-4-£/i-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methylJ-benzolamin erhielt.

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Beispiel 7

Menge Man verfuhr nach Beispiel 6, verwendete jedoch eine äquivalente/ der entsprechenden ^-(Alkylaminojbenzoesäure anstelle von ¹I-(Methylaminobenzoesäure, wobei man folgende Verbindungen erhielt:

N-Ethyl-4-;{/?-(diphenylmethyl)-l-piperidiny^7methylJ-benzolamin; N-Isopropyl-^-Z/T-CdiphenylmethylJ-l-piperidinylTmethylJ-benzol-

amin;

N-Butyl-¹!—f/¥-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methylJ-benzolamin N-Heptyl-^-^/T-CdiphenylmethylJ-l-piperidinylTinethylJ-benzolamin. Beispiel 8

Man verfuhr nach Beispiel 4, verwendete jedoch eine äquivalente Menge der entsprechenden 4-(Dialkylaminobenzoesäure anstelle der darin verwendeten M-(Dimethylamino)benzoesäure, wobei man folgende Verbindungen erhielt:

N.N-Diethyl-^-^/J-CdiphenylmethyD-l-piperidinylTmethylJ-benzol-

amin;

N ,N-Dibutyl-i-^/Tf- (diphenylmethyl )-l-piperidinyl7methylJ-benzol-

amin und

N ,N-Dipentyl-4-f/J-(diphenylmethyl )-l-piperidinyl7methyl,J-benzolT

amin.

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Beispiel 9

Nachstehend werden typische, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen beschrieben.

Tabletten

Bestandteile Menge (mg/Tablette)

W/T- (piphenylmethyl) -1-

piperidinylTmethylJ-benzolamin-

dihydrochlorid 350

Lactose 32

Maisstärke 100

Polyvinylpyrrolidon 15

Magnesiumstearat 3

Der Wirkstoff wurde in Isopropylalkohol gelöst und auf Lactose verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 420 u gegeben. Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon wurden dem Wirkstoff/Lactosegemisch zugesetzt, sorgfältig miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 420 μ gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert, auf Trockenbleche gesprüht und bei 49°C 16 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann gesiebt. Die Granalien wurden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten verpreßt.

Kapseln

Bestandteile Menge (mg/Kapsel)

H-{/J- (Diphenylmethyl)-l-piperidinyl7-	350
methylj-benzolamindihydroChlorid	62,5
Maisstärke	62,5'
Lactose	25
Talk

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Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit Maisstärke und Lactose vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 420 u gegeben und wieder vermischt. Talk wurde zugesetzt und das Gemisch sorgfältig vermischt und in eine entsprechende Hartgelatinekapsel per Hand oder Maschine unter Verwendung von 500 mg Füllstoff je Kapsel gefüllt.

Beispiele für andere verträgliche pharmazeutische Träger zur Verwendung in den vorstehenden Zubereitungen sind Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat; Stearinsäure Pflanzenöle wie Erdnußöl, ßaumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Stoffe (nichtionisch, kationisch, anionisch); Ethylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Suppositorien Bestandteile Menge (mg/Suppositorium)

4-//lf-(piphenylmethyl )-l-

piperidinylTmethylJ-benzolamin-

dihydrochlorid 350

Theobroma-Öl (Kakaobutter) 65O

Die Kakaobutter wurde geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasseroder Dampfbad, um lokale überhitzung zu vermeiden, und anschliessend der Wirkstoff in der Schmelze entweder emulgiert oder

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suspendiert. Schließlich wurde die Masse in verchromte gekühlte Metallformen gegossen, worauf die Suppositorien sogleich erstarrten.

Beispiele für andere verträgliche pharmazeutische Träger für ein Suppositorienprodukt sind Triglyceride von Oleinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäuren (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C₁2~^c ₁8~^'^etts^^uren» ^W£i^sserdi^sP^ergierbare Vehikel wie Polyethylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl 40-Stearate und PoIyethylen-Jl-sorbitanmonostearate und Materialien, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase heraufsetzen können wie Bienenwachs oder Spermaceti.

Parenteral

Bestandteile Menge (rag/5ml)

25	mg
1	ml
6	ml

-(Diphenylmethyl )-l-piperidinyl7-metEylJ-benzolamindihydrochlorid

Ethanol Sesamöl g.s.

Der Wirkstoff wurde in dem Ethylalkohol und dem Sesamöl gelöst. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt und die Ampullen versiegelt. Die Ampullen wurden nach einer geeigneten Sterilisationsmethode sterilisiert.

Beispiele für andere verträgliche pharmazeutische Träger für ein parenterales Produkt sind Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder Sesamöl; Benzylalkohol, Salzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglykolpolymere, Harnstoff, Dimethy!acetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat

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Glycerinformal, Isopropylrayristat, oberflächenaktive Stoffe (nichtionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole oder Ethanol.

In den vorstehend beschriebenen Zubereitungen liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge vor, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen. Obgleich 350 mg je Dosierungseinheit oft zweckmäßig sind, kann gegebenenfalls wesentlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit eingearbeitet werden. Die tägliche Dosis dieser Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der jeweiligen verwendeten Verbindung, der Bedingung, unter der die Verbindung verabreicht wird und individuelle»Ansprechen des Patienten.

Für: Q.D. Searle & Co. Skokie, IIL., V.St.A.

Dr.H.X.Wolff Rechtsanwalt

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a/

Claims

Patentansprüche

1. ^-^^-(DiphenylmethylJ-l-piperidiny^/methylJ-benzolamin der allgemeinen Formel

NRR'

(D

und deren nichttoxische Säureadditionssalze, worin R Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten.

2. il-^Ai-iDiphenylmethyD-l-piperidinyl/methylJ-benzolamin und dessen nichttoxische Säureadditionssalze.

3. N-Acetyl-¹i-^/^]T-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl^7methyl3-benzolamin und dessen nichttoxische Säureadditionssalze.

l». N,N-Dimethyl-4-£/^IT-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl7methyl}-benzolamin und dessen nichttoxische Säureadditionssalze.

5. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach

Anspruch Ib is ¹J, dadurch gekennzeichnet

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ORIGINAL INSPECTED

daß man

(a) 1-/T4-Nitrophenyl)methy 17-1»-(diphenylme thy Dpiperidin katalytisch reduziert und falls man eine Verbindung der Formel I wünscht, worin R einen Alkanoylrest bedeutet, das dabei erhaltene Produkt anschließend mit einem Alkansäureanhydrid umsetzt, oder

(b) 1WT-(Alkylamino/Dialkylamino )-benzoy 17-4-(dipheny lmethyl)-piperidin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert

und die dabei erhaltene Verbindung der Formel I als solche gewinnt oder in deren nichttoxische Säureadditionssalze überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 4-^/T-(Dipheny1 methyl)-l-piperidinyl7methyl^-benzolamin, dadurch gekennzeichnet, daß man l-/j4-Nitrophenyl)methyl7-¹»-(dipnenylmethyl)piperidin in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert und die dabei erhaltene Verbindung als solche gewinnt oder in deren nichttoxische Säureadditionssalze überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von N-Acetyl-^- f/T- (diphenylmethy1)-l-piperidinyl7methyl}-benzolamin, dadurch gekennzeichnet, daß man ^l-{/¥-(DiphenylmethyI)-I-piperidinyl7methyl}-benzolamin mit Essigsäureanhydrid umsetzt und das Produkt als solches gewinnt oder in dessen nichttoxische Säureadditionssalze überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-4-//T-( dipheny Imethyl)-l-piperidinyl7methylj-benzolamin, dadurch gekennzeichnet, daß man !.-/¥-(Dimethylamine)benzoyl7-U-(diphenylmethyDpiperidin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die dabei erhaltene Verbindung als solche gewinnt oder in deren nichttoxische Säureadditionssalze überführt.

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9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

10. Veterinärmedizinische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis M zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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