DE2736201C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft 4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)- piperidindihydrochloride der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. Beispielsweise sind sie Vasodilatatoren. Sie erweitern Blutgefäße, wobei der Widerstand des Blutstromes verringert und das Volumen vergrößert wird. Die Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen als Vasodilatatoren und die Dauer ihrer Wirksamkeit ist unerwartet im Hinblick auf die niedrige Größenordnung derartiger Wirksamkeiten und der vergleichsweise kurzen Dauer derselben in bekannten Verbindungen wie 1-(4-Aminobenzyl)-α,α-diphenyl-4-piperidinmethanol- dihydrochlorid, US-PS 30 68 237.
Die gefäßerweiternde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich veranschaulichen auf dem Weg über einen standardisierten Test auf ihre Kapazität, den Vasculärwiderstand im peripheren arteriellen System von durchströmten Hinterextremitäten von Kaninchen, bei denen die Nervenzufuhr ausgeschaltet war, herabzusetzen, nach einem von Botton et al. in J. Pharmacol, Exp. Therap. 152, 243 (1966) beschriebenen Modell. Durch Messen der Änderung der durch die Verbindungen induzierten Perfusionsdrücke unter konstanten Strömungsbedingungen läßt sich ihre Wirkung auf den Vasculärwiderstand aus dem Verhältnis
Widerstand=Druck+Strömung
berechnen.
Da das Ausschalten der Nervenzufuhr autonomen Einfluß ausschließt, sind Drucksenkungen allein der direkten gefäßerweiternden Wirkung zuzuschreiben. Weil sowohl die Intensität dieser Wirkung als auch die Länge derselben pharmakologisch wichtig sind, werden diese Parameter zweckmäßigerweise in einem sogenannten Vasodilatator-Index kombiniert, der das Produkt der maximalen Perfusionsdrucksenkung, ausgedrückt als Dezimale, und dessen Dauer in Sekunden darstellt. Ebenso pharmakologisch wichtig ist die Intensität und Dauer des Anstiegs des Vasculärwiderstandes, der manchmal eintritt und eine sekundäre Vasokonstriktion bedeutet.
Die Perfusionsversuchsanordnung wird dadurch eingeleitet, daß man irgendeinen Hundebastard irgendeines Geschlechtes mit einem Gemisch von 15 mg/kg Natriumpentobarbital und 300 mg/kg Natriumbarbital durch intravenöse Verabreichung anästhetisiert. Ein Polyethylenkatheter wird in die rechte Halsschlagader eingeführt und mit einem Miniaturdrucktransducer verbunden, wodurch der systemische arterielle Druck beobachtet wird. Der Ischiasnerv wird freigelegt und durchschnitten und die/der rechte Oberschenkelarterie, -nerv und -vene werden freigelegt und von Perivasculärgewebe befreit. Der Oberschenkelnerv wird durchschnitten, wodurch die Nervenzufuhr zu den Hinterextremitäten ausgeschaltet wird. Ein PTFE-beschichteter Ballonkatheter wird proximal in die Oberschenkelarterie neben der Illiacarterie eingeführt, worauf der Ballon zusammengedrückt wird, um Perfusion der tiefen Oberflächenarterie zu verhindern, worauf der Katheter mit Hilfe eines flexiblen Schlauchs und einer Rollenpumpe mit einer Dämpfkammer verbunden wird, die dazu dient, den pulsierenden Strom von der Pumpe fernzuhalten.
Ein Polyethylenkatheter wird distal in die Oberflächenarterie eingeführt und mit Hilfe eines zweiten Schlauchstückes mit der Dämpfkammer verbunden, wodurch der Perfusionskreislauf geschlossen wird. Der Druck innerhalb des Kreislaufs wird mit Hilfe eines zweiten Miniaturdrucktransducers beobachtet, der an ein T-Rohr angeschlossen ist, das zwischen der Dämpfkammer und dem distal eingeführten Katheter eingefügt ist. Schließlich wird eine Zutrittsöffnung in den Kreislauf distal zum zweiten Transducer eingefügt.
Der Perfusionskreislauf wird über die Zutrittsöffnung mit physiologischer Salzlösung, die 1 mg/ml Heparin enthält, gefüllt, und kurz bevor die Perfusion beginnt, werden den Testtieren intravenös 300 Einheiten/kg Heparin injiziert. Collateralgefäße werden occludiert, indem man zwei Plastikbänder um jede Seite der Hinterextremitäten bindet, wobei man vorsichtig sein muß, um sicherzustellen, daß die Oberschenkelarterie und -vene nicht eingeengt sind. Ausreichende Vasculärisolation wird durch die Abwesenheit von pulsierendem Druck im Perfusionskreislauf bestätigt, wenn die Pumpe gestoppt wird. Der Test beginnt durch langsames Erhöhen der Pumpenleistung, bis der Perfusionsdruck gleich dem systemischen Druck ist, worauf die Verbindung über die Zutrittsöffnung eingeführt und die Pumpenleistung auf der Ursprungshöhe gehalten wird, bis der Test beendet ist.
Jede Verbindung wird in einer Menge von 10, 20 und 30 µg/kg unter Verwendung von 0,1 ml destilliertem Wasser als Vehikel in jedem Falle getestet. Wenn eine 40 µg/kg Dosis verabreicht wird, wird das Volumen jedes Vehikels auf 0,12 ml erhöht. Jede Dosis von jeder Verbindung wird zweimal beim gleichen Hinterextremitätenpräparat wiederholt, wobei mindestens drei Präparate verwendet werden. Kontrollversuche mit 10, 20 und 30 µg/kg Verbindungsdosen werden durch dreimaliges Verabreichen von 0,1 ml destilliertem Wasser (nur) über die Zutrittsöffnung in jedem Präparat durchgeführt, wobei Verbindung und Kontrollverbindung in zufälliger Reihenfolge verabreicht wurden. Die gleiche Verabreichung von 0,12 ml destilliertem Wasser liefert Kontrollversuche für eine 40 µg/kg Dosis.
Die Ergebnisse beim Testen von 1-(4-Aminobenzyl)-α,α-diphenyl- 4-piperidinmethanoldihydrochlorid, als Vergleich bezeichnet, und der am wenigsten zugänglichen erfindungsgemäßen Verbindung, das Produkt des Beispiels 1C, 4-Diphenylmethyl-1-(4- aminobenzyl)-piperidin-dihydrochlorid, als Erfindung bezeichnet, werden in Tabelle I zusammengefaßt. Die zahlenmäßigen Charakterisierungen in Spalten 2 bis 7 stammen einzeln von den experimentellen Daten, indem man erst den mittleren Wert für die angezeigten Parameter in jeder Versuchsanordnung berechnete und dann den Durchschnitt der Ergebnisse (± Standardfehler) ermittelte. Eine Analyse der Ergebnisse mit Hilfe des Student's t-Tests zeigte an, daß die Vergleichsverbindung (2) keine Wirkung auf den Vasculärwiderstand besaß, während die erfindungsgemäße Verbindung (1) einen dosisabhängigen Anstieg des Widerstandes in gewissen Zeitabschnitten erzeugte, wodurch erhöhte Vasodilatator-Indices erzielt wurden; (2) war völlig wirkungslos bei der niedrigsten verabreichten Dosis (10 µg/kg), und die Kontrolle (3) erhöhte den Widerstand überhaupt nicht.
Tabelle I
Die Ergebnisse vom Testen des wohlbekannten peripheren Dilatators, Papaverinhydrochlorid, gemäß vorstehend genanntem Verfahren werden in nachstehender Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem hypotensive Wirksamkeit.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungseinheitsformen verabreicht, wie beispielsweise sterile wäßrige Lösungen zur intravenösen Infusion, sterile Lösungen oder Suspensionen zur intramuskulären Injektion oder nasalen Instillation, Tabletten oder Kapseln oder Gemische mit Flüssigkeit zur oralen Ingestion, intravaginale oder rektale Präparate wie Suppositorien, Pastillen zur sublingualen Anwendung und Salben oder Lotionen (einschließlich sprühbaren Lösungen oder Gemischen) zur topischen Anwendung. Die Herstellung solcher Dosierungseinheiten, die im allgemeinen die Einarbeitung von einem oder mehreren für den vorgesehenen Verabreichungsweg geeigneten Hilfsstoffen umfaßt, ist in der Technik wohlbekannt. Vgl. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, Arthur Osol et al., Mack Pub. Co., Easton (Pa.), 1975, insbesondere Teil 2 und 8. Es ist außerdem in der Technik wohlbekannt, daß die wirksame Dosis für einen gegebenen therapeutischen Zweck von der Art der zu behandelnden Krankheit und deren Schwere, dem Verabreichungsweg, der Species des zu behandelnden Patienten und dessen Größe und individuellen Idiosyncrasie und der spezifischen zu verwendenden Verbindung abhängt.
Das erfindungsgemäße basische primäre Amin (R=H) läßt sich durch Erhitzen von 4-(Diphenylmethyl)piperidin mit 4-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat unter Verwendung von Ethanol und Wasser als Lösungsmittel und Inkontaktbringen des dabei entstehenden 4-Diphenylmethyl-1-(4′-nitrobenzyl)- piperidins in Tetrahydrofuranlösung bei 25°C mit Wasserstoff unter etwa 1110 hPa Druck unter Verwendung von 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator herstellen.
Durch Erhitzen einer Dichlormethanlösung von 4-(Diphenylmethyl) piperidin und 4-Dimethylaminobenzoesäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und anschließendes Erhitzen des dabei entstehenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran läßt sich das entsprechende erfindungsgemäße basische N,N-Dimethylamin herstellen.
Die Behandlung eines erfindungsgemäßen basischen Amins mit 1 oder 2 Äquivalenten Salzsäure ergibt das entsprechende Säureadditionssalz desselben.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den nachstehenden Beispielen sind die relativen Materialmengen in Gewichtsteilen angegeben, außer, wenn Volumen besonders vermerkt ist. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Millilitern.
Beispiel 1
A. Eine Lösung von 126 Teilen 4-(Diphenylmethyl)piperidin in 1200 Teilen 90%igem Ethanol wurde mit einer Lösung von 69 Teilen Natriumcarbonat in 1500 Teilen Wasser versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bis zum Siedepunkt unter Rückfluß und unter kräftigem Rühren erhitzt, während eine Lösung von 112 Teilen 4-Nitrobenzylchlorid in 800 Teilen 85%igem Ethanol rasch hineingerührt und 4 weitere Stunden gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der aus wäßrigem Ethanol umkristallisierte Rückstand ergab 4-Diphenylmethyl-1- (4′-nitrobenzyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131°C.
B. Eine Lösung von 20 Teilen 4-Diphenylmethyl-1-(4′- nitrobenzyl)-piperidin in etwa 180 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei etwa 1110 hPa und 25°C in Gegenwart von 1 Teil 5%igem Palladium-auf-Kohle 2½ Stunden hydriert. Der Katalysator wurde daraufhin abfiltriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand war 4-Diphenylmethyl- 1-(4′-aminobenzyl)-piperidin.
C. Eine Lösung von 5 Teilen 4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)- piperidin in 40 Teilen Methanol wurde mit 4 Teilen einer 30%igen Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol versetzt, worauf gerade genügend wasserfreier Äther zugesetzt wurde, um eine Ausfällung einzuleiten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert und ergab 4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)- piperidindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 237°C unter Gasentwicklung.
Beispiel 2
A. Eine Lösung von 150 Teilen 4-Diphenylmethyl)piperidin und 99 Teilen 4-(Diphenylamino)benzoesäure in 4000 Teilen Dichlormethan wurde mit einer Lösung von 123 Teilen Dicyclohexylcarbodiimid in 1330 Teilen Dichlormethan versetzt.
Das dabei entstehende Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt, worauf weitere 25 Teile 4-(Diphenylamino)benzoesäure in 30 Teilen Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt wurden und das Rühren 24 Stunden fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, Wasser und 5%igem Ammoniumhydroxid gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert und ergab 4-Diphenylmethyl-1-(4′-dimethylaminobenzoyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C.
B. Eine Suspension von 15 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 1350 Teilen Tetrahydrofuran wurde langsam mit einer Lösung von 80 Teilen 4-Diphenylmethyl-1-(4′-dimethylaminobenzoyl)- piperidin in 450 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde auf den Siedepunkt unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt, worauf 16 Teile Wasser, 12 Teile wäßriges 20%iges Natriumhydroxid und 56 Teile Wasser nacheinander zugesetzt wurden. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand war 4-Diphenylmethyl-1-(4′-N,N- dimethylaminobenzyl)-piperidin.
C. Eine Lösung von 80 Teilen 4-Diphenylmethyl-1-(4′-N,N- dimethylaminobenzyl)-piperidin in 1000 Teilen Ethanol wurde mit einer Lösung von 16 Teilen Chlorwasserstoff in 40 Teilen 2-Propanol versetzt. Es wurde gerade genügend Wasser daraufhin zugesetzt, um den sich bildenden Niederschlag zu lösen, worauf soviel wasserfreier Äther zugesetzt wurde, bis sich eine Trübung bildete. Der beim Stehen sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das dabei erhaltene Produkt war 4-Diphenylmethyl-1-(4′-N,N-dimethylaminobenzyl)- piperidindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 238°C unter Gasentwicklung.
Beispiel 3
Nachstehend werden typische, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen beschrieben.
Tabletten
Bestandteile
Menge (mg/Tablette)
4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)-piperidindihydrochlorid
350
Lactose 32
Maisstärke 100
Polyvinylpyrrolidon 15
Magnesiumstearat 3
Der Wirkstoff wurde in Isopropylalkohol gelöst und auf Lactose verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben. Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon wurden dem Wirkstoff/Lactosegemisch zugesetzt, sorgfältig miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert, auf Trockenbleche gesprüht und bei 49°C 16 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann gesiebt. Die Granalien wurden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten verpreßt.
Kapseln
Bestandteile
Menge (mg/Kapsel)
4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)-piperidindihydrochlorid
350
Maisstärke 62,5
Lactose 62,5
Talk 25
Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit Maisstärke und Lactose vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben und wieder vermischt. Talk wurde zugesetzt und das Gemisch sorgfältig vermischt und in eine entsprechende Hartgelatinekapsel per Hand oder Maschine unter Verwendung von 500 mg Füllstoff je Kapsel gefüllt.
Beispiele für andere verträgliche pharmazeutische Träger zur Verwendung in den vorstehenden Zubereitungen sind Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat; stearinsaure Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Stoffe (nichtionisch, kationisch, anionisch); Ethylenglykolpolymere; β-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Suppositorien
Bestandteile
Menge (mg/Suppositorium)
4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)-piperidindihydrochlorid
350
Theobroma-Öl (Kakaobutter) 650
Die Kakaobutter wurde geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzung zu vermeiden, und anschließend der Wirkstoff in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert. Schließlich wurde die Masse in verchromte gekühlte Metallformen gegossen, worauf die Suppositorien sogleich erstarrten.
Beispiele für andere verträgliche pharmazeutische Träger für ein Suppositorienprodukt sind Triglyceride von Oleinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäuren (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C₁₂-C₁₈-Fettsäuren, wasserdispergierbare Vehikel wie Polyethylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl 40-Stearate und Polyethylen- 4-sorbitanmonostearate und Materialien, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase heraufsetzen können wie Bienenwachs oder Spermaceti.
Parenteral
Bestandteile
Menge (mg/5 ml)
4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)-piperidindihydrochlorid|25 mg
Ethanol 1 ml
Sesamöl g. s. 6 ml
Der Wirkstoff wurde in dem Ethylalkohol und dem Sesamöl gelöst. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt und die Ampullen versiegelt. Die Ampullen wurden nach einer geeigneten Sterilisationsmethode sterilisiert.
Beispiele für andere verträgliche pharmazeutische Träger für ein parenterales Produkt sind Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder Sesamöl; Benzylalkohol, Salzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglykolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Stoffe (nichtionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole oder Ethanol.
In den vorstehend beschriebenen Zubereitungen liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge vor, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen. Obgleich 350 mg je Dosierungseinheit oft zweckmäßig sind, kann gegebenenfalls wesentlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit eingearbeitet werden. Die tägliche Dosis dieser Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der jeweiligen verwendeten Verbindung, der Bedingung, unter der die Verbindung verabreicht wird und dem individuellen Ansprechen des Patienten.

Claims (4)

1. 4-Diphenylmethyl-1-(4′-aminobenzyl)-piperidin- dihydrochloride der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) 4-Diphenylmethyl-1-(4′-nitrobenzyl)-piperidin katalytisch reduziert oder
  • (b) 4-Diphenylmethyl-1-(4′-dimethylaminobenzoyl)- piperidin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
und die dabei erhaltene Verbindung der Formel I in das Dihydrochlorid überführt
3. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen des Anspruchs 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE19772736201 1976-08-13 1977-08-11 4- geschweifte klammer auf eckige klammer auf 4-(diphenylmethyl)-1-piperidinyl eckige klammer zu methyl geschweifte klammer zu -benzolamine Granted DE2736201A1 (de)

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