DE2128887B2

DE2128887B2 - beta geschweifte Klammer auf Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl (3) geschweifte Klammer zu propionsaureaminoalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben ent haltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2128887B2
Application number: DE2128887A
Authority: DE
Inventors: Denise Jeanne Claude Sartrouville Yvelines Duval; Max Fernand Paris Robba
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1970-06-12
Filing date: 1971-06-11
Publication date: 1973-09-13
Also published as: FR2092731A1; DE2128887C3; JPS5028434B1; US3865842A; FR2092731B1; GB1318473A; DE2128887A1

Description

ν ,.- ^:—CH₂-CH-COOH

mit einem Aminoalkoholchlorid der allgemeinen F'ormel

R³.

Cl-CH-(CH,)_n —N

R² R^?-

umsetzt. wobei R. R'. η und R³ vorstehende Bedeutung haben.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen des Anspruchs 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft ,>-;Benzo[b]thienyl-(3);-propionsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel

r Y )

\_K} --CH₂-CH-COOR¹ (I)

in der R einen AlI)I-. Phenyl-. Benzyl-. Thenyl-. Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylrcst und R¹ die Gruppe

R³

CH -(CH₂I_n-N

R² ' R-3'

(H)

bedeutet, worin R- ein WasserstofTatom oder den Methylrest, η I oder 2 und R³ entweder eine (H,-

oder C₂I !,-Gruppe bedeutet. R³ R³ den Rest -(CH₂),,, bildet (wobei in = 4 bis 6) oder den Rest

-(CH₂I₂O(CH₂),

darstellt, in ihren ra/emischcn und optisch aktiven Formen sowie deren Salze von pharmakologisch verträglichen Säuren, insbesondere die der Oxalsäure oder Zitronensäure, deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel.

Beispiele für cyclische Aminreslc sind der Pyrrolidin-. Piperidin-. Cyclohexamethyienimino- oder Morpholinorest.

Die pharmazeutisch verträglichen Säuren, die mit dem Aminoalk\ !ester Salze bilden, können anorganische oder organische Säuren sein. Außerdem umfaßt die Erfindung die quaternären Ammoniumderivate dieser Aminoalkylester.

Erfindungsgemäß werden die />'-;Benzo[b]thienyl-(3)!-propionsäureaminoalkylester aus 3-Chlormethyl-benzo[b]thiophen durch iualonsäuresynthese hergestellt.

insbesondere kann das Verfahren wie folgt durchgerührt werden: 3-Chlormethyl-benzo[b]thiophen wird mit einem Malonsäureester, der in 2-Stcllung den Rest R (Verbindung III) hat. durch Erhitzen unter Rückfluß in Äthanol und in Gegenwart von Natriumäthylat kondensiert.

Nach der Hydrolyse in wäßriger Salzsäure erhält man einen Malonsäureester, der außer dem Rest R in 2-StelIung den Benzo[b]thienyI-(3)-mclhylrest (Verbindung IV) hat: dieser Ester wird mit Diäthyläther extrahiert und destilliert.

ho Durch längeres Erhitzen unter Rückfluß in einer Lösung von KOH in Benzylalkohol werden die Malonsäureester (IV) verseift und dccarboxyliert. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern erhält man die ,>- ;Benzo[b]thicnyl-(3)!-propionsäurcn (Verbindun-

fis gen V). die durch Vakuumdestillation und Umkristallisation gereinigt werden.

Der vorzugsweise verwendete Malonsäureester ist das Äthylmalonal.

η diesem Fall sieht das Reaktionsschema wie !Hl·

—^:— CH, Cl

lilii

R-CH

COOCH,

COOC- H₅

COt)C-IL

; ^!-CH.--C

R COf)C₁H.
S

ii '\ ' χ f CH, -QW ■- COOH

R
■ minoester

-CH₂-CH- COf)R¹

; Benzo[b]thienyl - (3) \ - propionsäurcn iVergen V) lassen sieh dadurch herstellen, daß man .'ren unter Rückfluß in lsopropanol mit Aminolichloriden der folgenden Formel erhitzt

R-?

CI-CH-(CH₁I_n-N

(11)

R-3-''

worin R². π und

R-I

J 4

Beispiel 1 .;': Athyl-allyl-:benzo[b]thicnyl-(3i:-methylrna!onat

Fine Lösung von 23 g Natrium und 200« Ath\lall\l-2-malunat in 600 cm¹ absolutem Äthanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde !eicht abgekühlt und eine Lösung von 181.5 g 3-Chlorrneihyl-henzo[b]thiophen in lOOcnv* absolutes Äthanol gegossen. Das Ganze wurde unter Rührer.

ic H Stunden unter Rückfluß erhitzt, in 11 Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther cxirahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und eine Vakuumdestillation durchgerührt. Man erhielt ein gelbes öl.

Kp.j: ZAO bis 250 C: Ausbeute: 70%.

b) ■i-Allyl-:i-|benzo[b]thienyl-(3V-propionsäüre

1 me Lösung von 30Og Athyl-allyl-;ben/o[b]thien\\-(?.i',-mctlvylnvdkmut und 97 g KOH in 3.5 1 Benzylalkohol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 2 1 Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhielt ein gelbes öl. Rp.,: 215 C: Ausbeute: S(V o.

e) N.N-Diäthylamino-propylester der

r-Allyl-,>-',benz.o[b]thienyl-(3V,-propionsäure

und dessen Zitrat

Fine Lösung von 10g n-AHyl-,i'-'.hen/o|b]thienyl-(3)!-propionsäure und 5 g N.N-Diäthylanvnochlorpropan in 125 cm³ lsopropanol wurde Π Stunden erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne unter Vakuum wurde der Rückstand in einer wäßrigen mit Natriumcarbonat gesättigten Lösung aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Fs wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 100 cnv¹ Aceton gelöst und die Lösung filtriert. Dann wurde eine Lösung von 8 g Zitronensäure in 20 cm³ Aceton und 10 cm³ Wasser zugegeben, das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und nach dem Erkalten abgenutscht. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch (1:1) aus Diäthyläther und Acetonitril erhielt man farblose Kristalle. F.: 85 C; Ausbeute: 70"ο der Theorie.

Man verfuhr nach Beispiel I a und erhielt die nachstehend aufgeführten Malonsäureester in Form »eiber destillierbarer öle:

die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Auf diese Weise erhält man die Aminoesier in Form ihrer Hydrochloride. Die Aminocster (Basen) sind öle. lim sie als Salze organischer Säuren zu erhalten, kann man das Hydrochlorid in wäßriger Lösung mit Soda behandeln, den Aminoester mit einem orga- do nischen Lösungsmittel extrahieren, das Lösungsmittel im Vakuum abdampfen, den Rückstand in Aceton lösen, das 1.5fachc der ausgewählten organischen Säure zugeben und das Gemisch 15 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzen. Das Salz kristallisiert beim I rkalten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Frfindunii.

Äthyl - phenyl - {bcnzo[b]thienyl - (3)1 - methylmalonat, Kp.,₂: 235 bis 245 X; Ausbeute: 72" η:

Äthyl - benzyl - {benzol bjthienyl - (3)! - methylmalonat, Kp.₆: 250 bis 260 C; Ausbeute: 75%;

Äthyl-(thienyl-2V',benzo[b]thienyl-(3')-methylmalonat, Kp.₈: 280 bis 290 C; Ausbeute: 80%:

Äthyl-(tetrahydrofurfuryl)-!bcn7.o[b]thienyl-(3')!- methylmalonat, Kp.₅: 238 bis 246 C: Ausbeute: 80%;

Äthyl - (tetrahydropyranyl - methyl) - ;benzo[b]-th'icnyl-(3)}-methylmalonat. Kp.₅: 247 bis 25.V¹C; Ausbeute: 65%.

Ausgehend von den vorstehend genannten Malon säureestern und bei Durchführung des im Beispiel 11

2 i 2888

Erläuterten Verfahrens erhalt man die nachstehenden i;-;Benzo[b]thienyl-(3);-propionsäuren in Form von destillierbaren ölen oder Feststoffen:

n- Phenyl-.;- ;benzo[b]thienyI-(3)! -propionsäure: farblose Kristalle: F.: 120"C. Kp.,: 260 bis 263" C: in einem Gemisch aus Acetonitril und Hexan (1:1) kristallisierbar; Ausbeute: 70° n.

-ι-Benzyl-,--'-:benzo[b]thienyl-(3|!-propionsäure: farbloser Feststoff: F.: 116 C: Kp.₅: 245 bis 255 C: in einem Gemisch aus 2 ί Hexan und 150 cm' Äthylacetat kristallisierbar: Ausbeute: SO⁰«.

-i-(Thenyl-2)-..;-;benzo[b]thienyl-(3)!-propionsäure: farblose Kristalle: F.: 85 C: Kp._g: 290 bis 300 C: in einem Gemisch aus Hexan und Athylacetat (4:11 kristallisierbar: Ausb 75° ή.

.ι - Tetrahydrofuran .; - !ben?.o[b]thienyl propionsäure: farblose Kristalle; F.: Ii Kp.-: 240 bis 243 C: in einem Gemiscl Hexan und Äthylacetat (4:1) krisiallisic Ausbeute: 80%.

■i - (Teirahydropyranyl - methyl) -,-; -1 ben.-.of \ enyl-(3::-propionsäure: farblose Kris F.: 100 C: in einem Gemisch aus Alhyla und Hexan (1:2) kristallifierbar: Aush 50",..

In den nachstehenden Tabellen I. II. III. IV u werden Salze \on _/-i-!Benzo[b]thienyl-(3);-pro; säureaminoalkv!estern aufgeführt, die auf uhr. Weise hergestellt wurden.

Tabelle I

) — CH, — CH - COO — R¹. HY

CH₁ = CH - ■ CH_:

(CH,),-N

(CH,), —N

C₂H₅

C₂H,

(CH,),-N

i (CH,)j-N

^CH₃

j (CH₂), -N

(CH,),-n' 1

v_ . J

(CH₂), — N >

Sal/hildcnJe Säure
HY

Zitronensäure

Schmelzpunkt
ι Ο

97

Ausbeute

Acetonitril

Oxalsäure	! 98	ι 65 j	j Acetonitril
Zitronensäure	85	j 75	j Acetonitril
Oxalsäure	110 ί I	70	Acetonitril ι
Oxalsäure	I 120	65	Acetonitril
Oxalsäure	,15	60	Acetonitril
Zitronensäure i	85 j	70	Acetonitril (I) + Äthyiäthcr (I;
Zitronensäure \|	I ι 86	75 !	Aceton tril
i Oxalsäure	im ί	AS	A ..«■ :.-:i

7	R'	2 128 8	87	S -	punk ι ι Γι	8	Acetonitril (1) + Äthyläther (1)
	(CHj)₃-N^ )	Fortsetzung		100		Acetonitril
— CH—CH₂-N^X j \	Sul/hildcndc Säure HV ■ ■	92	Ausbeute ι "»I
CH₃	Oxalsäure		60
	Oxalsäure		65

L Li

Tabelle 11

CH,- CH- COO- R¹. HY

Ii (CH₂J₂-N

CH₅ V₂H₅

14 ί (CH₂I₂-N

15 ί (CH₂I₂-N

16 ! (CH₂I₂-N

(CH₂J₂-N 1CH₂),-N

(CHj)₃-N

CH₃ C₂H₅

C₂H₅

(CHj)₃-N

Sal/bildenJc Saure
HV

Oxalsäure

Zitronensäure

ι Oxalsäure

Oxalsäure

Zitronensäure

Oxalsäure Schmcl/-punkι
ΓΙ

150

110

85

130

135

140

168

95

103

I" ο I

70

65

70

75

70

60

65

ι Knstallisalionslosungsmitlcl

Acetonitril (1) + Äthyiäihcr H)

absolutes Äthanol (I ] 4- Äthyläther (1)

Acetonitril

absolutes Äthanol (1) + ÄthylälherU)

Äthylalkohol zu 95°',

absolutes Äthanol (1) + Äthyläther (1)

absolutes Äthanol (1 ] + Äthyläther (1)

Acetonitril

absolutes Äthanol (1 + Äthyläther (1)

309 537/5

Nr.

F-'ortsct/ung

Sal/biklentlc Saure I ^SllmK'^!/-MV

ία

punk ι
ι Cl

(CH₂),-N

(CU,), N

-CH-CH₂-N CH,

(CH₂I₂-N

(CH₂J₂-N (CH₂J₂- N

(CH₂I₂-N

(CH₂J₂-N (CH₂)₃ — N

C, H,

_/CH₃

Vh₃

C₂H₅

(CH₂I₃-]

C₂H₅ 141

101

90

Oxalsäure

Oxalsäure Zitronensäure

Tabelle

CH₂ - CH COO Ri
CH,

ι <Ί

133

Ausheule

70

65

70

	Sal/bikleiule Säure
	HV
CH,
	Oxalsäure
CH₃
QH₅
	Zitronensäure

(CH₂)₃ — N

Zitronensäure Zitronensäure

Oxalsäure Oxalsäure

Zitronensäure Oxalsäure 100

85

136
118

87
113

Äthylalkohol zu 95% (11 + Äthyläiher

Acetonitri'

Acetonitril (I) + Äthvläiher(l)

HY

Ausheule

75

70

60

65

70

75

80

75

Acetonitril 11) + Äthyläther

Acetonitril

Acetonitril Acetonitril

Acetonitril

Arptr<ni.*ril I 1 I

11 12

Fortsetzung

(CH,).,-N

CH — C CH.,

H, - N Π

N I

Siil/bildcndc Squire HY

Zitronensäure

Oxalsäure Zitronensäure

Schmelzpunkt Cl

Ausbeule Kristallisaiionslös miucl

128

70 75

65

Tabelle IV

CH, CH-COO-R¹, HY CH₂

\ s

Acetonitril (1) 4- Äthvlälhcr (1)

Acetonitril (1) + Äthyläther ι

Acetonitril

Nr

35

36

37

38 39

40

41

CH₃

(CI!,):	— N	CH₃
		C₂H₅
(CH,),	— N

CH,

(CH₂I₂-N

(CH₂)₂~N

(CH₂ )₂ —N

(CH,), - N

(CH₂)₃-N

CH₃

Sal/bildende Säure HY

Oxalsäure

Schmelzpunkt

Zitronensäure

Zitronensäure Oxalsäure

Oxalsäure Oxalsäure

133

111

105

88 160

133 115

Ausbeute

I" ο ι

70

75

70

80 65

70 70

Acetonitril

Acetonitril (1) + Äthvläther (Il

Acetonitril (I) + Äthyläther (1)

Acc nitril (1) + Äthvläther (I]

Acetonitril (1) + Äthyläther (1

absolutes Athan + Äthyläther (1

Acetonitril

Nr.

13

(CH₂), — N

C₂H₅

(CH,).,- N

ICH,).,- N

Fortsetzung

14

CH -CH, -N

CH,

/—ι

Salzbildcnde S;iuro HY

Zitronensäure

Oxalsäure

Zitronensäure

Oxalsäure

Schmelzpunkt
ι Cl

j Ausbeute

("'öl

75

80

75

70

75

Tabelle V

CH₂-CH-COO-R¹. HY CH,

Acetonitril

Acetonitril (11 4 Äthylüther (11

absolutes ΛΠκπμΙ I Athyläther (I;

Acetonitril

Nr.

47

48

49 50

51

R'

(CH₂), — N

,CH,

^CH₃ C₂H₅

^C₂H₅

(CH₂I₂-N

(CHj)₂-N

(CHj)₂-]

(CH₂I₂-N^ J

Salzbildeniic Siiure HY

Oxalsäure

Zitronensäure

Oxalsäure Oxalsäure

Oxalsäure

Schmelzpunkt
C)

HO

90

120

140

124

Ausbeute

1%)

80

75

75 70

KristallisationslöMiiijiNiii

Acetonitril

Acetonitril (1) + Athyläther (1)

Acetonitril

absolutes Äthano + Athyläther (11

Acetonitril

■2.A

16

SjI/piMci-.J-j S.iiir

in Schmelzpunkt

Ausbeute

K π-ι,ιll

CH,

Oxalsäure

(ö Aretoniirii

5- ι Cl L), N

CH-,

C-H,

Zitronensäure Acetonitril

54 iCH₂), N

iCH₂), N

Oxalsäure

Oxalsäure Acetonitril

Acetonitril

iCH,), N

Ovalsaure 70

Acetonitril

Die Salze der Aminoesterderivate der Λ- Benzo[b]-thienyl-(3i;-propionsäure waren der Gegenstand pharmakologischcr Tests, auf Grund deren spasmolvtische Eigenschaften nachgewiesen wurden.

1. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der Aminoesterderivate der . -;Benzo[b]thienyl-(3)!-propionsäure wurde intraperitoneal und oral bei der Maus untersucht: die Produkte wurden hierbei in Lösung in einer isotonischen 0.9%igen Natriumchloridlösung oder in Suspension in einer wiißrigen verdünnten Carboxymethylcelluloselösung verabreicht.

Die DL₅₀ wurde nach der Methode von Miller und Tainter (Miller L. C. Tainter M. L. Proc. Soc. Exptl. Biol. MecL 1944, Bd. 57. S. 261. 264) berechnet.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle VI aufgezeigt, wobei die verwendeten Verbindungen hier und im nachfolgenden mit der Nummer des Beispiels bezeichnet werden.

Tabelle VI
Akute Toxizität bei der M;ms

\ er- _:
bindunnen
Nr :

\

1
i

I

\ er;tr>i"£t

intraperitoneal
desgl.
desgl.
desgl.
oral

intraperitoneal

desgl.

oral

intraperitoneal

oral

intraperitoneal
oral

Konzentration, s; IU) ml

der Losung oder

Suspension

2.0 2.0 1.0 2,0 5.0 1.0 1.0 1.0 5.0 1.0 5.0 1.0 2.5

nu.

mi; ki;

320 ±

240 t IS

160 r

140 r etwa

122 i;

121 r

145 ir

1150 ir 7S

100 r

400 ;■

85 τ etwa

Verbin
dungen

Veriibrcichungsweg

intraperitoneal

desgl.

oral

intraperitoneal

j Kon/en-I (ration. μ HXImI der Losung j oder j Suspension

1.0

2,0 5.0 1,0

η U,

mg kg

150 i 17 etwa 120 j 210 ir IO 1290 r 80 270 ± 59

2. Spasmolytische Wirkung

Die spasmolytische Wirkung wurde an den isolierten Organen, die in einer belüfteten, beim Zwölffingerdarm der Ratte auf 38 C und beim isolierten lleum vom Meerschweinchen auf 33' C erwärmten Tyrode-Lösung befestigt waren, nach dem Verfahren von M a c η u s (M a α η u s R. Archiv. Ges. Physiol., 1905, Bd. 180, S. 1. 71) getestet.

a) Um eine papaverinartige Wirksamkeit nachzuweisen, wurde als Kontraktur erzeugendes Mittel Natriumchlorid verwendet, das auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte einwirkte.

30? 537'MFt

18

Die durchschnittliche Wirkstarke der Substanzen wurde durch graphische Bestimmung ihrer DL₅ und DE₅₀ (DE = Wirkungsdosisl getestet, die in ug pro 20 ml des Bades ausgedrückt wurden.

Die in Tabelle YII aufgezeigten Ergebnisse /eigen. ^; daß die Dem ate der -:Bcnzo[b]thienyl-i3r-prop!onsäure eine papaverinartige spasmohtische Wirksamkeit aufweisen.

Diese Wirksamkeit gleicht derjenigen des I'.ipaverinhvdrochlorids oder ist ihr überlegen, wobei ι ο diese Bezugssubstan/ eine DE,,, h.it. di·: im allgemeinen zwischen <MJ und SO ig 20 ml des Bades unter den \orstehcnd angegebenen Yersuch>bedingungen schwankt.

hl L'in eine atropinartige Wirksamkeit aufzuzeigen. i> wurde Acetslcholinchlorid als Kontraktur er/ciigendes Mittel verwendet, das auf das isolierende Ilcum des Meerschweinchens einwirkte.

Die durchschnittliche SYirksUirke der zu untersuchenden Substanzen wurde ebenfalls durch gra- :o phische Bestimmung ihrer DE₃₀ und DE₅₀ untersucht, die in ;xg 20 ml des Bades ausgedrückt wurden.

Die in Tabelle VII aufgezeigten Ergebnisse zeigen, daß die getesteten Derivate eine schwache atropinartige Wirkung aufweisen, wobei die DE,₀ des Atro- :< pinsulfats unter den vorstehend beschriebenen Yersuchsbedingungen gleich 0.1 u.g 20 ml des Bades oder unterhalb dieses Wertes lasen.

.10

	Tabelle VII	Sp.i»m»'l>tische Wirkung	95	50	12,0	750	iijrlis;
				14,0		: DB„
Ver			170
bindungen v_r ^	Spasmolytische Wirkung in vitro	.Γ-.·(-	55
-N I		: I)I-.... ■ I)K₁.
1	: p.ip.'.N	; 8.5		: ISf
-»	DK₁.,	; 23.0
3	3.7	40.0	50	325
5	I 12.0	20.0	30	90
6	: is.o	20.0	90
7	13.0	4.5	26
8	9.0	80.0	225
9	τ ->	20.0	-) ->	100
10	42.0	13.0		42
11	13.0	110	25	140
12	7.2	50.0	40	45
13	4.0	45.0		450
14	24.0	35.0	50	35
15	13.0	70.0	90
16	18.0	110.0	18.0 60	55
18	45.0	20.0	12.0	80
19	38.0	25.0
20	8.0	19.0	140
21	11.5	19.0	200
22	8.0	16,0	120
23	8.0	7.0	140
24	7.0	25,0
25	3,1		5IXX)
26	10,0
27	9.0
28	5.5
	6.0
6,5

45

55

60 T^"'1>tische Wirkung

Pi-.

4.0 6.0

4.! ι
S.O
s ■■

4.3

7.0

!4.0

6.0 1.6 5.ti

S.O
4.5
9.5

10.0

atropin..τ;:,; I)K₁₁. Pi

"1

S> !45
13.0 !

""Ν 0

14
50
95

S.5 j

16.0 j

20.0 !

13.0 I

!60 i

M.1.0 j

10.5 j 24
17.0 i 190
25.0 i

S.O
27.0
10.0
15.0
25.0

3,7

12.0

6.5
14.0

S.O
12.0

7.5
16.0

30
6.5

10
21
4S
61

75
S"¹

3. Vasodilatatorische Wirksamkeil

at Die vasodilatatorische Wirksamkeit an d.i _'!atten CJefaßmuskulatur wurde am isolierten durchspülten Ohr des Kaninchens nach Katheterisierung der Medianarterie mit Hilfe einer Tyrode-Lösung .iufgezeict. die auf I 'mgebungstcmperatur gehalten w urde.

Die ausfließende Flüssigkeit wird mit Hilfe einer elektronischen Vorrichtung aufgezeichnet, die mit einem Fleisch-Totalisator ausgestattet ist. wobei die Tyrode-Lösung an den Extremitäten der herausführenden Venen aufgefangen wird. Sie verringert sich, wenn man der Durchspülungsflüssigkeit eine Substanz zusetzt, die vasokonstruktorische Eigenschaften aufweist, wie beispielsweise Adrenalin. Je nach der angewandten Konzentration wirkt die vorherige Verabreichung eines vasodilatatorischen Derivats dieser Verringerung ausfließenden Flüssigkeit mehr oder weniger ausgeprägt entgegen.

Bei bestimmten dieser Derivate wurde eine vasodilatatorische Wirksamkeil beobachtet, die eine fast gleiche Intensität wie diejenige des Papaverinhydrochlorids hat.

b) Die vasodilatatorische Wirksamkeit auf die Herzkranzgefäße wurde am isolierten Meerschweinchenherz, aufgezeigt, das nach dem klassischen Verfahren von Langcndorff durchgespült wurde: die aus dem Herz fließende Flüssigkeit wurde mit Hilfe einer, mit einem Fleisch-Totalisator ausgestatteten elektronischen Vorrichtung aufgezeichnet.

Bei bestimmten dieser ;ils Beispiel ausgewühlten Derivate wurde eine vasodiialatorische Wirksamkeit beobachtet, die mit derjenigen des Papaverinhydrochlorids zu vergleichen ist. Diese Derivate widersetzen sich ebenfalls der Vasokonstruktion infolge des der Durchspülungsflüssigkeit zugesetzten Bariumchlorids.

4. Anti-Serotonin-Wirksamkeii.

Die Anti-Serotonin-Wirksamkeit wurde bei der <c Ratte nach dem beim akuten ödem angewandten Verfahren untersucht, das im Metatarsusbereieh loka-Bsiert und durch Injektion von 0.05 ml einer Serotoninlösung (5-Hydroxy triptamincreatininsulfaU \r 0.0i^u'oiger isotonischer Natriumchloridliisung her- is worgerufen wurde.

Plethismographische Messungen der Pfote, die eine Injektion erhalten hatte, wurden vor und zu verschiedcnet: Zeitpunkten nach der Serotonin-Injektion vorgenommen.

Die verschiedenen Ergebnisse, welche bei bestimmten, als Beispiel ausgewählten Derivaten ei halten wurden, werden in Tabelle VIII aufgeführt und zeigen eine deutliche Hemmung des akuten Ödems auf. das nach der intraplantären Serotonin-Injektion lokalisiert wurde.

Tabelle VIII

Die zu tesU nden Derivate wurden auf oralem Wege 30 Minuten vor dem Serotonin verabreicht -°

Verbindung
Nr

Imp

50
30

30
50

Konzentration g KM) nil der SiispenMon	Durchschnittlicher Prozentsatz der Verringerung des Odems nach	j :s,d
	I Std	j Ifi 6
0.5	27.6	12.6
0.3	17,8
0.3	19.4
0.5	40.6
0.3	22.4	15.1
0.5	34.9	42.9
0.3	12,3	16,0
0.5	40.7	j 45.0
! 11-3

39.8

so ausgedrückt, daß man das Verhältnis der mittleren Anzahl (n) der Stimulationen, die im Fall der untersuchten Derivate erforderlich waren, um das Auttreten des Hautrefiexes zu bewirken, zu der durchschnittlichen Anzahl von Stimulationen (11) errechnete, die für die Bezugssubstanz bestimmt wurde.

Unter den vorstehend angegebenen Versuchsbedingungen weist beispielsweise eine Substanz mit einer durch die Zahl 1 ausgedrückten lokalanaesthetischen Wirksamkeit die gleiche Wirksamkeit auf. wie sie das Procainhydrochlorid hat.

Die bei bestimmten Derivaten erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle IX aufgeführt und zeigen eine lokalanaesthetische Wirksamkeit auf. die mit derjenigen des Procainhydrochlorids vergleichbar ist.

Tabelle IX

Das Proeainhydrochlond und die untersuchten

Derivate werden intradermal in einer Menge von 0.20 ml pro Injektion verabreicht

40

45

5. Lokalanaesthetische Wirksamkeit

Um die Wirksamkeit der untersuchten Derivate bei der Leitungsanaesthesie aufzuzeigen, wurde die Methode von M ο u k h t a r ausgewählt (A. Moukhtar. CR. Soc. BioL 1909, Bd. 66, ;< S. 187, 189).

Die Bezugssubstanz für die Lokalanaesthesie, die bei den Versuchen verwendet wurde, war immer Procainhydrochlorid in einer 0,5%igen Lösung in einer isotonischen 0.8%igen NaCl-Lösung. Die drei, zur Untersuchung der lokalanaesthetischen Wirksamkeit der neuen Derivate angewandten Konzentrationen betrugen 0.50, 0,25 sowie 0.10%; das Trägermaterial war eine isotonische 0,9%ige NaCl-Lösung.

Die anacsthetische durchschnittliche Wirksamkeit der zu untersuchenden Substanzen wurde im Vergleich zu derjenigen der ausgewählten Bezugssubstanz

bindiim
Nr

Konzentration
in i! KX) ml

der ui'icr- siKiuen Derivate	des Procain- hydro- chlorids
0,50	0,50
0.25	0.50
0.10	0,50
0.50	0,50
0.25	0,50
0,10	0,50
0,50	0.50
0,25	0.50
0.10	0,50

Durchschnittliche /.ihl; I der Stimulationen ;

heim Test-Derivat π

beim Procain h\dro-

29.5 18.9 12,2

33.2 29.1
14,2

31,4 25.7 16,7

30.5 33.9 36.0

27.2 29.5 30.5

29.2

33.7 28.2

I oka!- anacsthc-

tische

Wirksjm-

keii

1.0 0.6

1.2 1.0 0.5

1.1 0.8 0.6

Die ji-! Benzo[b]thienyl -(3)} - propionsäureaminoalkylester können in der Humantherapie sowie in der Veterinärtherapie wegen ihrer spasmolytischen. \asodilatatorischen, antiserotonin- und lokalanaesthetischen Wirksamkeit angewandt werden.

Die in dieser Beziehung besonders interessanten Verbindungen sind die Vcrbinduneen Nr. 1. 5. 7. 11. 18. 23. 26, 32, 37, 46, 49, 50, 51, 53, 54 und 55 der Tabellen I bis V.

Die neuen Medikamente können bei der Behandlung spasmodischer und schmerzhafter Zustände der Vcrdauungs-, Gallen- und Harnwege, des arteriellen Venensystems und der Beckenorgane sowie bei pcripheren Störungen des Kreislaufs. Herzens und Gehirns verwendet werden.

Die neuen Derivate können oral, rektal oder parenteral an Mensch und Tier, insbesondere zusammen mit den für diese Verabreichungsformen geeigneten Trägerstoffe verabreicht werden.

Sie können daher beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Gclatinekapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutischen Präparate, die eines oder mehrere dieser neuen Derivate enthalten.

Die tägliche Dosierung kann, je nach der Art des Falls, zwischen 50 und 600 mg liegen.

Claims

Patentansprüche:

1. ,-; - ;Bcnzo[b]thienyl - (3): - propionsüureliminoalkylester der allgemeinen Formel

,- CH₂ - CH — COOR¹ !! ι

Bi der R einen AIhI-. Phen\!-. Ben/\1-. Thenyl-. Tetrahydrofiirfuryl- oder Tetrah\drop\ ram !rest und R¹ die Gruppe

R'

— CH—(CH₂)„ — N

R^:

!II)

bedeutet, worin R² ein WasserstofTatom oder den Methylrest, η 1 oder 2 und R^? entweder eine CH,-

oder C₂H₅-Gruppe bedeutet. R³ R³ den Rest — (CH₂)_m bildet (wobei m = 4 bis 6) oder den Rest — (CH₂I₂O(CH₂I₂- darstellt, in ihren razemischen und optisch aktiven Formen sowie deren Salze von pharmakologisch verträglichen Sauren. insbesondere die der Oxalsäure oder Zitronensäure.

2. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Chlormethyl-ben/o[bjthiophen mit einem Malonsäureester, der in 2-Stellunü den Rest R hai. in an sich bekannter Weise kondensiert, die dabei erhaltene Verbindung decarbowliert und ansäuert und die dabei entstehende ,;-:Benzo[b]thienyl-(3)!-propionsäure der allgemeinen Formel