DE2802453B2

DE2802453B2 - Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b] zu isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2802453B2
Application number: DE2802453A
Authority: DE
Inventors: Daniel Thiais Val-De-Marne Farge; Alain Saint-Cloud Hauts-De-Seine Jossin; Gérard Sucy-en-Brie Val-de-Marne Ponsinet; Daniel Thiais Val-de-Marne Reisdorf
Original assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Current assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Priority date: 1977-01-20
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1981-04-02
Also published as: CS195350B2; SE7800681L; FI62314B; NZ186282A; SU730309A3; JPS53116399A; HU174219B; CA1091674A; NO780202L; AU3261178A; DK143343B; GB1574281A; IL53841A0; US4153698A; DE2802453A1; OA05859A; FI780182A; DK143343C; DK27178A; AT361481B

Description

-CH₂OH \Ä/N- CS-NH

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist bzw. deren (R)- und (S)-Formen sowie deren Gemische in saurem Milieu cyclisiert und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt

3. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel

NH₂

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Salz der allgemeinen Formel

Α^θ

N—i-R,

worin Ri ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder den Benzylthiorest und A^e ein Anion bedeutet, bzw. deren (R)- und (S>Formen sowie deren Gemischen umsetzt und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer SBure aberfahrt

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Salz umsetzt, worin Ri ein Chloratom und A⁹ ein Chloridion bedeutet und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt

5, Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekerinseiclwet, daß wan mit einem Sate uinsetet| ^prin % einen Alkyltbiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffiftömen im Alkylteil oder den BenzyltMorest und A? j^in Jqdid-, Sulfat-, Tetrafjuorborat- oder FJuorsulfoiption bedeutet und daß man dann gegebenejjfalJs das erhaltene Produkt in ein Additionssalz !mit einer Säure überführt j;

6. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in reinem Zustpd oder pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Produkt gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnuiigs- oder HflfsmittehV

Versuchsbericht ; ■ A) Akute Toxizität

Es wurde diejenige Dosis an Produkt bestimmt, weiche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht Dies ist die DL₅₀.

B) Carrageenin-Abszeß bei Ratten Die subcutane Injektion in die Dorsalregion der Ratte von 0,5 ml einer 2%igen Suspension von Carrageenan in destilliertem Wasser verursacht innerhalb von 24 Stunden die Bildung eines wohl definierten und leicht zu entfernenden Abszesses. Man verwendet männliche oder weibliche Ratten mit einem mittleren Gewicht von 130 bis 150 g. Die zu untersuchenden Produkte werden oral verabreicht, wobei die Hälfte der Dosis unmittelbar nach der Injektion des Carrageenins und die zweite Hälfte 6 Stunden später verabreicht werden. Es werden 8 Ratten für jede Dosis verwendet und jede Verbindung wird in 3 oder 4 verschiedenen Dosismengen getestet. 24 Stunden nach der Injektion des Carrageenins werden

die Abszesse entnommen und gewogen. Die IDA₅₀ des untersuchten Produktes ist die Gesamtdosis in mg/kg, welche bei 50% der Tiere eine Verminderung des Gewichts des Abszesses von wenigstens 30% bezogen auf das mittlere Gewicht der Abszesse bei unbehandel* ten Kontrollratten hervorruft

C) Technik nach Siegmund (mit Phenylbenzochinon)

Das zu untersuchende Produkt oder eine bserprobe

so werden an Gruppen von wenigstens 8 Mäusen mit einem Gewicht von 17 bis 21 g verabreicht, eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von 0,25 ml einer wäßrig-alkoholischen Lösung, welch« 0,02% Phenylbenzochfnon enthält

Die Injektion des Phenylbenzochinons verursacht ein Schmerzsyndrom, das sich durch intermittierende Konstriktionen des Abdomens mit Krümmen des Rückens, Drehung des Rumpfes und Verdrehen der Hinterpfoten äußert

Die Anzahl der Abdominal-Konstriktionen pro Tier wird während einer Dauer von 5 Minuten, beginnend 5 Minuten nach der Injektion des Phenylbenzochinons beobachtet Die DAm eines Produkts ist diejenige Dosis, welche bei 50% der behandelten Tiere eine Reduktion von wenigstens 50% der Anzahl der Abdominal-Konstriktionen bewirkt, verglichen mit der mittleren Anzahl der Konstriktionen mit der gleichzeitig getesteten Leerprobengruppe.

ρ) Hyperthermie Vermascht durch Bierhefe bei der Ratte

Die subcutane Injektion in die Nackenhaut einer Ratte von 20 ml/kg einer 20<K>jgen Swspension von Bierhefe in destilliertem Wasser verursacht ein Ansteigen der Rektaltemperatur, das nach etwa 5 oder 6 Stunden 1,5"C erreicht iin Vergleich mit der Rektaltemperatur von Kontrolltieren, und das während wenigstens 20 Stunden bei diesem Wert bleibt Männliche oder weibliche Ratten mit einem mittleren Gewicht von 130 bis 150 g, welche bei Wasserkost gebalten werden, werden für die Injektion der Bierhefe verwendet Die zu untersuchende Verbindung wird oral oder subcutan 18 Stunden nach der Injektion der Bierhefe verabreicht

Tabelle

Dje Rektaltemperatur der Kontrolltore, welche Bierhefe erhalten haben, der .Kontrolltiere, welche nichts verabreicht bekamen und der behandelten Tiere, welche sowohl Hefe, als awcb die zu untersuchende Verbindung erhielten wird festgestellt unmittelbar vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung und dann 2,4 und 6 Stunden später. Es werden eine oder die! Dosierungen fflr jede zu untersuchende Verbindung und 8 Rauen pro Dosierung verwendet Die E£>jo einer Verbindung ist diejenige Dosis in mg/kg, welcL? am Höhepunkt der Wirkung die durch die Injektion der Bierhefe verursachte Hyperthermie um 50% reduziert Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt

Nr. des Beispiels	Toxizität	Abszeß mit Carra- geenin (anti-inflamma- torische Aktivität)	Technik nach Sieg mund (analgetische Wirksamkeit)	Hyperthermie mit Bierhefe (antipyre- tische Wirksamkeit)
	DLso mg/kg p. o. (Maus)	DA₅₀ rag/kg p. o. (Ratte)	DA₅₀ mg/kg p. o. (Maus)	DE₅₀ mg/kg p. o. (Ratte)
2	>900	55	65	3
3	300-900	18	8	16
4	S900	34	28	3
5	>900	21	20	9
6	atoxisch bei 900	14	40	inaktiv bei 50
Vergleichs *verbindung)**	atoxifch bei 900	inaktiv bei 400	67	13

Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-

lÄ10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-bJsochinolins,

ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-l,5,I0,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]-isochinolins der allgemeinen Formel

der allgemeinen Formel

CH₂OH

N —CS-NH

-N

(D

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, ihre (R)- und (S)-Formen sowie deren Gemische, ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.

Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (1) durch Cyclisierung in an sich bekannter Weise eines 1,2,3.4-Tetrahydroisochinolins

worin R wie oben angegeben definiert ist bzw. deren (R)- und (SJ-Formen sowie deren Gemische erhalten werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen durch Erhitzen in saurem Milieu vorgenommen. Es ist besonders vorteil· haft, bei einer Temperatur zwischen 65 und 100⁰C in einer anorganischen bzw. Mineralsäure in wäßriger Lösung, beispielsweise in Salzsäure, zu arbeiten.

Das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel (H) kann durch Einwirkung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel

S=C = N

worin R wie oben angegeben definiert ist auf ein

der

y Formel .

^Cfi'^otI

erhalten werden,

Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, bewirkt, rädern bei einer Temperatur zwischen 20 und 50" C gearbeitet wird.

Das a-Hydroxymethyl-lÄä^-tetrahydro-isochinolin kann aus Phenylalanin nach der von S. Yamada und T, Kunieda, Chem. Pharm. BuIL, 15,490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Wenn man das L-Pbenylalanin verwendet, so wird das Produkt der allgemeinen Formel I in der (S)-Form erhalten.

Wenn man das D-Phenylalanifi verwendet, so wird das Produkt der allgemeinen Formel I in der (R)-Form erhalten.

Wenn man das DL-Phenylalanin verwendet, so wird das Produkt der allgemeinen Forme! I in c'sr (R, S)-Form erhalten.

Das Isothiocyanat der allgemeinen Formel III kann durch Kondensation von Schwefelkohlenstoff an das 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel

NH₂

(V)

worin R wie oben angegeben definiert ist, und anschließende Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.

Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin. Manm arbeitet vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen -10 und 25° C.

Das 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel V kann aus einem 3-AlkylisochinoIin der allgemeinen Formel

(VI)

Α^θ

(VII)

Alkyjtejl } bis 4 Kohlenstoffatom? besitzt, oder den Beiwylthiorejst bedeutet und A^ ein Anion darstellt und dessen (R)- wnd (SJ-Formen, sowie deren Gemische in an sich bekannter Weise, '

Wenn Ri ein Chloratom und A⁸ ein Chloridion bedeutet, so wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin bei einer Temperatur von etwa 20">C durchgeführt

Wenn R| einen Alkylthio- oder Benzylthiorest bedeutet und Α^θ ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorboratoder Fluorsulfonation ist, so wird die Reaktion in einem basischen organischen Lösungsmittel wie'" Pyridin bei einer Temperatur von etwa 20" C durchgeführt

Das Salz der allgemeinen Formel VII, worin Ri ein Chloratom und Α^θ ein Chloridion ist kann erhalten werden durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels wie Phosgen, PhosphorpentachloridV Thionylchlorid oder Oxalylchlorid auf das I,5,10,10a-Tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-3-thion der Formel

worin R wie obet; angegeben definiert ist, durch Anwendung der von N. P. Buu-Hoi u. Mitarb, J. Chem. Soc, 3924 (1964) beschriebenen Methode erhalten werden.

Das Isochinolin der allgemeinen Formel VI kann nach der von ]. MuVakoshi u. Mitarb, Yakugaku Zasshi 79, 1578 (1959) oder nach der von F. Damerow, Ber, 27, 2232 (1894) beschriebenen Methode erhalten werden.

Gemäß der Erfindung kann das Produkt der allgemeinen Formel I auch erhalten werden durch Einwirkung von 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel V auf ein Salz der allgemeinen Formel

(vm)

Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel wie einem Gemisch Toluol/Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 und 70⁰C durchgeführt.

Das Salz der allgemeinen Formel VII, worin Ri ein Alkylthio- oder Benzylthiorest und Α^θ ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation bedeutet, kann entweder durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel

Ri-A

(IX)

worin R'i einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest und A den Rest eines reaktiven Esters wie ein Jodatom oder einen Alkoxysulfonyloxyrest bedeutet, oder durch Umsetzung des Triäthyloxonium-tetrafluorborats oder des Methylfluorsulfonats mit einem Produkt der Formel VIII erhalten werden.

Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 20⁰C durchgeführt Das Derivat des Thiazoloisochinolins der Formel VIII kann erhalten werden durch Reaktion von Schwefelkohlenstoff in basischem Milieu mit einem 1,23,4-TetrahydroisochinoIin der allgemeinen Formel

CH₂-E

NH

(X)

worin Ri ein Chlora'om oder einen Alkylthiorest, dessen worin E ein Halogenatom oder einen Hydroxysulfonyloxyrest bedeutet Man arbeitet im allgemeinen in wäßrigem Milieu in Gegenwart vor Natriumhydroxyd bei einer Temperatur von etwa 20⁰C

Die Produkte der allgemeinen Formel X können durch Einwirkung einer Mineralsäure auf 3-Hydroxyrnethyl-l,2,3,4-tetrahydrO'isochinolin erhalten werden.

hj Wenn man das Produkt der allgemeinen Formel X, worin E einen H^droxysulfonyloxyrest bedeutet erhalten möchte, so arbeitet man im allgemeinen durch Umsetzung von Schwefelsäure in wäßrigem Milieu bei

einer Temperatur von 100° C oder in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von etwa 20° C.

Wenn man das Produkt der allgemeinen Formel X, worin E ein Bromatom bedeutet, erhalten möchte, so arbeitet man im allgemeinen durch Umsetzung einer wäßrigen 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und man isoliert das Produkt in Form des Hydrobromids.

Wenn man das Produkt der allgemeinen Formel X, worin E ein Chloratom bedeutet, erhalten möchte, so bewirkt mam die Reaktion im allgemeinen durch Umsetzung von Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, und man arbeitet bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, dann isoliert man das erhaltene Produkt als Hydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Produkte können gegebe-Sie sind besonders interessante antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antithermische Mittel.

Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich an > der Ratte in Dosen zwischen 5 und 80 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von K. F. Benitz und L M. Hall (Arch. Int. Pharmacodyn., 144,185[1963]).

Die analgetische Wirksamkeit zeigt sich bei der Ratte

in Dosen zwischen 2,5 und 50 mg/kg bei oraler

in Verabreichung nach der Technik von E. Siegmund u.

Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Mod, 95, 729 (1957) und nach der Technik von L. O. Randall und ). J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., Ill, 409 (1957), modifiziert nach K. F. Swingle u. Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,

Ii 137,536(1971).

Die antithermische Wirksamkeit zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 1,5 und 25 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von J. J. Loux u. Mitarb., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22,674 (1972).

!leinen» in A\uuiuuu33ai£.c Hin foulen uuci"iunTi Wciucii.

Die Additionssalze können durch Einwirkung des Produkts auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone. Äther oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus, es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte und ihre Salze besitzen bedeutende pharmakologische Eigenschaften.

Tabelle IAt UIV IUAIf-ItCIt UbI t.1 tlliuui

Produkte höher als 300 mg/kg bei oraler Verabreichung bei der Maus und die Mehrzahl der Produkte zeigt keinerlei Toxizität bei der Maus in Dosen von 900 mg/kg oral.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich der anti-inflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirksamkeit sowie der Toxizität mit dem aus der DE-OS 26 35 516 bekannten (S)-3-(5-Isochinoly·' τ ino)-1,5,10,1 Oa-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]-isochinolin verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Ein ausführlicher Versuchsbericht wurde ausgelegt.

Nr. de* fiei-picK	Trm/ilat	Ahs/eB mil Carra- geenin (,inti-inriamma- torische Aktivität)	Technik nach Sieg mund (analgetische Wirksamkeit)	Hyperthermie mit Bierhefe (antipyre- tische Wirksamkeit)
	DL;,, mg/kg p. ο iMaus)	DA;,, mg/kg p.o. (Ratte)	DAi₀ mg/kg p.o. (Maus)	DE;,, mg/kg p. o. (Ratte)
	>900	55	65	3
	300-900	18	8	16
4	2 900	34	28	3
S	>900	21	20	9
6	atoxisch bei 900	14	40	inaktiv bei 50
Vergleichs- verbindung*)	atoxisch bei 900	inaktiv bei 400	67	13

*1 (Sl-S-iS-IsochinoIyl-iminul-l.i.in.iOu-tstrahydro-thiazoloP^-blisochinolin (Beispiel 6 der DE-OS 26 35 516).

Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder als Base oder als pharmazeutische annehmbare Salze, d h. Salze, welche in den angewandten Dosen nicht toxisch sind.

Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R einen Aikylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, und unter diesen sind wieder die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R einen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bedeutet besonders aktiv.

Die folgenden Beispiele soüen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 153 g S-Amino-S-methyl-isochibo nolin in 200 cm³ Pyridin gibt man 363 g (S)-3-MethyI-

thio-1 Al 0,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-bjsochinolinium-jodid. Die erhaltene Suspension geht fortschreitend in Lösung. Nach 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C engt man unter vermindertem Druck (33 mbar = 25 mm Hg) bei 50⁰C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 600 cm³ MethyienchSorid und 400 cm³ 1 η-Natronlauge gelöst Die organische Phase wird dekantiert, mit 200 cm³

Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (53 mbar-40 mm Hg) bei 4O⁰C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus 500 cm³ Acetonitril umkristallisievt.

Man erhält so 29,2 g (S)-3 [(3-Methyl-5-isochinolyl)-imino]-l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolin vomF.-ierC.

i»]f - -180±2^e (c= !,Chloroform).

Das (S)-3-Methylthio-1,5,10,1 Oa-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolinium-jodid kann in folgender Weise hergestellt werden:

Man löst 38 g (S)-l,5,10,10a-Tetrahydro-thiazoio[3.4-b]isochinolin-3-thion in 500 c;m³ Methyljodid. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit 50 cm³ Äther gewaschen und dann bei 20° C unter vermindertem Druck (1,3 mbar= 1 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 61,5 g (S)-3-Methylthio-1.5.10.1 Oa-tetrahydro-thiaznloTi.-i-Misnchinoliniurn-jodid vom F. = 140-150" C (Zers.).

Das (S)-1,5,10,1 Oa-Tetrahydro- thiazolo[3,4-b]isochinolin-3-thion kann in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 100 g (S)-Hydroxysulfonyloxymethyl-l^^-tetrahydroisochinolin in 4000 cm³ 0,25 n-Natronlauge gibt man tropfenweise und unter starkem Rühren 40 g Schwefelkohlenstoff. Die Reaktion ist exotherm. Es fällt ein fester Stoff aus; man setzt das Rühren während drei Stunden fort. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 4 n-Salzsäure. O't gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, ausgiebig mit Wasser gewaschen und dann aus 3000 cm³ Äthanol umkristallisiert.

Man erhält so 77 g (S)-l,5,10,10a-Tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolin-3-thion in Form feiner weißer Nadeln vom F.= 15O⁰C.

[«]? = -377 ±4° (c= 1; Chloroform).

Das (S)-3-Hydroxysulfonyloxymethyl-1^3,4-tetrahydro-isochinolin kann in folgender Weise erhalten werden:

Eine Lösung von 41 g (S)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in einem Gemisch aus 13 cm³ 34 η-Schwefelsäure und 70 cm³ Wasser wird auf 110⁰C erhitzt Man destilliert etwa 50 cm³ Wasser ab, dann engt man bei 100° C unter vermindertem Druck (27 mbar=20 mm Hg) ein. Der ölige braune Rückstand wird in einem Gemisch aus 13 cm³ 34 n-Schwefelsäure und 70 cm³ Wasser aufgenommen; man destilliert von neuem 50 cm³ Wasser ab und dann engt man das Gemisch wie vorhin beschrieben ein und beendet das Einengen bei 100⁰C unter vermindertem Druck (13 mbar= 1 mm Hg). Der Rückstand, der beim Abkühlen kristallisiert, wird aus einem Gemisch von 140 cm³ Äthanol und 60 cm³ Wasser umkristallisiert. Nach 15 Stunden Kühlen bei etwa 5° C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit 20 cm³ eines Gemisches Äthanol/Wasser (3:1 in Volumina) und dann mit zweimal 25 cm³ Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60⁰C unter vermindertem Druck (1,3 mbar= 1 mm Hg) erhält man 48 g (S)-3-HydroxysuI-fonyloxymethyl-l^^-tetrahydro-isochinolin in Form weißer Kristalle.

[α]? 55± Γ (c= 1; Dimethylsulfoxyd).

Das (S)-3-HydroxymethyI-1,23,4-tetrahydro-isochinolin kann aus L-Phenylalanin nach der von S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Phanm. BuIL, 15, 490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch

ausgehend von 15,9 g 5-Amino-3-methyl-isochinolin und 363 g (RS)-3-Methylthio-l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolinium-jodid und erhält 27,8 g

(RS)-3-[(3-Methyl-5-isochinolyl)-imino]-lÄ10,ll0a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin vom F.= 159⁰C Das (RS)-3-Methylthio-1,5,10,1 Oa-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolinium-jodid kann in folgender Weise hergestellt werden:

Man löst 210g (RS)-l,5,10,!0a-TetrahydiO-thiazolo[3,4-b]isochinolin-3-thion in 4000 cm³ Metliylenchlorid, wobei leicht auf 30°C erwärmt wird. Man gießt

i> innerhalb von 15 Minuten 202 g Methyljodid ein, dann rührt man während 64 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20° C.

Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit Äther gewaschen. Nach dem

Trocknen unter vermindertem Druck

(1,3 mbar= 1 mm Hg) erhält man 221,7 g(RS)-3-Methy!- thio-1,5,10,1 Oa-tetrahydro-thiazoloT^-blisocltiinolinium-jodid, das bei etwa 180° C unter Zersetzung schmilzt. Das (RSHS.lO.lOa-Tetrahydro-thiazoloß^-bfsochinolin-3-thion kann in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 151 g (RS)-3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l^S^-tetrahydro-isochinolin in 5000 cm³ Wasser und 63 g Natriumhydroxydpastillen gibt man tropfenweise bei 20⁰C unter kräftigem Rühren 63 g Schwefelkohlenstoff. Es bildet sich sofort ein cremefarbener Niederschlag. Man rührt das sehr zähe Milieu bei einer Temperatur von etwa 20⁰C während 24 Stunden. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch, indem man 130 cm³ 4 η-Salzsäure zugibt. Man trennt den Feststoff durch Fitrieren ab und wäscht ihn dann ausgiebig mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 107 g (RS)-1,5,10,1 Oa-Tetrahydro-thiazolop^-blisochinolin-S-thion in Form weißer Kristalle vom F.= 180⁰C.

Das (RS)-3-HydroxysulfonyloxymethyI-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin kann man auf folgende Weise erhalten:

Zu 106 g (RS)-3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Suspension in 226 cm³ Wasser gibt man innerhalb einiger Minuten 36,8 cm³ 34 n-Schwefelsäure ^y= 1,83). Die Temperatur steigt bis auf 60⁰C und der feste Stoff geht in Lösung. Man erhitzt unter Abdestillieren von Wasser auf 100 bis 110° C, dann auf 160⁰C, wobei unter vermindertem Druck (27 mbar=20 mm Hg) eingeengt wird. Man beendet das Einengen unter 1,3 mbar (1 mm Hg). Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Man erhält so 151 g rohes (RS)-3- Hydroxysulfonyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form blaßgelber Kristalle. .

Das (RS^-Hydroxymethyl-l^^tetrahydro-isochinolin kann nach der Methode von S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull, 15, 490 (1967) hergestellt werden.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3 g 5-Amino-3-butylisochinolin in 100 cm³ Pyridin gibt man 5,25 g (S)-3-MethyIthiolAlO.lOa-tetrahydro-ttoaioloß.^bJsochinolinium-jodid. Die erhaltene Suspension löst sich fortschreitend auf. Nach vier Tagen bei einer Temperatur von etwa 20⁰C engt man unter vermindertem Druck (33mbar=25inniHg) bei 50⁰C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm³ Chloroform gelöst Diese

Lösung wird mit dreimal 100 cm³ η-Natronlauge und dann mit zweimal 50 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (53 mbar=40 mm Hg) bei 4O⁰C zur Trockne eingeengt Der erhaltene Rückstand wird aus 50 cm³ Isopropyläther umkristallisiert.

Man erhält so 3,05 g (S)-3-[(3-Butyl-5-isochinolyl)-imino]-1 Al 0,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolin vom F.-82° C.

[«]? - -156±2* (c 1,Chloroform).

Das S-Amino-S-butylisochinolin kann durch Anwendung der Methode von N. P. Buu-Hoi u. Mitarb., J. Chem. Soc. 3924 (1964) hergestellt werden.

Beispiel 4

Wenn man wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7,1 g 5-Amino-3-äthylisochinolin und 13,7 g (S)-3-Methylthio-l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolinium-jodid, so erhält man 8,6 g (S)-3-[(3-Äthyl-5-isochinolyl)-imino]-1.5.10.1 Oa-tetrah vdro-thiazoloJ3,4-b]isochinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 142° C schmilzt.

[λ] ? = -162 ± 2° (c= I, Chloroform).

Das S-Amino-S-äthyl-isochinolin kann durch Anwendung der Methode von N. P. Buu-Hoi u. Mitarb., J. Chem. Soc. 3924 (1964) hergestellt werden.

Beispiel 5

Wenn man wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,18 g S-Amino-S-propyl-isochinolin und 035 g (S)-3-Methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinium-jodid, so erhält man 0,35 g (S)-3-[(3-Propyl-5-isochinolyl)-imino]-l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolin in Form eines Rohprodukts, das man durch Chromatographie an einer Säule mit 6 g Siliciumdioxyd (Durchmesser der Säule 0,7 cm) reinigt, indem mit Methylenchlorid eluiert wird und Eluatfraktionen von 20 cm³ gesammelt werden.

Man verdampft die Fraktionen 7 bis 11 und erhält so 0,21 g (SJ-S-KS-Propyl-S-isochinoIyO-iminoHS.lO.lOatetrahydro-thiazolo-[3,4-b]isochinolin in Form blaßgelber Kristalle, welche nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 95 bis 96° C schmelzen.

[x]_? = -145,5±Γ (c= !,Chloroform).

Beispiel 6

Wenn man wie in Beispiel 1 angegeben arbeitet, jedoch ausgehend von 8,7 g 5-Amino-3-octyl-isochinolin und 123 g (S)-3-Methylthio-lA10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolinium-jodid, so erhält man 11 g (S)-3-[(3-Octyl-5-isochinoyl)-imino]-l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolin in Form eines Öls, von dem man das neutrale Fumarat herstellt, indem man es in 50 cm³ Äthanol löst und 2Ji g Fumarsäure, gelöst in 50 cm³ Äthanol zugibt Nach dem Abkühlen während 3 Stunden auf 0°C trennt man die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren ab und kristallisiert sie dann aus 100 cm³ Isopropanol um.

Man erhält so 83 g neutrales Fumarat des (S)-3-[(3-Octyl-5-isochinolyl)-imino>lÄ10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochinolins in Form weißer Kristalle vomF.= 112°C

[α]? =-108±2°C/c=l, Aceton).

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Arzneimittel, welche aus einem Derivat der allgemeinen Forme! I in reinem Zustand in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes bestehen iwd die pharmazeutischen Zusammensetzungen, weiche dieses zusammen mit mindestens einem verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen können oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht werden.

Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen

ίο ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammnsetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magne-

i^r) siumstearat enthalten. .

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, welche inerte Verdünnungsmittel

2n wie Wasser oder Paraffinöl enthalten können. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters,

indem der Zusammnsetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, weiche im Augenblick der Verwendung in einem injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.

Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem aktiven Produkt Exzipientien wie Kakaobutter oder Suppowachi enthalten können.

Die topisch anzuwendenden Zusammensetzungen sind insbesondere in Form von Pommaden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders nützlich in der Humantherapie wegen ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretisehen Wirkung. Sie sind insbesondere angezeigt bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten (Spondylarthritis ankylosans, akuter Gelenkrheumatismus, Arthrose), akuten und chronischen Schmerzzuständen, rheumatischen und traumatischen Algien, Zahnschmerzen, neurologischen Schmerzen und Visceralschmerzen, verschiedenen Algien (Krebsschmerzen), fiebrigen Zuständen.

In der Humantherapie werden die Dosierungen vom gewünschten Effekt und der Dauer der Behandlungen abhängen; sie liegen im allgemeinen zwischen 150 und 2000 mg pro Tag für einen Erwachsenen.

Ganz allgemein wird der behandelnde Arzt die

Posologie, welche er für am geeignetsten hält, bestimmen, im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und die anderen, dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren.

Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen näher erläutern.

Beispiel A

Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten her mit 100 mg Wirkstoff mit folgender Zusammensetzung:

- (S)-3-[(3-Methyl-5-isochinolyl)- imino]-1,5.10,1 Oa-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin 0,100 g

- Stärke 0,110 g

- gefälltes Siliciumdioxyd 0,035 g

- Magnesiumstearat 0,005 g.

Beispiel B

Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg Wirkstoff mit folgender Zusammensetzung her:

— (S)-3-[(3-Äthyl-5-isochinoIyl)-imino]-1,5,10,1 Oa-tetrahydrothiazoloT^-bjisochinolin 0,100 g

- Stärke 0,110 g

— gefälltes Siliciumdioxyd 0,035 g

— Magnesiumstearat 0,005 g.

Claims

Patentansprüche;

1, Derivate des 3-[(3-AlM-5-isochmolyl)-rojHW>h l^,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isochiiiolins der allgemeinen Formel

worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihren (R)- und(S)-Formen sowie deren Gemischen und gegebenenfalls ihre Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 1A3,4-Tetrahydroisochinofin der allgemeinen Formel