DE2240887A1

DE2240887A1 - Neue biguanid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendungsmoeglichkeiten

Info

Publication number: DE2240887A1
Application number: DE2240887A
Authority: DE
Inventors: Jan Marcel Didier Aron-Samuel
Original assignee: ARON MD SAMUEL J
Current assignee: ARON MD SAMUEL J
Priority date: 1971-08-20
Filing date: 1972-08-19
Publication date: 1973-03-01
Also published as: BE787327A; FR2230347B1; ES405932A1; US3808224A; AT317919B; NL7211374A; AU461429B2; JPS4829773A; CA990291A; FR2230347A1; GB1351025A; ZA725619B; AU4572072A

Description

Dr.-med.
Anm.: Jan Marcel Didier ARON-SAMUEL

1Θ. August 1972

Neue Biguanid-Derivate, Verfahren zu ihrer darstellung und ihre Anwendungsmöglichkeiten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue,interessante therapeutische Eigenschaften aufweisende Biguanid-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Darstellung und eine therapeutische Zusammensetzung, die diese als aktiven Bestandteil enthalten;

Die neuen Derivate der Erfindung entsprechen der Formel:

C-N

II Il (ι)

N_n C-NH-C-NH-C-R ⁰ NH NH

in der It^, E₂, R„, R. und R-, die identisch oder unterschiedlich sein können, unter dem Wasserstoff, den Halogenen und den Alkyl-, Alkoxy-, Monohaloalkyl-Gruppen sowie Polyhaloalkyl-Gruppen (insbesondere Trifluoromethyl) gewählt werden oder aber, paarweise betrachtet, eine Alkylen-Dioxy-Brücko (insbesondere Methylen-Dioxy) bilden; und R ist (a) eine Gruppe:

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— 2 —

-NC. in der IL- und R_, die identisch

oder unterschiedlich sein können, jeweils einen Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Allyl-Gruppe oder einen Heterozyklus (insbesondere Piperidino oder Morpholino) darstellen, der bzw. die bzw. das evtl. durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert werden können, oder aber Rg und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5 oder 6 Kettengliedern, die evtl. ein weiteres Heteroatom enthalten können, und dieser Heterozyklus kann evtl. durch mindestens eine Alkyl-, Allyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Alkylphenyl- oder Halophenyl-Gruppe ersetzt werden; oder R ist eine Gruppe:

^R8

in der R_Q der Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe, A eine lineare oder verzweigte Alkylen-Gruppe sind, und Rq und R₁₀' ^die identisch oder unterschiedlich sein können, stellen jeweils eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe dar oder aber bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5» 6 oder 7 Kettengliedern, der evtl. durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert wird und evtl. ein weiteres Heteroatom enthalten kann.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls die Quartär-Ammonium-Derivate der Formel (l) sowie die mit diesen gebildeten Zusatzsalze und die mineralischen und organischen Säuren.

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_ 3 —

Bei den Derivaten der Erfindung enthalten die Alkyl- und Alkoxy-Gruppen oder -Fragmente vorzugsweise 1-6 Kohl ens toffatome.

Die Alkylen-Gruppen enthalten vorzugsweise 2-6 Kohlenstoffatome.

Die Erfindug hat noch ein Verfahren zur Darstellung der Derivate der Formel (i), ihrer Salze und ihrer Quartär-Ammonium-Derivate zum Gegenstand; dieses Verfahren besteht darin, ein Biguanid der Formel:

H_nN -C-NH-C-R

² Jl Il (H)

NH NH

reagieren zu lassen, bei der R die vorgenannte Bedeutung hat mit einem Oxadiazol der Formel:

(in)

bei der R^, R₂, R„, R. und R- die vorgenannten Bedeutungen haben und X ein Halogen oder ein Trihalomethylradikal ist.

Im Zusammenhang mit dem Halogen von X oder der Trihalomethy1-Gruppe sind insbesondere das Chlor, das Brom und das Jod zu nennen, wobei dem Chlor der Vorzug gegeben wird.

3 0 9 8 0 9/1175

Diese Reaktion kann in basischem Medium (Natrium, Kalium, Natrium- oder Kaliumkarbonat usw.) im Wasser oder den Alkoholen oder vorzugsweise mit einem aromatischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol ...) oder einem aliphatischen salzbildenden Lösungsmittel (Methylenchlorid, Chloroform ...) durchgeführt werden.

Das Biguanid (II) kann in Form von Salz eingeführt werden (insbesondere das Chlorhydrat). Die Reaktion findet bei gemäßigten Temperaturen statt.

Die erzielten Basen sind in der Regel Feststoffe, die in Lösungsmitteln, z.B. den Alkoholen, den Äthern und den Nitrilen, umkristallisiert werden. Die Produkte ergeben ohne weiteres Salze mit mineralischen und organischen Säuren, die in. den Alkoholen durch Fachleuten bekannte Verfahren umkristallisiert werden können.

Wenn die Derivate der Formel (i) Quartärammoniumderivate bilden können, werden diese durch ebenfalls Fachleuten bekannte herkömmliche Verfahren erzielt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln (il) und (ill) sind bekannte Produkte oder aber können durch bekannte Verfahren dargestellt werden, z.B. durch die in dem Artikel von M. Νο'δΐ, E. Prugnard und G. Patereau in "CR. Acad.Sc.Paris 268, 1407-1409, 1969" beschriebenen Verfahren,

Die folgenden keine Begrenzung darstellenden Beispiele dienen als Erläuterung der Darstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung.

Die den Beispielen folgende Tabelle I vermittelt eine nicht begrenzte Aufstellung von Derivaten der Erfindung, die durch das vorgenannte Verführen dargestellt werden. Außerdem sind ihre Schmelzpunkte im IC«pillnrrohr angeführt. In der zweiten Spalte wird zur Vereinfachung nur die Art der Ersatzsubstanzen des

_ rj _

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Phenylkerns des Oxadiazolderivats angegeben, wenn diese vorhaden sind.

Beispiel 1

In ein Reaktionsgefäß werden 100 ml destilliertes Wasser, 35 g Dibutylaminopropyl-3 Biguanid und 30 ml Methylenchlorid eingefüllt. Bei Beibehaltung der Temperatur von 15°C werden 30 ml reine Natronlauge (spezifisches Gewicht = 1|33) hinzu gegeben. Anschließend wird in einem Zeitraum von 10 Min. eine Lösung von 18 g Cliloro-5 Phenyl-3 Oxadiazol- 1,2,4 in 70 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 35°C. Es wird eine Stunde lang gerührt. Die organische Phase wird dekantiert und mit 15 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung auf Natriumsulfat und Verdunstung des Lösungsmittels erhält man 49 g orangefarbiges Öl, das in 100 ml Azetonitril aufgelöst wird. Diese bei höheren Temperaturen gefilterte Lösung ergibt durch Abkühlung einen kristallinen Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 18,9 g (Dibutylaminopropyl-3)-l (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5 )-5 Biguanid (Derivat LA 2244). Schmelzpunkt: 112 - 114°C im Kapillarrohr.

Das Chlorhydrat schmilzt bei I63 - 165⁰C. Das Pumarat schmilzt bei 134 - 135°C.

Beispiel 2

In ein Reaktionsgefäß werden 3I g Dibutylaminopropyl-3 Biguanid und 60 ml Azetonitril eingefüllt. Das Ganze wird auf 30°C erwärmt, und man setzt der erhaltenen Lösung 29,7 g in 40 aal Azetonitril aufgelöstes m.Chlorophenyl-3 Trichloromethyl-5 Oxadiazol-1,2,4 zu. Anschließend wird vier Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Luftabschluß abgetrieben und das erzielte Öl in 100 ml absoluten Alkohol sura Erstarren gebracht« Der sich daraus ergebende Peststoff wird In 100 ml Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 27 g (i)ibutylaminopropyl-3)~l .(nuCiilorophenyl-3~OxadiassQlyl-5 )-5 Biguanid (Derivat LA 2 Schmelzpunkt 101 - 103°C.

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Beispiel 3

In ein Reaktionsgefäß werden 8,3 g (Dibutylaminopropyl-3)-l (Phenyl-3-Oxadiazolyl-5 )~5 Biguanid und 25 ml Azeton eingefüllt. Das Ganze wird bis zur Auflösung in lauwarmem Zustand gehalten} und anschließend werden 2,8 g Methyljodid zugesetzt, Durch »Konzentrierung und Übernahme in 15 ml Azeton erhält man 6 g (Dibutyl-Methyl-Ammonium-l-Propyl-3)-i (Phenyl-3-Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid-Jodid (Derivat LA 2100). Schmelzpunkt

105°C

Tabelle I

, Nummer der Verbin dung	2241	Substi tutions- produkt der Phe- nyl-Grup- pe	R	N ^/CH3	-O	* Cl	Form	Schmelz punkt C Kapil larrohr
LA	2263	-	^CH₃ -ⁿ<Z>^oh	- N^ ^N - CH₃		Base	226-227
LA	2261	—		N S 2		Base	173-17¹*
LA		—	I OH	I 2 2"		Base	251
	2255		- NH - C₄H₉	=CH₂
LA	2240	-	- NH - CH₂ -CH-	^C₂H₅	Base	223-224
LA	2246	-			Base	216-219
LA	2248	-		CHg	Base	I76-I77
LA	2242	-			Base	136-137
LA	2253	-		Base	167
LA		-	Base	I68-169
			- 7 -

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Tabelle I (Forts.)

Nummer der

Verbindung

Substitutionsprodukt der Phenyl-Gruppe

Form

Schmelzpunkt ⁰C Kapillarrohr

LA 2256 LA 2247

LA 2254 LA 2243

LA 2252 LA 2244

LA 2259 LA 2258

LA 225I LA 226O

R₂=Cl

- NH -

- N

^C4^H9

-NH-CH-CHo-N CH₃ CH,

-NH-(CH₂)₃-N« -NH-(CH₂I₃-N' ^C2^H5

^C₃H₇

^C4^H9

^G4^H9

-NH-(CH₂)₃-N

-NII

Base

Bas©
GhIorhydrat
Faiaarat

Base

94-96

147-148

153-I54

110-112

100-102

112-114 I63-I65

134-135

120

IOI-IO3

162-164

I93-I95

3 03809/1

— 8 —
Tabelle I (Forts.)

Nummer der Verbin dung	Substi tutions- produkt der Phe- nyl-Grup- pe	R	Form	Schmelz punkt ⁰C Kapillar rohr
LA 2257 LA 2101 LA 2100 LA 2264 LA 2265	R₃=CH₃ R₃=Cl	^CpH- -NH-CH-(CH₀), - N<^ * ° CH₃ ^C2^H5 ?Λ -NH- ( CH₂) ₃-lr — C₄H₉, Br"" CH₃ ■ PA I + -NH-(CH₂J₃-N C₄H₉, I" CH₃ -N^ yN-CH₃ -NH-(CHp), - N C^ ³ ^⁰A	Base Quartär- ammonium- salz Quartär- amraoniiitt- salz Base Base	134-135 143-145 105 203 137-138

Von den Derivaten der Tabelle I lassen sich die nachstehenden Derivate als besonders interessante anführen:

das (Dibutylaminopropyl-3)-l (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid (LA 2244); das Morpholino-1 (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5
Biguanid (LA 2255); das (Diäthylamino-5 Pentyl-2)-l (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid (LA 2257); das (Dibutylaminopropyl-3) -1 (m.Chlorophenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid (LA 2258); und das /~(Hydroxy-4 Parachlorophenyl-4)-PiperidimT7-l (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid (LA 2261).

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— ν ~*

Von den Biguaniden der Formel (il), die zur Darstellung der Derivate der Formel (i) der vorstehenden Tabelle I dienen, sind einige neue chemische Verbindungen.

Diese neuen Biguanide sind folgende:

1) das (N-Äthyl Piperidinyl)-3 Biguanid, Trichlorhydrat der Formel: ^

H₂N - C - NH - C - NH^ K^ · 3 HC₁ (iV)

NH NH I

^C2^H5 Schmelzpunkt (Kapillarrohr): 253,5°C

2) das Biguanid der Formel:

H₂N - C - NH - C - N<^ y/ (V)

NH NH \_0H

Schmelzpunkt (Kapillarrohr): 240 - 242⁰C.

3) das (Diäthylamino-5 Pentyl-2)- Biguanid (Karbonat) der Formel:

H₂N-C-NH-C-NH-CH- (CH₂J₃ - N<T . H₂CO₃ (Vl)

C-NH-C-NH-C NH NH C

Schmelzpunkt s 125°C (dek.)

H₃ ^C2^H5

Zur Erläuterung werden nun einige Ergebnisse einer an Derivaten der Formel (l) durchgeführten pharmakologisehen und toxikologischen Untersuchung angeführt.

I - Pharmakologische Untersuchung;
1· Krampflösende Wirkung
Diese Wirkung wurde durch folgende Versuche herausgearbeitet:

- 10 -

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^mm JL ν/ **"

a) An dem gelösten Zwölffingerdarm einer Ratte; Z.B. widersetzt sich 0,5 y/ml von LA 2244 der durch 5θΧ/πι1 Bariumchloridbad bewirkten Kontraktion des Zwölffingerdarms einer Ratte, während für diese gleiche Wirkung 3 Y/ml Papaverin erforderlich sind. Alle übrigen Produkte dieser Reihe weisen diese Eigenschaft in verschiedenem Ausmaß auf.

Auch widersetzt sich 0,5 X/ml von LA 2244, LA 2259, LA 2265, LA 2100 oder LA 2101 der durch 0,1 Y/ml Azetylcholin bewirkten Kontrak-tion des Zwölffingerdarms einer Ratte, während 7»5Y/inl Papaverin benötigt werden, um eine Kontraktion zu verhindern. Alle übrigen Produkte dieser Reihe weisen diese Eigenschaft in verschiedenem Ausmaß auf.

b) An der Gallenblase eines anästhesierten Meerschweinchens wurde mi,t Hilfe der Methode von J.R. Boissier und J.J. Chivot (J. Physiol. Paris, JU, 408-409 (1959) beobachtet, daß die über den Zwölffingerdarm gespritzten Substanzen der Erfindung die durch eine Dosis von 10 Y/kg Karbachol ;hervorgerufene Verkrampfung lösen. Das letztere Mittel war intravenös gespritzt worden. Die Auswirkungen auf den Gallenbereich sind im übrigen nicht auf eine krampflösende Wirkung beschränkt. Gleichzeitig hiermit ist eine echte Erhöhung des Gallenflusses und somit eine Anregung zur Gallenproduktion

zu beobachten.

-Ii-

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TABELLE II

CD QO O tO

	Kontroll substanz	LA 2244 50 rag/kg Zwölffin gerdarm	LA 2257 100 vgfag Zwölffin gerdarm	LA 2258 100 mg/lg Zwölffin gerdarm	LA 2259 100 mg/feg Zwölf fin- gerdaim	LA 2261 100 mg/kg Zwölffin gerdarm	LA 2261 100 mg/kg Zwölffin gerdarm	LA 2100 ' 100 mg/kg Zwölffin gerdarm
ZEIT BIS ZUR UNTER BRECHUNG DER DURCH BLUTUNG	4-7 Min.	O	0	0	0	. 0	0	0
DAUER DIESER UNTER BRECHUNG	4-9 Min.	Verringe rung des Durchsat zes, j edodi keine Un- terbrechirg	das gleiche bei le diglich 2/4	das gleiche bei al len Tieren	gerin ger Rück gang d. Durch blutung	0	0	Verringe rung des Durchsatzes, jedoch keine Un terbrechung
ZEIT BIS ZUR ER REICHUNG DES NORMAL ZUSTANDES	10-16 Min.	5 Min.	8 Min.	14 Min.	11 Min.	Durch blutung e twas stärker als vor her	-	8 Min.

O CO CQ

c) Bei den spontanen Kontraktionen der Gebärmutter von Ratten in situ bewirkt das LA 2244 mit 2 mg/kg, intravenös gespritzt, eine 70 feige Verringerung des Ausmaßes der spontanen Kontraktionen während 30 Min.

Methode Langenhorn und Schmidt:

Bei den Kontraktionen der Gebärmutter der Ratte in situ, die durch eine intravenöse Injektion von 40 Wieg Methergin ausgelöst wurden, bewirkt das LA 2244 Bit 2 mg/kg, intravenös verabreicht, eine 70 #ige Verringerung des Ausmaßes der Kontraktion während einer Dauer von 90 Min.

Die übrigen Produkte der Formel (i) führen unter denselben Bedingungen zu vergleichbaren Ergebnissen.

d) Bei dem isolierten Herz von Kaninchen oder Meerschweinchen, das nach der Technik von Langendorff in umgekehrter Richtung durchblutet wird, bemerkt man bei diesen Verbindungen eine weit stärkere und sich über einen längeren Zeitraum erstreckende Durchblutung der Kranzgefäße, als sie mit den Bezugsprodukten erreicht wurde.

Das LA 2244 mit 1Y/ml widersetzt sich somit voll und ganz / der einschnürenden Wirkung der Kr-anzgefäße durch 100//ml Bariumchlorid und erreicht bei einer Dosis von lOY/ml eine gegenteilige Wirkung.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt.

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Tabelle III

Wirkung des BaCl₂-Bads mit 100 Y/ml auf

die Durchblutung der Kranzgefäße - kO %

Wirkung eines Gemisches von 100 Y/ml BaCl₂ und LA 2244 in einer Dosis von 1"//ml auf die

Durchblutung der Kranzgefäße 0

Wirkung eines Gemisches von lOOY/ml BaCIg und LA 2244t in einer Dosis von JOY/ml auf die

Durchblutung der Kranzgefäße + 50 %

Wirkung eines Gemisches von iOoY/ml BaCIg und Papaverin in einer Dosis von 1 "//ml auf

die Durchblutung der Kranzgefäße - 20 %

Wirkung eines Gemisches von 100Y/ml BaCl„ und Papaverin in einer Dosis von 10Y/ml auf

die Durchblutung der Kranzgefäße + 23 %

Das LA 2265 weist bei den Versuchen mit der Durchblutung der Kranzgefäße eine stärkere gefäßerweiternde Tätigkeit als die des Papaverine auf. . - ,

2. Schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung
Diese wurde durch die folgenden Tests herausgearbeitet:

^a) Bei dem Schmerz, der bei Mäusen durch eine intraperitoneale Injektion von 3 %iger Essigsäure hervorgerufen wurde, bewirken die Produkte der Formel (i) eine Schmerzlinderung, die mindestens so stark und häufig stärker ist als die des Aspirins bei gleichwertiger Dosis. So haben das LA 2247»
das LA 2248, das LA 2251 und das LA 2265 eine mit dem Aspirin vergleichbare Wirkung bei jedoch zwei- bis fünfmal geringerer Dosis.

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b) Bei der Bxsudation^ die bei Mäusen durch intra-pleurale Injektion einer wässerigen Bleu Evans-Lüsung mit ft °/oo (Weisbach-Methode, J. Mod. Chem. 6, 91 (1963) hervorgerufen wurde, ist die subkutane Injektion der Produkte der Erfindung mit einer Verringerung des Volumens des Exsudats verbunden.

c) Bei dem Odem, das durch die Verabreichung einer 1 $igen Carrageen-Suspension in Rattenpfoten hervorgerufen wurde, führte das Einführen von 100 mg/kg von LA 2244 zu einer 52 J&igen Einschränkung des Ödems.

Die übrigen Produkte der Formel (i) erzeugen analoge Wirkungen mit unterschiedlichem Ausmaß.

.Bei derselben Dosis beträgt die durch das Phenyl-Butazon bewirkte Einschränkung des Ödems nur 40 %.

3. Gegen Malaria wirksames Mittel

Die per os in einer Menge von 200 mg/kg verabreichten Verbindungen LA 2244, 2258, 2259 verhindern den Tod von durch Plasmodium berghei (A. Quevauviller und J.W. Louw. Ann. Pharm. Fr. ^,20 (1955)) verseuchten Mäusen.

*** Schutzwirkung gegenüber dem Strychnin

Die Verbindungen LA 2241 und LA 2255 üben gegenüber Krämpfen und dem Tod, die durch die Injektion von Strychnin hervorgerufen wurden, eine ins Gewicht fallende Schutzwirkung aus. Beispiel: Bei 10 Mäusen, denen intraperitoneal 1,5 mg/kg verabreicht wurden, erzielte man folgende Ergebnisse:

15 -

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	KräinpXe	Tod
Kontrolltiere LA 2241 (100 mg/kg oral) LA 2241 (200 mg/kg oral)	10 3 1	6 1 0
Kontrolltiere LA 2255 (100 mg/kg oral) LA 2255 (200 mg/kg oral)	9 7 1	9 7 1

Es handelt sich um eine Wirkung im Bereich der Zusammenziehbarkeit der Muskel, denn die Krämpfe nach Gate von Cardiazol Prentyleuetetrazol , der durch das Chloral und Hexobarbital hervorgerufene Schlaf, die Tätigkeit und das Halten des Gleichgewichts auf der Drehstange werden durch diese Verbindungen nicht beeinflußt,-

Die bei der Ratte durch die Unterbrechung des Nervensystems zwischen dem Kleinhirn und Nervenenden bewirkte Starre wird durch das LA 2255 (200 mg/kg oral) während i Std. ausgehoben.

II - Toxikologische Untersuchung

Die Toxizität der Derivate der Formel (i) ist gering, und es besteht eine große Sicherheitsspanne zwischen den therapeutischen Dosen und den toxischen Dosen.

In der nachstehenden Tabelle IV wird das nach der Methode von Kärber und Behrens berechnete DL™ in mg/kg wiedergegeben.

16 -

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Tabelle IV Mäuse

Produkt	Oral	Subkutan	Intraperitoneal
LA 2243	1200	900	320
LA 2244	I5OO	>4000	240
LA 2246	>1OOO	>500	300
LA 2247	500	300	-
LA 2248	200	500	150
LA 2251	800	700	—
LA 2252	500	500	I6O
LA 2253	350	800	-
LA 2254	500	180	—
LA 2255	>1000	>1000
LA 2256	>1000	>100	-
LA 2257	900	500	-
LA 2258	I25O	> 500	-
LA 2259	>1000	1080	75
LA 226O	>1500	IO5O	>500
LA 2261	>2000	>500	>500
LA 2100	> 2000	45O	35
LA 2241	>1000	>1000
La 2265	> 1000	>1000

Die chronische Toxizität wurde an jungen Ratten mit dem LA 2244 drei Monate lang bei oraler Gabe in Do-sen von 10 mg/kg, 50 mg/kg und 200 mg/kg untersucht.

Es war keine Wirkung auf das Wachstum, das Gewicht der Organe, die Zahl der Blutkörperchen, das Blutbild und die Vermehrung des Stickstoffs im Blut zu beobachten.

Eine Untersuchung der histologischen Schnitte des Herzens, der Lungen, der Milz, der Leber, der Nebennieren, der Hoden, der Nieren, des Magens, eines Segments von Dick- und Dünndarm, der Schilddrüse, der Blase und der Bauchspeicheldrüse hat die

- 17 -

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Unversehrtheit dieser Organe ergeben.

Aus der vorstehenden Untersuchung geht hervor, daß die Derivate der Formel (I) für Heilmittel verwendbare Eigenschaften aufweisen.

So lassen sie sich zur Behebung der Krämpfe der glatten Muskulatur und der durch diese Krämpfe hervorgerufenen Syndrome verwenden.

Das dem Menschen in Kapseln von 400 mg und in Zäpfchen von 200 mg verabreichte LA 2244 wies eine bemerkenswerte Wirkung auf bei schmerzhaften Syndromen: Dickdarmentzündungen, Gallenkolik, Leistenbruch, premenstruelle Schmerzen und in zwei 'Fällen äußerst schmerzhafte Entzündung der Bauchspeicheldrüse.- ■■· ■ Die Verträglichkeit ist ausgezeichnet, und es traten keine Nebenwirkungen auf (Trockenheit des Mundraums, Gleichgewichts-, störungen), wie sie.bei den üblichen krampflösenden Mitteln vom Typ Atropin zu beobachten sind.

Diese Verbindungen können ebenfalls bei der Behandlung von \

Malaria verwendet werden. Schließlich ermöglicht ihre ent- : ]

zündungshemmende Wirkung eine Verwendung bei verschiedenen · '■.

Formen des Rheumatismus¹. ·;

Außerdem verliefen die Versuche mit dem LA 2255 bei der Behandlung von verschiedenen neurologischen Kontrakturen zufriedenstellend.

Die Erfindung hat somit noch eine therapeutische Zusammensetzung zum Gegenstand, die als aktiven Bestandteil ein Derivat der vorgenannten Formel (I) oder ein Quartärammoniumderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivats der Formel (I) und ein pharmazeutisches Vehikel enthält.

Die Zusammensetzung kann zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung verschrieben werden, wolbei der aktive Bestandteil mit den üblichen pharmazeutischen Trägern verbunden ist»

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So kann für die orale Gabe die Zusammensetzung z.B. als Tablette, Dragee, Granulat, Kapsel, Saft oder trinkbare Lösung verschrieben werden. Es kann auch erwogen werden, die Tabletten mit einem verdaulichen oder auch nicht verdaulichen Überzug zu versehen.

Für die rektale Gabe kann die Zusammensetzung als Zäpfchen mit den herkömmlichen Vehikeln, z.B. Kakaobutter und ihre synthetischen Ersatzsubstanzen, verschrieben werden. Für die parenterale Gabe kann sie als Ampulle oder als Fläschchen mit einer Lösung oder einer Suspension des aktiven Bestandteils in sterilen Flüssigkeiten, z.B. wässerige, isotonische, ehemisch gelöste Körper oder Öle, verschrieben werden.

Bei der Verschreibung des Medikaments in bestimmten Dosen, z.B. als Tabletten, Zäpfchen oder Ampullen, die in jeder Form außer der intravenösen Form gespritzt werden können, wird das Derivat oder sein Salz oder sein Quartärammoniumderivat, das den aktiven Bestandteil enthält, in der Regel in Do-sen zwischen 25 - 900 mg verwendet.

Die tägliche Dosierung beläuft sich z.B. bei der oralen oder rektalen Gabe auf 150 mg - 5 g des aktiven" Bestandteils und bei der parenteralen Gabe auf 1 mg - 100 mg, vor allem jedoch auf 25 - 100 mg.

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Claims

ANSPRÜCHE

NH-C-R

lieh sein können, unter dem Wasserstoff, den Halogenen und den Alkyl-, Alkoxy-, Monohaloalkyl- sowie Polyhaloalkyl-Gruppen gewählt werden oder aber, paarweise betrachtet, eine Alkylen-Pioxy-Brücke bilden; und R ist (a) eine Gruppe:

in der R,- und R_, die identisch

oder unterschiedlich sein können, jeweils einen Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Allyl-Gruppe oder einen Heterozyklus darstelle^· der bzw. die bzw. das evtl. durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert werden können, _} oder"aber Rg und R„ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit fünf oder sechs Kettengliedern, die evtl. ein weiteres Heteroatom enthalten können, und dieser Heterozyklus kann evtl. mindestens durch eine Alkyl—, Allyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Alkylphenyl- oder Halophenyl-Gruppe ersetzt werden; oder R ist (b) eine Gruppe:

-N-A-N

in der Rg der Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe, A eine lineare oder verzweigte Alkylen-Gruppe sind, und B^ und H..._s die identisch oder unterschiedlich sein können, stellen jeweils eine

- 20 -

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lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe dar oder aber bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 5t 6 oder 7 Kettengliedern, der evtl. durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert wird und evtl. ein weiteres Heteroatom enthalten kann; ihre Quartärammoniumderivate und ihre Zusatzsalze mit mineralischen oder organischen Säuren.
2. Derivate gemäß dem Anspruch 1, bei denen die Heterozyklen evtl. substituierte Piperidino- oder Morpholini-Gruppen sind.
3. Derivate gemäß dem Anspruch 1 oder 2, bei denen alle vorhandenen Alkyl- und Alkoxy-Gruppen oder -Fragmente 1-6 Kohlenstoffatome und die Alkylen-Gruppe A, wenn- sie vorhanden ist, 2-6 Kohlenstoffatome enthalten.
4. Das (Dibutylaminopropyl-3)-i (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid und seine nicht toxischen Zusatzsalze.
5. Das (Morpholino-i (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid und seine nicht toxischen Zusatzsalze.
6. Das (Diäthylamino-5 Pentyl-2)-i (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid und seine nicht toxischen Zusatzsalze.
7. Das (Dibutylaminopropyl-3)-l (m.Chlorophenyl-3 Oxadiazolyl-5) -5 Biguanid und seine nicht toxischen Zusatzsalze.
8. Das £~ (Hydroxy-** Parachlorophenyl-*i)-Piperidino^7-l (Phenyl-3 Oxadiazolyl-5)-5 Biguanid und seine nicht toxischen Zusatzsalze.
9. Verfallen zur Darstellung der Derivate gemäß dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man reagieren läßt ein Biguanid der Formel

H₂N - C · NH

-NH-Cj-R (II)

NII

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in der R die im Anspruch 1 angeführte Bedeutung hat mit einem Oxadiazolderivat der Formel:

(in)

bei der R*, R₂, R~, R. und R- die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen haben, und X ist ein Halogen oder ein Trihalomethylradikal.
10. Verfahren gemäß dem Anspruch 9, bei dem X das Chlor oder die Trichloromethyl-Gruppe ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, bei dem das Biguanid der Formel (ll) in Form von Salz verwendet wird.
12. Therapeutische Zusammensetzung, die insbesondere bei der Behandlung der Syndrome, die durch die Kiänpfe der glatten Muskulatur verursacht werden, sowie bei der Behandlung von Malaria und verschiedenen Formen von Rheumatismus verwendet werden können, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Derivat der Formel (i) gemäß dem Anspruch 1 oder ein Quartärammoniumderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Derivats der Formel (i) und einen pharmazeutischen Träger enthält.
13. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 in Form bestimmter Dosen für eine orale, rektale oder parenterale Gabe.

Ik, Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, bei der die jeweiligen Einzeldöeen zwischen 25 und 900 mg an aktivem Bestandteil enthalten.

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