NO780202L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolinInfo
- Publication number
- NO780202L NO780202L NO780202A NO780202A NO780202L NO 780202 L NO780202 L NO 780202L NO 780202 A NO780202 A NO 780202A NO 780202 A NO780202 A NO 780202A NO 780202 L NO780202 L NO 780202L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- denotes
- indicates
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye derivater av isokinolin med den generelle formel:
der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, i (R)- og (S)-form og blandinger derav, samt salter derav.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved ringslutting av en 1,2,3, 4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning.
Ringslutningen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i et surt medium. Det er spesielt hensiktsmessig å arbeide ved en temperatur mellom 65 og 100°C i en vannoppløsning av en mineralsyre, f.eks. i saltsyre.
1,2,3,^-tetrahydroisokinolinet med den generelle
formel II kan fremstilles ved at et isotiocyanat med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 3~hyd-roxymetyl-1,2,3,^-tetrahydroisokinolin med formelen:
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol, og ved en temperatur mellom 20 og 50°C.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra fenylalanin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda, "Chem. Pharm. Bull.," 15, ^90 (1967).
Når man anvender L-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i S-form.
Når man anvender D-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i R-form.
Når man anvender D,L-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i R,S-form.
Isotiocyanatet med formelen III kan fremstilles ved at karbondisulfid kondenseres med et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter dicyklohexylkarbodiimid tilsettes.
Kondensasjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av
en base slik som et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Man arbeider hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin og ved en temperatur mellom -10°C og +25°C.
5-aminoisokinolinet med den generelle formel V kan fremstilles ved å gå ut fra et 3~alkylisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al.,
i "J. Chem. Soc." 3924 (1964).
Isokinolinet med den generelle formel VI kan' fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. Murakoshi et al. i "Yakugaku Zasshi" 79, 1578 (1959) eller ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Damerow i "Berichte",
27, 2232 (1894) .
De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved at et 5-aminoisokinolin med den generelle formel V omsettes med et salt med den generelle formel:
der R angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller.en benzyltiogruppe, og
A angir et anion.
Når R^ angir et kloratom, så angir R et kloridion, og når angir en alkyltiogruppe (fortrinnsvis metyltio) eller en benzyltiogruppe, så angir A et iodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation.
Når angir et kloratom og A angir et kloridion, gjennomføres reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril i nærvær av en base slik som trietylamin og ved en temperatur nær 20°C.
Når R^ angir en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe og A" angir et iodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation, gjennomføres reaksjonen i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin og ved en temperatur nær 20°C.
Det salt med den generelle formel VII der R^angir
et kloratom og A angir et kloridion kan fremstilles ved at et kloreringsmiddel slik som fosgen,, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oxalylklorid omsettes med 1,5*10,10a-tetra-hydrotiazolo/3,4-b/isokinolin-3~tion med formelen: ; ;
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel eller i en blanding av organiske oppløs-ningsmidler slik' som en blanding av toluen og tetrahydrofuran og ved en temperatur mellom 0 og 70°C. ;Det salt med formelen VII der R^angir en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe og A angir et iodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation kan fremstilles ved at en reaktiv ester med den generelle formel: ;
der R^ angir en alkylgruppe inneholdende ett til fire karbonatomer eller en benzylgruppe og A angir en reaktiv esterrest slik som et iodatom eller en alkoxysulfonyloxygruppe, omsettes ;med en forbindelse med formelen VIII eller ved at trietyloxon-iumtetrafluorborat eller metylfluorsulfonat omsettes med en forbindelse med formelen VIII. ;Reaksjonen kan gjennomføres enten uten anvendelse av oppløsningsmiddel eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid og ved en temperatur nær 20°C. ;Derivatet av tiazoloisokinolin med formelen VIII kan.- . fremstilles ved at karbondisulfid i basisk medium omsettes med et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel: ;
der E angir et halogenatom eller en hydroxysulfonyloxygruppe. ;Man arbeider vanligvis i vannholdig medium i nærvær av natriumhydroksyd og ved en temperatur nær 20°C. ;Forbindelsene med formelen X kan fremstilles ved at en mineralsyre omsettes med 3_hydroxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin. ;Når man ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir en hydroxysulfonyloxygruppe, anvender man vanligvis svovelsyre i vannholdig medium ved en temperatur nær 100°C eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som' dimetyl-formamid i nærvær av dicyklohexylkarbodiimid ved en temperatur nær 20°C. ;Når man. ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir et' bromatom, anvender man vanligvis en 48%-ig vannoppløsning av hydrogenbromid og arbeider ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer herved pro-duktet i form av hydrobromid. ;Når man ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir et kloratom, gjennomføres reaksjonen vanligvis ;ved hjelp av tionylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform, mettet med HCl-gass, og man arbeider ved reak-sjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer deretter det oppnådde produkt i form av hydroklorid. ;De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt om-dannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssaltene kan fremstilles ved at forbindelsene med formelen I omsettes med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsnings-midler kan man f.eks. anvende alkoholer, ketoner, etere og klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller dekantering. ;De nye forbindelser med formelen I og/eller deres salter kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske'<1>metoder slik som krystallisering eller kromatografi., ;De nye forbindelser med formelen I og deres salter oppviser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper. De er fremfor alt virksomme som antiinflamatoriske midler, analgetiske midler og antipyretiske midler. ;Virkning mot betennelser er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 5 og 80 mg/kg, hvorved man har anvendt den forsøksmetode som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall i "Arch. Int. Pharmacodyn." 144, 185 (1963). ;Den analgetiske virkning er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 2,5 og 50 mg/kg, hvorved man har anvendt den forsøksmetode som er beskrevet av E. Siegmund et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med." 95, 729 (1957) og den for-søksmetode som er beskrevet av L.O. Randall og J.J. Selitto, ;i "Arch, Int. Pharmacodyn." 111, 409 (1957), modifisert" av K.F. Swingle et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med." 137, 536 ;(1971). ;Den antipyretiske virkning er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 1,5 og 25 mg/kg, hvorved man har anvendt den metode som er beskrevet av J.J. Loux et al. i "Toxicol. Appl. Pharmacol." 22, 674 (1972). ;Forbindelsene med formelen I har dessuten lav giftig-het. Ved oralinngivelse til mus er verdien LD^q over 300 mg/kg. Flertallet av de nye forbindelser oppviser ingen tegn på gif-tighet ved oralinngivelse til mus i doser på 900 mg/kg. ;For medisinske formål kan de nye forbindelser med formelen I anvendes enten i form av baser eller i form av far-masøytisk akseptable salter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser. ;Av meget spesiell interesse er de forbindelser med formelen I der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer. Spesielt virksomme er de forbindelser med formelen I der R angir en rett alkylgruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer. ;Eksempel 1.;Til en oppløsning av 15, 9 g 5-amino-3<*rnetylisokinolin
i 200 cm^ pyridin setter man 36,3 g 3-metyltio-l,5>10,10a-tetrahydrotiazolo/f3, 4-h7isokinolin-(S) - j odid. Den oppnådde suspensjon går suksessivt i oppløsning. Etter 24 timer ved en temperatur nær 20°C konsentreres oppløsningen til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm hg. ved 50°C. Den oppnådde rest oppløses i en blanding av 600 cm 3 etylenklorid og 400 cm<3>
1 N natriumhydroxydoppløsning. Den organiske' fase dekanteres, vaskes med 200 cm 3 vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk
på 400 mm hg. ved 40°C. Den derved oppnådde rest omkrystalliseres i 500 cm^ acetonitril.
Man oppnår 29,2 g 3-£~( 3-metyl-5-isokinolyl) imina7-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-h7isokinolin-(S) med et smeltepunkt på l8l°C.
/a/<20>= -180 - 2° (c = 1, kloroform).
D
3 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/3> 4-b'/dsokino-lin-(S)-jodid kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser
38 g 1,5310,10a-tetrahydrotiazoloZ3,4-b7isokinolin-3-tion-(S)
i 500 cm^ metyliodid. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes to ganger med 50 cm^ eter og tørkes deretter ved 20°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnår herved 6l,5 g 3-metyltio-l-5~10-lOa-tetrahydrotiazoloZ3,4-b7-isokinolin-(S)-iodid som smelter ved l40-150°C under spalting.
1, 5510,10a-tetrahydrotiazoloZ73, 4-bj7 isokinolin-3-tion-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 100 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) i 4000 cm^ 0,25 N natriumhydroksydoppløsning setter man dråpevis og ved kraftig omrøring 40 g karbondisulfid. Reaksjonen er eksoterm og det felles ut et fast stoff. Man fortsetter omrø-ringen i 3 timer. Man nøytraliserer deretter reaksjonsblandingen ved tilsetning av 4 N saltsyre. De dannede krystaller
separeres ved filtrering, vaskes grundig med vann og omkrystalliseres deretter i 3000 cm? metanol. Man oppnår herved 77 g 1, 5i 10,10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-b_7isokinolin-3-tion-(S) i form av fine hvite nåler med et smeltepunkt på 150°C.
/a/2<0>377<±>4° (c = 1, kloroform). 3-hydroxysulfonyloxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles på følgende måte. En oppløsning av 4l. g 3-hydroxymetyl-l,2,3>4-tetrahydroisokinolin-(S) i en blanding av 13 cm^ 34 N svovelsyre og 70 crr? vann oppvarmes til 110°C. Man destillerer av ca. 50 cm^ vann og konsentrerer deretter oppløsningen ved 100°C under et redusert trykk på 20 mm Hg.
Den brune oljelignende rest tas opp i en blanding av 13 cm<3>
34 N svovelsyre og 70 cm^ vann. Man destillerer på nytt av 50 cm^ vann, konsentrerer blandingen på samme måte som ovenfor og avslutter' konsentreringen ved 100°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Resten som krystalliserer ut ved avkjøling omkrystalliseres i en blanding av 140 cm^ etanol og 60 cm^ vann. Etter 15 timers avkjøling, ved ca. 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering og vaskes med 20 cm^ av en blanding av etanol og vann i et volumforhold på 3:1 og deretter ■ med to ganger 25 cm^ etanol. Etter tørking ved 60°C under et redusert trykk på 1 mm Hg oppnår man 48 g 3-hydroxysulfonyloxy-mety 1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) "i form av hvite'krystaller.
/a720 = - 55<1>1° (c = 1, dimetylsulfoxyd) . 3-hydroxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles ved å gå ut fra den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda i "Chem. Pharm. Bull." 15, 490 .(1967) .
Eksempel 2.
•Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved
å gå ut fra 15,9 g 5-amino-3-metylisokinolin og 36,3 g 3-metyltio-1, 5, 10, 10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-b.7isokinolin-(RS)-iodid oppnår man 27,8 g 3-/T(-metyl-5-isokinolyl) imino7-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ3,4-h7isokinolin-(RS) med et smeltepunkt på 159°C
3-metyltio-l, 5,10,'10a-tetrahydrotiazoloZ~3, 4-b7isokinolin-(RS)-iodid kan fremstilles på følgende måte. Man opp-løser 210 g 1, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/f3, 4-b7isokinolin-3-
tion-(RS) i 4000 cm 3 metylenklorid ved en temperatur på 30 oC.
I løpet av 15 minutter tilsettes 202 g metyliodid hvoretter reaksjonsblandingen røres rundt i 64 timer ved en temperatur nær 20°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering og vaskes med eter. Etter tørking under et redusert trykk på 1 mm Hg oppnår man 221,7 g 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/f3,4-b_7isokinolin-(RS)-iodid som smelter ved l80°C under spalting.
1, 5j 10,10a-tetrahydrotiazoloZ"3, 4-b7isokinilon-3-tion-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 151 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,354-tetrahydroisokinolin-(RS) i 5000 cm^ vann inneholdende 63 g natriumhydroksyd setter man 63 g karbondisulfid dråpevis ved 20°C under kraftig omrøring..Her ved dannes umiddelbart en fløtefarget utfelling. Man omrører den meget tykke reaksjonsblanding ved en temperatur nær 20°C i 24 timer. Man nøytraliserer deretter reaksjonsblandingen ved tilsetting av 130 cm^ 4 N saltsyre. Det faste stoff separeres ved filtrering og vaskes grundig med vann. Etter tørking oppnår man 107 g 1,5310,10a-tetr'ahydrotiazolo /J3j 4-b7-isokinolin-3-tion-(RS) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på l80°C.
3-hydroxysulf onyloxymetyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisbkino-lin-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 106 g 3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 226 cm 3 vann setter man i løpet av noen' minutter 36,8 cm<3>34 N svovelsyre (d = 1,83). Temperaturen stiger hermed til 60°C og det faste stoff oppløses. Man destillerer av vann ved en temperatur på 100-110°C hvoretter man konsentrerer det hele ved l60°C under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man avslutter konsentreringen ved et trykk på 1 mm Hg. Den oppnådde resten krystalliserer ved avkjøling. Man oppnår derved 151 g urent 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i form av lysegule krystaller.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda, "Chem. Pharm. Bull." 15, 490 (1967).
E ksempel 3-
Til en oppløsning av 3 g 5_amino-3-butylisokinolin
i 100 cm? pyridin setter man 5,25 g 3-metyltio-l55,10,10a-tetrahydrotiazolo/3,4-b7isokinolin-(S)-iodid. Den oppnådde suspensjon oppløses suksessivt. Etter 4 døgn ved en temperatur nær 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk på 25 mm Hg ved 50°C. Den resulterende rest oppløses i 200 cm^ kloroform. Den oppnådde oppløsning vaskes med tre ganger 100 cm^ 1 N natriumhydroksydoppløsning ...
og deretter to ganger med 50 cirr3- vann, tørkes over natrium-sulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 40 mm Hg ved 40°C. Den oppnådde rest omkrys-
3
talliseres i 50 cm isopropyleter.
Man oppnår herved 3, 05 g 3_/T( 3~butyl-5-isokinolyl) iminoJ-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/_<3>, 4-b7isokinolin- (S) med et smeltepunkt på 82°C.
At/p° = - 156 - 2° (c = 1, kloroform).
5-amino-3-butylisokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al., "J. Chem. Soc." 3924 (1964).
Eksempel 4.
Ved å arbeide på samme måte som ved eksempel 3>men
ved å gå ut fra 7,1 g 5-amino-3_etylisokinolin og 13»7g 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ.~3,-4-b7isokinolin- (S) - iodid oppnår man 8,6 g J>- C( 3~ety l-5_isokinoly 1)iminoJ-1, 5,10,-. 10a-tetrahydrotiazoloZT3, 4-h7isokinolin-(S), som smelter ved l42°C etter omkrystallisering i etanol.
Al/20 162<1>2° (c = 1, kloroform).
5-amino-3~etylisokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi, "J. Chem. Soc.", 3924 (1964).
Eksempel 5-
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved
å gå ut fra 0,18 g 5-amino-3_propylisokinolin og 0,35 g 3-metyltio-l, 5 j 10,10a-tetrahydrotiazoloZ'3, 4-bj is oki no lin- (S) - iodid oppnår man 0,35 g 3~ZT( 3-propy 1-5-isokinoly 1) imino7-1, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo-Z"3,4-h7isokinolin- (S) i uren form. Det urene produkt renses ved kromatografi på en kolonne av 6 g silisium-dioksyd med en kolonnediameter på 0,7 cm, hvorved man eluerer med metylenklorid og samler eluatfraksjoner med volumet 20 cm^. Man damper inn fraksjonene. 7-ll og oppnår herved 0,21 g
3-Z7( 3-propyl-5-isokinolyl) iminoj-l, 5310,10a-tetrahydrotiazolo-£3, 4-bJ7isokinolin-(S) i form av lysegule krystaller som etter omkrystallisering i isopropyleter smelter ved 95_96 C.
A?/<20>= - 145,5 -+ 1° (c = 1, kloroform).
Claims (2)
1.- Fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av isokinolin med den generelle formel:
der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til 10 karbonatomer, i R- og S-form og blandinger derav, samt eventuelt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man(a) i surt medium ringslutter et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et addisjonssalt med en syre;- eller at man(b) omsetter et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, med et salt med den generelle formel: ".
der R^ angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en bensyltiogruppe, og der A angir et anion,
hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:
der R har den i krav 1 angitte betydning, med et salt med den generelle formel:
der R^ angir et kloratom og A angir et kloridion, eller der R1 angir en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en bensyltiogruppe, og A angir et iodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation, hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7701516A FR2378030A1 (fr) | 1977-01-20 | 1977-01-20 | Nouveau derive de l'isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent |
| FR7739028A FR2412545A1 (fr) | 1977-12-23 | 1977-12-23 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780202L true NO780202L (no) | 1978-07-21 |
Family
ID=26219809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780202A NO780202L (no) | 1977-01-20 | 1978-01-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4153698A (no) |
| JP (1) | JPS5914037B2 (no) |
| AR (2) | AR217460A1 (no) |
| AT (1) | AT361481B (no) |
| AU (1) | AU510044B2 (no) |
| CA (1) | CA1091674A (no) |
| CH (1) | CH633010A5 (no) |
| CS (2) | CS195350B2 (no) |
| DE (1) | DE2802453C3 (no) |
| DK (1) | DK143343C (no) |
| ES (2) | ES466192A1 (no) |
| FI (1) | FI62314C (no) |
| GB (1) | GB1574281A (no) |
| GR (1) | GR61726B (no) |
| HU (1) | HU174219B (no) |
| IE (1) | IE46375B1 (no) |
| IL (1) | IL53841A (no) |
| LU (1) | LU78895A1 (no) |
| NL (1) | NL7800383A (no) |
| NO (1) | NO780202L (no) |
| NZ (1) | NZ186282A (no) |
| OA (1) | OA05859A (no) |
| PT (1) | PT67545B (no) |
| SE (1) | SE7800681L (no) |
| SU (2) | SU730309A3 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU797580A3 (ru) * | 1977-11-10 | 1981-01-15 | Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ |
| FR2456098A2 (fr) * | 1977-12-23 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| FR2456111A1 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| NL8002540A (nl) * | 1979-05-09 | 1980-11-11 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| AU6496380A (en) | 1979-12-04 | 1981-06-11 | Rhone-Poulenc Industries | Thiazolo(3,4-b) isoquinoline derivatives |
| US4269842A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-26 | Rhone-Poulenc Industries | Method for treating rhinoviral complaints |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA05403A (fr) * | 1975-08-06 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation. |
-
1978
- 1978-01-12 NL NL7800383A patent/NL7800383A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-17 CS CS785983A patent/CS195350B2/cs unknown
- 1978-01-17 OA OA56380A patent/OA05859A/xx unknown
- 1978-01-17 CS CS78323A patent/CS195349B2/cs unknown
- 1978-01-18 IL IL53841A patent/IL53841A/xx unknown
- 1978-01-18 GR GR55196A patent/GR61726B/el unknown
- 1978-01-19 DK DK27178A patent/DK143343C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 GB GB2241/78A patent/GB1574281A/en not_active Expired
- 1978-01-19 CA CA295,296A patent/CA1091674A/fr not_active Expired
- 1978-01-19 HU HU78RO958A patent/HU174219B/hu unknown
- 1978-01-19 SE SE7800681A patent/SE7800681L/xx unknown
- 1978-01-19 SU SU782567352A patent/SU730309A3/ru active
- 1978-01-19 PT PT67545A patent/PT67545B/pt unknown
- 1978-01-19 NO NO780202A patent/NO780202L/no unknown
- 1978-01-19 AT AT39378A patent/AT361481B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 CH CH56178A patent/CH633010A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 LU LU78895A patent/LU78895A1/xx unknown
- 1978-01-20 US US05/871,136 patent/US4153698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-20 JP JP53005113A patent/JPS5914037B2/ja not_active Expired
- 1978-01-20 AR AR270785A patent/AR217460A1/es active
- 1978-01-20 AU AU32611/78A patent/AU510044B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 NZ NZ186282A patent/NZ186282A/xx unknown
- 1978-01-20 ES ES466192A patent/ES466192A1/es not_active Expired
- 1978-01-20 DE DE2802453A patent/DE2802453C3/de not_active Expired
- 1978-01-20 IE IE126/78A patent/IE46375B1/en unknown
- 1978-01-20 FI FI780182A patent/FI62314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-07 ES ES468630A patent/ES468630A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-05 AR AR275407A patent/AR219963A1/es active
- 1979-02-08 SU SU792720496A patent/SU776560A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0175464B1 (en) | Benzimidazole derivatives and their production | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
| FI76809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| JPS6340430B2 (no) | ||
| PL108413B1 (en) | Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives | |
| US4129656A (en) | Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them | |
| NO752493L (no) | ||
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| JPH01316379A (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| US4134897A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide and process for the preparation thereof | |
| US4161599A (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)- and thieno(3,2-c)pyridines | |
| NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. | |
| NO135983B (no) | ||
| IE43483B1 (en) | 3a, 4, 6, 7-tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thio-pyrano-/4,3-c/pyrazole-2 (3h)-alkanamine and ananlgos | |
| EP0055248A1 (en) | Acetic acid derivatives | |
| KR810000717B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| NO143534B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| KR810000718B1 (ko) | 티아졸로[3,4-a] 인돌유도체의 제조방법 | |
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| KR810001176B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 |