NO780202L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolinInfo
- Publication number
- NO780202L NO780202L NO780202A NO780202A NO780202L NO 780202 L NO780202 L NO 780202L NO 780202 A NO780202 A NO 780202A NO 780202 A NO780202 A NO 780202A NO 780202 L NO780202 L NO 780202L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- denotes
- indicates
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye derivater av isokinolin med den generelle formel:
der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, i (R)- og (S)-form og blandinger derav, samt salter derav.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved ringslutting av en 1,2,3, 4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning.
Ringslutningen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i et surt medium. Det er spesielt hensiktsmessig å arbeide ved en temperatur mellom 65 og 100°C i en vannoppløsning av en mineralsyre, f.eks. i saltsyre.
1,2,3,^-tetrahydroisokinolinet med den generelle
formel II kan fremstilles ved at et isotiocyanat med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 3~hyd-roxymetyl-1,2,3,^-tetrahydroisokinolin med formelen:
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol, og ved en temperatur mellom 20 og 50°C.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra fenylalanin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda, "Chem. Pharm. Bull.," 15, ^90 (1967).
Når man anvender L-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i S-form.
Når man anvender D-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i R-form.
Når man anvender D,L-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i R,S-form.
Isotiocyanatet med formelen III kan fremstilles ved at karbondisulfid kondenseres med et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter dicyklohexylkarbodiimid tilsettes.
Kondensasjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av
en base slik som et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Man arbeider hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin og ved en temperatur mellom -10°C og +25°C.
5-aminoisokinolinet med den generelle formel V kan fremstilles ved å gå ut fra et 3~alkylisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al.,
i "J. Chem. Soc." 3924 (1964).
Isokinolinet med den generelle formel VI kan' fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. Murakoshi et al. i "Yakugaku Zasshi" 79, 1578 (1959) eller ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Damerow i "Berichte",
27, 2232 (1894) .
De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved at et 5-aminoisokinolin med den generelle formel V omsettes med et salt med den generelle formel:
der R angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller.en benzyltiogruppe, og
A angir et anion.
Når R^ angir et kloratom, så angir R et kloridion, og når angir en alkyltiogruppe (fortrinnsvis metyltio) eller en benzyltiogruppe, så angir A et iodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation.
Når angir et kloratom og A angir et kloridion, gjennomføres reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril i nærvær av en base slik som trietylamin og ved en temperatur nær 20°C.
Når R^ angir en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe og A" angir et iodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation, gjennomføres reaksjonen i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin og ved en temperatur nær 20°C.
Det salt med den generelle formel VII der R^angir
et kloratom og A angir et kloridion kan fremstilles ved at et kloreringsmiddel slik som fosgen,, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oxalylklorid omsettes med 1,5*10,10a-tetra-hydrotiazolo/3,4-b/isokinolin-3~tion med formelen: ; ;
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel eller i en blanding av organiske oppløs-ningsmidler slik' som en blanding av toluen og tetrahydrofuran og ved en temperatur mellom 0 og 70°C. ;Det salt med formelen VII der R^angir en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe og A angir et iodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation kan fremstilles ved at en reaktiv ester med den generelle formel: ;
der R^ angir en alkylgruppe inneholdende ett til fire karbonatomer eller en benzylgruppe og A angir en reaktiv esterrest slik som et iodatom eller en alkoxysulfonyloxygruppe, omsettes ;med en forbindelse med formelen VIII eller ved at trietyloxon-iumtetrafluorborat eller metylfluorsulfonat omsettes med en forbindelse med formelen VIII. ;Reaksjonen kan gjennomføres enten uten anvendelse av oppløsningsmiddel eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid og ved en temperatur nær 20°C. ;Derivatet av tiazoloisokinolin med formelen VIII kan.- . fremstilles ved at karbondisulfid i basisk medium omsettes med et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel: ;
der E angir et halogenatom eller en hydroxysulfonyloxygruppe. ;Man arbeider vanligvis i vannholdig medium i nærvær av natriumhydroksyd og ved en temperatur nær 20°C. ;Forbindelsene med formelen X kan fremstilles ved at en mineralsyre omsettes med 3_hydroxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin. ;Når man ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir en hydroxysulfonyloxygruppe, anvender man vanligvis svovelsyre i vannholdig medium ved en temperatur nær 100°C eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som' dimetyl-formamid i nærvær av dicyklohexylkarbodiimid ved en temperatur nær 20°C. ;Når man. ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir et' bromatom, anvender man vanligvis en 48%-ig vannoppløsning av hydrogenbromid og arbeider ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer herved pro-duktet i form av hydrobromid. ;Når man ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir et kloratom, gjennomføres reaksjonen vanligvis ;ved hjelp av tionylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform, mettet med HCl-gass, og man arbeider ved reak-sjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer deretter det oppnådde produkt i form av hydroklorid. ;De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt om-dannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssaltene kan fremstilles ved at forbindelsene med formelen I omsettes med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsnings-midler kan man f.eks. anvende alkoholer, ketoner, etere og klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller dekantering. ;De nye forbindelser med formelen I og/eller deres salter kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske'<1>metoder slik som krystallisering eller kromatografi., ;De nye forbindelser med formelen I og deres salter oppviser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper. De er fremfor alt virksomme som antiinflamatoriske midler, analgetiske midler og antipyretiske midler. ;Virkning mot betennelser er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 5 og 80 mg/kg, hvorved man har anvendt den forsøksmetode som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall i "Arch. Int. Pharmacodyn." 144, 185 (1963). ;Den analgetiske virkning er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 2,5 og 50 mg/kg, hvorved man har anvendt den forsøksmetode som er beskrevet av E. Siegmund et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med." 95, 729 (1957) og den for-søksmetode som er beskrevet av L.O. Randall og J.J. Selitto, ;i "Arch, Int. Pharmacodyn." 111, 409 (1957), modifisert" av K.F. Swingle et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med." 137, 536 ;(1971). ;Den antipyretiske virkning er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 1,5 og 25 mg/kg, hvorved man har anvendt den metode som er beskrevet av J.J. Loux et al. i "Toxicol. Appl. Pharmacol." 22, 674 (1972). ;Forbindelsene med formelen I har dessuten lav giftig-het. Ved oralinngivelse til mus er verdien LD^q over 300 mg/kg. Flertallet av de nye forbindelser oppviser ingen tegn på gif-tighet ved oralinngivelse til mus i doser på 900 mg/kg. ;For medisinske formål kan de nye forbindelser med formelen I anvendes enten i form av baser eller i form av far-masøytisk akseptable salter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser. ;Av meget spesiell interesse er de forbindelser med formelen I der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer. Spesielt virksomme er de forbindelser med formelen I der R angir en rett alkylgruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer. ;Eksempel 1.;Til en oppløsning av 15, 9 g 5-amino-3<*rnetylisokinolin
i 200 cm^ pyridin setter man 36,3 g 3-metyltio-l,5>10,10a-tetrahydrotiazolo/f3, 4-h7isokinolin-(S) - j odid. Den oppnådde suspensjon går suksessivt i oppløsning. Etter 24 timer ved en temperatur nær 20°C konsentreres oppløsningen til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm hg. ved 50°C. Den oppnådde rest oppløses i en blanding av 600 cm 3 etylenklorid og 400 cm<3>
1 N natriumhydroxydoppløsning. Den organiske' fase dekanteres, vaskes med 200 cm 3 vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk
på 400 mm hg. ved 40°C. Den derved oppnådde rest omkrystalliseres i 500 cm^ acetonitril.
Man oppnår 29,2 g 3-£~( 3-metyl-5-isokinolyl) imina7-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-h7isokinolin-(S) med et smeltepunkt på l8l°C.
/a/<20>= -180 - 2° (c = 1, kloroform).
D
3 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/3> 4-b'/dsokino-lin-(S)-jodid kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser
38 g 1,5310,10a-tetrahydrotiazoloZ3,4-b7isokinolin-3-tion-(S)
i 500 cm^ metyliodid. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes to ganger med 50 cm^ eter og tørkes deretter ved 20°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnår herved 6l,5 g 3-metyltio-l-5~10-lOa-tetrahydrotiazoloZ3,4-b7-isokinolin-(S)-iodid som smelter ved l40-150°C under spalting.
1, 5510,10a-tetrahydrotiazoloZ73, 4-bj7 isokinolin-3-tion-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 100 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) i 4000 cm^ 0,25 N natriumhydroksydoppløsning setter man dråpevis og ved kraftig omrøring 40 g karbondisulfid. Reaksjonen er eksoterm og det felles ut et fast stoff. Man fortsetter omrø-ringen i 3 timer. Man nøytraliserer deretter reaksjonsblandingen ved tilsetning av 4 N saltsyre. De dannede krystaller
separeres ved filtrering, vaskes grundig med vann og omkrystalliseres deretter i 3000 cm? metanol. Man oppnår herved 77 g 1, 5i 10,10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-b_7isokinolin-3-tion-(S) i form av fine hvite nåler med et smeltepunkt på 150°C.
/a/2<0>377<±>4° (c = 1, kloroform). 3-hydroxysulfonyloxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles på følgende måte. En oppløsning av 4l. g 3-hydroxymetyl-l,2,3>4-tetrahydroisokinolin-(S) i en blanding av 13 cm^ 34 N svovelsyre og 70 crr? vann oppvarmes til 110°C. Man destillerer av ca. 50 cm^ vann og konsentrerer deretter oppløsningen ved 100°C under et redusert trykk på 20 mm Hg.
Den brune oljelignende rest tas opp i en blanding av 13 cm<3>
34 N svovelsyre og 70 cm^ vann. Man destillerer på nytt av 50 cm^ vann, konsentrerer blandingen på samme måte som ovenfor og avslutter' konsentreringen ved 100°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Resten som krystalliserer ut ved avkjøling omkrystalliseres i en blanding av 140 cm^ etanol og 60 cm^ vann. Etter 15 timers avkjøling, ved ca. 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering og vaskes med 20 cm^ av en blanding av etanol og vann i et volumforhold på 3:1 og deretter ■ med to ganger 25 cm^ etanol. Etter tørking ved 60°C under et redusert trykk på 1 mm Hg oppnår man 48 g 3-hydroxysulfonyloxy-mety 1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) "i form av hvite'krystaller.
/a720 = - 55<1>1° (c = 1, dimetylsulfoxyd) . 3-hydroxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles ved å gå ut fra den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda i "Chem. Pharm. Bull." 15, 490 .(1967) .
Eksempel 2.
•Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved
å gå ut fra 15,9 g 5-amino-3-metylisokinolin og 36,3 g 3-metyltio-1, 5, 10, 10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-b.7isokinolin-(RS)-iodid oppnår man 27,8 g 3-/T(-metyl-5-isokinolyl) imino7-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ3,4-h7isokinolin-(RS) med et smeltepunkt på 159°C
3-metyltio-l, 5,10,'10a-tetrahydrotiazoloZ~3, 4-b7isokinolin-(RS)-iodid kan fremstilles på følgende måte. Man opp-løser 210 g 1, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/f3, 4-b7isokinolin-3-
tion-(RS) i 4000 cm 3 metylenklorid ved en temperatur på 30 oC.
I løpet av 15 minutter tilsettes 202 g metyliodid hvoretter reaksjonsblandingen røres rundt i 64 timer ved en temperatur nær 20°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering og vaskes med eter. Etter tørking under et redusert trykk på 1 mm Hg oppnår man 221,7 g 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/f3,4-b_7isokinolin-(RS)-iodid som smelter ved l80°C under spalting.
1, 5j 10,10a-tetrahydrotiazoloZ"3, 4-b7isokinilon-3-tion-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 151 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,354-tetrahydroisokinolin-(RS) i 5000 cm^ vann inneholdende 63 g natriumhydroksyd setter man 63 g karbondisulfid dråpevis ved 20°C under kraftig omrøring..Her ved dannes umiddelbart en fløtefarget utfelling. Man omrører den meget tykke reaksjonsblanding ved en temperatur nær 20°C i 24 timer. Man nøytraliserer deretter reaksjonsblandingen ved tilsetting av 130 cm^ 4 N saltsyre. Det faste stoff separeres ved filtrering og vaskes grundig med vann. Etter tørking oppnår man 107 g 1,5310,10a-tetr'ahydrotiazolo /J3j 4-b7-isokinolin-3-tion-(RS) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på l80°C.
3-hydroxysulf onyloxymetyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisbkino-lin-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 106 g 3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 226 cm 3 vann setter man i løpet av noen' minutter 36,8 cm<3>34 N svovelsyre (d = 1,83). Temperaturen stiger hermed til 60°C og det faste stoff oppløses. Man destillerer av vann ved en temperatur på 100-110°C hvoretter man konsentrerer det hele ved l60°C under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man avslutter konsentreringen ved et trykk på 1 mm Hg. Den oppnådde resten krystalliserer ved avkjøling. Man oppnår derved 151 g urent 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i form av lysegule krystaller.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda, "Chem. Pharm. Bull." 15, 490 (1967).
E ksempel 3-
Til en oppløsning av 3 g 5_amino-3-butylisokinolin
i 100 cm? pyridin setter man 5,25 g 3-metyltio-l55,10,10a-tetrahydrotiazolo/3,4-b7isokinolin-(S)-iodid. Den oppnådde suspensjon oppløses suksessivt. Etter 4 døgn ved en temperatur nær 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk på 25 mm Hg ved 50°C. Den resulterende rest oppløses i 200 cm^ kloroform. Den oppnådde oppløsning vaskes med tre ganger 100 cm^ 1 N natriumhydroksydoppløsning ...
og deretter to ganger med 50 cirr3- vann, tørkes over natrium-sulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 40 mm Hg ved 40°C. Den oppnådde rest omkrys-
3
talliseres i 50 cm isopropyleter.
Man oppnår herved 3, 05 g 3_/T( 3~butyl-5-isokinolyl) iminoJ-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/_<3>, 4-b7isokinolin- (S) med et smeltepunkt på 82°C.
At/p° = - 156 - 2° (c = 1, kloroform).
5-amino-3-butylisokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al., "J. Chem. Soc." 3924 (1964).
Eksempel 4.
Ved å arbeide på samme måte som ved eksempel 3>men
ved å gå ut fra 7,1 g 5-amino-3_etylisokinolin og 13»7g 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ.~3,-4-b7isokinolin- (S) - iodid oppnår man 8,6 g J>- C( 3~ety l-5_isokinoly 1)iminoJ-1, 5,10,-. 10a-tetrahydrotiazoloZT3, 4-h7isokinolin-(S), som smelter ved l42°C etter omkrystallisering i etanol.
Al/20 162<1>2° (c = 1, kloroform).
5-amino-3~etylisokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi, "J. Chem. Soc.", 3924 (1964).
Eksempel 5-
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved
å gå ut fra 0,18 g 5-amino-3_propylisokinolin og 0,35 g 3-metyltio-l, 5 j 10,10a-tetrahydrotiazoloZ'3, 4-bj is oki no lin- (S) - iodid oppnår man 0,35 g 3~ZT( 3-propy 1-5-isokinoly 1) imino7-1, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo-Z"3,4-h7isokinolin- (S) i uren form. Det urene produkt renses ved kromatografi på en kolonne av 6 g silisium-dioksyd med en kolonnediameter på 0,7 cm, hvorved man eluerer med metylenklorid og samler eluatfraksjoner med volumet 20 cm^. Man damper inn fraksjonene. 7-ll og oppnår herved 0,21 g
3-Z7( 3-propyl-5-isokinolyl) iminoj-l, 5310,10a-tetrahydrotiazolo-£3, 4-bJ7isokinolin-(S) i form av lysegule krystaller som etter omkrystallisering i isopropyleter smelter ved 95_96 C.
A?/<20>= - 145,5 -+ 1° (c = 1, kloroform).
Claims (2)
1.- Fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av isokinolin med den generelle formel:
der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til 10 karbonatomer, i R- og S-form og blandinger derav, samt eventuelt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man(a) i surt medium ringslutter et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et addisjonssalt med en syre;- eller at man(b) omsetter et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, med et salt med den generelle formel: ".
der R^ angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en bensyltiogruppe, og der A angir et anion,
hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:
der R har den i krav 1 angitte betydning, med et salt med den generelle formel:
der R^ angir et kloratom og A angir et kloridion, eller der R1 angir en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en bensyltiogruppe, og A angir et iodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation, hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7701516A FR2378030A1 (fr) | 1977-01-20 | 1977-01-20 | Nouveau derive de l'isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent |
| FR7739028A FR2412545A1 (fr) | 1977-12-23 | 1977-12-23 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780202L true NO780202L (no) | 1978-07-21 |
Family
ID=26219809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780202A NO780202L (no) | 1977-01-20 | 1978-01-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4153698A (no) |
| JP (1) | JPS5914037B2 (no) |
| AR (2) | AR217460A1 (no) |
| AT (1) | AT361481B (no) |
| AU (1) | AU510044B2 (no) |
| CA (1) | CA1091674A (no) |
| CH (1) | CH633010A5 (no) |
| CS (2) | CS195349B2 (no) |
| DE (1) | DE2802453C3 (no) |
| DK (1) | DK143343C (no) |
| ES (2) | ES466192A1 (no) |
| FI (1) | FI62314C (no) |
| GB (1) | GB1574281A (no) |
| GR (1) | GR61726B (no) |
| HU (1) | HU174219B (no) |
| IE (1) | IE46375B1 (no) |
| IL (1) | IL53841A (no) |
| LU (1) | LU78895A1 (no) |
| NL (1) | NL7800383A (no) |
| NO (1) | NO780202L (no) |
| NZ (1) | NZ186282A (no) |
| OA (1) | OA05859A (no) |
| PT (1) | PT67545B (no) |
| SE (1) | SE7800681L (no) |
| SU (2) | SU730309A3 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU797580A3 (ru) * | 1977-11-10 | 1981-01-15 | Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ |
| FR2456098A2 (fr) * | 1977-12-23 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| GB2048880A (en) * | 1979-05-09 | 1980-12-17 | Rhone Poulenc Ind | Isoquinoline derivatives |
| FR2456111A1 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3062230D1 (en) * | 1979-12-04 | 1983-04-07 | Rhone Poulenc Sante | Isoquinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4269842A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-26 | Rhone-Poulenc Industries | Method for treating rhinoviral complaints |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL169076C (nl) * | 1975-08-06 | 1982-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten. |
-
1978
- 1978-01-12 NL NL7800383A patent/NL7800383A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-17 CS CS78323A patent/CS195349B2/cs unknown
- 1978-01-17 OA OA56380A patent/OA05859A/xx unknown
- 1978-01-17 CS CS785983A patent/CS195350B2/cs unknown
- 1978-01-18 GR GR55196A patent/GR61726B/el unknown
- 1978-01-18 IL IL53841A patent/IL53841A/xx unknown
- 1978-01-19 AT AT39378A patent/AT361481B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 DK DK27178A patent/DK143343C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 LU LU78895A patent/LU78895A1/xx unknown
- 1978-01-19 CA CA295,296A patent/CA1091674A/fr not_active Expired
- 1978-01-19 PT PT67545A patent/PT67545B/pt unknown
- 1978-01-19 SE SE7800681A patent/SE7800681L/xx unknown
- 1978-01-19 SU SU782567352A patent/SU730309A3/ru active
- 1978-01-19 GB GB2241/78A patent/GB1574281A/en not_active Expired
- 1978-01-19 CH CH56178A patent/CH633010A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 HU HU78RO958A patent/HU174219B/hu unknown
- 1978-01-19 NO NO780202A patent/NO780202L/no unknown
- 1978-01-20 FI FI780182A patent/FI62314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 AR AR270785A patent/AR217460A1/es active
- 1978-01-20 IE IE126/78A patent/IE46375B1/en unknown
- 1978-01-20 AU AU32611/78A patent/AU510044B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 NZ NZ186282A patent/NZ186282A/xx unknown
- 1978-01-20 JP JP53005113A patent/JPS5914037B2/ja not_active Expired
- 1978-01-20 US US05/871,136 patent/US4153698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-20 ES ES466192A patent/ES466192A1/es not_active Expired
- 1978-01-20 DE DE2802453A patent/DE2802453C3/de not_active Expired
- 1978-04-07 ES ES468630A patent/ES468630A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-05 AR AR275407A patent/AR219963A1/es active
- 1979-02-08 SU SU792720496A patent/SU776560A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0175464B1 (en) | Benzimidazole derivatives and their production | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
| FI76809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| JPS6340430B2 (no) | ||
| PL108413B1 (en) | Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives | |
| US4129656A (en) | Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them | |
| NO752493L (no) | ||
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| JPH01316379A (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| US4134897A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide and process for the preparation thereof | |
| US4161599A (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)- and thieno(3,2-c)pyridines | |
| NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. | |
| NO135983B (no) | ||
| IE43483B1 (en) | 3a, 4, 6, 7-tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thio-pyrano-/4,3-c/pyrazole-2 (3h)-alkanamine and ananlgos | |
| EP0055248A1 (en) | Acetic acid derivatives | |
| KR810000717B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| NO143534B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| KR810000718B1 (ko) | 티아졸로[3,4-a] 인돌유도체의 제조방법 | |
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| KR810001176B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| NO801360L (no) | Isokinolinderivater. |