NO135983B

NO135983B -

Info

Publication number: NO135983B
Application number: NO2439/72A
Authority: NO
Inventors: C Jeanmart; M N Messer; P Simon
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1971-07-08
Filing date: 1972-07-07
Publication date: 1977-03-28
Also published as: AT317217B; CA980781A; DK131148C; AU4432572A; AU467171B2; FR2144609B1; GB1341809A; IE36538B1; ZA724665B; DE2233568A1; DK131148B; AR193655A1; IE36538L; IL39851A0; BE786031A; HU163772B; SE382980B; ES404678A1; CH540912A; NL7209197A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive derivater av fenantridin med den generelle formel

der symbolet A betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med fra 1-5 karbonatomer, og symbolene R^ og I^, som kan være like eller forskjellige, betyr en alkylgruppe med fra 1-5 karbonatomer, eller de danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, f.eks. en pyrrolidinylgruppe, samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter derav. Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med den generelle formel I ved at et amin med den generelle formel der A, og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et fenantridinderivat med den generelle formel

eller med et salt derav, spesielt hydrojodid. I den generelle formel III betyr R3 en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer.

Når man anvender en forbindelse med den generelle formel III i fri form, gjennomføres reaksjonen ved oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel, slik som etanol, toluen, dimetyl-formamid, ,ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. Det er spesielt fordelaktig å gjennomføre opp-varmingen i en inert atmosfære, f.eks. en nitrogengassatmosfære. Reaksjonen er vanligvis avsluttet etter en oppvarmingstid på mellom 10 og 30 timer.

Når man anvender en forbindelse med den generelle formel III i form av et salt, er det fordelaktig å arbeide i en alkohol/; slik som etanol, og med en temperatur mellom 50 og 80°C

i 30 min. til 10 timer.

Forbindelsene med den generelle formel III kan. fremstilles ved ringslutning av et isotiocyanat med den generelle formel

fulgt av alkylering. Ringslutningen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i svovelsyre eller polyfosforsyre eller ved påvirk-ning av aluminiumklorid i n-heptan.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder (slik som destillasjon, krystallisering og kromatografi) eller kjemiske metoder (slik som dannelse av salter, krystallisering av disse fulgt av spalting i alkalisk medium). Ved disse operasjoner er arten av saltet anion likegyldig-, og den eneste betingelse er at saltet er godt definert og lett å krystallisere.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser kan omdannes til addisjonssalter med syrer eller til kvaternære ammoniumsalter.

Addisjonssaltene kan oppnås ved omsetning av de

nye forbindelsene med syrer i egnede oppløsningsmidler; som organiske oppløsningsmidler anvender man f.eks. alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og separeres ved filtrering eller dekantering.

De kvaternære ammoniumsalter kan oppnås ved omsetning av de nye forbindelser med estere, eventuelt i et organisk oppløsningsmiddel ved vanlig temperatur eller raskere ved lett oppvarming.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser samt deres addisjonssalter og deres kvaternære ammoniumsalter oppviser interessante virkninger mot arytmi. In vitro har forbindelsene i konsentrasjoner mellom 1 og 10 mg/liter vist seg virksomme ved studium av forlengelsen av den refrektære periode i hjerteforkammeret som er isolert fra kanin (G.S. Daws, Brit. J. Pharmacol., 1, 90 (1946)). In vivo har forbindelsen vist seg virksomme hos kaniner mot de elektrokardiografiske anomalier som fremkalles med akonitin og hos marsvin mot den giftvirkning på hjertet som fremkommer ved ouabain (A. Sekiya og E.M. Vaughan Williams, "Brit. J. Pharmacol.", 21, 462 (1963)) i intravenøse doser på mellom 0,5 og 10 mg/kg.

Av meget spesiell interesse er den forbindelse med den generelle formel I, der A betyr en propylengruppe [-CI^-CH-(CH-j)-], og og R2 betyr etylgrupper.

Til medisinske formål anvendes de nye forbindelser enten i form av baser eller i form av farmasøytisk akseptable addisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter, dvs. ugiftige i de anvendte doser.

Som eksempel på farmasøytisk godtagbare addisjonssalter skal det nevnes salter med uorganiske syrer (slik som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater) eller med organiske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, furmarater, maleater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-g-oksinaftoater) eller med substitusjonsderivater av disse syrer.

Som eksempel på farmasøytisk akseptable kvaternære ammoniumsalter kan man nevne derivater av uorganiske eller organiske estere, slik som klor-, brom- eller jodmetylater, -etyl-ater, -allylater eller -benzylater, metyl- eller etylsulfater, benzensulfonater eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1

Under tilbakeløp oppvarmes i 3 timer en oppløsning av 20,1 g hydrojodid av 6-metyltio-l,2,3,4,4a,10b-heksahydrofen-antridin, 6,8 g 2-dietylaminoetylamin og 7,4 cm 357%-ig jodhydrogensyre i 200 cni^ etanol. Etter avkjøling utkrystalliserer et produkt som filtreres av og det vaskes med 3 x 20 cm etanol.

Man oppnår etter tørking 25 g av et produkt som smelter ved 252-254°C under dekomponering.

3

Ved omkrystallisering fra 1340 cm etanol oppnås 22,9 g dihydrojodid av 6-(2-dietylaminoetylamino)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantridin som smelter ved 256-258°C under dekomponering-

Hydrojodidet av 6-metyltio-l,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin oppnås ved oppvarming av en suspensjon av 37,6 g 1,2, 3,4,4a,5,6,10b-oktahydrofenantridin-6-tion i 376 cm 3 metyljodid. Det oppvarmes under tilbakeløp i 1 time etter oppløsning av forbindelsen som skjer av seg selv under tilbakeløp. Det krystalliserer ut et gult produkt som avfiltreres etter avkjøling. Produktet vaskes med 100 cm^ aceton. Etter tørking oppnås 47 g hydrojodid av 6-metyltio-l,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantridin som smelter ved 230-232°C under spalting.

1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrofenantridin-6-tion kan fremstilles ved at 47,5 g l-isotiocyanato-2-fenylcykloheksan i små andeler i løpet av 20 min. tilsettes til en oppløsning av 4,2

3 3

cm vann i 140,4 cm svovelsyre (d = 1,83) mens temperaturen holdes ved 28°C. Deretter omrøres den orangefargede oppløsning i 2 timer ved 34°C, hvoretter reaksjonsblandingen helles i 420 cm isvann. Det krystalliserer ut et gult produkt som separeres ved filtrering. Produktet vaskes deretter med 1200 cm 3 destillert vann og tørkes i luft. Man oppnår 41 g 1,2,3,4,4a,5,6,10b-okta-hydrofenantridin-6-tion som smelter ved 212-213°C.

l-isotiocyanato-2-fenylcykloheksan fremstilles ved

at 59 cm 3 natronlut (d = 1,33) i små andeler tilsettes til en blanding av 23,6 g tiofosgen i 210 crn"^ metylenklorid og 42 g hydroklorid av 2-fenylcykloheksylamin i 210 cm 3 vann på en slik måte at pH-verdien holdes ved 5-6. Når reaksjonen er avsluttet, dekanteres den organiske fase. Vannfasen ekstraheres med 50 cm<3 >metylenklorid, hvoretter de forenede organiske ekstrakter vaskes med 50 cm 3vann og deretter tørkes over natriumsulfat. Man driver av de flyktige stoffer under redusert trykk, hvoretter det oppnås 47,5 g l-isotiocyanato-2-fenylcykloheksan i form av en orangefarget klar olje.

Hydrokloridet av 2-fenylcykloheksylamin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. Von Braun et al., "Ber.", 55, 3671 (1922).

Eksempel 2

Man oppvarmer under tilbakeløp i 3 timer en opp-løsning av 22,5 g hydrojodid av 6-metyltio-l,2,3,4,4a,10b-heksa-hydrofenantridin, 7,6 g 2-pyrrolidinyletylamin og 14,2 g 57%-ig jodhydrogensyre i 225 cm 3 etanol. Etter avkjøling krystalliserer det ut et produkt som separeres ved filtrering og som vaskes med 3 x 15 cm 3 etanol. Etter tørking oppnås 28,5 g av et produkt som smelter ved 248-250°C.

Etter omkrystallisering fra 750 cm 3etanol oppnås 22 g dihydrojodid av 6-(2-pyrrolidinyletylamino)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantridin med et smeltepunkt på 248-250°C.

2-pyrrolidinyletylamin fremstilles ifølge J. Van Alphen, "Ree. Trav. Chim.", 58, 1105 (1939).

Eksempel 3

Man oppvarmer under tilbakeløp i 3 timer en opp-løsning av 28,6 g hydrojodid av 6-metyltio-l,2,3,4,4a,10b-heksa-hydrofenantridin, 10,9 g 2-dietylaminopropylamin og 17,9 g 57%-ig jodhydrogensyreoppløsning i 290 cm 3 etanol. Etter avkjøling krystalliserer det ut et produkt som separeres ved filtrering og produktet vaskes med 4 x 20 cm 3 etanol og deretter med 2 x 20 cm 3 dietyleter. Man oppnår etter tørking 29,5 g av et produkt som smelter ved 262-263°C.

Ved omkrystallisering fra 1800 cm 3 etanol oppnås 20,8 g dihydrojodid av 6-(2-dietylaminopropylamino)-1,2,3,4,4a-10b-heksahydrofenantridin med et smeltepunkt på 266°C.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av fenantridin med den generelle formel

der symbolet A betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe med fra 1-5 karbonatomer, og symbolene R, og R2 som kan være like eller forskjellige, betyr en alkylgruppe med fra 1-5 karbonatomer, eller de danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter derav, karakterisert ved at man omsetter et amin med den generelle formel

der A, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, med et fenantridinderivat med den generelle fo.rmel

der R^ betyr en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer, eller med et salt derav, og at man deretter eventuelt omdanner den opp-nådde forbindelse til et addisjonssalt med en syre eller til et kvaternært ammoniumsalt.