NO136840B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av isoindolin. - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av isoindolin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO136840B NO136840B NO84/73A NO8473A NO136840B NO 136840 B NO136840 B NO 136840B NO 84/73 A NO84/73 A NO 84/73A NO 8473 A NO8473 A NO 8473A NO 136840 B NO136840 B NO 136840B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- isoindolin
- prepared
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- GEQNFRFUGCASIF-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloroquinolin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=C1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O GEQNFRFUGCASIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PCJXDBQPRPOFFV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-nitroquinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)C=CC2=CC=C(C=C12)[N+]([O-])=O PCJXDBQPRPOFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOGBOMUONXLUTI-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloroquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=CC(Cl)=CC=C21 VOGBOMUONXLUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUGRJPTGGAIPD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloroquinolin-2-yl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)O)=CC=C21 PFUGRJPTGGAIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBWOBEUJEJNYOA-UHFFFAOYSA-N 6-nitroquinolin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(N)=CC=C21 IBWOBEUJEJNYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXKZSCXYMSXOAO-UHFFFAOYSA-N 7-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 MXKZSCXYMSXOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGQDNSMFBXURC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-nitroquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 PBGQDNSMFBXURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEVLCWYWVEVAC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)CC2=C1 DGEVLCWYWVEVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(N)=CC=C21 CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLVHMQPZYGCEM-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinoline Chemical compound C1=C[C]=NC2=CC(Cl)=CC=C21 SSLVHMQPZYGCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVRCCRLJQADFZ-UHFFFAOYSA-N 7-nitroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=NC(N)=CC=C21 STVRCCRLJQADFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03G—ELECTROGRAPHY; ELECTROPHOTOGRAPHY; MAGNETOGRAPHY
- G03G15/00—Apparatus for electrographic processes using a charge pattern
- G03G15/14—Apparatus for electrographic processes using a charge pattern for transferring a pattern to a second base
- G03G15/16—Apparatus for electrographic processes using a charge pattern for transferring a pattern to a second base of a toner pattern, e.g. a powder pattern, e.g. magnetic transfer
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter til fremstilling av nye derivater av isoindolin med den generelle formel:
idet Y angir et halogenatom eller en nitrogruppe og n er 0
eller 1, eller addisjonssalter derav med syrer.
De forbindelser med den generelle formel I der n
er lik 0, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge en av de følgende fremgangsmåter:
a) Ved omsetning av l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ av et iso-indolinderivat med den generelle formel:
der Y har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsnir.gsmiddel slik som dimetylformamid ved en
temperatur under ^ >0°C.
Isoindolinderivatet med den generelle formel II kan fremstilles ved partiell reduksjon av et ftalimid med den generelle formel:
der Y har den ovenfor angitte betydning.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av et alkalimetallborhydrid i vannholdig organisk oppløsning.
Når ftalimidogruppen er substituert på usymmetrisk måte, kan en partiell reduksjon av en forbindelse med den generelle formel III føre til isomere produkter, hvilke kan separeres fra hverandre ved tillemping av fysikalsk kjemiske metoder, slik som fraksjonert krystallisering eller kromatografi.
Ftalimidet med den generelle formel III kan fremstilles ved at et aminokinolin omsettes med et ftalsyreanhydrid med den generelle formel: b) Ved omsetning av 1-metylpiperazin med et blandet ( karbonat med den generelle formel: ^
der Y har den ovenfor angitte betydning og Ar betegner en fenylgruppe, hvilken eventuelt er substituert, f.eks. med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril ved en temperatur mellom 10 og 35°C.
Det blandede karbonat med den generelle formel V kan fremstilles ved°at et klorformiat med den generelle formel
der Ar har ovenfor angitte betydning, omsettes med et isoindo-linderivat med den generelle formel II.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur under 10°C.
De forbindelser med den generelle formel I der n er lik 1, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle forbindelse I der n er lik 0.
Oksydasjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av
en organisk persyre slik som p-nitroperbenzosyre i organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform ved en temperatur nær 20°C.
De nye forbindelsene med den generelle formel I
kan eventuelt renses ved fysikalske metoder slik som destilla-sjon, krystallisasjon, kromatografi eller kjemiske metoder slik som dannelsen av salter, krystallisering av disse og deretter spaltning i alkalisk medium; ved disse behandlinger er arten av saltets anion likegyldig og det eneste vilkår er at saltet er godt definert og lett å krystallisere.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan omdannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssaltene kan fremstilles ved omsetning av de nye forbindelser med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsningsmidler anvender man f.eks. alkoholer, etere, ketoner eller klorerte opp-løsningsmidler. Det dannede salt faller etter eventuell kon-sentrering av oppløsningen ut og separeres ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelser med formel I samt disses syre-addisjonssalter oppviser interessante farmakologiske egenskaper. De har vist seg spesielt virksomme som beroligende midler og midler mot krampe. På mus har de vist seg virksomme i orale doser på mellom 10 og 100 mg/kg, spesielt ved følgende forsøk: Aggresjon fremkalt ved hjelp av elektrisk støt ifølge en teknikk som den som er beskrevet av Tedeschi et al., "J.Pharmacol.<»> 125, 28(1959),
kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol ifølge
en teknikk ifølge beskrivelse av Everett og Richards, "J. Phar-macol.<»> 81,402 (1944),
supramaksimalt elektrosjokk tilsvarende den teknikk som beskrives av swinyard et al. "J.Pharmacol." 106, 319 (1952) og lokomotorisk aktivitet ifølge den teknikk som beskrives av Courvoisier, "Congrés des Médecins Aliénistes et Neurologistes", Tours (8-I3 juni 1959) og Julou "Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille", nr. 2 (januar 1967» side 7)-
For medisinske formål anvendes de nye forbindelser enten i form av baser eller i form av farmasøytisk akseptable addisjonssalter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer (slik som hydroklorider, sulfater, nitrater,'fosfater) eller med organiske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-p-oksynaftoater)
eller med substitusjonsderivater av disse syrer.
Oppfinnelsen skal belyses nærmere ifølgende illu-streringseksempler.
Eksempel 1£
En oppløsning av 17,4 g 2-(7-klor-2-kinolyl)-3- % hydroksyisoindolin-l-on i 250 cm^ vannfri dimetylformamid tilsettes til en suspensjon av 2,98 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 100 cm^ vannfri dimetylformamid, mens temperaturen holdes nær 25°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes en oppløsning av 10,05 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 20 cm<J >vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur på 20°G. Reaksjonsblandingen helles deretter-i 1500 cm^ isvann. Produktet som felles ut separeres ved filtrering og vaskes 4 ganger med 100 cm^ destillert vann. Etter tørking, blir produktet som oppnås, 23>6 g > som smelter ved 130°G og deretter 150°C, renset ved kromatografi på 30° cm^ silikagel i en kolonne med en diameter på 5 cm. Deretter slueres med l800 crn-^ metylenklorid. Disse eluater kasseres. Deretter elueres med ^ 00 crn-^ av en blanding av metylenklorid
og etylac.etat i et volumforhold på 1:1 og deretter med 2000 cm^ etylacetat. Etter konsentrasjon.av disse fraksjoner til tørr tilstand og omkrystallisering av det oppnådde produkt fra 400 cm^ acetonitril oppnås 15,6 g 3~(4~nietyl-l-piperazinyl-karbonyloksy)-2-(7-klor-2-kinolyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 174°C.
2-(7-klor-2-kinolyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved under omrøring og ved å holde temperaturen nær 20-24°C å tilsette en oppløsning av 3>44 g kaliumborhydrid i 35 crn-^ destillert vann og 3,5 cm^ IN NaOH til en suspensjon av 26,2g 7-klor-2-ftalimidokinolin i 260 cm^ metanol. Etter l8 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C blir det uoppløse-lige produkt separert ved filtrering og deretter vasket med 50 cm^ metanol. Etter tørking oppnås det 24,5 g av et produkt som smelter ved l85-l88°C, og. man oppløser dette i 250 cm^ metylenklorid. Etter separering av 13>5 g av et lett uopp-løselig stoff, filtreres den oppnådde oppløsning på 25O g silikagel inneholdet i en kolonne med en diameter på 4>5 cm- Man eluerer .med 1000 crn-^ metylenklorid og den oppnådde oppløsning konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således 9>5 g av et produkt som smelter ved 204°C. De 13>5 g som var uoppløselige i metylenklorid og- de 9»5& som ble oppnådd etter filtrering over silikagel ble omkrystallisert fra 300 cm^ 1,2-dikloretan og således ble det oppnådd 17,4 g 2-(7-klor-2-kinolyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 203°C..
7-klor-2-ftalimidokinolin kan fremstilles ved at man under tilbakeljtfp i 15 min. oppvarmer en blanding av l8,l g 2-amino-7-klor-kinolin og 14,9 g ftalsyreanhydrid i 330 cm^ fenyleter. Etter avkjøling til 60°C tilsettes 33O cm^ isopropyleter til reaksjonsblandingen. Det produkt som krystalliserer ut separeres ved filtrering og vaskes med 150 cm^ isopropyleter.
Etter tørking oppnår man 28,2 g 7-klor-2-ftalimidokinolin med
et smeltepunkt på 227°C.
2-amino-7~klorkinolin kan fremstilles ved at man i
en autoklav ved 125°C i 25 timer oppvarmer en blanding av 36,7 g 2,7-diklorkinolin og 700 cm<3> 16 N ammoniakk. Etter avkjøling separeres et uløselig produkt ved filtrering, hvilket produkt vaskes med 120 cm^ vann. Etter tørking oppnår man 34 g av et" produkt som smelter ved 115-120°C. Ved omkrystallisering i 150 cm^ benzen oppnår man 10 g 2-amino~7-klorkinolin med et smeltepunkt på 175°C. i
2,7-diklorkinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av R.E. Lutz et al. "J.Am. Chem. Soc.<»> 68, 1322 (1946).
Eksempel 2.
Til-en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid (50% i mineralolje) i 90 cm^ vannfri dimetylformamid setter man en suspensjon av 7>2 g 3_hydroksy-2-(7-nitro-2-kinolyl)isoindolin-l-on i " JO crn-^ vannfri dimetylf ormamid mens temperaturen holdes nær 20°G. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man en oppløsning av 4 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 25 cm^ vannfri dimetylformamid. Man omrører i 3 timer etter avsluttet tilsetning, hvoretter man hellerreaksjonsblandingen i 1075 cm^ vann. Det produktet som krystalliseres ut, separeres ved filtrering og vaskes deretter 2 ganger med tilsammen 60 cm^ vann. Etter tørking oppnår man 8,6 g av et produkt ,#j som smelter ved 228-230°C. Dette produkt oppløses i 170 ern-^ & metylenklorid. Den oppnådde oppløsning helles på 170 g silikagel i en kolonne med en diameter på 3>6 cm. Man eluerer førs^ med 850 cm^ ren metylenklorid, deretter med 680 cm^ av en blanding av metylenklorid og metanol i et volumforhold på 99:^
og deretter med 680 cm^ av en blanding av metylenklorid og metanol i volumforholdet 9^:2. Alle disse eluater kasseres. - Man eluerer deretter med 680 crn-^ av en blanding av metylenklorid og metanol i volumforholdet 9^:2, og der herved oppnådde eluat konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk.
Etter omkrystallisering av den oppnådde rest i 80 cm^ av en blanding av like store volumdeler acetonitril og dimetylformamid oppnår man 5 g 3~(4-metyl-l-piperazinyl-karbonyloksy)-2-(7-nitro-2-kinolyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 240°C.'
3~hydroksy-2-(7~nitro-2-kinolyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 264°C kan fremstilles ved at kalipmborhydrid omsettes med 7-nitro-2-ftaliminokinolin i vannholdig metanol ved en temperatur nær 20°C.
7~nitro-2-ftalimidokinolin med et smeltepunkt på 295-297<0>C kan fremstilles ved at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-amino~7-nitro-kinolin i fenyleter ved en temperatur nær 220°C.
2-amin-7_nitro-kinolin kan fremstilles ved at man
i en autoklav ved en temperatur nær 130°C i 24 timer oppvarmer 11,2 g 2-klor7-nitro-kinolin og 220 cm^ ammoniakk (d=0,89). Etter avkjøling og avgassing separeres det uoppløselige produkt ved filtrering og vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm^ vann. Etter tørking oppnår man 9>8 g 2-amino-7~nitrokinolin med et smeltepunkt på 226-228°C.
2-klor-7~nitrokinolin kan fremstilles ved at man under tilbakeløp i 5 timer oppvarmer en oppløsning av 39>1 g l-metyl-7-nitro-karbostyril og 56,3 g fosforpentaklorid i 192 crn-^ f osf oroksyklorid. Etter avkjøling heller man reaks jons-blandingen på 3 kg knust is. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 65O cm-^
vann og tørkes deretter i luft. Ved omkrystallisering i " J00 crn-^ karbontetraklorid oppnår man 29,4 g 2-klor~7-nitrokinolin med et smeltepunkt på 138°C.
l-metyl-7-nitrokarbostyril kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av H. Decker, "J.Prakt.Chem." 64, 85 (1905).
Eksempel 3
Til en suspensjon av 20 g 2-(6-nitro-2-kinolyl)-3~ fenoksy-karbonyloksydisoindolin-l-on i 200 cm^ acetonitril setter man 13,6 g 1-metylpiperazin og man omrører reaksjonsblandingen i 40 timer ved en temperatur nær 20°C. Det produktet ' som krystalliserer ut separeres ved filtrering og vaskes med 15 cm^ acetonitril og med Jd crs? isopropyleter. Etter tørking oppnår man et produkt som smelter ved 210°C. Dette produkt opp-tas i 250 cm^ metylenklorid. Ved filtrering separeres 3 g uoppløselig stoff, hvorved den oppnådde oppløsning helles på 400 g silikagel i en kolonne med diameter 5)5 cm> Man eluerer med 6000 cm^ metylenklorid, deretter med 1000 cm^ av en blanding av metylenklorid og metanol i et volumforhold på 99 ;1 °g deretter med 2000 cm-^ av en blanding av metylenklorid og metanol i et volumforhold på $ 8:2. Alle disse eluater kasseres. Man eluerer deretter med 2000 cm-^ av en blanding av metylenklorid og metanol i volumforholdet 9^:2, og den derved oppnådde opp-løsning konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Ved omkrystallisering av resten i " JO cm^ dimetylf ormamid oppnår man 11,1 g 3"(4-metyl-l-piperazinyl-karbonyloksy)-2-(6-nitro-2-kinolyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 227°C.
2- (6-nitro-2-kinolyl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindo-lin-l-on kan fremstilles ved at man setter 0,95 g fenylklor-formiat til en suspensjon av 1,2 g 3~hydroksy-2-(6-nitro-2-kinolyl)isoindolin-l-on i 12 cm^ pyridin, mens temperaturen holdes nær 5°C. Etter avsluttet tilsetning omrører man reaksjonsblandingen i 3 timer ved en temperatur nær 20°C. Deretter tilsetter man 60 cm^ vann. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med i tur og orden 30 cm^ vann, 10 cm^ acetonitril og 20 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 1,2 g 2-(6-nitro-2-kinolyl)~3~fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 228-230°C.
3- hydroksy-2-(6-nitro-2-kinolyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 298°C kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 6-nitro-2-ftalimidokinolin i vannholdig metanol ved en temperatur.nær 20°C.
6-nitro-2-ftalimidokinolin med et smeltepunkt på 264°C kan fremstilles ved omsetning av ftalsyreanhydrid med / 2-amino-6-nitrokinolin i fenyleter ved en temperatur nær 240 C.
2-amino-6-nitrokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av H. Guthmann, "J.Prakt.Chem.<*>, 93, 386 (1916). ;Eksempel 4. ;Til en suspensjon av 3 g p-nitroperbenzosyre i ;150 cm^ kloroform setter man en oppløsning av 6 g 2-(7_klor-2- ;kinolyl) -3- (4-*aretyl-l-piperazinyl) karbonyloksyisoindolin-l-on i 42 cm^ kloroform. Man omrører deretter reaksjonsblandingen i 3 timer ved en temperatur nær 25°C. Man tilsetter deretter 10 cm^ av en 4N natriumhydroksyd-oppløsning og omrører i 10 min. Deretter tilsetter man 150 g vannfri natriumsulfat og rører i ytterligere 10 min. Deretter avfiltreres natriumsulfatet og vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm^ kloroform. Den oppnådde oppløsning konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk, og den derved oppnådde rest oppløses i 100 cpi^ i en blanding av aceton og vann i volumforholdet 80:20. Den oppnådde oppløs-ning behandles med avfarvningskull, filtreres og dertil settes 200 cm^ destillert vann. Det produktet som krystalliserer ut separeres ved filtrering og vaskes med 20 crn-^ destillert vann. Etter tørking oppnår man 6,6 g 1-oksyd av 4~/2-(7-kloro-2-kinolyl)-l-okso-3-isoindolinyl/-oksykarbonyl-l-metylpiperazin-hydrat, som omdannes ved 170°C og deretter smelter ved 240°C.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende søknad ble sammenlignet med forbindelser som er kjent fra teknikken, nærmere bestemt fra norsk patent nr. 132.932 (eks.6) og norsk patent nr. 133.142 (eks. 1).
De prøver som ble gjennomført var:
1) Aggresjon_fremkalt_ved_hj|lp__av_elektriske_stø_t^
Hann-mus som er plassert to og to på et metallgulv og som utsettes for elektriske støt med regelmessige mellomrom, pleier å reise seg på bakbenene og begynne å sloss iløpet av 20 til 60 sekunder. Man bestemmer den dose (AD,-r,) av den
50
prøvede forbindelse som ved høydepunktet av sin virkning etter oral inngivelse undertrykker den aggresive oppførsel hos ^ 0% av museparene. Man anvender 5 musepar pr. dose og tre doser pr. prøvet forbindelse.
2) 5r§SJE2E_£r§S!Siit_Y§d_hjelg_av_pentetrazoli
Man anvender mus med en vekt på 18-22 g. Samtlige mus får gjennom subkutan inngivelse motta en dose på 150 mg pentetrazol/kg. Den forbindelse som prøves, inngis oralt 45 min. før inngivelse av pentetrazol. Man anvender 5 mus pr. dose og
2-4 doser pr. forbindelse.
Etter injisering av pentetrazol anbringes musene i en kasse som er oppdelt i 15 kammere med sider på 13 cm, slik at hver mus forblir isolert i hele observasjonsperioden. Kassen dekkes med en gjennomskinnelig plate. Alle kontrollmus som subkutant var behandlet med pentetrazol (150 mg/kg) oppviser innen 15 minutter mer eller mindre kraftige kramper som hurtig fører til døden. Mus som har mottatt prøveforbindelsen iakttas i 3 0 minutter etter injisering av pentetrazol. Hver mus som iløpet av disse 30 minutter ikke oppviser noen kramper, betrak-tes som beskyttet mot slike. Man bestemmer den dose (AD,-,-.) av den prøvede forbindelse som hos ^ 0% av forsøksdyrene undertrykker kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol.
3) Akutt_giftighet_.
Man bestemmer den dose (LD^Q) av den prøvede forbindelse som ved oral inngivelse til mus fremkaller døden hos 50% av forsøksdyrene.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive isoindolinderivater med den generelle formel:der Y angir et halogenatom eller en nitrogruppe, og n er lik 0 eller 1, eller addisjonssalter derav med syrer, karakterisert ved at man a) omsetter l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin med et alkalitnetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av isoindolin-derivat med den generelle formel:der Y har den ovenfor angitte betydning, eller b) omsetter 1-metylpiperazin med et blandet karbonat med den generelle formel:der Y har den ovenfor angitte betydning og Ar betyr en eventuelt substituert fenylgruppe, og at man deretter eventuelt oksyderer den fremstilte forbindelse med formelen I, der n er lik 0 ellertil en forbindelse med formelen I, der n er lik 1,hvoretter man eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse med formelen I til et addisjonssalt med en syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7200650A FR2167217A1 (en) | 1972-01-10 | 1972-01-10 | Isoindolino-quinoline derivs - useful as tranquillizers and anticonvulsants |
| FR7241272A FR2206936A2 (en) | 1972-11-21 | 1972-11-21 | Isoindolino-quinoline derivs - useful as tranquillizers and anticonvulsants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO136840B true NO136840B (no) | 1977-08-08 |
| NO136840C NO136840C (no) | 1977-11-16 |
Family
ID=26216826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO84/73A NO136840C (no) | 1972-01-10 | 1973-01-09 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av isoindolin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3884921A (no) |
| JP (1) | JPS5610315B2 (no) |
| AR (1) | AR197485A1 (no) |
| AT (2) | AT325626B (no) |
| BE (1) | BE793851A (no) |
| CA (1) | CA991184A (no) |
| CH (2) | CH554354A (no) |
| DD (1) | DD102697A5 (no) |
| DE (1) | DE2301069C2 (no) |
| DK (1) | DK138117B (no) |
| FI (1) | FI55198C (no) |
| GB (1) | GB1367589A (no) |
| HU (1) | HU164822B (no) |
| IE (1) | IE37088B1 (no) |
| IL (1) | IL41259A (no) |
| LU (1) | LU66810A1 (no) |
| NL (1) | NL178690C (no) |
| NO (1) | NO136840C (no) |
| OA (1) | OA04286A (no) |
| PH (1) | PH9482A (no) |
| SE (1) | SE384510B (no) |
| YU (1) | YU35765B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2286642A2 (fr) * | 1974-03-14 | 1976-04-30 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US3992382A (en) * | 1973-06-15 | 1976-11-16 | The Upjohn Company | Quinolylaminobenzoylpiperazine-1-oxides |
| FR2322601A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| JPS61139305A (ja) * | 1984-12-11 | 1986-06-26 | ヤンマー農機株式会社 | 歩行型湛水直播装置 |
| FR2607503B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-02-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2005105061A2 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal patch |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3466297A (en) * | 1967-03-14 | 1969-09-09 | American Home Prod | 2-(2-aminophenyl)isoindolines |
| FR2101081B1 (no) * | 1970-08-19 | 1974-01-11 | Rhone Poulenc Sa | |
| FR2117740B1 (no) * | 1970-12-14 | 1974-04-12 | Rhone Poulenc Sa |
-
0
- BE BE793851D patent/BE793851A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-12-29 US US319879A patent/US3884921A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-01-02 NL NLAANVRAGE7300024,A patent/NL178690C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-08 GB GB92873A patent/GB1367589A/en not_active Expired
- 1973-01-08 PH PH14239*UA patent/PH9482A/en unknown
- 1973-01-08 IE IE24/73A patent/IE37088B1/xx unknown
- 1973-01-08 JP JP475773A patent/JPS5610315B2/ja not_active Expired
- 1973-01-09 SE SE7300262A patent/SE384510B/xx unknown
- 1973-01-09 NO NO84/73A patent/NO136840C/no unknown
- 1973-01-09 LU LU66810A patent/LU66810A1/xx unknown
- 1973-01-09 CH CH912874A patent/CH554354A/fr not_active IP Right Cessation
- 1973-01-09 IL IL41259A patent/IL41259A/en unknown
- 1973-01-09 AR AR246040A patent/AR197485A1/es active
- 1973-01-09 HU HURO693A patent/HU164822B/hu unknown
- 1973-01-09 DK DK11273AA patent/DK138117B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-01-09 YU YU40/73A patent/YU35765B/xx unknown
- 1973-01-09 CA CA160,876A patent/CA991184A/fr not_active Expired
- 1973-01-09 CH CH22673A patent/CH554353A/fr not_active IP Right Cessation
- 1973-01-10 DE DE2301069A patent/DE2301069C2/de not_active Expired
- 1973-01-10 AT AT528274A patent/AT325626B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-01-10 FI FI67/73A patent/FI55198C/fi active
- 1973-01-10 OA OA54803A patent/OA04286A/xx unknown
- 1973-01-10 AT AT18773A patent/AT325622B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-01-10 DD DD168163A patent/DD102697A5/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH554354A (fr) | 1974-09-30 |
| NL7300024A (no) | 1973-07-12 |
| DD102697A5 (no) | 1973-12-20 |
| CH554353A (fr) | 1974-09-30 |
| IE37088L (en) | 1973-07-10 |
| AR197485A1 (es) | 1974-04-15 |
| LU66810A1 (no) | 1973-07-18 |
| OA04286A (fr) | 1979-12-31 |
| IL41259A (en) | 1976-09-30 |
| DK138117B (da) | 1978-07-17 |
| FI55198B (fi) | 1979-02-28 |
| US3884921A (en) | 1975-05-20 |
| AT325626B (de) | 1975-10-27 |
| NL178690C (nl) | 1986-05-01 |
| YU4073A (en) | 1980-10-31 |
| ATA18773A (de) | 1975-01-15 |
| BE793851A (fr) | 1973-07-10 |
| JPS5610315B2 (no) | 1981-03-06 |
| DE2301069A1 (de) | 1973-07-19 |
| GB1367589A (en) | 1974-09-18 |
| DE2301069C2 (de) | 1983-10-27 |
| AT325622B (de) | 1975-10-27 |
| YU35765B (en) | 1981-06-30 |
| FI55198C (fi) | 1979-06-11 |
| SE384510B (sv) | 1976-05-10 |
| NO136840C (no) | 1977-11-16 |
| DK138117C (no) | 1979-01-15 |
| NL178690B (nl) | 1985-12-02 |
| HU164822B (no) | 1974-04-11 |
| CA991184A (fr) | 1976-06-15 |
| IE37088B1 (en) | 1977-04-27 |
| IL41259A0 (en) | 1973-03-30 |
| PH9482A (en) | 1976-01-08 |
| JPS4880577A (no) | 1973-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO136843B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b) pyrazin. | |
| CA1087205A (en) | 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| PL85030B1 (no) | ||
| JPS633857B2 (no) | ||
| NO136840B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av isoindolin. | |
| EP0023633B1 (en) | Pyrazoloindazole derivatives and process for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| EP0055450A1 (en) | Pyrazoloindazole derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| US2906757A (en) | Their preparation | |
| NO135983B (no) | ||
| US3726898A (en) | Indol-2-ylphenylacetic acids and esters | |
| HU179951B (en) | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3786044A (en) | (6-pyrrol-1-yl)-3-pyridineacetic acid derivatives | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP0047674B1 (en) | Novel process for preparing isoindolin derivatives | |
| US3376289A (en) | Novel 5, 6-dihydro-6-oxo-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzoxazepines and process for their preparation | |
| DK143197B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetrahydroisoquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO133142B (no) | ||
| PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
| SU576043A3 (ru) | Способ получени -оксиметил-2-нитроимидазола | |
| HU176942B (hu) | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov | |
| US3535336A (en) | 6-(trifluoromethyl)tryptophane |