NO140012B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin Download PDF

Info

Publication number
NO140012B
NO140012B NO741744A NO741744A NO140012B NO 140012 B NO140012 B NO 140012B NO 741744 A NO741744 A NO 741744A NO 741744 A NO741744 A NO 741744A NO 140012 B NO140012 B NO 140012B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
naphthyridin
carbon atoms
general formula
chloro
equal
Prior art date
Application number
NO741744A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140012C (no
NO741744L (no
Inventor
Claude Cotrel
Cornel Crisan
Claude Jeanmart
Mayer Naoum Messer
Original Assignee
Rhone Poulenc Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7317516A external-priority patent/FR2229400A1/fr
Priority claimed from FR7408728A external-priority patent/FR2286642A2/fr
Priority claimed from FR7408730A external-priority patent/FR2263752A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sa filed Critical Rhone Poulenc Sa
Publication of NO741744L publication Critical patent/NO741744L/no
Publication of NO140012B publication Critical patent/NO140012B/no
Publication of NO140012C publication Critical patent/NO140012C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye derivater av naftyridin med den generelle formel:
samt syreaddisjonssalter derav, der Y angir et hydrogenatom,
et halogenatom, en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder,1 - 4 karbonatomer eller en cyangruppe, der Z angir et hydrogenatom, et halogenatom, en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en nitrogruppe, og der (1) n er lik 0, hvorved R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, eller en hydroksyalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, eller (2) n er lik 1, hvorved R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer.
De nye forbindelser med formelen (i) der n er lik 0 kan ifblge oppfinnelsen fremstilles ved at et klorkarbonylpiperazin med den generelle formel: der R angir et hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, eller en hydroksyalkylgruppe som ovenfor angitt, omsettes med et derivat av naftyridin med den generelle formel:
der Y og Z har de ovenfor angitte betydninger.
Vanligvis omsetter man en forbindelse med formelen (II) med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av en forbindelse med formelen (III), hvorved man arbeider i et vannfritt organisk opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur under 60°C.
Reaksjonen kan også gjennomføres ved at et salt av en forbindelse med formelen (II), fortrinnsvis hydrokloriden, omsettes med en forbindelse med formelen (III), hvorved man arbeider i pyridin og eventuelt i nærvær av et tertiært amin slik som trietylamin, hvilket frigjor forbindelsen med formelen (II) fra dettes salt.
Naftyridinderivatet med den generelle formel (III) kan fremstilles ved partiell reduksjon av et imid med den generelle formel:
der Y og Z har de ovenfor angitte betydninger.
Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av et alkalimetall-borhydrid, hvorved man arbeider i organisk opp-løsning eller i vannholdig organisk opplbsning, slik som i en blanding av dioksan og metanol, en blanding av dioksan og vann, en blanding av metanol og vann eller en blanding av etanol og vann.
Den partielle reduksjon av en forbindelse med formelen (IV) kan kan fore til isomere produkter som kan separeres ved hjelp av fysikalsk-kjemiske metoder slik som frak-sjonert krystallisasjon eller kromatografi.
Imidet med den generelle formel (IV) kan fremstilles ved at et 2-aminonaftyridin med den generelle formel:
der Y har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et an-hydrid med den generelle formel: der Z har den ovenfor angitte betydning, hvorved reaksjonen eventuelt forloper via et mellomprodukt med den generelle formel:
der Y og Z har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen mellom 2-aminonaftyridinet med formelen (V) og anhydridet med formelen (VI) utfores vanligvis ved opp-varming i et organisk opplosningsmiddel slik som eddiksyre, dimetylformamid, acetonitril eller fenyleter.
Ringslutningen av en forbindelse med formelen (VII) til en forbindelse med formelen (IV) kan utfores enten ved opp-varming med acetylklorid i eddiksyre éller eddiksyreanhydrid, eller ved omsetning med et kondensasjonsmiddel slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, i dimetylformamid ved en temperatur nær 20°C.
De nye forbindelser med formelen (I), der n er lik
0 eller 1, og R har den ovenfor angitte tilsvarende betydning, kan ifblge oppfinnelsen fremstilles ved at et piperazin med den generelle formel:
der n er lik 0 eller 1, og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et blandet karbonat med den generelle formel:
der Y og Z har den ovenfor angitte betydning og Ar angir en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med en nitrogruppe.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk opplosningsmiddel slik som acetonitril eller dimetylformamid ved en temperatur nær 20°C.
Forbindelsen med formelen (VIII) der n er lik 0 og R angir en metylgruppe, samt dettes dihydroklorid, kan fremstilles ved oksydasjon av en tert.butyl-(4-metyl-l-piperazi-nyl)karboksylat ved hjelp av 4-nitroperbenzosyre i vannfri kloroform ved en temperatur som ikke overstiger 40°C. Man er-statter deretter 'tert.butyloksykarbonylgruppen med et hydrogenatom ved at man under tilbakelbp oppvarmer hydrokloridet av l-metyl-4-tert.butyloksykarbonylpiperazin-l-oksyd i eta-nolisk medium i nærvær av vannfri hydrogenklorid. De andre forbindelsene med formelen (VIII) kan fremstilles på analog måte.
Det blandede karbonat med formelen (IX) kan fremstilles ved at et klorformiat med den generelle formel:
der Ar har den ovenfor angitte betydning,omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III).
Denne reaksjon gjennomfares vanligvis i et basisk organisk opplosningsmiddel slik som pyridin ved en tempera-
tur mellom 0 og 20°C.
Forbindelsene med den generelle formel (I) der n er lik 1, og R angir en alkylgruppe, eller en hydroksyalkylgruppe som ovenfor angitt, kan ifblge oppfinnelsen fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel (i), der n er lik 0 og R har den ovenfor angitte betydning.
Oksydasjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av en organisk persyre slik som 3-klorperbenzosyre eller 4-nitroperbenzosyre, i et organisk opplosningsmiddel slik som kloroform og ved en temperatur nær 20°C.
De nye forbindelsene med den generelle formel (I) kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder (slik som destillasjon, krystallisasjon, kromatografi) eller kjemiske metoder (slik som dannelse av salter, krystallisasjon av disse og etterfølgende spalting i alkalisk medium; ved disse operasjoner er arten av saltets anion likegyldig, og det eneste vilkår er at saltet er godt definert og lett å kry-stallisere) .
De nye forbindelsene med den generelle formel (I)
kan omdannes til addisjonssalter med syrer.
Addisjonssaltene kan oppnås ved at de nye forbindelsene omsettes med syrer i egnede opplosningsmidler. Som organiske opplosningsmid?.er kan man f. eks. anvende alkoholer, etere, ketoner eller klorerte opplosningsmidler. Det dannede saltet faller ut etter eventuell konsentrasjon av oppløsning-en, og det separeres ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelsene med formelen (i) samt disses syreaddisjonssalter oppviser interessante farmakologiske egenskaper. De har vist seg spesielt virksomme som beroligende midler og som midler moi konvulsjoner.
Ved oral inngivelse til mus har forbindelsene vist seg virksomme i doser på mellom 0,1 og 100 mg/kg, spesielt ved følgende forsbk: Slagsmål fremkalt ved elektriske stbt ifblge en teknikk som tilsvarer den som er beskrevet av Tedeschi et al.
(J. Pharmacol. 125, 28 (1959));
Konvulsjoner fremkalt ved hjelp av pentetrazol ifblge en teknikk tilsvarende den som er beskrevet av Everett og Richards ( J. Pharmacol. 81. 402 (1944));
Supramaksimalt elektrosjokk ifblge den teknikk som
er beskrevet av Swinyard et al. (J. Pharmacol. 106, 319 (1952));
Lokomotorisk aktivitet ifblge den teknikk som er beskrevet av Courvoisier (Congres des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours (8. - 13. juni 1959)) og Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, nr. 2, januar 1967, side 7).
De nye forbindelsene med formelen (I) oppviser dess-uten en kun ubetydelig giftighet. Ved oral inngivelse til mus er DL^Q, dvs. den dose som fremkaller dbden hos 50% av for-søksdyrene, vanligvis stbrre enn 300 mg/kg.
Av meget spesiell interesse er de forbindelser med den generelle formel der Y har den ovenfor gitte betydning,
Z angir et hydrogenatom og R har den ovenfor gitte betydning når n er lik 0, eller R betyr en metylgruppe når n er lik 1;. samt addisjonssalter derav med syrer.
For medisinske formål kan de nye forbindelsene med formelen (i) anvendes enten i form av baser eller i form av farmasøytisk godtagbare addisjonssalter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser.
Som eksempel på farmasbytisk godtagbare addisjonssalter skal nevnes salter med uorganiske syrer (slik som hydro-klorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller salter med organiske syrer (slik som acetater, propibnater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, teofyllinacetater, salicylat-er, fenolftalinater, metylen-bis-P-oksinaftoater) eller salter med substitusjonsderivater av disse syrer.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved folgende, ikke begrensende, eksempler.
Eksempel 1
Til en suspensjon av 12,4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 125 cm^ vannfri dimetylformamid settes på én gang 2,1 g natriumhydrid (50% i mineralolje), idet man utvendig kjoler ved hjelp av et isbad. Når gassutviklingen har opphort, tilsetter man en opplosning av 11,3 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 110 cn<r> vannfri dimetylformamid under fortsatt utvendig kjbling. Etter avslut-tet tilsetning omrorer man reaksjonsblandingen i 14 timer ved 0°C og deretter 6 timer ved 22°C. Reaksjonsblandingen helles på 800 g is. Det utkrystalliserte produkt separeres ved filtrering og vaskes med 240 cnr ■ x vann. Produktet torkes i luft, og herved oppnås 13 g av et urent produkt med et smeltepunkt på 210 o C. Ved omkrystallisering i 900 cnr 3 acetonitril oppnås 8,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 204°C.
Utgangsforbindelsen 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at det settes 1,72 g kaliumborhydrid til en suspensjon av 17,7 g 2-(7-klor-1,8-naf tyridin-2-yl) f talimid i 87 cm^ dioksan og 26,4 cnr5 av en mettet vandig opplosning av dinatriumfosfat under utvendig kjoling ved hjelp av et isbad. Etter 14 timers omroring lar man temperaturen stige til nær 20°C, hvoretter det omrores ytterligere 2 timer, og det tilsettes deretter 400 cm mettet vannopplbsning av dinatriumfosfat. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og vaskes med 225 cm kaldt vann.
Etter tbrking i luft oppnår man 17,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin- 2-yl)-3-hydroksyidoindolin-l-on med et smeltepunkt på 248°C.
2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimidet kan fremstilles ved at man under tilbakelbp oppvarmer en blanding av 26,3 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid, 79 cm<3> fos-
foroksyklorid og 3,5 cm^ dimetylformamid inntil gassutviklingen opphorer. Etter avkjbling helles reaksjonsblandingen i 650 cm 3 isvann uten at temperaturen får stige over 25 oC. Det oppnådde produkt separeres ved filtrering, vaskes med 150 cnr<5 >vann og torkes til konstant vekt. Man oppnår herved 24,1 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med et smeltepunkt på 268°C.
2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimidet kan fremstilles ved at man under tilbakelbp i 3 timer oppvarmer en blanding av 25 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin og 70 g ftalsyreanhydrid i 1400 cm eddiksyre. Etter avkjbling separeres et uopploselig stoff ved filtrering. De oppnådde kry-stallene filtreres av og vaskes deretter i tur og orden med 60 cnr 3 eter, 90 cnr 3 vann, 120 cm 3 av en mettet natriumbikar-bonatopplosning og 60 cm vann. Man torker deretter til konstant vekt og oppnår 17 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-ftalimid med et smeltepunkt på 370°C.
2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin kan fremstilles ifblge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Carboni et al. i "Gazz. Chim. Ital.", 95, 1498 (1965).
Eksempel 2
Til en suspensjon av 3,12 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on og 5,97 g hydroklorid av l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 50 cm metylenklorid setter man 5,6 cm 3 trietylamin og deretter 25 cnr 3 vannfri pyridin, idet temperaturen holdes nær 25°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til en temperatur nær 50°C i 1 time, hvoretter den omrbres i 18 timer ved en temperatur nær 20°C. Der-3 3
etter tilsettes 50 cn<r> metylenklorid og 100 cnr vann. Vann-sjiktet dekanteres og vaskes deretter 3 ganger med 50 cnr■5 metylenklorid. De organiske sjiktene forenes og vaskes med 50 cm ■5 vann, torkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under redusert trykk. Ved omkrystallisering av den således oppnådde rest i 100 cnr ■5 acetonitril oppnår man 2,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 203°C.
Eksempel 3
Til en suspensjon av 4,63 g 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 45 cm^ vannfri dimetylformamid settes ved en temperatur mellom 18 og 20°C 0,8 g natriumhydrid (50% i mineralolje). Reaksjonsblandingen omrores i 4 timer og 30 minutter. Man tilsetter deretter i lop-et av 15 minutter og ved en temperatur på 20°C en opplosning av 2,7 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 25 cm^ vannfri dimetylformamid. Man omrorer suspensjonen i 17 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man tilsetter 7 cir.^ vannfri heksametylfosfotriamid. Etter 15 minutter heller man reaksjonsblandingen i 500 g isvann. Den dannede utfelling separeres ved"filtrering og vaskes deretter i 45 cnr vann. Man oppnår 6.1 g av et produkt som omkrystalliseres i 1500 cm^ isopropyl-eter. Man oppnår herved 3 g 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 191°C.
Utgangsforbindelsen 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles på fblgende måte:
2-acetylamino-7-klor-l,8-naftyridin (smeltepunkt
251 - 253°) fremstilles ifb"lge S. Carboni et al. (Gazz. Chim. Ital., 95, 1492 (1965)).
1,0 g 2-amino-7-metoksy-l,8-naftyridin (smeltepunkt 156°C) fremstilles ved at 1,8 g natriummetylat omsettes med 2.2 g 2-acetylamino-7-klor-l,8-naftyridin i 40 cn<r> vannfri metanol under tilbakelopskoking i 45 minutter. 20 g 2-(7-metoksy-l,8-natyridin-2-yl)ftalimid (smeltepunkt 295°C) fremstilles ved at 10 g ftalsyreanhydrid omsettes med 12 g 2-amino-7-metoksy-l,8-naftyridin i 240 cnr fenyleter i 10 minutter ved l60°C.
18,7 g 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydrok-syisoindolin-l-on (smeltepunkt 218°C) fremstilles ved at 3,55 g kaliumborhydrid omsettes med 20 g 2-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid i 200 cm^ dioksan og 40 cm^ av en mettet vann-opplosning av dinatriumfosfat i 4 timer ved en temperatur nær 20°C.
Eksempel 4
Man arbeider på samme måte som i eksempel 3, men
går ut fra 8 g 2-(7-brom-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoin-dolin-l-on i 240 cm - z. vannfri dimetylformamid, 1,2 g natriumhydrid (50% i mineralolje) og 4,1 g l-klorkarbonyl-4-metyl-
piperazin i 40 cnr ■ 7. vannfri dimetylformamid, og reaksjonen gjennomfbres ved 26°C i 18 timer. Man oppnår herved en reaksjonsblanding som helles i 1500 cm isvann. Det ulbselige stoff (7,3 g) separeres ved filtrering og opplbses deretter i 73 cm av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumforhold på 80:20. Den oppnådde opplosning fores gjennom en kolonne med 73 g silikagel. Man eluerer forst med 5750 cm^ av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumforhold 80:20. Det herved oppnådde eluat kasseres. Deretter eluerer man ved 1250 cm' ren etylacetat og deretter med 1250 cm av en blanding av like volumdeler etylacetat og metanol. De herved oppnådde eluater forenes og konsentreres til torr tilstand. Man oppnår en rest som veier 3 g, og denne opplbses i 90 cm ■ z. etanol. Til den oppnådde opplbsningen settes en opplosning av 0,53 g oksalsyre i 10,5 cnr ■ z. etanol. Herved oppnås det 1,8 g av et produkt som smelter ved 260°C.
-z.
Dette produktet behandles med 50 cm av en mettet natriumbi-karbonatopplbsning og 40 cn<r> metylenklorid. Det organiske sjiktet separeres ved dekantering, torkes over vannfri kaliumkarbonat og konsentreres til torr tilstand. Man oppnår en rest som veier 1,2 g og som omkrystalliseres i 80 cnr - z. etanol. Herved oppnår man 0,9 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 225 - 230°C.
Utgangsforbindelsen 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroisoindolin-l-on kan fremstilles på fblgende måte: 23,6 g 2-(7-brom-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med smeltepunkt 265°C fremstilles ved at man i 1 time og ved en temperatur nær 100°C oppvarmer en blanding av 20,5 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-ftalimid og 30,3 g fosforpenta-3 3
bromid i 205 cnr bromoform og 7 cm dimetylformamid.
8,2 g 2-(7-brom-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyiso-indolin-l-on med smeltepunkt 264°C fremstilles ved at 10,6 g 2-(7-brom-l,8-naftyridin-2-yl)-ftalimid omsettes med 1,2 g kaliumborhydrid i 200 cm •5 av en blanding av like volumdeler metanol og dioksan ved en temperatur nær 20°C.
Eksempel 5
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 4,7 g 2-(7-cyan-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyiso-indolin-l-on, 1,5- g natriumhydrid (50% i mineralolje), 5,04 g 1- klorkarbonyl-4-metylpiperazin, 97 cm^ vannfri tetrahydrofuran og 25 cnr vannfri heksametylfosfotriamid oppnår man 5,7 g av et urent produkt, som opplbses i 100 cnr5 metylenklorid. Den oppnådde opplosning fores gjennom en kolonne på 57 g silikagel. Man eluerer i tur og orden med 2400 cn<r> metylenklorid, 1400 cnr 3 etylacetat og 200 cnr 3 av en blanding av like volumdeler etylacetat og metanol, og man samler opp eluatet i fraksjoner på 200 cnr■ x. De 8 siste fraksjonene forenes og konsentreres til tbrr tilstand. Man oppnår en rest som veier 3,4 g og denne omkrystalliseres fra 250 cnr<5> acetonitril. Herved oppnår man 2,6 g 2-(7-cyan-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 266 - 268°C.
Utgangsforbindelsen 2-(7-cyan-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles på fblgende måte: 7,3 g 2-(7-cyan-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med smeltepunkt 320°C fremstilles ved at man i 1 time oppvarmer en blanding av 17,7 g 2-(7-brom-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid og 9 g kobber(I)cyanid i 177 cm^ nitrobenzen til 160 - 165°C. Et ulbselig stoff separeres ved filtrering i varm tilstand, hvoretter filtratet avkjbles. Det herved utkrystalliserte produkt separeres ved filtrering og omkrystalliseres i 70 cn<r >dimetylformamid.
4,7 g 2-(7-cyan-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyiso-indolin-l-on med smeltepunkt 260°C fremstilles ved at 5,8 g 2- (7-cyan-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid omsettes med 1,04 g natriumborhydrid i 290 cm metanol ved en temperatur mellom 23 og 27°C.
Eksempel 6
Til en suspensjon av 5,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3- fenoksy-karbonyloksyisoindolin-l-on i 100 cm - z. acetonitril settes på én gang 8 g 4-metylpiperazin. Man omrbrer den oppnådde opplosning i 6 timer ved en temperatur nær 20°C. Man heller deretter"reaksjonsblandingen i en suspensjon av 100 g is i 300 cm - z. metylenklorid. Til den oppnådde suspensjon settes 200 cnr - z av en 8%-ig vannopplbsning av natriumbikarbonat. Man dekanterer den organiske fase og ekstraherer vannfasen med 400 cm^ metylenklorid. De forenede organiske faser torkes over 10 g vannfritt kaliumkarbonat og konsentreres til torr tilstand. Den oljeaktige rest på 8 g oppnås i 100 cm^ iso-propyleter under tilbakelopskoking. Ved avkjbling faller krystaller ut, og disse separeres ved filtrering. Man oppnår herved 2,9 g 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-karboksyloksy-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 183°C.
Utgangsforbindelsen 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-fen-oksykarbonyloksyisoindolin-l-on kan fremstilles på fblgende måte: 2-amino-l,8-naftyridin med smeltepunkt 141°C fremstilles ifblge W.W. Paudler og T.J. Kress (J. Org. Chem., 33, 1384 (1968)).
8.6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med smeltepunkt 250°C fremstilles ved at 9,9 g 2-amino-l,8-naftyridin omsettes med 10,2 g ftalsyreanhydrid i 75 cnr dimetylformamid ved 150°C i 1 time og 30 minutter.
6.7 g 2-(l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-1- on med smeltepunkt 228°C fremstilles ved at 1,27 g kaliumborhydrid omsettes med 8,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid i 78 cm dioksan og 15,6 cm av en mettet vannopplbsning av dinatriumfosfat ved 20°C.
5,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksy-isoindolin-l-on med smeltepunkt 110 - 112°C fremstilles ved at 5,6 g fenylklorformiat omsettes med 3,9 g 2-(l,8-naftyridin-2- yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 70 cnr ■ 7. vannfri pyridin ved en temperatur nær 20°C.
Eksempel 7
Man arbeider på samme måte som i eksempel 6, men går ut fra 4,9 g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbo-nyloksyisoindolin-l-on og 6 g 4-metylpiperazin i 40 cm acetonitril. Reaksjonen gjennomføres ved 25°C i 24 timer, hvorved man oppnår 4,2 g av et urent produkt. Dette produkt rives i 42 cnr 3 eter og omkrystalliseres derettter i 300 cm 3 isopropyl-eter. Man oppnår herved 1,1 g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-3- (4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 190°C.
Utgangsforbindelsen 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on kan fremstilles på folgende måte: 2-amino-7-metyl-l,8-naftyridin med smeltepunkt 186 - 187°C fremstilles ifolge E.V. Brovm (J. Org. Chem. 30, 1607
(1965)).
5,4 g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid fremstilles ved at 3,18 g 7-metyl-2-mino-l,8-naftyridin omsettes med 2,96 g ftalsyreanhydrid i 60 cnr<5> fenyleter i 1 time ved 170°C.
5,8. g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyiso-indolin-l-on med smeltepunkt 208°C fremstilles ved at 0,9 g kaliumbrohydrid omsettes med 6,2 g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl) f talimid i 60 cnr5 av en blanding av like volumdeler metanol og dioksan.
^,9 g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykar-bonyloksyisoindolin-l-on med smeltepunkt 220°C under spalting fremstilles ved at 9,2 g fenylklorformiat omsettes med 5,8 g 2- (7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 160 cnr 3 vannfri pyridin ved 5 oC i lbpet av 15 minutter og deretter ved 25°C i 1 time og 30 minutter.
Eksempel 8
Man arbeider på samme måte som i eksempel 6, men går ut fra 1,25 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fenoksy-karbonyloksyisoindolin-l-on og 1,07 g 4-metylpiperazin i 33 cnr acetonitril. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur nær 20°C i 24 timer, hvorved man oppnår en reaksjonsblanding, hvorfra en felling separeres ved filtrering. Denne felling vaskes i tur og orden med 6 cnr 3 acetonitril og 6 cm 3 eter. Herved oppnår man 0,93 g av et produkt som opploses i 35 cn<r >metylenklorid. Den' oppnådde opplosning ledes gjennom en kolonne med 10 g silikagel. Man eluerer 16 ganger med 20 cn<r >metylenklorid hver gang. De herved oppnådde eluater kasseres. Man eluerer deretter 5 ganger med 20 cm^ etylacetat. De herved oppnådde eluater forenes og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår en krystallisert rest med en vekt på 0,9 g. Denne rest suspenderes i 20 cn<r> etylacetat. De dannede krystaller separeres ved filtrering og torkes. Man oppnår herved 0,75 g 3- (4-met.yl-l-piperazinyl)karbonyloksy-5-klor-2-(7-klor-l, 8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 255°C.
Utgangsforbindelsen 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5- klor-3-fénoksykarbonyloksyisoindolin-l-on kan fremstilles på folgende måte: 4-klorftalsyreanhydrid med smeltepunkt 96°C fremstilles ifblge E.E. Ayling (J. Chem. Soc. 1929, 253). 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin med smeltepunkt 300 - 305°C fremstilles ifblge S. Carboni et al.(Ann. Chim. (Roma) 54, 883 (1964)). 7 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftal-imid med smeltepunkt 320°C fremstilles ved at 9,5 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin omsettes med 21,5 g 4-klorftalsyreanhydrid i 450 cnr 3 eddiksyre i 1 time ved 116 oC.
6,4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid med smeltepunkt 280 o C fremstilles ved at 70 cnr 3 fosforoksy-klorid omsettes med 7 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i nærvær av 0,7 cnr 3 dimetylformamid.
Ved omsetning av 0,75 g kaliumborhydrid med 6,4 g 2- (7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i 300 cm<5> av en blanding av like volumdeler dioksan og metanol oppnår man
5,2 g av en blanding av 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3- hydroksyisoindolin-l-on og 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-6- klor-3-hydroksyisoindolin-l-on. Man omkrystalliserer denne blanding en fbrste gang i 700 cm 3 dikloretan og deretter en andre gang i 315 cnr 3 av samme opplosningsmiddel. Man oppnår herved 1,51 g av et produkt som man omkrystalliserer fSrst i 38 cm^ bromoform og deretter i 104,5 cnr<5> av en blanding av dikloretan og etanol i et volumforhold på 91:9. Man oppnår herved 0,65 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydrok-syisoindolin-l-on.
1,6 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fen-.oksykarbonyloksyisoindolin-l-on med smeltepunkt 220 - 230°C fremstilles ved at 1 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroksyisoindolin-l-on omsettes med 1,36 g fenylklorformiat
3
i 15 cn<r> vannfri pyridin.
Eksempel 9
En suspensjon av 3,45 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on og 5,20 g l-(2-hydroksyetyl)piperazin i 21 cm^ acetonitril omrbres i 5 timer ved en temperatur-nær 20°C. Suspensjonen filtreres og det faste produkt vaskes med 2x2 cnr - z. acetonitril, hvoretter det torkes. Man oppnår herved 1,7 g av et produkt som smelter
o 3
ved 175 C. Man setter 250 cn<r> destillert vann til moder-
luten. Etter én natts ro separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter de vaskes med 3 x 20 cnr5 destillert vann og torkes. Man oppnår herved 1,25 g av et produkt som smelter ved 160°C. De oppnådde faste produkter forenes og omkrystalliseres i 20 cn<r> acetonitril. Man oppnår herved 2 g 2- (7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-^5-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl7-karbonyloksyisoindolin-l-on med smeltepunkt 179 - 180°C.
Utgangsforbindelsen 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3- fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on kan fremstilles på fol-
gende måte:
Til en suspensjon av 86,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 980 cnr5 pyridin setter man 126 g fenylklorformiat mens temperaturen holdes nær 25°C.
Man omrbrer deretter reaksjonsblandingen i 3 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man heller reaksjonsblandingen i 9000 cnr isvann. Det herved utkrystalliserte produkt sepa-
reres ved filtrering, vaskes med 6 x 500 cm vann og deretter med 3 x 200 cnr •z acetonitril. Etter tbrking oppnår man 96,7 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-1-on som smelter ved 235°C under spalting.
2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-
1-on kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Eksempel 10.
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9, men
ved å gå ut fra 3,45 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fen-oksykarbonyloksyisoindolin-l-on og 5,05 g 1-allylpiperazin i 21 cnr<5> acetonitril oppnår man 1,65 g 3-(4-allyl-l-piperazinyl)-karbonyloksyl-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 186 - 187°C.
Eksempel 11
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9, men
ved å gå ut fra 2,58 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fen-oksykarbonyloksyisoindolin-l-on og 3,42 g 1-etylpiperazin i 16 cnr5 acetonitril oppnår man 1,4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-
2-yl)-3-(4-etyl-I-piperazinyl)-karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 195°C.
Eksempel 12
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9, men
ved å gå ut fra 4,32 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fen-oksykarbonyloksyisoindolin-l-on og 6,2 g 1-propargylpiperazin i 27 cnr5 acetonitril oppnår man 2,05 g 2-(7-klor-l, 8-naf tyri-din- 2-yl)-3-(4-propargyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-1- on med et smeltepunkt på 210°C.
Eksempel 13
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9, men ved å gå ut fra 2,47 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fen-oksykarbonyloksyisoindolin-l-on og 3,66 g 1-isopropylpipera-zin og 15 cn<r> acetonitril oppnår man 2,25 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin- 2-yl)-3-(4-isopropyl-l-piperazinyl)karbonyloksyiso-indolin-l-on med et smeltepunkt på 203 - 204°C.
Eksempel 14
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9, men ved å gå ut fra 5,1 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenok-sykarbonyloksyisoindolin-l-on og 5 g 1-tert.butylpiperazin i 31 cnr5 acetonitril oppnår man 3,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2- yl)-3-(4-tert.butyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 240°C.
1-tert.butylpiperazin kan fremstilles på fblgende måte: Til en suspensjon av 140,7 g N,N-bis(2-kloretyl)-butylamin-hydroklorid i 750 cnr 3 etanol setter man 447 cnr 3 av en etanolopplbsning av natriumetylat inneholdende 1,34 mol/ltr. og deretter 1305 cm 3 av en etanolopplbsning av ammoniakk inneholdende 4,6 mol/ltr. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til en temperatur nær 60°C i 1 time, hvorved ammoniakken får lbpe tilbake ved hjelp av en kjoler inneholdende fast karbon-dioksyd. Ammoniakken tillates deretter å dampe av, og man avkjbler reaksjonsblandingen til en temperatur nær 20°C under en strbm av nitrogengass. Man tilsetter deretter 894 cm av en etanolopplbsning av natriumetylat, inneholdende 1,34 mol/ltr. Det utfelte natriumklorid separeres ved filtrering og vaskes med 150 cnr 3 etanol. Filtratet konsentreres til torr tilstand
under redusert trykk, og den oppnådde rest opptas i 300 cm^ eter. Det ulbselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 60 cn<r> eter. Filtratet konsentreres til torr tilstand og destilleres deretter under redusert trykk. Man oppnår herved 8,8 g 1-tert.butylpiperazin med et kokepunkt på
85 - 86°C under et trykk på 28 mm Hg.
Hydrokloridet av N,N-bis(2-kloretyl)butylamin kan fremstilles ifblge den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Katritsky (J. Chem. Soc. B, 556 (1966)).
Eksempel 15
Til en suspensjon av 2,0 g dihydroklorid av 1-metylpiperazin-l-oksyd i 10 cnr 3 vannfri metanol setter man 6,7 cnr3 av en 3,l6N metanolopplbsning av natriummetylat. Etter 10 minutters omrbring ved 25°C setter man 0,1 g avfargingskull til suspensjonen, hvoretter kullet fjernes ved filtrering. Det metanoliske filtrat dampes inn under redusert trykk (20 mm Hg) ved hbyst 40°C. Den oljeaktige resten på 2,0 g opploses i 50 cnr vannfri acetonitril, hvoretter man tilsetter 2,15 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksy-isoindolin-l-on. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer til 50°C, omrbres deretter i 48 timer ved en temperatur nær 25°C, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten på 3,8 g opplbses i 50 cm metylenklorid. Oppløsningen ledes gjennom en kolonne med 60 g silikagel "Merck" (0,02 - 0,05).
3 3 Man eluerer med i tur og orden 50 cn<r> metylenklorid, 50 cm etylacetat, 50 cm ■5 av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20, 50 cnr •5 av en blanding av like volumdeler etylacetat og metanol, og til slutt 100 cnr ■5 av samme opp-lbsningsmiddelblanding. Denne siste eluatfraksjon dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde resten (0,9 g; smeltepunkt nær 200°C) opplbses i 10 ctdP acetonitril og 1 cm^ destillert vann ved en temperatur nær koketemperaturen. Etter
avkjbling til 2°C separeres de dannede krystaller av ved filtrering, vaskes med 0,5 cn<r> iskald acetonitril og torkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man oppnår herved 0,62 g 4-/^2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-okso-l-isoindolinyl7oksykarbonyl)-1-metylpiperazin-l-oksyd-dihydrat, som smelter ved en temperatur nær 200°C und spalting.
Dihydrokloridet av 1-metylpiperazin-l-oksyd kan frem-
stilles på folgende måte:
15,0 g oljeaktig tert.butyl-(4-metyi:-lrpiperazinyI)-karboksylat fremstilles ved at 12,9 g tert.butylazidoformiat omsettes med 9,5 g 1-metylpiperazin i 30 cnr5 vann og 15 cm^ tetrahydrofuran, hvorved man progressivt tilsetter 19 cnr5 5N natriumhydroksydopplosning ved en temperatur nær 20°C.
8,7 g hydroklorid av l-metyl-4-tert.butyloksykarbo-nylpiperazin-l-oksyd med smeltepunkt 233°C fremstilles ved at 34,0 g 4-nitroperbenzosyre omsettes med 24,2 g tert.butyl-(4-metyl-l-piperazinyl)-karboksylat i 240 cm^ vannfri kloroform ved en temperatur som.ikke overstiger 40°C.
5,5 g dihydroklorid av 1-metylpiperazin-l-oksyd med smeltepunkt 205°C fremstilles ved at 2,35 g vannfri, gass-formig hydrogenklorid omsettes med 8,1 g hydroklorid av 1-metyl-4-tert .butyloksykarbonylpiperazin-l-oksyd i 60 cm-5 vannfri etanol under tilbakelbpskoking i 30 minutter.
Eksempel 16 - 19
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 2 og
gå ut fra egnede utgangsstoffer, fremstilles også folgende forbindelser.
Eksempel 16: 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-fluor-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med smeltepunkt 247 - 248°C.
Eksempel 17: 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksy-5-nitroisoindolin-l-on med smeltepunkt 250°C.
Eksempel 18: 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-met oksy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med smeltepunkt 206°C.
Eksempel 19: 2-(7-fluor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloksyisoindolin-l-on med smeltepunkt 198 - 200°C.
Eksempel 20
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9 og gå ut fra egnede utgangsstoffer fremstilles også 3-/^-(3-buten-l-yl)-l-piperazinyl7karbonyloksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l-on med smeltepunkt 142°C.
Nær beslektede forbindelser med de samme terapeutiske egenskaper er kjent fra de norske utlegningsskrifter nr.
132.932, 133.142, 136.840 og 136.843 samt fra det svenske utlegnings skrift fir. 384.026.
De nye forbindelser med formelen (i) oppviser imid-lertid bedre terapeutiske egenskaper enn disse kjente forbindelser, noe som fremgår av de nedenfor folgende sammenlignings-forsbk. Ved de anvendte forsbksmetoder dreier det seg om de som er angitt tidligere.
De anvendte sammenligningsforbindelser er som fol-ger: Forbindelsen i henhold til eksempel 6 i 132.932; forbindelsen ifblge eksempel 1 i 133.142; forbindelsen ifblge eksempel 2 i 136.840; forbindelsen ifblge eksempel 1 i 136.843 samt forbindelsen ifblge eksempel 1 i svensk utlegningsskrift 384.026.
De oppnådde resultater er sammenfattet i folgende tabell.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåter for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin med den generelle formel:
    samt syreaddisjonssalter derav, der Y betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en cyangruppe, der Z betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en nitrogruppe, og der ,(l) n er lik 0, hvorved R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, eller en hydroksyalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, eller (2) n er lik 1, hvorved R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer,
    karakterisert ved at (a) når n er lik 0 og R har den ovenfor angitte tilsvarende betydning, et klorkarbonylpiperazin med den generelle formel
    der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et derivat av naftyridin med den generelle formel:
    der Y og Z har den ovenfor angitte betydning; eller at (b) når n er lik 0 eller 1, og R har den ovenfor angitte tilsvarende betydning, et piperazin med den generelle ,formel:
    der n og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et blandet karbonat med den generelle formel:
    der Y og Z har den ovenfor angitte betydning og Ar betyr en fenylgruppe, hvilken eventuelt er substituert; eller at (c) når n er lik 1 og R har den ovenfor angitte tilsvarende betydning, en forbindelse med den generelle formel (i) der n er lik 0, og R har den ovenfor angitte betydning, oksyderes; hvoretter det oppnådde produkt eventuelt omdannes til et addi-sjonssalt med en syre.
NO741744A 1973-05-15 1974-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin NO140012C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7317516A FR2229400A1 (en) 1973-05-15 1973-05-15 2-(Naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-one derivs - contg. 3-(piperazin-1-yl-carbonyloxy) gp., used as tranquillisers and antidepressants
FR7408728A FR2286642A2 (fr) 1974-03-14 1974-03-14 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7408730A FR2263752A1 (en) 1974-03-14 1974-03-14 1,8-Naphthyridine derivs - tranquillizers and anti-convulsants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO741744L NO741744L (no) 1974-11-18
NO140012B true NO140012B (no) 1979-03-12
NO140012C NO140012C (no) 1979-06-20

Family

ID=27250114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO741744A NO140012C (no) 1973-05-15 1974-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5758345B2 (no)
AR (2) AR209421A1 (no)
AT (1) AT336030B (no)
CH (2) CH592662A5 (no)
CS (1) CS191881B2 (no)
DD (1) DD111078A5 (no)
DE (1) DE2423650A1 (no)
DK (1) DK136819B (no)
ES (2) ES426335A1 (no)
FI (1) FI55659C (no)
GB (1) GB1417935A (no)
HU (1) HU169609B (no)
IE (1) IE39263B1 (no)
IL (1) IL44815A (no)
LU (1) LU70071A1 (no)
NL (1) NL7406194A (no)
NO (1) NO140012C (no)
OA (1) OA04700A (no)
PH (1) PH11400A (no)
PL (1) PL90061B1 (no)
SE (1) SE410857B (no)
SU (2) SU583757A3 (no)
YU (2) YU133674A (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS537455B1 (no) * 1971-02-01 1978-03-17
FR2324305A2 (fr) * 1975-09-22 1977-04-15 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
FR2322600A1 (fr) * 1975-09-04 1977-04-01 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
OA05287A (fr) * 1975-04-07 1981-02-28 Rhone Poulenc Ind Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation.
JPS5546257A (en) * 1978-09-27 1980-03-31 Hitachi Cable Flame retardant cable
JPS5546256A (en) * 1978-09-27 1980-03-31 Hitachi Cable Flame retardant insulated wire
JPS63191981U (no) * 1987-05-30 1988-12-09
EP0749425A1 (en) * 1995-01-11 1996-12-27 Samjin Pharm. Co., Ltd. New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
ATE241600T1 (de) * 1996-06-29 2003-06-15 Samjin Pharm Co Ltd Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
YU133674A (en) 1983-01-21
NO140012C (no) 1979-06-20
AU6888074A (en) 1975-11-13
PL90061B1 (en) 1976-12-31
DE2423650A1 (de) 1974-12-05
DK136819B (da) 1977-11-28
SU589916A3 (ru) 1978-01-25
IE39263B1 (en) 1978-08-30
FI55659C (fi) 1979-09-10
ES426336A1 (es) 1976-07-01
NO741744L (no) 1974-11-18
ES426335A1 (es) 1976-09-01
AR209421A1 (es) 1977-04-29
NL7406194A (no) 1974-11-19
JPS5758345B2 (no) 1982-12-09
GB1417935A (en) 1975-12-17
CH592663A5 (no) 1977-10-31
IL44815A0 (en) 1975-02-10
YU287781A (en) 1983-01-21
JPS5040593A (no) 1975-04-14
IL44815A (en) 1977-12-30
AT336030B (de) 1977-04-12
PH11400A (en) 1977-12-14
FI55659B (fi) 1979-05-31
IE39263L (en) 1974-11-15
LU70071A1 (no) 1975-02-24
CH592662A5 (no) 1977-10-31
SU583757A3 (ru) 1977-12-05
AR210851A1 (es) 1977-09-30
ATA400874A (de) 1976-08-15
HU169609B (no) 1976-12-28
DK136819C (no) 1978-05-16
OA04700A (fr) 1980-07-31
SE410857B (sv) 1979-11-12
CS191881B2 (en) 1979-07-31
DD111078A5 (no) 1975-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4220646A (en) Heterocyclic compounds
FI80694B (fi) Foerfarande foer framstaellning av teraoeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-a/pyridiner.
HU183125B (en) Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives
CS250684B2 (en) Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production
CZ284896A3 (en) Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
US4228169A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
US4284768A (en) 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
HU198047B (en) Process for production of new condensated derivatives of pirrol and medical preparatives containing these compounds as active substances
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPS62149662A (ja) Ｎ−含有複素環化合物
CS276785B6 (en) PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE
US4415569A (en) Pyrazoloindazole derivatives and pharmaceutical composition containing the same
Nagarathnam A facile synthesis of 3‐substituted indoles
EP0023633A1 (en) Pyrazoloindazole derivatives and process for preparing the same and pharmaceutical compositions
US4539400A (en) Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
FI82456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
US4167638A (en) Process for production of 8-NHR quinolines
JPH0733743A (ja) ２−アリール−４−キノリノール誘導体
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4016274A (en) Naphthyridine derivatives
DE69230730T2 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BENZO[b]NAPHTHYRIDINEN
NO144019B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater
JPS63166876A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体