FI80694B - Foerfarande foer framstaellning av teraoeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-a/pyridiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av teraoeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-a/pyridiner. Download PDF

Info

Publication number
FI80694B
FI80694B FI852399A FI852399A FI80694B FI 80694 B FI80694 B FI 80694B FI 852399 A FI852399 A FI 852399A FI 852399 A FI852399 A FI 852399A FI 80694 B FI80694 B FI 80694B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
reacted
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
FI852399A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80694C (fi
FI852399L (fi
FI852399A0 (fi
Inventor
Leslie J Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI852399A0 publication Critical patent/FI852399A0/fi
Publication of FI852399L publication Critical patent/FI852399L/fi
Priority to FI882863A priority Critical patent/FI83079C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80694B publication Critical patent/FI80694B/fi
Publication of FI80694C publication Critical patent/FI80694C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

80694
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[l,5-a]pyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kaavan I* mukaisten 5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyri-diinien valmistamiseksi 7 Ά 1 ‘\A> (I., V\
I II
V
*, jossa kaavassa Rj^ tarkoittaa syanoa, halogeenia, C1-C4-alkyy-liä tai aminoa ja R2 tarkoittaa vetyä, fenyyli-C1-C4-alkyy-liä, C1-C4-alkyylitioa tai C1-C4-alkoksikarbonyyliä, ja niiden stereoisomeerien, stereoisomeerien seosten tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Tämä menetelmä suoritetaan siten, että d) saatetaan kaavan V mukainen yhdiste / \ k (V), y'v I u V h jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä ja on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai e) saatetaan kaavan VI mukainen yhdiste 2 80694 Λ- "|£ Μ" /\
I II
V
4» jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä ja X2 on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai f) kaavan VII mukaisessa yhdisteessä / \ \Λ> • · R* > (VII) y \ I II • ·
V
l,· jossa ’ on syanoryhmäksi muunnettava ryhmä ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä, R·^ muunnetaan syanoryhmäksi jollain seuraavista muuntoreaktioista: (1) saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R1' on for-myyli, reagoimaan hydratsiinihapon kanssa, tai (2) saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R1' on kar-bamoyyli tai C1-C4-alkyylikarbamoyyli, dehydratoivan aineen kanssa, tai g) saatetaan kaavan IX mukainen yhdiste 3 80694 { \_.
N;=0 HÄ J (IX) y \
I II
V
Ai jossa R·^ tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä, reagoimaan pelkistävän aineen läsnäollessa tai h) dekarboksyloidaan kaavan Vllc mukainen yhdiste / \ __
UJ
• r *V\ iooH (vuo
I II
V*
Ai jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä, tai i) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste / \ w Λ 1,1 N/' A, tai sen 7,8-dihydrojohdannainen, jossa tarkoittaa samaa 4 80694 kuin edellä kaavan I* yhteydessä tai on hydroksimetyyli, mahdollisesti pelkistämällä samanaikaisesti substituentti Rx = CH2OH ryhmäksi Rx - CH3; ja/tai (1) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety, saatetaan kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on C1-C4-alkoksikarbonyyli, reagoimaan ensin natriumhydroksidin ja sitten kloorivetyhapon kanssa; (2) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r2 on C1-C4-alkyylitio, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan di-C^-C4-alkyylidi-sulfidin kanssa; (3) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on C1-C4~alkoksikarbonyyli, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan C1-C4-alkyy-lihalogeeniformiaatin kanssa; (4) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on amino, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksi, reagoimaan hydratsiinihapon kanssa; (5) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on fenyyli-C1-C4-alkyyli, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan fenyyli-C1-C4-alkyylihalogenidin kanssa; (6) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj^ on syano, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R1 on halogeeni, reagoimaan syanidisuolan kanssa; (7) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R-j^ on syano, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa Rj^ on amino, reagoimaan ensin alkalinitriittisuolan ja sitten kupari(I)syanidin kanssa; 5 80694 ja/tai muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai muutetaan vapaa yhdiste suolaksi ja/ tai erotetaan enantiomeerinen seos, kuten rasemaatti, optisiksi isomeereiksi.
Käsite "alempi" tarkoittaa, että näin nimetyt ryhmät sisältävät korkeintaan 4 hiiliatomia.
Kaavan I* mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden asymmetrisen hiiliatomin. Ne voivat esiintyä R- tai S-enantiomeereinä samoin kuin niiden enantiomeerisinä seoksina, kuten rasemaatteina. Esillä olevaan keksintöön kuuluvat kaikki nämä muodot, myös muut isomeerit ja vähintään kahden isomeerin seokset, esimerkiksi diastereomeerinen seos tai enantiomeerinen seos, jotka ovat mahdollisia, jos yksi tai useampi toinen asymmetrinen keskus on läsnä molekyylissä.
Alempialkyyli on esim. n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli, mieluimmin se on etyyli tai etenkin metyyli.
Halogeeni on esim. bromi tai jodi, mieluimmin fluori ja etenkin kloori.
Alempialkoksi on mieluummin metoksi tai etoksi, samoin esim. n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi tai tert-butoksi.
Alempialkanoyylioksi on esim. formyylioksi, asetoksi, propi-onyylioksi tai pivaloyylioksi.
Alempialkanoyyli on esim. formyyli, asetyyli, propionyyli tai pivaloyyli. Halo-C2-C4-alkanoyyli on mieluummin trifluo-riasetyyli. Alempialkanoyyliamino on mieluummin asetyyliami-no tai propionyyliamino, mutta myös esim. formyyliamino.
6 80694
Alempialkoksikarbonyyli on mieluummin metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli. Alempialkoksikarbonyylioksi on esim. metoksikarbonyylioksi tai etoksikarbonyylioksi.
Alempialkyyliamino on esim. metyyliamino, etyyliamino, n-propyyliamino tai isopropyyliamino. Di-alempialkyyliamino on esim. dimetyyliamino, etyylimetyyliamino tai dietyyliamino. Alempialkyleeniamino sisältää esim. 4-6 rengashiiliatomia ja se on esimerkiksi N-pyrrolidino tai N-piperidino.
Alempialkyylitio on esim. metyylitio, etyylitio, n-propyy-litio tai isopropyylitio, kun taas alempialkyylisulfinyyli on esim. metyylisulfinyyli ja alempialkyylisulfonyyli on esim. metyylisulfonyyli tai etyylisulfonyyli. Alempialkano-yylitio on mieluummin formyylitio tai asetyylitio.
Alempialkoksisulfonyyli on esim. metoksisulfonyyli tai etoksisulfonyyli. Alempialkyylisulfamoyyli on esim. N-metyyli- tai N-etyylisulfamoyyli, kun taas di-alempialkyyli-sulfamoyyli on esim. dimetyyli- tai dietyylisulfamoyyli.
Alempialkyylikarbamoyyli on esim. N-metyylikarbamoyyli tai N-etyylikarbamoyyli, kun taas di-alempialkyylikarbamoyyli on esim. dimetyyli- tai dietyylikarbamoyyli.
Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja happojen kanssa, etenkin farmaseuttisesti sopivia suoloja tavanomaisten happojen, esimerkiksi mineraalihappojen, esim. kloorivetyhapon, rikki-tai fosforihapon, tai orgaanisten happojen, esimerkiksi alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumaari-, hydroksimale-iini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobent-soe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-amino-salisyyli-, pamoe-, glukoni-, nikotiini-, metaanisulfoni-, 7 80694 etaanisulfoni-, halobentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiini-hapon kanssa. Suolat voidaan muodostaa myös aminohappojen, kuten arginiinin tai lysiinin kanssa.
Keksinnön mukaiset, happamia ryhmiä, esimerkiksi vapaan karboksi-tai sulfo-ryhmän sisältävät yhdisteet muodostavat etenkin metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alkalimetalli-tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja samoin kuin ammoniumsuoloja, jotka on muodostettu ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien kanssa. Suolanmuodostukseen tulevat kysymykseen etenkin alifaattiset, sykloalifaattiset, sykloalifaattis-alifaattiset tai aralifaattiset primääriset, sekundääriset tai tertiääriset mono-, di-tai poly-amiinit samoin kuin he-terosykliset emäkset, kuten alempialkyyliamiinit, esimerkiksi di- tai tri-etyyliamiini, hydroksi-alempialkyyliamiinit, kuten 2-hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksietyyli)-amiini tai tris-(2-hydroksietyyli)-amiini, emäksiset alifaattiset esterit tai karboksyylihapot, esim- 4-aminobentsoehappo, 2-dietyyliaminoetyyliesteri, alempialkyleeniamiinit, esim.
1-etyyli-piperidiini, sykloalkyyliamiinit, esim. disyklohek-syyliamiini, bentsyyliamiinit, esim. N,N'-dibentsyyliety-leenidiamiini, tai pyridiinityyppiset emäkset, esim. pyri-diini, kollidiini tai kinoliini.
Useiden happamien tai emäksisten ryhmien esiintyessä voidaan muodostaa mono- tai polysuoloja. Keksinnön mukaiset, yhden happamen ryhmän ja yhden emäksisen ryhmän sisältävät yhdisteet voivat esiintyä myös sisäisten suolojen muodossa, s.o. kahtaisionisessa muodossa, tai molekyylin osa voi esiintyä sisäisen suolan muodossa ja toinen osa normaalin suolan muodossa. Etusijalla ovat edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Eristyksessä tai puhdistuksessa voidaan käyttää myös muita suoloja kuin farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. pikraatteja.
8 80694
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne esimerkiksi estävät aroma-taasi-aktiviteettia nisäkkäissä, mukaanlukien ihmisissä. Esimerkiksi nämä yhdisteet estävät androgeenien metabolisen muuntumisen estrogeeneiksi. Siten kaavan I* mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. käsiteltäessä gynekomastiaa, s.o. miespuolisen henkilön rinnankehitystä, estämällä steroidien aromatisoituminen tähän tilaan taipuvaisissa miespuolisissa henkilöissä. Lisäksi kaavan I* mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. hoidettaessa estrogeenistä riippuvaisia sairauksia, mukaanlukien estrogeenistä riippuvaista rintasyöpää, etenkin naisilla vaihdevuosien jälkeen, koska ne estävät estrogeenisynteesin. Nämä vaikutukset voidaan osoittaa in vitro-määrityskokeissa tai in vivo-eläinkokeissa käyttämällä edullisesti nisäkkäitä, kuten marsuja, hiiriä, rottia, kissoja, koiria tai apinoita.
Aromataasi-aktiviteetin in vitro-esto voidaan osoittaa esim. käyttämällä julkaisussa J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) esitettyä menetelmää. Edelleen aromataasieston IC5g-arvot voidaan saada esim. entsyymikineettisistä in vitro-tutkimuksista, jotka koskevat 4-14C-androsteenidionin 4-14C-estro-niksi tapahtuvan muuntumisen estoa ihmisen istukan mikroso-meissa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden ICgg-arvot ovat noin 10~6 - noin 10~9 moolia/1. Aromataasin in vivo-esto voidaan osoittaa esim. naaraspuolisten rottien munasarjojen estro-geenipitoisuuden laskulla, kun niille on ensin annettu ruiskeena kantavan tamman seerumigonadotropiinia ja kaksi päivää myöhemmin ihmisen sikiön suonikalvogonadotropiinia ja kun ne on käsitelty seuraavana päivänä p.o. tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä ja tuntia myöhemmin androsteenidionil-la. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas minimiannos on noin 0,01 - noin 10 mg/kg tai pienempi. Antituumoriaktivi-teetti, etenkin estrogeenistä riippuvaisten tuumorien kohdalla voidaan osoittaa in vivo esim. DMBA-indusoiduissa ni-sätuumoreissa naaraspuolisissa Sprague-Dawley-rotissa: kek- 9 80694 sinnön mukaiset yhdisteet saavat aikaan lähes täydellisen regression ja ehkäisevät uusien tuumorien ilmestymisen noin 1 - noin 20 mg/kg:n tai tätä pienempinä päivittäisinä annoksina .
Biologiset arvot, aromataasin esto
Yhdiste esimerkistä Pienin konsentraatio, jolla havaitaan aromataasin esto in vitro [nmoolia/1] 1, 2, 7, 14, 15, 16, 18, 23, 24, 38 ja 39 2 11 20 17 3 21 30 35 1,5
Yllättävästi, samalla kun keksinnön mukaiset yhdisteet on todettu tehokkaiksi aromataasi-inhibiittoreiksi in vitro ja in vivo, niillä ei ole kolesteroli-sivuketjun lohkeamista estävää aktiviteettia in vivo, koska ne eivät indusoi lisämunuaisen liikakasvua, kuten on todettu umpirauhasten tutkimuksella .
Farmakologisten ominaisuuksien johdosta aromaasi-inhibiitto-reina keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten koostumusten muodossa hormonaalisten sairauksien, kuten estrogeenistä riippuvaisten tuumorien, etenkin rintasyövän, anomalioiden, esim. gy-nekomastian hoitamiseksi lämminverisissä eläimissä, mukaan- 10 80694 lukien ihmisessä. Uudet yhdisteet ovat kuitenkin myös arvokkaita väituotteita muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön eräs erityinen suoritusmuoto on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5- a]pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava Ib
7 /I
* · · — —r · * W (Ib, X‘ • · I II • ·
V
jossa kaavassa merkitsee syanoa tai C1-C4-alkyyliä ja R2 on vety, fenyyli-C1-C4-alkyyli tai C1-C4-alkyylitio, näiden yhdisteiden stereoisomeerien, stereoisomeerien seoksien ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että d) saatetaan kaavan Vb mukainen yhdiste / \<_ M" m I (Vb) S \
f II
V
fc jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan Ib yhteydessä ja on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai e) saatetaan kaavan VIb mukainen yhdiste
II
il 80694 /\_.
\ /A > • · \\t (Vlb) /\ I it
Ax jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan Ib yhteydessä ja x2 on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai f) muutetaan kaavan Vllb mukaisessa yhdisteessä / \ kXj • · \ 2 \ (Vllb) ·' '· I u
V
ii· jossa R-l ' on ryhmä tai tähde, joka voidaan muuntaa syanoryh-mäksi ja jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan Ib yhteydessä, ryhmä Rj^' syanoksi jollain seuraavista muuntoreak-tioista: (1) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa Rj^' on halogeeni, reagoimaan syanidisuolan kanssa, (2) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa Rj' on kar-bamoyyli tai C1-C4-alkyylikarbamoyyli, reagoimaan voimakkaan dehydratoivan aineen kanssa, (3) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa R-l ' on for-myyli, reagoimaan hydratsiinihapon kanssa, tai 12 80694 (4) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa R^' on amino, reagoimaan ensin alkalinitriittisuolan ja sitten kupari-(I)syanidin kanssa, tai i) pelkistetään kaavan Ia mukainen yhdiste - A_..
‘yM* A ’ (Ia) • »
I II
N/' i, tai sen 7,8-dihydrojohdannainen vedyllä hydrauskatalysaatto-rin läsnäollessa, ja/tai (1) kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on C1-C4-alkyylitio, saatetaan vastaava kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan di-C1-C4-alkyylidisul-fidin kanssa, ja/tai muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai muutetaan vapaa yhdiste, jossa on suo-lanmuodostava ryhmä, suolaksi ja/tai erotetaan saatu rasee-minen seos yksittäisiksi enantiomeereiksi.
Kaavan Ib mukaisissa yhdisteissä on kiraalinen C-atomi 5-asemassa. 5R- ja 5S-enantiomeerit samoin kuin 5(R,S)-rase-maatit kuuluvat samoin esillä olevaan keksintöön.
Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden yhteydessä käytetyt yleiset termit määritellään mieluummin seuraavasti:
Ci-C4-alkyyli R-j^ tai R2 on esimerkiksi etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli tai tert.-butyyli ja etenkin metyyli.
Il 13 80694
Penyyli-C1-C4-alkyyli R2 on esimerkiksi bentsyyli.
Edullisia ovat esimerkeissä esitetyt keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaiset välituotteet, jotka käsittävät kaavan la mukaiset yhdisteet, valmistetaan mieluummin sinänsä tunnetuilla menetelmillä, mieluummin siten, että
a) syklisoidaan kaavan II
» n \ Nh-CH-0 O*/* A (II) s \
I N
mukainen yhdiste tai sen 4,5-dihydro-johdannainen kaavan I mukaisen yhdisteen tai vast, sen 7,8-dihydro-johdannaisen valmistamiseksi, tai
b) syklisoidaan kaavan III
V._.
o-Hi ii Jk i ·' (III) y\ I I) x\.
mukainen yhdiste, jossa R2 voi olla liitetty johonkin osoitettuun hiiliatomiin mukaanlukien karbonyylihiileen, kaavan I mukaisen yhdisteen 7,8-dihydro-johdannaisen valmistamiseksi, jossa substituentti CgH4-R1 on liitetty 5-asemaan, tai
c) muunnetaan kaavan IV
i4 80694
Ri > Λ } S' ' (iv) / \ i n
XV
mukaisessa yhdisteessä tai kaavan IV mukaisessa 7,8-dihydro-johdannaisessa, jossa R·^' on ryhmä, joka voidaan muuntaa syanoryhmäksi, R^' syanoksi kaavan I mukaisen yhdisteen, sen 7,8-dihydro-johdannaisen valmistamiseksi, jossa R^^ merkitsee syanoa.
Kaavojen la mukaiset välituotteet valmistetaan seuraavalla menetelmällä mieluummin siten, että a) syklisoidaan kaavan Ha i Λ · ' S Nh-ch-o
V
Λ
I H
X\, mukainen yhdiste, jossa tähteellä R1 on yllä kaavan Ia yhteydessä mainittu merkitys tai sen 4,5-dihydro-johdannainen happamissa olosuhteissa kaavan Ia mukaisen yhdisteen tai sen 7,8-dihydro-johdannaisen valmistamiseksi, tai b) kaavan Ia mukaisen yhdisteen 7,8-dihydro-johdannaisen valmistamiseksi syklisoidaan kaavan Ula is 80694 / \ • «aa· o-h£ k ί * (ma) y \ ί n s-\.
mukainen yhdiste, jossa tähteellä Rj on yllä kaavan Ia yhteydessä esitetty merkitys, emäksissä olosuhteissa, tai c) muunnetaan kaavan IVa f N.
• £ i n
•'•V
mukaisessa yhdisteessä, jossa ' on ryhmä tai radikaali, joka voidaan muuntaa syano-ryhmäksi, tai sen 7,8-dihydro-johdannaisessa R^1 syanoksi kaavan Ia mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.
Menetelmä a): Kaavan II tai Ha mukaisen formyyliamino-yhdisteen syklisointi suoritetaan edullisesti julkaisussa J.Org.Chemistry 40, 1210 (1975) 6-metyyli-2-metyyliamino-pyridiinin syklisoimiseksi 5-metyyliimidatso[l,5-a]pyri-diiniksi esitetyissä olosuhteissa. Happamissa olosuhteissa suoritettava syklisointi voidaan saada aikaan edullisesti Lewis-hapolla, kuten polyfosforihapolla, fosforioksiklori-dilla tai polyfosfaattiesterillä.
Menetelmä b): Kaavan III tai lila mukaisen formyyliyhdisteen syklisointi voidaan suorittaa esim. emäksissä olosuhteissa.
ie 80694 Tässä mentelmässä käytetty emäs on mikä tahansa emäs, joka vastaanottaa helposti protoneja, esimerkiksi amiini, esim. tertiäärinen amiini, kuten tri-alempialkyyliamiini, esim. trimetyyliamiini tai trietyyliamiini, syklinen tertiäärinen amiini, kuten N-metyylimorfoliini, bisyklinen amidiini, esim. diatsabisykloalkeeni, kuten 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-non-5-eeni tai l,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni (DBU) tai esimerkiksi pyridiinityyppinen emäs, kuten pyridiini. Sopiva emäs on myös epäorgaaninen emäs, esimerkiksi alkali-metallihydroksidi tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi. Eräs edullinen emäs on alkoholaatti, esimerkiksi alkalimetallialkoholaatti, esim. natrium- tai kaliummetylaatti, -etylaatti tai tert-butylaatti.
Menetelmien a) ja b) mukainen syklisointi suoritetaan yleensä orgaanisissa inerteissä liuottimissa, kuten sopivissa alkoholeissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropa-nolissa, ketoneissa, kuten asetonissa, eettereissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, nitriileissä, kuten asetonitriilissä, hiilivedyissä, kuten bentseenissä tai to-lueenissa, halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten metyleeni-kloridissä, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa, estereissä, kuten etyyliasetaatissa, tai amideissa, kuten dimetyyli-formamidissa tai dimetyyliasetamidissa ja vastaavissa. Reak-tiolämpötila on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, mieluummin 60eC:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Edelleen syklisointi suoritetaan mieluummin inertin kaasun atmosfäärissä, etenkin typen atmosfäärissä.
Menetelmä c)/f):
Kaavan IV, iva, VII tai Vllb mukaisessa yhdisteessä esiintyvä ryhmä tai radikaali joka voidaan muuntaa -CN- ryhmäksi, on esimerkiksi vety, esteröity hydroksi, esimer- 17 80694 kiksi halogeeni, etenkin kloori, bromi tai jodi, tai sulfo-nyyliryhmä, esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksi, bentseeni-sulfonyylioksi tai mesyylioksi, sulfo, amino, karboksi, funktionaalisen johdannaisen muodossa oleva karboksi, esimerkiksi karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, esimerkiksi t-butyylikarbamoyyli, tai haloformyyli, esimerkiksi kloori-tai bromiformyyli, formyyli, funktionaalisen johdannaisen muodossa oleva formyyliryhmä, esimerkiksi hydroksi-iminome-tyyli, tai halomagnesiumryhmä, esimerkiksi jodi-, bromi- tai kloorimagnesium.
Kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa on syano, voidaan saada esimerkiksi suorittamalla seuraavat muunnot:
Kaavan IV, iva, VII tai Vllb mukaisen yhdisteen muunto, jossa ' on vety, kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa esim. C. Friedelin, F.M. Craftsin ja P. Karrerin tunnetun menetelmän mukaisesti saattamalla reagoimaan syaanikloridin (C1CN) tai -bromidin kanssa tai J. Houbenin ja W. Fisherin menetelmän mukaisesti saattamalla reagoimaan esim. triklooriasetonitriilin kanssa. Edullisesti näissä reaktioissa käytetään vakiota katalysaattoria, alumi-niumkloridia, ja kloorivety tai bromivety lohkaistaan, joka voidaan poistaa reaktioseoksesta emäksen, mieluummin amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin tai pyridiinin lisäämisen jälkeen.
Kaavan IV, IVa, VII tai Vllb mukaisen yhdisteen muunto, jossa R-j^' on halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan käyttämällä esim. syanidisuolaa, etenkin natrium- tai ka-liumsyanidia tai mieluummin kupari(I)-syanidia. Tähän reaktioon etusijalla olevia liuottimia ovat pyridiini, kinoliini, dimetyyliformamidi, l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja heksametyy-lifosforitriamidi. Mieluummin käytetään korkeita lämpötiloja, etenkin reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötiloja.
ie 80694
Kaavan IV, iva, VII tai vilb mukaisen yhdisteen muunto, jossa R^' on sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi p-tolueenisulfo-nyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai mesyylioksi, kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan esim. saattamalla reagoimaan alkalimetallisyanidin, mieluummin natrium- tai kaliumsyanidin kanssa. Mieluummin käytetään korkeita lämpötiloja, etenkin reaktioseoksen palautusjääh-dytyslämpötiloj a.
Kaavan IV, iva, VII tai Vilb mukaisen yhdisteen muunto, jossa R·^' on amino, kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu useiden vaiheiden kautta. Ensin muodostetaan diatsoniumsuola esim. saattamalla aminoyhdiste reagoimaan alkalinitriittisuolan, mieluummin kaliumnitriitin kanssa. Diatsoniumsuola voidaan saattaa reagoimaan Sandmeyerin reaktion tunnetun menetelmän mukaisesti in situ esim. kuprosya-nidin tai labiileja syanoryhmiä sisältävän syanidikomplek-sin, mieluummin kaliumkuproammoniumsyanidin tai juuri seostetun kuparijauheen katalyyttisen määrän kanssa alkalimetallisyanidin, esim. natrium-tai kaliumsyanidin läsnäollessa. Tämä reaktio on esitetty yksityiskohtaisesti esim. julkaisussa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme Stuttgart 1952, Voi. VIII.
Karboksiryhmä R1' voidaan muuntaa syanoksi esim. saattamalla reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa julkaisussa R. Graf, Angew. Chem. 80, 183 (1968) esitetyn menetelmän mukaisesti. Dimetyyliformamidi on etusijalla oleva liuotin, jolloin tässä reaktiossa haihtuu hiilidioksidia ja kloori-sulfonihappo-dimetyyliformamidi-additiosuolaa saostuu.
Kaavan IV, iva, VII tai vilb mukaisen yhdisteen muunto, jossa R-j^' on funktionaalisen johdannaisen muodossa oleva karboksiryhmä, esimerkiksi karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyy-li, esimerkiksi t-butyylikarbamoyyli, kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan esim. vahvalla dehyd-
II
i9 80694 rausaineella, kuten fosforipentoksidilla, fosforyyliklori-dilla, tionyylikloridillä, fosgeenilla tai oksalyyliklori-dilla.
Haloformyyli-(=halokarbonyyli)-ryhmä ' , esimerkiksi kloori- tai bromiformyyli saatetaan reagoimaan ammoniakin tai primäärisen tai sekundäärisen amiinin, esimerkiksi metyyli- tai dimetyyliamiinin kanssa. Näin saatu amiini muunnetaan kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi nitriiliksi, valinnaisesti in situ, yllä mainituilla dehydrausaineilla, esimerkiksi fosforipentakloridilla substituoimattoman amiinin ollessa kyseessä tai fosforyylikloridilla mono- tai di-alempialkyloidun amidin ollessa kyseessä.
Dehydraus voidaan suorittaa mieluummin sopivan emäksen läsnäollessa. Sopiva emäs on esimerkiksi tertiäärinen amiini, esimerkiksi tri-alempialkyyliamiini, esimerkiksi trime-tyyliamiini, trietyyliamiini tai etyyli-di-isopropyyliamii-ni, tai N,N-di-alempialkyylianiliini, esimerkiksi N,N-dime-tyylianiliini, tai syklinen tertiäärinen amiini, esimerkiksi N-alempialkyloitu morfoliini, esimerkiksi N-metyylimorfolii-ni, tai se on esimerkiksi pyridiinityyppinen emäs, esimerkiksi pyridiini tai kinoliini.
Formyyliryhmän muunto syanoryhmäksi suoritetaan esim. muuntamalla formyyliryhmä reaktiiviseksi funktionaaliseksi johdannaiseksi, esimerkiksi hydroksi-iminometyyliryhmäksi ja muuntamalla tämä ryhmä syanoksi dehydrausaineella. Sopiva dehydrausaine on jokin yllä mainituista epäorgaanisista de-hydrausaineista, esimerkiksi fosforipentakloridi, tai mieluummin orgaanisen hapon anhydridi, esimerkiksi alempialkaa- nikarboksyylihapon anhydridi, esimerkiksi etikkahappoanhyd-ridi.
Formyyliryhmän muunto hydroksi-iminometyyliksi suoritetaan saattamalla kaavan IV, IVa, VII tai Vllb mukainen yhdiste.
20 80694 jossa R-l' on formyyli, reagoimaan esim. hydroksyyliaminin happoadditiosuolan, mieluummin hydrokloridin kanssa.
Kaavan IV, IVa, VII tai Vllb mukainen yhdiste, jossa ' on formyyli, voidaan muuntaa suoraan kaavan I, la, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi, esim. saattamalla reagoimaan 0,N-bis-(trifluoriasetyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa julkaisussa D.T. Mowry, Chem.Rev. 42, 251 (1948) esitetyn menetelmän mukaisesti.
Kaavan IV, IVa, VH tai Vllb mukaisen yhdisteen muunto, jossa R^' on halomagnesiumryhmä, esimerkiksi jodi-, bromi- tai kloorimagnesium, kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan esim. saattamalla magnesiumhalidi reagoimaan syaanihalidin tai disyaanin kanssa. Tämän reaktion kuluessa muoidostuu magnesiumhalidia, esimerkiksi magnesium-kloridia tai magnesiumsyanohalidia, esimerkiksi mag-nesiumsyanokloridia. "Grignard"-yhdiste, jossa R^^' on halomagnesiumryhmä, valmistetaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi saattamalla kaavan IV, iva, VII tai Vllb mukainen yhdiste, jossa R-j^' on halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, reagoimaan magnesiumin kanssa esim. kuivassa eetterissä.
Ellei toisin ole esitetty, kaavan IV, IVa, VII tai Vllb mukaisen yhdisteen muunto kaavan I, Ia, I* tai Ib mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan inertissä, mieluummin vedettömässä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi karboksyyli-happoamidissa, esimerkiksi formamidissa, esimerkiksi dime-tyyliformamidissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi metyleenikloridissa, hiilitetrakloridissa tai klooribentsee-nissä, ketonissa, esimerkiksi asetonissa, syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, tai nitriilissä, esimerkiksi aseto-ninitriilissä, tai niiden seoksissa, valinnaisesti alkoholin, esimerkiksi metanolin tai etanolin, tai veden läsnäol- 2i 80694 lessa, valinnaisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin -40eC:n - noin +100eC:n lämpötila-alueella, mieluummin huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa ja valinnaisesti inertin kaasun atmosfäärissä, esimerkiksi typpiatmos-fäärissä.
Menetelmä d);
Sopiva emäs on esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkali-metallihydroksidi, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhyd-roksidi, bisyklinen amidiini, esimerkiksi 1,5-diatsabisyklo- [5.4.0]undek-5-eeni, mieluummin alkoholaatti, esimerkiksi natrium- tai kaliummetylaatti, -etylaatti tai -tert-butylaatti, alkalimetalliamidi, kuten litiumdi-isopropyy-liamidi, tai alkalimetallihydridi, kuten natriumhydridi. Jos R2 merkitsee vapaata tai funktionaalisesti muunnettua kar-boksia tai asyyliä, reaktiota helpotetaan huomattavasti ja voidaan käyttää heikompia emäksiä, kuten esimerkiksi terti-äärisiä amiineja, kuten tri-alempialkyyliamiineja, esim. trietyyliamiinia.
Syklisointi suoritetaan aproottisessa orgaanisessa liuotti-messa, esimerkiksi eetterissä, esimerkiksi dietyylieetteris-sä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, tai ketonissa, esimerkiksi asetonissa, amidissa, esimerkiksi dimetyyliform-amidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, tai niiden seoksessa, valinnaisesti myös mainittujen liuottimien ja alkaanin, esimerkiksi n-heksaanin tai petrolieetterin seoksessa. Reaktiolämpötila on noin -50eC:n ja 50eC:n, mieluummin -lO°C:n ja huoneenlämpötilan välillä. Reaktio suoritetaan mieluummin inertin kaasun atmosfäärissä, esimerkiksi argon- tai typpi-atmosfäärissä.
Menetelmä e): Syklisointi suoritetaan mieluummin käyttämällä emästä, kuten yllä määriteltyä tertiääristä amiinia, esim. trietyyliamiinia, tai jopa käyttämättä mitään emästä.
22 80694
Menetelmä g): Ei-pelkistävä reaktio suoritetaan mieluummin happamen katalysaattorin, esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Pelkistävä aminointireaktio suoritetaan esim. vedyllä tavallisen hydrauskatalysaattorin, kuten Raney-nikkelin, platina- tai palladiumhiilen läsnäollessa, tai vetyä tuottavalla aineella, esim. natrium-syaaniboorihydri-dillä.
Menetelmä h): Dekarboksylointireaktio suoritetaan tavanomaisilla dekarboksylointiaineilla, esim. hapoilla, kuten kloo-rivetyhapolla, mieluummin korotetuissa lämpötiloissa.
Menetelmä i): Kaavan I tai Ia mukainen yhdiste tai sen 7,8-dihydro-johdannaiset voidaan muuntaa edelleen hydratuiksi kaavan I* mukaisiksi johdannaisiksi, so. vastaaviksi kaavan Ib mukaisiksi 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisiksi pelkistämällä, esim. vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. platinan tai palladiumin läsnäollessa happamissa olosuhteissa, esimerkiksi mineraalihapossa, esim. kloorivetyhapossa, tai palladium-hiilellä atmosfäärin paineessa inertissä liuottimessa, esim. etanolissa tai etyyliasetaatissa.
Kaavan I* mukainen yhdiste, jossa rengasliitäntätypen vieressä oleva hiiliatomi on monosubstituoitu substituentilla CgH4-R1, esim. kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 merkitsee vetyä, voidaan substituoida edelleen samassa hiiliatomissa tähteellä R2 esitetyillä ryhmillä kondensoimalla emäksisissä olosuhteissa tähteen R2 reaktiivisilla johdannaisilla, esimerkiksi alempialkyylihalidilla, aryyli-alem-pialkyylihalidilla tai alempialkyylidisulfidillä. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoksidi, kuten kalium-t-butoksi-di, alkalimetalliamidi, kuten litium-di-isopropyyliamidi, tai alkalimetallihydridi, kuten natriumhydridi.
Il 23 80694 Välituotteiden valmistus
Kaavan II ja Ha mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi saattamalla kaavan VIII tai villa * 5 RJTt M .· I ^ (VIII), (Villa) / \ 2 l ii S\ rs ^ s-\, mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^ ja R2 on yllä määritelty merkitys, reagoimaan muurahaishapon tai sen reaktiivisen, funktionaalisen johdannaisen, esim. muurahais-etikkahappoan-hydridin kanssa.
Kaavan III ja lila mukaiset yhdisteet valmistetaan esim. saattamalla kaavan V mukainen yhdiste, jossa on hydroksi, n on 2, tähteellä R2' on kaavan V yhteydessä mainittu merkitys ja mieluummin se merkitsee vetyä, ja R2" on vety, tai kaavan Vb mukainen yhdiste, jossa on hydroksi ja R2 on vety, reagoimaan esim. dimetyylisulfoksidin kanssa dehydrau-saineen, esimerkiksi happoanhydridien, esimerkiksi orgaanisten karboksyylihappojen, kuten alifaattisten tai aromaattisten karboksyylihappojen tai dikarboksyylihappojen anhydri-dien, esimerkiksi alempialkaanikarboksyylihappojen anhydri-dien, etenkin etikkahappoanhydridin, alempialkaanikarboksyy-lihappojen tai dikarboksyylihappojen mineraalihappojen kanssa muodostettujen seka-anhydridien, esimerkiksi asetyyli-tai oksalyylikloridin samoin kuin epäorgaanisten happojen, etenkin fosforihapon anhydridien, kuten fosforipentoksidin läsnäollessa. Yllä mainittuja anhydridejä, ennen kaikkea or- 24 8 0 6 9 4 gaanisten karboksyylihappojen anhydridejä, esimerkiksi oksa-lyylikloridia käytetään mieluummin noin l:l-seoksena dime-tyylisulfoksidin kanssa. Muita dehydraus- tai vettä absorboivia aineita ovat karbodi-imidit, ennen kaikkea disyklo-heksyylikarbodi-imidi samoin kuin di-isopropyylikarbodi-imidi, tai keteeni-imidit, esimerkiksi difenyyli-N-p-tolyyliketeeni-imiini; näitä reagensseja käytetään mieluummin happamien katalysaattoreiden, kuten fosforihapon tai py-ridiniumtrifluoriasetaatin tai pyridiniumfosfaatin läsnäollessa. Rikkitrioksidia voidaan käyttää myös dehydraus- tai vettä absorboivana aineena, jolloin sitä tavallisesti käytetään kompleksin, esimerkiksi pyridiinin kanssa muodostetun kompleksin muodossa. Tämän jälkeen lisätään emäs, mieluummin emäs, joka on mainittu yllä menetelmän c) yhteydessä, esimerkiksi trietyyliamiini.
Kaavan IV ja iva mukaiset yhdisteet valmistetaan mieluummin menetelmässä a) mainittujen toimenpiteiden mukaisesti.
Kaavan v ja Vb mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi saattamalla jokin toinen kaavan V tai Vb mukainen yhdiste, jossa X^ on hydroksi ja jossa sekä R2' että R2" tai R2 merkitsevät vetyä, reagoimaan halogenointi-aineen kanssa tai esteröimällä hydroksiryhmä sulfonihapon tai karboksyylihapon reaktiivisella funktionaalisella johdannaisella. Reaktio halogenointiaineen, kuten tionyyliklo-ridin tai fosforipentakloridin kanssa suoritetaan julkaisussa USP 4,089,955 esitettyä halogenointimenetelmää vastaavalla tavalla. Sulfonihapon tai karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen, esimerkiksi mineraalihapon kanssa muodostetun seka-anhydridin, esimerkiksi mesyylikloridin, bentseenisul-fonyylikloridin tai p-tolueenisulfonyylikloridin, tai ase-tyylikloridin kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan tunnetuilla esteröintimenetelmillä.
25 80694
Kaavan VI ja vib mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi saattamalla jokin toinen kaavan vi tai Vib mukainen yhdiste, jossa X2 on hydroksi, tähteillä ja R2 on yllä kaavan I* tai Ia yhteydessä mainittu merkitys, ja imidatsoli-NH-ryhmä on valinnaisesti suojattu tavanomaisella aminosuojaryhmällä, esim. tri-alempialkyylisilyylillä, kuten tri-metyylisilyylillä, reagoimaan halogenointiaineen kanssa tai esteröimällä hydroksiryhmä sulfonihapon tai kar-boksyylihapon reaktiivisella, funktionaalisella johdannaisella. R2 on mieluummin alempialkyyli ja etenkin vety. Mainittu halogenointireaktio suoritetaan US-patentissa 4,089,955 esitetyn menetelmän mukaisesti. Sulfonihapon tai karboksyylihapon reaktiivisen, funktionaalisen johdannaisen, esimerkiksi mineraalihapon kanssa muodostetun seka-anhyd-ridin, esimerkiksi mesyylikloridin, bentseenisulfonyyliklo-ridin tai p-tolueenisulfonyylikloridin, tai asetyylikloridin kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan tunnetuilla esteröinti-menetelmillä.
Kaavan vii tai viib mukaiset yhdisteet valmistetaan mieluummin yllä mainittujen menetelmien d) ja e) ja myös g) ja h) mukaisesti.
Kaavan Vili tai Villa mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi hydraamalla kaavan XV tai XVa 26 80694 , Λ /Ν . Λ / * *ψ · * · · JJ (XV) J (XVa), y{ ν
S \ A
ί ! « δ ΧΛ*. Ά mukainen yhdiste, jossa tähteillä Rj^ ja R2 on yllä kaavan I tai Ia yhteydessä mainittu merkitys.
Hydraus suoritetaan mieluummin katalysaattorin, esimerkiksi platina- tai palladium-hiilen läsnäollessa, mineraalihapon, esimerkiksi kloorivetyhapon läsnäollessa.
Kaavan v tai vb mukaiset yhdisteet, joissa on hydroksi, ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi saattamalla kaavan XVII tai XVIIa S' (xvii) j ·=· (xviu),
\h </*· "V *N A
mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R2' on kaavan I* yhteydessä symboleille n ja R2 esitetty merkitys, RQ on yllä määritelty NH-estoryhmä, esimerkiksi di-alempialkyloitu kar-bamoyyli, kuten dimetyylikarbamoyyli, ja hydroksiryhmä on suojattu tavanomaisella hydroksisuojaryhmällä, esimerkiksi trimetyylisilyylillä, reagoimaan kaavan XVIII tai XVIIIa
II
27 80694
/*· *IN
Λ J
i « (XVIII> i^s5 (XVIII.,, S-\, mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä Rj^ on kaavan I tai Ia yhteydessä mainittu merkitys, tähteellä R2 on kaavan Ib yhteydessä mainittu merkitys, mieluummin se on vety, tähteellä R2" on kaavan I* yhteydessä tähteelle R2 esitetty merkitys, ja X3 on lähtöryhmä, esimerkiksi esteröity hydrok-si, esimerkiksi halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi, tai sulfonyylioksi, esimerkiksi mesyylioksi tai p-tolueenisulfo-nyylioksi.
Kaavan VI ja VIb mukaiset yhdisteet, joissa X2 on hydroksi, R2 on mieluummin alempialkyyli ja etenkin vety ja radikaali CgH^j-Rj on sidottu samaan hiiliatomiin kuin ryhmä x2, ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi saattamalla kaavan XIX tai XlXa H0 ^ J~R0' (xix)· V, ^ yi-*.’ (XIX·),
✓V
mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R2 on yllä kaavan I* tai Ib yhteydessä esitetty merkitys ja R2 on mieluummin alempialkyyli ja etenkin vety, jolloin kaavassa XIX ryhmän R2 on mahdollista substituoida mikä tahansa osoitettu hiili-atomi, mukaanlukien karbonyylihiili, ja jossa RQ' merkitsee mieluummin tavanomaista, yllä mainittua NH-suojaryhmää, esim. tri-alempialkyylisilyyliä, kuten trimetyylisilyyliä, reagoimaan organometallisessa reaktiossa kaavan XX
28 80 694 l·1 /\ \J Ocx), mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R-j^ on kaavan I tai Ia yhteydessä mainittu merkitys.
Kaavan XV ja XVa mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan XXI tai XXIa ! » R N:‘ */\· <XXI) (XXIa)
y\ X
IN ./ \
\ x* IN
mukainen yhdiste reagoimaan N-oksidiksi hapetusaineen, esim. peretikkahapon kanssa, käsitelemällä N-oksidi metylointiai-neella, esim. dimetyylisulfaatilla ja substituoimalla 6-ase-ma syanidi-ionilla, esim. käyttämällä kaliumsyanidia.
Kaavojen XVII-XXI, XVIIa-XIXa ja XXIa mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaista kemiallista metodologiaa.
Kaavan IX ja IXb mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. noudattamalla muuntojen jaksoa: kaavan XIX - tai kaavan XI-Xa, jossa R2 on vety - mukaisen yhdisteen hapetus tavanomaisella hapetusaineella, esim. KMn04:llä tuottaa vastaavan hapon, joka voidaan valinnaisesti muuntaa edelleen vastaavaksi alempialkyyliesteriksi. Viimeksi mainitun - tai vapaan hapon - reaktio kaavan XX mukaisen yhdisteen tai sen sopivan orga- il 29 80 694 nometallisen ekvivalentin kanssa ja NH-suojaryhmän lohkaisu johtaa kaavan ixb ja IX mukaisiin yhdisteisiin, joista viimeksi mainitussa substituentti Cgl^-F^ on sidottu karbonyy-lihiileen.
Kaavan VI ja IX mukaiset yhdisteet, joissa substituentti CgH^-R-^ ei ole sidottu samaan hiiliatomiin kuin ryhmä X2 tai vastaavasti karbonyyliryhmään, voidaan saada esim. kaava XVII vastaavista yhdisteistä, jotka sisältävät lisäksi subs-tituentin C6H4~R1 sivuketjussa, hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. esteröimällä hydroksiryhmä tai vastaavasti hapettamalla se formyyliksi. Kaavaa XVII vastaavat lähtöaineet voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaista kemiallista metodologiaa.
Menetelmän h) lähtöaineet, jotka sisältävät karboksiryhmän bisyklisen rengasjärjestelmän 3- tai 1-asemassa, voidaan saada esim. saattamalla kaavan VIII tai villa mukainen yhdiste tai näitä kaavoja vastaava yhdiste, joka sisältää vastaavasti ylimääräisen karboksiryhmän α-asemassa, reagoimaan oksaalihappo-alempialkyyliesterijohdannaisen, kuten etyyli-oksalyylikloridin, tai muurahaishappojohdannaisen, esim. muurahaisetikkahappoanhydridin kanssa ja vastaavasti sykli-soimalla tämän jälkeen Lewis-hapolla, esim. fosforioksiklo-ridilla.
Jos jokin mainituista välituotteista sisältää häiritseviä reaktiivisia ryhmiä, esim. karboksi-, hydroksi-, amino-, sulfo- tai merkaptoryhmiä, nämä voidaan suojata edullisesti tilapäisesti jossakin vaiheessa helposti poistettavilla suo-jaryhmillä. Erityisen reaktion suojaryhmien valinta riippuu useista tekijöistä, esim. suojattavan funktionaalisen ryhmän luonteesta, molekyylin rakenteesta ja stabiiliudesta, jonka substituentti funktionaalinen ryhmä on, ja reaktio-olosuhteista. Suojaryhmät, jotka täyttävät nämä edellytykset, ja niiden liitäntä ja poisto ovat tunnettuja tekniikan tasolla 30 80694 ja niitä on esitetty esimerkiksi julkaisussa J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, New York 1973. Siten karboksiryhmät ja myös sulforyhmät suojataan esimerkiksi esteröidyssä muodossa, esim. substitu-oimattomina tai substituoituina alempialkyyliestereinä, kuten metyyli- tai bentsyyliestereinä, jolloin tällaiset este-riryhmittymät on mahdollista poistaa helposti miedoissa olosuhteissa, etenkin aikalisissä olosuhteissa. Amino- ja hydroksi-suojaryhmiä, jotka voidaan poistaa miedoissa olosuhteissa, ovat esimerkiksi asyyliradikaalit, kuten alempi-alkanoyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, ' esim. formyyli tai triklooriasetyyli, tai orgaaninen silyy-li, esim. tri-alempialkyylisilyyli, kuten trimetyylisilyyli.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten ne voidaan muodostaa esim. esimerkeissä esitettyjen menetelmien avulla. Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä vapaa yhdiste hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla. Suolat voidaan muuntaa vapaiksi yhdisteiksi tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä happoadditiosuola sopivalla emäksisellä aineella, esimerkiksi alkoholaatilla, esim. kalium-tert-butoksidilla. Toisaalta keksinnön mukaiset, happamia ryhmiä, esim. karboksin sisältävät yhdisteet voidaan muuntaa suoloiksi sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä emäksellä, esim. alkalimetallihydroksidilla tai -alkoksidilla, alkali-metalli- tai maa-alkalimetallisuolalla, esim. natriumvety-karbonaatilla, ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinilla. Vapaat yhdisteet voidaan saada käsittelemällä tällaiset suolat hapolla. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolo-jensa muodossa esiintyvien yhdisteiden välisestä suhteesta viitattaessa tässä yhteydessä yhdisteeseen, tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että tällainen on mahdollista tai tarkoituksenmukaista esiintyvissä olosuhteissa.
3i 80694
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esimerkiksi riippuen kiraalisten hiiliatomien esiintymisestä optisina isomeereinä, kuten antipodeina tai optisten isomeerien seoksina, kuten rasemaatteina tai diastereomeerien seoksena.
Saatavat diastereomeerien seokset voidaan erottaa aineosien fysikokemiallisten erojen perusteella, esimerkiksi kroma-tografian ja/tai jakokiteytyksen avulla.
Saatavat rasemaatit voidaan edelleen hajottaa optisiksi an-tipodeiksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kromatogra-fian avulla käyttämällä optisesti aktiivista kiinteää faasia, kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuotti-mesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla hapan välituote tai lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suoloja raseemisen hapon kanssa, ja erottamalla saadut suolat tällä tavalla, esimerkiksi niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereoisomeereik-si, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksessa. Emäksiset raseemiset tuotteet voidaan samoin hajottaa antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla sen dia-stereoisomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai 1-tartraatit.
Yllä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, ilman laimentimia tai laimentimien, mieluummin sellaisten länsäollessa, jotka ovat inerttejä reagenssien suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, konden-sointi- tai vastaavasti mainittujen muiden aineiden läsnäollessa ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneenlämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, esim. -20°C:n - +200eC:n lämpötila-alueella, mieluummin käytettyjen liuottimien kiehumispisteessä ja atmosfäärin tai super-atmosfäärin paineessa. Etusijalla olevat liuottimet, 32 80694 katalysaattorit ja reaktio-olosuhteet on esitetty oheisissa havainnollistavissa esimerkeissä.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita niiden kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Keksintöön kuuluvat edelleen esillä olevien menetelmien muunnelmat, joissa jossakin vaiheessa saatava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa reak-tioaineosia käytetään niiden suolojen tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Pääasiassa sellaisia lähtöaineita tulisi käyttää mainituissa reaktioissa, jotka johtavat yllä erittäin käyttökelpoisiksi mainittuihin yhdisteisiin. Keksinnön kohteena on myös uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena ovat edelleen enteraaliseen tai parente-raaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä valinnaisesti yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen tai kantoaineiden seoksen kanssa. Kanto-aineina käytetään kiinteitä tai nestemäisiä epäorgaanisia tai orgaanisia aineita. Sopivat annosyksikkömuodot, etenkin peroraaliseen käyttöön tarkoitetut, esim. rakeet, tabletit tai kapselit sisältävät mieluummin noin 5 mg - 100 mg, etenkin noin 10 - 50 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai tällaisen, suolanmuodostukseen sopivan yhdisteen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden kanssa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden päivittäiset annokset ovat noin 0,1 - 100 mg/kg, mieluummin 0,5 - noin 50 mg/kg nisäkkäille riippuen lajista ja myös henkilöille riippuen iästä, it 33 80694 yksilöllisestä tilasta ja antotavasta. Parenteraaliseen käyttöön, esim. intramuskuläärisenä tai subkutaanisena injektiona, tai intravenöösinä infuusiona annokset ovat tällä alueella yleensä alhaisempia kuin enteraalisessa, s.o. oraalisessa tai rektaalisessa käytössä. Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan oraalisesti tai rektaalisesti, mieluummin annosyksikkömuodoissa, kuten tabletteina, rakeina, kapseleina tai suppositorioina, ja parenteraalisesti etenkin injektoitavien liuosten, emulsioiden tai suspensioiden tai in-fuusioliuosten muodossa.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikal-siumfosfaatti tai kalsiumbifosfaatti, ja samoin sideaineet, kuten tärkkelystahnat, jolloin käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelysliisterit, edelleen karboksimetyyli-tärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algii-nihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa voitelu- ja juoksevuudensäätöaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabiku-mia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuotti-missa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia, tai maha-nestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
34 80694
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut kuivatäyttökapselit sekä pehmeät suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Kuivatäyttökapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaa-tin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuainei-den, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla samoin lisätty stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Esimerkkeinä supposi-torioperusmassoista ovat luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiini, polyeteeniglykolit ja korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista koostuvia rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Sopivia perusmassa-aineta ovat esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit ja parafiinit.
Etenkin parenteraaliseen käyttöön sopivia annosmuotoja ovat aktiivisen aineosan suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektioliuokset tai suspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoeste-reitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot tai -liuokset, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natriumkarboksime-tyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita.
Il 35 80694
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, valmistus-, liuotus- tai lyofili-sointimenetelmien avulla. Esimerkiksi oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita voidaan saada siten, että aktiivinen aineosa yhdistetään kiinteiden kantoai-neiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja gra-nulaattien seos käsitellään tableteiksi tai raeytimiksi haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa sitä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina ja kaikki esitetyt osat ovat paino-osia. Mikäli toisin ei ole esitetty, kaikki haihdutukset on suoritettu alennetussa paineessa, mieluummin noin 20 - 130 mbaa-rissa.
Esimerkki 1: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimldatso-Γ1,5-alpyridiinl-hydroklorldi
Liuos, jossa on 8,1 g 5-(3-kloorifenyyli)-1-(p-syanofenyyli-metyyli)-lH-imidatsolia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0°:seen. Tähän lisätään 7,0 g kalium-t-butoksidia kiintoaineena annoksittain. Seosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 2 tunnin ajan, neutraloidaan 10%:sella etikkahapolla ja jaetaan metyleenikloridin ja veden välillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magensiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan Öljy, joka liuotetaan pieneen määrään asetonia ja neutraloidaan eetterisellä kloori-vedyllä. Jäähtyessä saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiintoaineena, sp. 201-203°.
36 8 0 6 9 4 Lähtöaineiden valmistus a) l-dimetyyllkarbamoyyli-4-(3-trlmetvylisilyylioksipropyyll) -lH-imidatsoll
Suspensioon, jossa on 51,8 g 4-(3-hydroksi-n-propyyli)-lH-imidatsolia [saadaan julkaisun II Farmaco, Ed. Se. 29, 309 (1973) mukaisesti] 500 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 50,0 g trietyyliamiinia. Tähän seokseen lisätään tipoittain 48,6 g dimetyylikarbamoyyliä. Kun lisäys on päättynyt, seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 21 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään 0e:seen, minkä jälkeen trietyyliamiinihydrokloridi saostuu. Tähän seokseen lisätään 50,0 g trietyyliamiinia ja tämän jälkeen 54,0 g klooritrimetyylisilaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan tunnin ajan. Seos laimennetaan yhtä suurella määrällä eetteriä ja suodatetaan. Suo-dos haihdutetaan öljyksi, joka trituroidaan eetterillä ja suodatetaan ylimääräisen trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi. Tämä suodos haihdutetaan sitten, jolloin saadaan otsikkoyhdiste a) öljynä.
b) 1-(p-syanofenyyllmetyyli)-5-(3-hydroksipropyyli)-1H-Imld-atsoli
Liuosta, jossa on 97,0 g l-dimetyylikarbamoyyli-4-(3-trime-tyylisilyylioksi-propyyli)-lH-imidatsolia 72,0 g 1-bromime-tyyli-4-syanobentseeniä 500 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään 0°:seen jäähauteessa ja ammoniakkikaasua annetaan kuplia siihen muutaman minuutin ajan. Seos haihdutetaan sitten tyhjössä, jolloin saadaan puolikiinteä aine, joka liuotetaan 500 ml:aan IN kloorivetyhappoa. Liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 15 minuutin ajan ja sitten se uutetaan eetterillä. Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 9 50%:sella natriumhydroksidiliuoksella ja seos uutetaan sitten metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet pestään ve-
II
37 8 0 6 9 4 della, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan puolikiinteä aine, joka trituroidaan kylmällä asetonilla ja saadaan otsikkoyhdiste b) valkoisena kiintoaineena, sp. 121-123®.
c) 5-(3-klooripropyyll)-1-(p-syanofenyylimetyyli)-lH-imld-atsoli
Liuokseen, jossa on 5,2 g tionyylikloridia 80 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 8,4 g 1-(p-syanofenyylimetyyli)-5-(3-hydroksipropyyli)-lH-imidatsolia kiintoaineena annoksittain. Lisäyksen nopeutta säädetään esiintyvän vaahtoamisen säätämiseksi. Kun lisäys on päättynyt, liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan, jäähdytetään jäässä ja suodatetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen c) hydroklori-disuola ruskeankeltaisena kiintoaineena, sp. 190-191®. Suola jaetaan metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumbikarbonaat-tiliuoksen välillä. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan vapaa emäs öljynä.
Esimerkki 2: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydrolmidatso-f1,5-alpyridiini-hydrokloridi
Liuosta, jossa on 2,0 g 4-[4-kloori-4-(p-syanofenyyli)-n-bu-tyyli]-lH-imidatsolia 50 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan typpiatmosfäärissä, jäähdytetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Lähtöaineen valmistus: a) 4-(3-formyyli-n-propyyll)-l-trimetyylisilyyll-imidatsoli
Liuos, jossa on 1,82 g 4-(3-etoksikarbonyylipropyyli)-lH-imidatsolia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissä, käsitellään 0,5 g:11a natriumhydridiä (50%:inen öljyinen dis- 38 80694 persio) 0°:ssa 30 minuutin ajan ja 1,45 mlrlla trimetyylisi-lyylikloridia 0°:ssa 3 tunnin ajan. Reaktioseos pestään kylmällä 0,5N natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Öljy liuotetaan uudelleen 100 ml:aan metyleenikloridia -78e:ssa typpi-atmosfäärissä ja lisätään tipoittain 12,82 ml di-isobutyyli-aluminiumhydridiä (1,56 M). Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuutin ajan -78°:ssa, reaktio pysäytetään 1 mlrlla metanolia ja tämän jälkeen 10 mlrlla vettä ja suodatetaan Celite®rllä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste a).
b) 4-f4-(p-tert-butyyliaminokarbonyyllfenyyli)-4-hydroksi-n-butyyli1-1-trimetyyllsilyyli-imidatsoli
Liuos, jossa on 6,95 g p-(tert-butyyliaminokarbonyyli)-bro-mibentseeniä, liuotetaan 175 ml:aan tetrahydrofuraania -70e:ssa typpiatmosfäärissä ja lisätään tipoittain liuos, jossa on 20,1 ml n-butyylilitiumin heksaanissa olevaa liuosta (2,7 M). 30 minuuttia kestävän reagoinnin jälkeen lisätään hitaasti liuos, jossa on 5,69 g 4-(3-formyyli-n-propyy-li)-l-trimetyylisilyyli-imidatsolia 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan ja lisätään 20 ml ammoniumkloridia. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste b).
c) 4-[4-kloorl-4-(p-syanofenyyli)-n-butyyliT-lH-lmldatsoll
Liuosta jossa on 4,5 g 4-[4-(p-tert-butyyliaminokarbonyyli-fenyyli)-4-hydroksi-n-butyyli]-l-trimetyylisilyyli-imidatsolia 50 mlrssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja vesipitoisen natriumbikarbonaattiliuok-sen välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natrium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste c).
Esimerkki 3: 5-(p-syanofenyyll)imidatsoΓ1,5-a1pyridilni 39 80694
Liuos, jossa on 0,1 g 5-(p-tert-butyyliaminokarbonyylifenyy-li)imidatsofl,5-a]pyridiiniä 3 ml:ssa tolueenia, käsitellään 40 plrlla fosforioksikloridia 90°:ssa 5 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen 30 ml:aan kloroformia 0e:ssa. Lisätään jääkylmää ammoniumhydroksidiliuos-ta ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappo-geelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 117-118°.
Esimerkki 4: 5-(p-etokslkarbonyylifenyyli)imidatsof1,5-a1-pyridlini
Liuosta, jossa on 9,8 g 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-for-myyliaminometyylipyridiiniä ja 11,15 g fosforioksikloridia 26 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan 90°:ssa 15 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan 50 ml:aan metylee-nikloridia, jäähdytetään 0°:seen ja tehdään emäksiseksi jääkylmän, kyllästetyn ammoniumhydroksidiliuoksen ylimäärällä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä liuos lasketaan piihappogeelin (100 g) läpi käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, jolloin uudelleen-kiteytyksen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste, sp. 118-119°.
Lähtöaineen valmistus: a) 6-syano-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridlini 8,9 ml 40%:sta peretikkahappoa lisätään tipoittain 14,08 g:aan 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiiniä reaktiolämpö-tilan pitämiseksi 80-85°:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktiose-osta kuumennetaan 90°:ssa 3 tunnin ajan ja sen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. Ylimääräinen peretikkahappo hajotetaan vesipitoisella natriumsulfiittiliuoksella. Liuotin 40 80694 haihdutetaan ja jäännös otetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan uudelleen Celite®:n kautta. Haihdutus tuottaa 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini-N-oksidin, joka käsitellään 8,66 g:lla dimetyylisulfaattia 62 ml:ssa tolueenia 90°:ssa 3 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan uudelleen jääkylmään seokseen, jossa on 8 ml vettä ja 9,3 ml IN natriumhydroksidia. Lisätään hitaasti liuos, jossa on 13,64 g kaliumsyanidia 10 ml:ssa vettä, ja reaktioseosta pidetään 0°:ssa 24 tunnin ajan. Uutetaan metyleenikloridil-la, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste a); IR (ΟΗ2012) 2200 cm-1.
b) 6-aminometyyli-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyrldiini 16,23 g 6-syano-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiiniä hydrataan atmosfäärisessä paineessa 254 ml:ssa metanolia 12,9 ml:11a konsentroitua kloorivetyhappoa ja 2,63 g:11a 10%:ista palladium-hiiltä, kunnes on kulutettu 2 mooliekviva-lenttia vetyä. Natriummetoksidia (6,9 g) lisätään ja katalysaattori suodatetaan pois. Liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan uudelleen 20 ml:aan metyleenikloridia ja suolat poistetaan suodattamalla. Liuottimen haihdutus tuottaa kiintoaineen, joka kiteytetään uudelleen kloroformista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste b), sp. 141-143°.
c) 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-formyyliamlnometyylipyri-diini
Liuosta, jossa on 0,76 g 6-aminometyyli-2-(p-etoksikarbonyylifenyyli )pyridiiniä 10 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 90°:ssa 15 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään 0°:seen, tehdään emäksiseksi ylimääräisellä kyllästetyllä ammonium-hydroksidiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikko-yhdiste c), joka kiteytetään uudelleen tolueenista, sp.
119,5-120,5°.
I! 4i 80694
Esimerkki 5: 5-(p-karboksifenyyli)imidatso[1,5-alpyrldiini
Liuosta, jossa on 1,18 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)imid-atso[1,5-a]pyridiiniä 10 ml:ssa etanolia ja 14 ml IN nat-riumhydroksidiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Vesipitoinen faasi erotetaan ja säädetään pH-arvoon 5. Kiintoaine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 308-310° (haj.).
Esimerkki 6: 5-(p-tert-bytyyliaminokarbonyyllfenyyll)imid-atsofl,5-alpyridiini
Suspensioon, jossa on 0,4 g 5-(p-karboksifenyyli)imidatso-(1,5-a]pyridiiniä 40 mlrssa metyleenikloridia typpiatmosfää-rissä huoneenlämpötilassa, lisätään 30 yl N,N-dimetyyliform-amidia ja tämän jälkeen 0,16 ml oksalyylikloridia. Reaktio-seosta sekoitetaan, kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt ja lisätään tipoittain 0,46 ml tert-butyyliamiinia. Sekoittaminen lopetetaan 90 minuutin kuluttua ja lisätään 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 128-131°.
Esimerkki 7: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimldatso-Γ1,5-alpyridllni-hydroklorldi
Liuosta, jossa on 1,13 g 5-(p-karbamoyylifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridiiniä ja 10 ml fosforioksiklo-ridia 30 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan tolueenin kanssa. Muodostuva öljy liuotetaan uudelleen 30 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 0°:seen ja lisätään 30 ml jääkylmää 50%risen ammoniumhydroksidiliuoksen liuosta. Orgaaniset faasit erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan öljyksi.
42 80694
Suodatetaan piihappogeelin (20 g) läpi etyyliasetaatilla, jolloin saadaan vapaa otsikkoyhdiste, joka liuotetaan 20 ml:aan asetonia ja käsitellään 1,2 ml:11a 3N eetteristä ve-tykloridia, joka tuottaa sen hydrokloridin, sp. 209-210°.
Esimerkki 8: 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-5,6,7,8-tetra-hydroimldatsof1,5-alpyrldiinl-hydroklorldi
Liuosta, jossa on 2,0 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)imid-atso[l,5-a]pyridiiniä 120 ml:ssa vedetöntä etanolia ja joka sisältää 30 ml konsentroitua kloorivetyhappoa, hydrataan 1,0 g:11a 10%:ista palladium-hiiltä 2,76 baarissa vetyä ja 60°:ssa 4 tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan kiintoaine, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista ja eetteristä, mikä tuottaa otsik-koyhdisteen, sp. 164-166°.
Esimerkki 9: 5-(p-karboksifenyyll)-5,6,7,8-tetrahydroimldat-sorl,5-alpyridiinl
Liuosta, jossa on 0,66 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)- 5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridiiniä 8,0 ml:ssa etanolia ja 8,0 ml IN natriumhydroksidia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Vesipitoinen faasi saatetaan pH-arvoon 5 konsentroidulla rikkihapolla ja kiintoaine suodatetaan ja ilmakuivatetaan, mikä tuottaa otsikkoyhdisteen, sp. 309-310° (haj.).
Esimerkki 10: 5-(p-karbamoyylifenyyll)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatsori,5-alpyridiini
Liuosta, jossa on 5,42 g 5-(p-karboksifenyyli)-5,6,7,8-tet-rahydroimidatso[l,5-a]pyridiiniä 75 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan tolueenilla. Jäännös liuotetaan uudel-
II
43 80694 leen metyleenikloridiin, jäähdytetään Oe:seen ja käsitellään kaasumaisella ammoniakilla, kunnes liuos on kyllästetty. Re-aktioseosta sekoitetaan 10 minuutin ajan ammoniakkiatmosfäärissä ja muodostuva kiintoaine kerätään suodattamalla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 181-183°. Käsitellään mooliekvivalentilla fumaarihappoa etanolissa, mikä tuottaa fumaraattisuolan, sp. 164-166° (haj.).
Esimerkki 11: 5-(p-tolyyll)-5,6,7,8-tetrahydrolmlodatso Γ1,5-alpyridiinl
Liuosta, jossa on 0,36 g 5-(p-hydroksimetyylifenyyli)imid-atso[1,5-a]pyridiiniä 25 mlrssa etanolia ja 6,4 ml konsentroitua kloorivetyhappoa, hydrataan 0,15 g:11a 10%:ista palladium-hiiltä 2,76 baarissa vetyä ja 60°:ssa 4 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan ja jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaattiliuoksen välillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan öljyksi, joka puhdistetaan preparatiivisella ker-roskromatografiällä silikalla etyyliasetaatilla. Hydroklori-disuola valmistetaan asetonissa 1,1 mooliekvivalentilla eetteristä kloorivetyä, mikä tuottaa otsikkoyhdisteen, sp. 173-175°.
Esimerkki 12: 5-(p-hydrokslmetyylifenyyli)imidatsof1,5-al pyridlini 1 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)imidatso[l,5-a]pyridiiniä liuotetaan 26 ml:aan metyleenikloridia -78°:ssa typpiatmos-fäärissä ja sitten lisätään tipoittain 6,6 ml tolueenissa olevaa di-isobutyylialuminiumhydridiä (11,4 mmoolia). Sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 1,5 ml metanolia, kylmähaude poistetaan ja lisätään 15 ml vettä. Suolat suodatetaan pois, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp.
137-138°.
Esimerkki 13: 5-(p-syanofenyyli)-7 , 8-dlhydroimidatsorl,5-a1 pyridlini 44 80694
Liuosta, jossa on 0,24 g 1-(p-syanofenyylimetyyli)-5-(2-for-myylietyyli)-lH-imidatsolia 10 ml:ssa vedetöntä etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 2 tunnin ajan 20 mg:11a kalium-tert-butoksidia, jäähdytetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Lähtöaineen valmistus: a) 1-(p-syanofenyylimetyyli)-5-(2-formyylietyyli)-lH-imidatsoli
Liuos, jossa on 0,14 ml dimetyylisulfoksidia 5 ml:ssa mety-leenikloridia, jäähdytetään -78°:seen N2-atmosfäärissä ja siihen lisätään tipoittain 0,1 ml oksalyylikloridia. 30 minuutin kuluttua lisätään hitaasti liuos, jossa on 0,24 g 1-(p-syanofenyylimetyyli)-5-(3-hydroksipropyyli)-lH-imidat-solia 1 ml:ssa metyleenikloridia ja 0,2 ml dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan -78*:ssa 2 tunnin ajan ja sitten lisätään hitaasti 1 ml trietyyliamiinia. Reaktioseok-sen annetaan lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan, laimennetaan 30 ml:11a metyleenikloridia ja pestään kolme kertaa 10 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste a) öljynä, NMR (60 MHz): 5.15 (S, 2H), 9,65 (s, 1H).
Esimerkki 14: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidat- sof1,5-aTpyridiini
Liuosta, jossa on 1,6 g 5-(p-syanofenyyli)-7,8-dihydroimid-atso[l,5-a]pyridiiniä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, hydrataan atmosfäärisessä paineessa 0,2 g:11a 5%:ista palladium-hiiltä, kunnes vedyn teoreettinen kulutus on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 117-118e.
Il
Esimerkki 15: 5-(p-syanofenyyll)-5,6,7,8-tetrahydrolmidatso- f1,5-alpyrldiinl 45 80694
Liuosta, jossa on 54 mg 5-(p-syanofenyyli)imidatso[l,5-a]-pyridiinihydrokloridia 5,0 mlrssa metanolia, hydrataan huoneenlämpötilassa ja atmosfäärisessä paineessa 30 minuutin ajan 0,1 g:lla 10%:ista palladium-hiiltä. Katalysaattori suodatetaan ja lisätään 0,21 ml IN natriumhydroksidia. Suodos haihdutetaan, otetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja suodatetaan Celite®:n läpi. Haihduttaminen tuottaa öljyn, joka kromatografoidaan silikageelillä etyyliasetaatilla, mikä tuottaa otsikkoyhdisteen, sp. 117-118°.
Esimerkki 16: 5-(p-syanofenyyll)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso-[1,5-al-pyridiini
Seosta, jossa on 85 mg 5-(p-bromifenyyli)-5,6,7,8-tetrahyd-roimidatso[1,5-a]pyridiiniä ja 74 mg kuprosyanidia 1 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 120°:ssa li tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan 10 ml:11a vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Muodostuva öljy kromatografoidaan silikageelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp.
117-118°.
Esimerkki 17: 5-(p-bromlfenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimldatso-ri,5-alpyridiinl
Litium-di-isopropyyliamidin liuos, joka on valmistettu 0°:ssa 0,12 ml:sta di-isopropyyliamiinia ja 0,33 ml:sta n-butyylilitiumia (2,5 M) 2 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissä, lisätään -78“:ssa liuokseen, jossa on 0,13 ml N,N,N',N'-tetrametyyli-etyleenidiamiinia ja 0,124 g 1-(p-bromibentsyyli)-5-(3-klooripropyyli)-lH-imidatsolia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 3,5 46 80694 tuntia, äkkijäähdytetään -78°:ssa metyleenikloridilla (3x10 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, joka puhdistetaan muuntamalla hydrokloridisuolaksi, sp. 216e.
Lähtöaineen valmistus: a) 1-(p-bromibentsyyli)-5-(3-hydroksipropyyli)-lH-imidatso-li
Liuosta, jossa on 11,2 g l-dimetyylikarbamoyyli-4-(3-trime-tyylisilyylioksipropyyli)-lH-imidatsolia ja 12,49 g p-bromibentsyyli-bromidia 110 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään 0e:seen ja ammoniakkikaasua annetaan kuplia reaktioseoksen läpi 5 minuutin ajan. Annetaan reagoida vielä 45 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös otetaan 100 ml:aan IN kloorivetyhappoa ja uutetaan 50 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen faasi saatetaan pH-arvoon 8 ja uutetaan etyyliasetaatilla (5x50 ml). Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Muodostuva öljy kromatografoidaan 530 g:lla silikageeliä etyyliasetaatti:metanoli:kyllästetty NH4OH-seoksella (90:5:5), jolloin saadaan otsikkoyhdiste a) öljynä; NMR: 65.00 (s, 2H).
b) 1-(p-bromlbentsyyll)-5-(3-klooripropvyll)-lH-lmidatsoll 1-(p-bromibentsyyli)-5-(3-hydroksipropyyli)-lH-imidatsoli käsitellään tionyylikloridilla esimerkissä le) esitetyllä tavalla otsikkoyhdisteen b) tuottamiseksi.
Il
Esimerkki 18: 5-(p-syanofenyyll)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso- [1,5-alpyridiini 47 80694
Liuos, jossa on 2,01 g 5-(p-formyylifenyyli)-5,6,7,8-tetra-hydroimidatso[l,5-a]pyridiiniä ja 0,96 g typpivetyhappoa 30 ml:ssa bentseeniä pidetään ulkoisen jäähdytyksen avulla huoneenlämpötilassa samalla, kun lisätään tipoittain 0,8 ml konsentroitua rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ja neutraloidaan. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, mikä tuottaa öljyn, joka kromatografoidaan silikageelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 19: 5-(p-hydrokslmetyylifenyyli)-5,6,7,8-tetrahyd-rolmldatsor1,5-alpyrIdiini
Liuos, jossa on 0,40 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-5,6, 7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridiiniä 20 ml:ssa metylee-nikloridia, jäähdytetään -70e:seen typpiatmosfäärissä ja lisätään tipoittain 4,0 ml tolueenissa olevaa 1,53 M di-isobutyylialuminiumhydridi-liuosta. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, reaktio pysäytetään 3,2 ml:11a metanolia ja 15 ml:11a vettä ja suodatetaan Celite®:n läpi. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 142-145°.
Esimerkki 20: 5-(p-formyyllfenyyll)-5,6,7,8-tetrahydroimid-atsor1,5-aTpyridllni
Liuos, jossa on 0,16 ml dimetyylisulfoksidia 16 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään -70°:seen typpiatmosfäärissä ja lisätään tipoittain 0,17 g oksalyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ja siihen lisätään hitaasti 0,24 g 5-(p-hydroksimetyylifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[l,5-a]pyridiiniä, joka on 4 ml:ssa metyleeniklori- 48 80694 dia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan -70®:ssa, lisätään tipoittain 0,8 ml trietyyliamiinia ja reaktioseoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan. Reaktioseos laimennetaan 20 miellä metyleenikloridia, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, joka puhdistetaan muuntamalla fumaa-rihapposuolaksi, sp. 131*.
Esimerkki 21: 5-(p-syanofenyyli)-5-metyylitio-5,6,7,8-tet-rahydroimidatsori,5-alpyridlini-hydrokloridi
Litium-di-isopropyyliamidin liuos valmistetaan 0°:ssa typpiatmosfäärissä 0,6 ml:sta n-butyylilitiumia (2.5 M) ja 0,15 g:sta di-isopropyyliamiinia 5 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, ja se siirretään -78®:ssa 0,29 g:aan 5-(p-syanofe-nyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridiiniä, joka on 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajana ja siihen lisätään tipoittain 0,14 g dimetyy-lisulfidia. Jäähdyttäminen keskeytetään 30 minuutin kuluttua ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja reaktio pysäytetään 10 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi pestään kylmällä IN kloorivetyhapolla. vesipitoinen faasi neutraloidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan öljyksi, joka kromatografoidaan silikageelillä 5%:isella etyyliasetaatissa olevalla isopropanolilla. Muodostuva öljy liuotetaan uudelleen asetoniin ja käsitellään 0,1 ml:11a 4N eetteristä vetykloridia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 204-205®.
Esimerkki 22: 5-(p-syanofenyyli)-5-etokslkarbonyyli-5,6,7,8-tetrahydrolmidatsof1,5-alpyridiini
Esimerkkiä 21 vastaavalla tavalla 5-(p-syanofenyyli)-5,6, 7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridiinin reaktio etyyliklo-roformaatin kanssa tuottaa otsikkoyhdisteen.
il 49 80694
Esimerkki 23: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimldatso-Γ1,5-alpyridilnl
Liuosta, jossa on 1,65 g 5-(p-syanofenyyli)-5-etoksikarbo-nyyli-5,6,7,8-imidatso[l,5-a]pyridiiniä 10 ml:ssa metanolia ja joka sisältää 0,2 g natriumhydroksidia, sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja lisätään 5 ml IN kloori-vetyhappoa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuos, jossa on 1,9 g etyyli-p-syanofenyyliasetaattia 50 ml:ssa diglymeä, lisätään suspensioon, jossa on 0,48 g natriumhydridiä (50%:inen öljydispersio) 10 ml:ssa diglymeä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, jäähdytetään 0°:seen ja lisätään annoksittain 1,75 g N-bromisukkinimidiä. Liuotin haihdutetaan suurtyhjössä ja jäännös kromatografoidaan 50 g:11a silikageeliä eetterillä, jolloin saadaan etyyli-a-bromi-p-syanofenyyliasetaatti.
Liuosta, jossa on 97,0 g 4-(3-trimetyylisilyylioksipropyy-li)-lH-imidatsoli-l-N,N-dimetyyli-karboksamidia ja 72,0 g etyyli-a-bromi-p-syano-fenyyliasetaattia 500 ml:ssa aseto-nitriiliä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään 0e:seen jäähauteessa ja ammoniakkikaasua annetaan kuplia läpi muutaman minuutin ajan. Seos haihdutetaan sitten tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan 500 ml:aan IN kloorivetyhappoa. Liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 15 minuutin ajan ja sitten se uutetaan eetterillä. Vesipitoisen faasin pH saatetaan arvoon 9 50%:isella natriumhydroksidilla ja seos uutetaan sitten me-tyleenikloridilla. Metyleenikloridi-uutteet pestään vedellä, so 80694 kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-(α-etoksikarbonyyli-p-syanobentsyyli)-1H-imidatsoli-5-propanoli.
Liuokseen, jossa on 5,75 g tionyylikloridia 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 8,4 g 1-(a-etoksikarbonyyli-p-syanobentsyyli)-lH-imidatsoli-5-propanolia kiintoaineena annoksittain. Kun lisäys on päättynyt, liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan, jäähdytetään jäässä ja suodatetaan, jolloin saadaan 5-(3-klooripropyyli)-l-(a-etoksikarbonyyli-p-syanobentsyyli)-lH-imidatsoli-hydroklori-di. Suola jaetaan metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin välillä. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan vapaa emäs.
Liuos, jossa on 8,1 g 5-(3-klooripropyyli)-l-(a-etoksikar-bonyyli-p-syanobentsyyli)-lH-imidatsolia 50 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, jäähdytetään 0°:seen jäähauteessa. Tähän lisätään 0,8 g kalium-t-butoksidia kiintoaineena annoksittain. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, neutraloidaan 10%:isella etikkahapolla ja jaetaan metyleenikloridin ja veden välillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka liuotetaan pieneen määrään asetonia ja neutraloidaan eetterisellä kloorivedyllä. Kiintoaine kerätään, jolloin saadaan 5-(p-syanofenyyli)-5-etoksikarbonyyli- 5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a Jpyridiini.
Esimerkki 24: 5-(p-syanofenyyll)-5,6,7,8-tetrahydrolmidat-sof1,5-alpyridilni
Liuos, jossa on 2,13 g 5-(p-aminofenyyli)-5,6,7,8-tetrahyd-roimidatso[l,5-a]pyridiiniä 4 ml:ssa konsentroitua kloorive-tyhappoa ja 10 ml vettä, jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään hitaasti liuos, jossa on 0,78 g natriumnitriittiä 2 si 80694 ml:ssa vettä. Liuos lisätään tiputussuppilon kautta jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 3,0 g kupari(I)-syanidia 10 mlrssa vettä pitämällä lämpötila 30-40®reessä. Reaktiose-osta kuumennetaan höyryhauteen päällä tunnin ajan, jäähdytetään ja saatetaan pH-arvoon 9. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan ja jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 25: 5-(p-aminofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso-f1,5-aIpyridlini
Liuos, jossa on 2,42 g 5-(p-karboksifenyyli)-5,6,7,8-tetra-hydroimidatso[1,5-a]-pyridiiniä 100 mlrssa etyleenikloridia, käsitellään 6 ml:11a konsentroitua rikkihappoa. Reaktioseos kuumennetaan 40°:seen ja lisätään tipoittain 6 ml typpivety-happoa (2 M etyleenidikloridissa). Kun kaasun kehittyminen on päättynyt, reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan uudelleen veteen ja säädetään pH-arvoon 10. Vesipitoinen faasi uutetaan metyleenikloridilla (3x30 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 26r 10.000 tabletin valmistus, jotka sisältävät 10 mg aktiivista aineosaa:
Koostumus: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[1,5-a Jpyridiiniä 100,00 g laktoosia 2535,00 g vehnätärkkelystä 125,00 g polyeteeniglykolia 6,000 150,00 g magnesiumstearaattia 40,00 g puhdistettua vettä q.s 52 80694
Kaikki jauheet seulotaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine, laktoosi, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan sopivassa sekoittimessa. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja suspensio lisätään polyeteenin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Muodostunut tahna lisätään jauheisiin, joka granuloidaan tarvittaessa lisäämällä vielä vettä. Granulaattia kuivataan yön yli 35°:ssa, murskataan seulalla, jonka silmä-koko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joissa on kovero, kahtia jaettu yläosa.
Vastaavasti valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät jotain toista esitettyä yhdistettä.
Esimerkki 27: 1.000 kapselin valmistus, jotka sisältävät 20 mg aktiivista aineosaa:
Koostumus: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[1,5-aJpyridiiniä 20,0 g laktoosia 207,0 g muunnettua tärkkelystä 80,0 g magnesiumstearaattia 3,0 g
Kaikki jauheet seulotaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine sijoitetaan sopivaan sekoittimeen ja sekoitetaan ensin magnesiumstearaatin kanssa, sitten laktoosin ja tärkkelyksen kanssa homogeeniseksi. Kovagelatiinikap-selit, koko 2, täytetään 310 mg:11a seosta käyttämällä kapselin täyttökonetta.
Vastaavasti valmistetaan kapseleita, jotka sisältävät muita tässä esitettyjä yhdisteitä.
53 80694
Esimerkki 28: 5-(p-formyylifenyyli)-imidatsof1,5-alpyri-diini
Liuosta, jossa on 5-(p-hydroksimetyylifenyyli)imidatsofl,δη] pyridiiniä (0,52 g) 10 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen aktivoidun mangaanidioksidin (5,2 g) kanssa 24 tunnin ajan. Lisätään vielä 5,2 g mangaanidioksidia ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 6 tunnin ajan, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 144-146°.
Esimerkki 29: 5-(p-karbamoyylifenyyli)imidatsof1,5-a]pyri-diini
Liuosta, jossa on 0,18 g 5-(p-karboksifenyyli)imidatsof1,5-ajpyridiini-hydrokloridia 5 mlrssa tionyylikloridia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan ja haihdutetaan kuiviin. Muodostuva öljy liuotetaan uudelleen 10 ml:aan metyleenikloridia ja ammoniakin annetaan kuplia liuokseen 0':ssa tunnin ajan. Liuos pestään vedellä ja kuivataan nat-riumsulfaatin päällä. Haihduttaminen tuottaa otsikkoyhdis-teen, sp. 228-230° (haj.).
Esimerkki 30: 5-bentsyyli-5-(4-syanofenyyll)-5,6,7,8-tetrahydroimidatsof1,5-alpyrldllnl-hydrokloridi
Liuos, jossa on 0,80 mmoolia litium-di-isopropyyliamidia, joka on valmistettu 0,12 mlrsta di-isopropyyliamiinia ja 0,32 ml:sta 2.5 M n-butyylilitiumia 6 ml:ssa tetrahydrofu-raania 0°:ssa, lisätään hitaasti -78°:ssa liuokseen, jossa on 0,17 g 5-(4-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-ajpyridiiniä 2 mlrssa tetrahydrofuraania. 0,5 tunnin kuluttua lisätään tipoittain 0,1 ml bentsyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan, äkkijäähdytetään 5 ml:11a vettä, tehdään happameksi IN kloorivetyhapolla, laimennetaan 20 ml:11a eetteriä ja kerrokset erotetaan, vesipi 54 80694 toinen faasi saatetaan pH-arvoon 7, uutetaan dietyyliasetaa-tilla (3x15 ml) ja orgaaniset uutteet kuivataan natriumsul-faatin päällä. Suodatus ja haihduttaminen tuottaa vaahdon, joka käsitellään yhdellä mooliekvivalentilla eetteristä ve-tykloridia, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 249-251°.
Esimerkki 31; 5-(p-syanofenyyll)-5,6,7,8-tetra-hydro-imidatsor1,5-alpyridiini
Liuosta, jossa on 1,65 g 5-(p-syanofenyyli)-3-etoksikarbo-nyyli-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridiiniä 10 ml:ssa metanolia ja joka sisältää 0,2 g natriumhydroksidia, sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos lämmitetään palautusjäähdytykseen ja lisätään 5 ml IN kloorivetyhappoa. Tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 128-131°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuos, jossa on 2,0 g 2-aminometyyli-6-(syanofenyyli)pyri-diiniä 20 ml:ssa metyleenikloridia -15°:ssa typpiatmosfää-rissä, käsitellään 1,4 g :11a etyylioksalyylikloridia. Reak-tioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan 2 tunnin kuluessa ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan fosforioksikloridia, reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 15 tunnin ajan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaattiliuoksen välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka kromatografoidaan 100 g:11a silikageeliä käyttämällä eluent-tina etyyliasetaattia, mikä tuottaa 5-(p-syanofenyyli)-3-etoksikarbonyyli-imidatso[1,5-a]pyridiinin.
Liuosta, jossa on 1,1 g 5-(p-syanofenyyli)-3-etoksikarbonyy-li-imidatso[1,5-a]pyridiiniä 30 ml:ssa etanolia, hydrataan 55 80694 0,1 g:11a 10%:ista palladium-hiiltä 1 baarissa 2 tunnin ajan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Muodostunut öljy jaetaan veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 40 g:11a silikageeliä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 5-(p-syanofenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5~a]pyridiini.
Esimerkki 32: 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidat-so[1,5-aIpyridilni
Liuos, jossa on 0,24 g 1-(p-syanofenyyli)-4-(4-imidatsolyy-li)-1-butanonia 20 ml:ssa metanolia huoneenlämpötilassa, käsitellään 0,2 g:11a natriumsyanoboorihydridia. pH säädetään ja ylläpidetään arvossa 5,5-6,0 lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, saatetaan pH-arvoon 2 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan metyleenikloridiin ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuos, jossa on 6,95 g N-tert-butyyli-p-bromibentsamidia, liuotetaan 175 ml:aan tetrahydrofuraania -70e:ssa typpiat-mosfäärissä ja lisätään tipoittain 20,1 ml n-butyylilitiumia (2,7 M). 30 minuutin kuluttua lisätään hitaasti liuos, jossa on 5,35 g 4-(l-trityyli-4-imidatsolyyli-butaanihappoa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan ja lisätään 20 ml vesipitoista ammoniumkloridiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-(p-N-tert-butyyliaminokarbonyylifenyyli)-4-(1-trityy-li-4-imidatsolyyli)1-butanoni.
Liuosta, jossa on 0,5 g 1-(p-N-tert-butyyliaminokarbonyyli-fenyyli)-4-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)-1-butanonia 20 56 8 0 6 9 4 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja kaadetaan 100 ml:aan jäävettä. Vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä (3x20 ml), saatetaan pH-arvoon 10 ja uutetaan uudelleen metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1-(p-syanofenyy-li)-4-(4-imidatsolyyli)-1-butanoni.
Esimerkki 33: (-)-5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[l,5-a]pyridiini, [a]25D = -89,2* ja (+)-5-(p-syano-fenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatsof1,5-alpyridilni, [a]25D = +85,02°
Raseemista 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso-[l,5-a]pyridiini-hydrokloridia levitetään, 20 mg:n erinä, 4,6 x 250 mm beta-syklodekstriinillä sidotulle silikageeli-pylväälle käyttämällä eluenttina veden ja metanolin 7:3-seosta 0,8 ml/l:n virtausnopeudella. Erilliset fraktiot haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdisteet. Molemmat yhdisteet liuotetaan erikseen asetoniin ja käsitellään l mooliekvivalentilla eetteristä kloorivetyä, jolloin saadaan hydrokloridisuolat, sp. 82-83° (amorfinen) ja vastaavasti 218-220°.
Esimerkki 34:
Edellä olevia esimerkkejä vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet: 5-(m-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyri-diini, 5-(o-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-1]pyridii-ni, 5-(m-syanofenyyli)imidatso[1,5-a]pyridiini, 5-(o-syanofenyyli)imldatso[1,5-a]pyridiini.
n

Claims (4)

57 8 0 6 9 4
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kaavan I* mukaisten 5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridiinien valmistamiseksi i 7 /\ ‘ \ λ/ (I*) p/*\. i *2 A I N V i> jossa kaavassa tarkoittaa syanoa, halogeenia, C1-C4-alkyy-liä tai aminoa ja R2 tarkoittaa vetyä, fenyyli-C1-C4-alkyy-liä, C1-C4-alkyylitioa tai C1-C4-alkoksikarbonyyliä, ja niiden stereoisomeerien, stereoisomeerien seosten tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että d) saatetaan kaavan V mukainen yhdiste / \ Xi4"JsJ />· <v> • · I II • · V 1. jossa Rj ja r2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä ja X-l on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai e) saatetaan kaavan VI mukainen yhdiste 58 80694 A Ni<; v> ✓\ I II V ii jossa kaavassa R-j^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä ja X2 on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai f) kaavan VII mukaisessa yhdisteessä / \ __ KXj • ·9 »i\ /\ (VII) • · I II • · V i.· jossa R^ on syanoryhmäksi muunnettava ryhmä ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä, Rj^' muunnetaan syanoryhmäksi jollain seuraavista muuntoreaktioista: (1) saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa Rj^' on for-myyli, reagoimaan hydratsiinihapon kanssa, tai (2) saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R!' on kar-bamoyyli tai C1-C4-alkyylikarbamoyyli, dehydratoivan aineen kanssa, tai g) saatetaan kaavan IX mukainen yhdiste 59 80694 V> «*s^ A <IX> 1 ii eN/“ ii jossa R-l tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä, reagoimaan pelkistävän aineen läsnäollessa tai h) dekarboksyloidaan kaavan VIIc mukainen yhdiste / N UJ • R|/\ ^°°H (VIIc) I fl V ii jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan I* yhteydessä, tai i) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste / N ·' · == · Λ I II • · V i, tai sen 7,θ-dihydrojohdannainen, jossa Rx tarkoittaa samaa 60 80694 kuin edellä kaavan I* yhteydessä tai on hydroksimetyyli, mahdollisesti pelkistämällä samanaikaisesti substituentti r1 = CH2OH ryhmäksi R1 = CH3; ja/tai (1) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety, saatetaan kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on C^-C^-alkoksikarbonyyli, reagoimaan ensin natriumhydroksidin ja sitten kloorivetyhapon kanssa; (2) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on C1-C4-alkyylitio, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan di-C^-C^-alkyylidi-sulfidin kanssa; (3) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on C1-C4-alkoksikarbonyyli, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan C1-C4-alkyy-lihalogeeniformiaatin kanssa; (4) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx on amino, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa Rj^ on karboksi, reagoimaan hydratsiinihapon kanssa; (5) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on fenyyli-C1-C4-alkyyli, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan fenyyli-C1-C4-alkyylihalogenidin kanssa; (6) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj on syano, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa on halogeeni, reagoimaan syanidisuolan kanssa; (7) kaavan I* mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rjl on syano, saatetaan vastaava kaavan I* mukainen yhdiste, jossa Rj on amino, reagoimaan ensin alkalinitriittisuolan ja sitten kupari(I)syanidin kanssa; ei 80694 ja/tai muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai muutetaan vapaa yhdiste suolaksi ja/ tai erotetaan enantiomeerinen seos, kuten rasemaatti, optisiksi isomeereiksi.
2. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[l,5-a]pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava Ib i , /\_ j AA/ • · p/ \ J RV\ (Ib) I II • · V k jossa kaavassa Rj^ merkitsee syanoa tai C1-C4-alkyyliä ja R2 on vety, fenyyli-C^-C^-alkyyli tai Cj^-^-alkyylitio, näiden yhdisteiden stereoisomeerien, stereoisomeerien seoksien ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että d) saatetaan kaavan Vb mukainen yhdiste S \ x‘-i"}-,) A (vb) I II V k jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan Ib yhteydessä ja on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai 62 80694 e) saatetaan kaavan vib mukainen yhdiste • / \=. \ M > • · Γ** (Vib) /\ Γ · I II ‘N/’ A, jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan Ib yhteydessä ja X2 on halogeeni, reagoimaan emäksen kanssa, tai f) muutetaan kaavan Vllb mukaisessa yhdisteessä / \ __ UJ • · R* (Viib) / \ • « IN V i»· jossa ' on ryhmä tai tähde, joka voidaan muuntaa syanoryh-mäksi ja jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä kaavan Ib yhteydessä, ryhmä R11 syanoksi jollain seuraavista muuntoreak-tioista: (1) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa Rj^' on halogeeni, reagoimaan syanidisuolan kanssa, (2) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa Rj^' on kar-bamoyyli tai C1-C4-alkyylikarbamoyyli, reagoimaan voimakkaan dehydratoivan aineen kanssa, (3) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa R^' on for-myyli, reagoimaan hydratsiinihapon kanssa, tai li (4) saatetaan kaavan Vllb mukainen yhdiste, jossa ' on ami no, reagoimaan ensin alkalinitriittisuolan ja sitten kupari- (I)syanidin kanssa, tai 63 80694 i) pelkistetään kaavan Ia mukainen yhdiste
7 I • · * —— m I ‘W SI ; (ia) /\ I II ’ν’ i. tai sen 7,8-dihydrojohdannainen vedyllä hydrauskatalysaatto-rin läsnäollessa, ja/tai (1) kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on C1-C4-alkyylitio, saatetaan vastaava kaavan Ib mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan di-C1-C4-alkyylidisul-fidin kanssa, ja/tai muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai muutetaan vapaa yhdiste, jossa on suo-lanmuodostava ryhmä, suolaksi ja/tai erotetaan saatu rasee-minen seos yksittäisiksi enantiomeereiksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetra-hydroimidatso[l,5-a]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(p-syanofenyyli)-5,6,7,8-tetra-hydroimidatso[l,5-a]pyridiini, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 64 80694
FI852399A 1984-06-20 1985-06-17 Foerfarande foer framstaellning av teraoeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-a/pyridiner. FI80694C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI882863A FI83079C (fi) 1984-06-20 1988-06-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fenyl-imidazo/1,5-a/ pyridiner.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US62242184 1984-06-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852399A0 FI852399A0 (fi) 1985-06-17
FI852399L FI852399L (fi) 1985-12-21
FI80694B true FI80694B (fi) 1990-03-30
FI80694C FI80694C (fi) 1990-07-10

Family

ID=24494112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852399A FI80694C (fi) 1984-06-20 1985-06-17 Foerfarande foer framstaellning av teraoeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-a/pyridiner.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (fi)
EP (1) EP0165904B1 (fi)
JP (1) JPS6112688A (fi)
KR (1) KR900008566B1 (fi)
AT (1) ATE62415T1 (fi)
AU (1) AU589565B2 (fi)
BG (7) BG60262B2 (fi)
CA (1) CA1276633C (fi)
CS (1) CS268672B2 (fi)
CY (1) CY1750A (fi)
DD (1) DD237510A5 (fi)
DE (1) DE3582452D1 (fi)
DK (1) DK170302B1 (fi)
DZ (1) DZ799A1 (fi)
ES (6) ES8702406A1 (fi)
FI (1) FI80694C (fi)
GR (1) GR851487B (fi)
HK (1) HK23494A (fi)
HU (1) HU202529B (fi)
IE (1) IE58070B1 (fi)
IL (1) IL75546A (fi)
MA (1) MA20459A1 (fi)
MX (1) MX9203369A (fi)
NO (1) NO162467C (fi)
NZ (1) NZ212483A (fi)
PH (1) PH23390A (fi)
PL (6) PL145814B1 (fi)
PT (1) PT80661B (fi)
RO (1) RO92583A (fi)
SU (6) SU1433413A3 (fi)
ZA (1) ZA854615B (fi)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4797411A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CA2066369A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-20 Alex Elbrecht Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
AU2356195A (en) * 1994-04-14 1995-11-10 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
CA2150326A1 (en) * 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
ATE345790T1 (de) * 2002-07-30 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat
ATE335744T1 (de) * 2002-08-07 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
US7223866B2 (en) * 2002-11-18 2007-05-29 Novartis Ag Imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
US20080076784A1 (en) * 2004-05-28 2008-03-27 Peter Herold Bicyclic, Nitrogen-Containing Heterocycles and Aromatase Inhibitors
CA2568165A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
US20100240641A1 (en) * 2006-05-26 2010-09-23 Julien Papillon Aldosterone Synthase and/or 11B-hydroxylase Inhibitors
PL2049517T3 (pl) 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
WO2008027284A1 (en) * 2006-08-25 2008-03-06 Novartis Ag Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase
EP2120938A4 (en) * 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
EA022912B1 (ru) 2007-11-05 2016-03-31 Новартис Аг Производные 4-бензиламино-1-карбоксиацилпиперидина как ингибиторы бпхэ (белка-переносчика холестерилового эфира), применимые для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия или артериосклероз
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
AR086665A1 (es) 2011-06-14 2014-01-15 Lilly Co Eli Inhibidor de aldosterona sintasa y composiciones farmaceuticas
AU2012282109B2 (en) 2011-07-08 2016-06-23 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
SG11201404061YA (en) 2012-01-17 2014-08-28 Novartis Ag New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2-c]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
EA201690278A1 (ru) 2013-07-25 2016-06-30 Новартис Аг Циклические полипептиды для лечения сердечной недостаточности
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
MX2017009839A (es) * 2015-01-29 2017-11-02 Novartis Ag Proceso para la produccion de derivados de imidazolo condensados.
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2019211394A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (fi) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
IL75546A (en) 1990-01-18
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
FI80694C (fi) 1990-07-10
DK277685A (da) 1985-12-21
HUT37936A (en) 1986-03-28
PL145103B1 (en) 1988-08-31
BG60307B2 (en) 1994-05-27
NO852474L (no) 1985-12-23
GR851487B (fi) 1985-11-25
FI852399L (fi) 1985-12-21
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
NZ212483A (en) 1988-10-28
DK277685D0 (da) 1985-06-19
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
PL145814B1 (en) 1988-11-30
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
IL75546A0 (en) 1985-10-31
MX9203369A (es) 1992-09-01
AU589565B2 (en) 1989-10-19
ES544344A0 (es) 1987-01-01
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
NO162467B (no) 1989-09-25
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
BG60305B2 (bg) 1994-05-27
DD237510A5 (de) 1986-07-16
JPH047746B2 (fi) 1992-02-12
RO92583A (ro) 1987-11-30
BG60262B2 (en) 1994-03-31
KR860000299A (ko) 1986-01-27
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
ES555539A0 (es) 1988-04-01
PH23390A (en) 1989-07-26
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
MA20459A1 (fr) 1985-12-31
ES555538A0 (es) 1988-03-16
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
IE58070B1 (en) 1993-06-30
PT80661A (en) 1985-07-01
PL145104B1 (en) 1988-08-31
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
PL145105B1 (en) 1988-08-31
BG60306B2 (bg) 1994-05-27
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
BG60353B2 (bg) 1994-08-15
CA1276633C (en) 1990-11-20
CS268672B2 (en) 1990-04-11
ES555540A0 (es) 1987-12-16
CY1750A (en) 1994-06-03
CS444985A2 (en) 1989-07-12
PL145087B1 (en) 1988-08-31
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
ES555542A0 (es) 1988-03-16
DK170302B1 (da) 1995-07-31
PL254099A1 (en) 1986-09-09
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
AU4385785A (en) 1986-01-02
IE851520L (en) 1985-12-20
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
HK23494A (en) 1994-03-25
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
BG60352B2 (bg) 1994-08-15
US4617307A (en) 1986-10-14
ZA854615B (en) 1986-02-26
PT80661B (en) 1987-05-04
NO162467C (no) 1990-01-10
PL145348B1 (en) 1988-09-30
HU202529B (en) 1991-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80694B (fi) Foerfarande foer framstaellning av teraoeutiskt aktiva 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,5-a/pyridiner.
JP6789995B2 (ja) Ｎｒｆ２レギュレーター
AU2016280236B2 (en) Nrf2 regulators
KR101972719B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
RU2734760C2 (ru) Противоинфекционные соединения
CA2943363A1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
CZ2002613A3 (cs) Tricyklické inhibitory poly(ADP-ribózových) polymeráz
SK736887A3 (en) Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same
HU196792B (en) Process for producing 3,3-disubstituted indolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1988091A1 (en) Tricyclic compounds
MX2014011373A (es) Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2.
JP2004526769A (ja) 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての新規三環系ピリジルベンズアゼピンカルボキサミドおよびその誘導体
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
US9266880B2 (en) Substituted azaindazole compounds
US6159989A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2004527537A (ja) 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての新規三環系ヒドロキシカルボキシアミド及びその誘導体
AU2011336217B2 (en) KAT II inhibitors
CZ20011981A3 (cs) Sulfonamidové sloučeniny
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
JP2021512942A (ja) トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
FI83079B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fenyl-imidazo/1,5-a/ pyridiner.
JP2018523660A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体の合成
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
WO2002094832A1 (en) New benzylaminopyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired