BG60353B2 - Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения - Google Patents

Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения Download PDF

Info

Publication number
BG60353B2
BG60353B2 BG097013A BG9701392A BG60353B2 BG 60353 B2 BG60353 B2 BG 60353B2 BG 097013 A BG097013 A BG 097013A BG 9701392 A BG9701392 A BG 9701392A BG 60353 B2 BG60353 B2 BG 60353B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
carboxy
compounds
compound
Prior art date
Application number
BG097013A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie Browne
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BG60353B2 publication Critical patent/BG60353B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Получените заместени имидазо-/1,5-а/-пиридинови производни се използват за получаване на лекарствени средства. Те имат ценни фармакологични свойства потискат ароматазната активност в топлокръвните животни, включително у човека. По метода се циклизират съединения с обща формула в която заместителят с6н4-r1 и r2 могат да бъдат присъединени към посочените въглеродни атоми и двата радикала са присъединени към един и същ или различни въглеродни атоми, евентуално при условия на редукция, с цел да се получи 7,8-дихидропроизводно, а n означава числото 0, 1, 2, 3 или 4. 11 претенции

Description

Изобретението се отнася до метод за с.злуназане на заместени имидазо-/1,5-а/-пиридинсви производни които намират приложение като лечебно средство з медицината.
Известно е използването на вещества, които инхибират ензима ароматаза, като лечебно средство; с използването им се цели потискане образуването на естооген в ооганизма и благоприятно повлияване на заболявания, които са зависими от естрогена, например рак на гърдата. Известни са както стероидални инхибатори на ароматазата /1/, така и отделни нестероидални инхибитори на ароматазата по специално аминоглутетиадид и негови производни /2, 3 и 4/.
Задачата на изобоетението е да се създаде метод за получаване на нови съединения, които да имат лечебно дейстзие.
Задачата на изобретението се решава с метод за годуиа-з-е на заместени имидазол-/'1.5-а'-пиридинови производни с об_а формула
/I/ която R1 означава водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, нитро, халоген, свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси, свободен, етерифициран, оксиетерифициран или естерифициран меркапто, незаместен, еднозаместен или двузаместен амино, амоний, свободен или функционално модифициран сулфо, свободен или функционално модифициран фсрмил, С2-С2.;-ацил или свободен или функционално модифициран карбокси и Н2 означава водород, нисш алкил, заместен нисш алкил. халоген; свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси· свободен, етерифициран, окси-етерифициран или естерифициран меркапто; свободен или функционално модифициран карбокси или аьил. както и на 7.8-дихидропроизводни на горните съединения, или на съединения с формула (!*)
в която η е числото 0, 1, 2, 3 или 4 и и R2 имат посочените във *
Фоомула I значения, като в съединението с формула I е възможно двата заместителя С6 Hd-R1 да бъдат присъединени или към някой наситен въглероден атом в наситения пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома, стереоизомери,смеси от тези стереоизомери или техни соли като ароматазни инхибитори.
Изобретението се отнася и до съдържащи тези съединения фармацевтични препарати, новите съединения от този вид и употребата им като фармацевтични средства.
Изразът „нисш означава, че така обозначените групи съдържат до 7 въглеродни атома, по специално до 4 въглеродни атома.
Съединенията с формула I*. както и някои 7,8дехидропроизводни с формула I, съдържат най-малко един несиметричен въглероден атом и могат да бъдат под форма на Rили S- енантиомери, както и като е нантиомерни смеси, например рацемати.
Изобретението включва зсички тези форми, както и други изомери и смеси от най-малко два изомепа, ‘‘апоимер диестероизомерни или енантиомерни смеси, които са възможни., ако в молекулата има един или повече асиметрични центрове.
Нисш алкил представлява например норм.-пропил, изопропил, норм.-бутил, изобутил, сек.-бутил или терц.-бутил.също така норм,пентил, изопентил, неопентил, норм.-хексил, изохексил или норм.хептил, предимно етил, по-специално метил.
Заместеният нисш алкил ^представлява предимно заместел хидрокси, етерифициран хидрокси като нисш алкокси, естерифициран хидрокси като нисш алканоилокси, ацил като нисш алканоил, амино, еднозаместен или двузаместен амино като нисш алкиламино или ди-нисш-алкиламино, халоген, предимно флуор, свободен или функционално модифициран сулфо, предимно сулфо, или свободен или функционално модифициран карбокси като карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано.
Заместеният нисш алкил R2 представлява предимно заместен с арил, свободен или функционално модифициран карбокси, поспециално карбокси или нисш алкоксикарбонил.
Халогенният атом е например бром или йод, предимно флуор, по-специално хлор.
Етерифицираният хидрокси означава по-специално нисш алкокси, но също може да бъде арилокси или арил-нисш-алкокси. Естерифицираният хидрокси е например ацилокси, предимно нисш алканоилокси, но може да бъде например ароилокси или нисш алкоксикарбонилокси.
Етерифицираният меркапто е по-специално нисш алкилтио, но може да бъде например арилтио или арил-нисш-алки,\тис. Окисленият етерифициран меркапто е например арилсулфинил, или арилсулфонил, по-специално нисш алкилсулфинил или нисш алкилсулфонил. Естеоифицираният мео*аг»то е напримео ацилтис, като нисш алканоилтио.
Еднозаместеният амино е по-специално нисш алкиламино, но може да бъде ариламино, арил-нисш-алкиламино или ациламино, по-специално нисш алканоиламино, но също така ароиламино.
Двузамертеният амино е по-специално ди-нисш-алкиламино, но също така нисш алкиленамино, окси-, тиа- или аза-нисшалкиленамино (в последния аза, азотният атом може да бъде заместен, например с въглеводороден радикал като нисш алкил) като N-морфолино, N-тиоморфолино или евентуално 4-нисш алкилзаместен N-пиперазин.
Амоният включза например кватернерми амониеви соли, получени от съответните двузаместени аминогрупи, които като кватернерен заместител съдържат евентуално заместен нисш алкил, предимно нисш алкил, хидрокси- или халоген-нисш алкил или арил-нисщ алкил. По-специално амоният е три-нисш алкиламоний като триметил-амоний. Амониевите соли съответстват на долупосочените соли и по-специално на соли, които са фармацевтично приемливи, нетоксични присъединителни с киселини соли, по-специално тези соли, които се образуват с халогеноводородни киселини, сярна или фосфорна киселина.
Свободният или функционално модифициран сулфо е например сулфо /-SO3H/, естерифициран сулфо като нисш алкоксисулфонил, амидиран сулфо като сул'фамоил, алкилеулфамоил или ди-нисш алкилеулфамоил или сулфонилхалогенид като сулфонилхлорид, който представлява предимно сулфо или сулфамоил.
Свободният или функционално модифициран формил е предимно формил или иминометил /-CH = NH: който може да бъзе Nзаместен със свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси като хидрокси, нисш алкокси или нисш алканоилокси, с нисш алкил, арил или амино; той може да бьде също така ацетал като ди-нисш алкилацетал, например диметилацетал.
Ацилът съдържа обикновено 1 до 20 въглеродни атома и представлява съответния радикал на карооксилна киселина, предимно ароил или халоген -С2-С7- алканоил, по-специално нисш алканоил. Алканоилът с 1 С-атом съответства на формил.
Свободният или функционално модифициран карбокси е например карбокси, естерифициран карбокси, по-специално нисш алкоксикарбонил; амидиран карбокси, най-вече карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш-алкилкарбамоил, или хидроксикарбамоил, или циано. Освен това са включени хетероциклични производни на карбокси, предимно 5-тетразолил или незаместен или заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2-оксазолил.
Ариловата група като такава или в състава на радикалите като арилокси, арил-нисш-алкилтио, арилсулфонил, ариламино и т.н. представлява например 2- или 1-нафтил, предимно фенил, който е заместен, по-специално еднозаместен, например с нисш алкил, нисш алкокси и/или халоген, η представлява по-специално фенил. Ароиловата група като такава или в състава на радикали като ароилокси и др. е арилкарбонил, по-специално бензоил.
Нисшият алкокси е предимно метокси или етокси, но също така норм.-пропокси, изопропокси, норм.-бутокси, изобутокси или терц.-бутокси.
Нисшият алканоилокси е например формилочси, ацетоксн, пропионилокси или пивалоилокси.
Нисшият алканоилокси е например формилокси, а^егокси, пропионилокси или пивалоилокси.
Нисшият алканоил е например формил, ацетн/\, пропи.·-,/л или пизалоил. Хал.оген-С2-С7-алканоильт е предимно трифлуор-ацетил.
Нисшият алканоиламино е 7 предимно ацетиламино или пропиониламино, но също така формиламино.
Нисшият алкоксикарбонил е предимно метоксикарбонил или етоксикарбонил. Нисшият алкоксикарбонилокси е например метоксикарбонилокси или етоксикарбонилокси.
Нисшият алкиламино е например метиламино, етиламино, норм.-пропиламино или изопропил ами но. Ди-нисш-алкиламино е например диметиламино, етилметиламино или диетиламино. Нисшият алкиленамино съдържа например от 2 до 7 въглеродни атома, по-специално от 4 до 6 въглеродни атома в пръстена, и е например N-пиролидин или N-пиперидин.
Нисшият алкилтио е например метилтио, етилтио, норм.пропилтио или изопропилтио, докато нисшият алкилсулфинил е например метилсулфонил или етилсулфонил. Нисшият алканоил-тио е предимно формилтио или ацетилтио.
Нисшият алкоксисулфонил е например метоксисулфонил или етоксисулфонил. Нисшият алкилсулфамоил е например N-метилили N-етилсулфамоил, докато ди-нисшият алкилсулфамоил е например диметил- или диетилсулфамоил.
Нисшият алкилкарбамоил е например N-метилкарбамоил или N-етилкарбамоил, докато ди-нисшият алкилкарбамоил е например диметил- или диетилкарбамоил.
Съединенията съгласно изобретението образуват присъединителни с киселини соли, по-специално фармацевтично приемливи соли с обичайните киселини, например минерални киселини, като солна, сярна или фосфорна киселина или органични киселини, като алифатни или ароматни карбоксилни киселини, например моавчена, оцетна, гропионова, янтарча, гликолова, млечна, ма\с.поза. £Ипе*а. лимонена, аскорбинова, малеинова, фумаоова хидроксималеинава, пирогроздена, фенилоцетна, бензоена, 4-аминсбензоена, антранилова, 4-хидроксибензоена, салицилова, 4-аминосалицилова, глюконова, никотинова, метансулфонова, етансулфонова, халогенбензол-сулфонова, толуолсулфонова, нафталинсулфонова, сулфанилова или циклохексилсулфамилова киселина. Солите могат да се образуват с аминокиселини като аргинин и лизин.
Съединенията съгласно изобретението, които имат киселинна група, например свободна карбоксилна или сулфогрупа, образуват по-специално метални или амониеви соли като алкални или алкалоземни соли, например натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви соли, както и амониеви соли, които се образуват с амоний или съответни органични амини. За образуване на соли са годни поспециално алифатни, циклоалифатни, циклоалифатно-алифатни или арилалифатни първични, вторични или четвъртични моноамини, диамини или полиамини, както и хетероциклични бази като нисши алкиламини, например ди- или триетиламини, хидрокси нисши алкиламини като 2-хидроксиетиламин, бис- /2-хидроксиетил/ -амин или трис-/2-хидроксиетил/-амин, базични алифатни естери или карбоксикиселини, например 4-аминобензоена киселина, 2диетиламиноетилов естер, нисши алкиленамини, например 1етилпиперидин, циклоалкиламини, например дициклохексиламин, бензиламин, например Ν,Ν-дибензилетилендиамин или бази от типа на пиридина, например пиридин, колидин или хинолин.
При наличие на повече киселини или базични групи могат да се образуват моно- или полисоли. Съединенията, съгласно изобретението, които имат киселинна и базична група, могат да се намират също така във вид на вътрешни соли, т.е. в амфотерпа форма, или част от молекулата може да се намира във вид на вътрешна сол, докато другата част може да се намира въз зид на нормална сол. Предпочитат се посочените фармацевтично приемливи соли. За изолиране и пречистване на съединенията могат да се използват също така други соли освен фармацевтично приемливите, например пикрати.
Изобретението се отнася и до съединения с формула I, в която R1 представлява водород, нисш алкил; С2-С7-алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, халоген или нисш алканоилокси; нисш алкил, заместен с нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, динисш-алкиламино, сулфо, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфонилокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио. амино, нисш алкиламино, ди-нисш-алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолин, N-тиоморфолин, евентуално заместен в позиция 4 с алкил-И-пиперазин, три-нисш-алкиламоний, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, динисш-алкилсулфамоил; иминометил, евентуално заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино; С2-Ст-алканоил или бензоил; и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил; нисш алкил, карбокси нисш алкил, нисшалкоксикарбонил-нисш-алкил, халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисшалкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; 7,8-дихидропроизводни на тези съединения, както и такива 7,8-дихидропроизводни, в които R1 означава хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил. циано, 5-тетразслил. евентуално заместен с нисш алки/\ 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил и R2 има посоченото във формула I значение; както и съединения с формула Г, в която п означава 0, 1, 2, 3 или 4;
Ri означаза посочените във формула I заместители и освен това R< може да представлява хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш-карбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил, ако η е 0, 1,3 или 4, или ако η е 2 и R2 означава фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонилнисш-алкил, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенилнисш-алкилтио, фенилтио, нисш алканоил-тио, карбокси, нисш алкоксикарбонил, или нисш алканоил; и R2 има посоченото във формула I значение; като е възможно фениловата част на радикалите фенилсулфонилокси, фенил-иминометил, бензоил, фенил-нисш-алкил, фенил-нисш-алкилтио и фенилтио да бъде незаместена или заместена с нисш алкил, нисш алкокси или халоген, като в съединението с формула I* е възможно двата заместителя C6H4-R1 и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни соли.
Изобретението се отнася по-специално до съединение с формула I, в която Rt означава нисш алкил, хидрокси-С2-С7-алкил, нисш алкил, заместен с амино, ди-нисш-алкиламино с 2 до 5 флуорни атома, с карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, ди-нисшалкиламино, сулфо, сулфамоил, иминометил, иминометил, Ν’заместен с хидрокси, нисш алкокси. нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил; и R2 означаза водород, нисш алкил, ние—; алкокси или халоген; и съединения с формула I*, в която η означава 1, 2 или 3; Rt има посоченото във формула I значение и освен това Ri може да бъде хидроксиметил, халоген, хидрокси, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисшалкилкарбамоил или циано, ако η е числото 1 или 3, или ако п е числото 2 и R2 означава фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алкилтио, фенил-нисшалкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил, или нисш алканоил; и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил-нисшалкил, карбокси- нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш-алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш-алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула I* е възможно двата заместителя и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни' въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението се отнася по-специално до съединения с формула I*, в която η означава 1, 2 или 3; R, представлява нисш алкил, амино, нисш алкиламино или ди-нисш алкиламино или R., може да означава освен това хидроксиметил; халоген, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш-алкилкарбамоил или циано, ако η е числото 1 или 3 и ако η е 2 и R2 означава фенил-нисш-алкил, карбокси-нисшалкил, нисш алкоксикарбонил; нисш алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; и R2 означаза водород, нисш алкил, фенил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; като е възможно двата заместителя C6H.;-R< и R2 да бъдат прикрепени към някой паситен въглероден атом ,-.а наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома, стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни фармацевтично приемливи соли .
Друго изпълнение на изобретението представляват съединенията с формула I, в която означава циано или халоген, по-специално циано, и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген, по-специално водород, и съединенията с формула I*. в която η е 2, R, означава циано или халоген, поспециално циано, и R2 означава водород, нисш алкил, фенил-нисшалкил, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алкилтио, каобокси или нисш алкоксикарбонил и псспециално водород.
f
Предпочитано изпълнение на изобретението представляват съединенията с формула:
(1а) в която R1 означава циано, нитро или С^Сд-алкил, неговите 7,8дихидропроизводни и неговите 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула:
R1 в която R, има посоченото във формула la значение и R2 означава водород, С^-Сд -алкил, арил- С^Сд -алкил, халоген етерифициран или естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркапто, карбокси-С^Сд-алкил, С^Сд-алкоксикарбонил-С^Сд-алкил или Cj-Сд-алканоил, стереоизомерите, стереоизомерните смеси и солите на тези съединения.
5, 6, 7, 8-тетрахидропроизводните на съединенията с формула I6 имат хирален въглероден атом в позиция 5. В обсега на настоящото изобретение спадат SR- и SS-енантиомерите, както и S/R,S/-papeMaTbT.
Общите термини, използвани за съединенията с формула la и I6, имат предимно следните значения:
С^-Сд -алкил на мястото на R! и R2 означава например етил, норм.- пропил, изопропил, норм.- бутил, сек,- бутил или терц.- бутил и предимно метил.
Халоген на мястото на R2 е например флуор, бром или предимно хлор.
Арил на мястото на R2 означава например бензил.
Етерифицираният хидрокси или меркапто на мястото на R2 е напримео хидрокси или меркапто. които са етеоифицирани с СГС4- , например бензилтио, 2-фенилетилтио, дифенилметилтио или арилтио, например фенилтио.
Естерифицираният хидрокси или меркапто на мястото на R2 е например хидрокси или меркапто, които са естерифицирани с ацил, например С^-Сд-алканоил, примерно формил или ацетил.
Карбокси-С^Сд-алкил на мястото на R2 е например карбоксиметил или 2-карбоксиетил.
С^Сд-алкоксикарбонил-С^Сд-алкил на мястото на R2 е например метокси- или етоксикарбонилетил.
СгС4-алканоил на мястото на R2 е например формил, ацетил или пропионил.
Изобретението се отнася по-специално до съединениятас формула 1а, в които R1 представлява циано, както и до техни 7,8дихидропроизводни и техни 5,6,7,8-тетрахид-ропроизводни с формула 16, в които R, означава циано и R2 означава водород, С^С^алкил, например метил или етил, С^Сд-алкокси, например метокси или етокси, С^Сд-алкилтио, например метилтио или етилтио, арил-С^С^алкилтио, например бензилтио, 2фенилетилтио или дифенилметилтио, арилтио, например фенилтио или С^Сд^алканоил, например формил или ацетил, и фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли на съединенията с формула 1а или 16.
Предпочитат се съединенията с формула 1а, в която R1 е циано, намиращ се предимно в парапозиция, техни 7,8дихидропроизводни и 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула I6, в които R, има посоченото зъв формула la Зг.аче-.ие и R2 оз-ачаза водород, както и техни фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли.
Изобретението се отнася по-специално до съеди-^ия
Формула:
в която R2 означава водород, С^Сд-алкил, например метил или етил, С^Сд-алкокси, например метокси или етокси, С^Сд-алкилтио, например бензил~ио, 2-фенилетилтио или дифенилметилтио, арилтио, например фенилтио или СЦ-Сд-алканоил, например формил или ацетил, както и техни фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли.
• t
Най-предпочитано е съединението с формула 1с, в която R2 означава водород, и неговите фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли.
Предпочитани съединения с формула 1а са също така тези, в които R! означава водород, естерифициран хидрокси, по-специално халоген или групата сулфонилокси като р-толуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси или мезилокси; сулфо, амино, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, например терц.-бутилкарбамоил или формилова група във вид на функционално производно, например хидроксииминометил; и 5,6,7,8-тетрахидропроизводните с формула 16, в която R! има посоченото въз формула 1а значение и R2 означава водород, С^-Сд-алкил, арил-С^Сд-алкил като бензил; халоген, етерифициран хидрокси като С^-Сд-алкокси; естерифициран хидрокси като ацилокси, напримео С.-С;алканоилокси, етерифициран меркапто като С,-С4-алкилтио, ар/лС^-Сд-алкилтио, например бензилтио, 2-фенилетилтио или дифенилметилтио, или арилтио, например фенилтио; естерифициран меркапто като ацилтио, например С1-С4-алканоилтио; карбокси-С!С4-алкил, С^Сд-алкоксикарбонил-С^Сд-алкил или С^Сд-алканоил; както и техни фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани от съединенията с формули la и I6 са тези, в които R1 означава халоген или карбамоил, по-специално бром.
Друго предпочитано изпълнение на изобретението са съединенията с формула la, в която R1 означава водород, естерифициран хидрокси, по-специално групата сулфонилокси като р-толvoA-сулфонилокси. бензолсулфонилокси или мезилокси; сулфо, амино или формил във вид на функционално производно като хидроксииминометил; както и 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула I6, в която R1 има посоченото в la значение и R2 означава водород; или в които Rj е водород, естерифициран хидрокси, поспециално халоген или групата сулфонилокси като р-толуолсулфонилокси, бензолсулфонилокси или мезилокси; сулфо, амино, карбокси във вид на функционално производно като карбамоил, нисш алкилкарбамоил, например терц.-бутилкарбамоил, формил или формилова група във вид на функционално производно например хидроксииминометил; R2 означава С^Сд-алкил, арил-Сг С4-алкил, халоген, етерифициран или естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркапто, карбокси-С^Сд-алкил, С^Сд-алкоксикарбонил-С^Сд-алкил или С^Сд-алканоил, и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
Съгласно изобретението се предпочитат тези съединения, в които заместителят C6H4-R1 е прикрепен в позиция 5 или 7 на бицикличната система, най-вече тези съединения, в които заместителят C6H4-R1 е прикрепен в позиция 5. В съединенията съгласно изобретението заместителят е прикрепен предимно в пара- или метапозиция, по-специално в парапозиция на фениловия пръстен. Числото η в съединенията с формула I* е 1,2 или 3, поспециално 1 или 2, най-вече 2. От съединенията съгласно изобретението ароматните, например с формула I или 1а, се предпочитат във вид на съответните 7,8-дихидропроизводни. Найпредпочитани са съединенията с напълно хидрогениран пръстен, например съединенията с формула I* или ίο.
Съгласно изобретението се предпочитат преди всичко съединенията, описани в примерите, както и техните присъединителни с киселини соли, фармацевтичните препарати, които съдържат тези съединения, както и тяхната употреба като фармацевтични средства или като изходни вещества за приготвяне на фармацевтични състави.
Съединенията с формула I или I*, включително съединенията с формула 1а и 16, се получават по известен метод предимно чрез циклизиране на съединение с формула
(IX) в която заместителите CgH^R! и R2 могат да бъдат присъединени към посочените въглеродни атоми и двата радикала са присъединени към един и същ или различни въглеродни атоми, евентуално при условия на редукция, с цел да се получи 7,8дихидропроизводно на съединение с формула I или при редукционни условия - съединение с формула I* и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението, и/или превръщане на получе.-ата сол в свободно съединение или друга сол, и/или превръщане на свободното съединение в сол, и/или разделяне на получената смес от изомери или рацемати във вид на отделни изомери или рацемати, и/или разделяне на енантиомерната смес като рацемат във вид на оптични изомери.
Съединенията с формула 1а и 16 се получават предимно чрез циклизиране на съединение с формула
(1X6)
евентуално при условия на редукция, с цел да се получи 7,8дихидропроизводно на съединението с формула 1а или при условия на редукция - съединение с формула 16.
Нередуктивната реакция се осъществява предимно в присъствие на киселинен катализатор, например ртолуолсулфонова киселина. Реакцията на редуктивно аминиране се осъществява например с водород в присъствие на обичаен катализатор за хидрогениране, например Реней никел, платина или паладий върху въглен, или с помощта на освобождаващо водород средство, например натриев цианоборхидрид.
Солите на съединенията съгласно изобретението могат да се приготвят по известен начин. Те могат да се получат съгласно описаните в примерите методи. Присъединителните с киселини соли на съединенията съгласно изобретението се получват по обичайния начин, например третиране на свободното съединение с киселина или подходящ анионобменен реактив. Солите могат да се превърнат в свободни съединения по известен начин, например чрез третиране на присъединителната с киселина сол с подходящо базично соедстзо. например алкохола?, по-специално калиез терц.бутоксид. От друга страна, съединенията съгласно изобретението, които съдържат киселинни групи, например карбокси, могат да се превърнат в соли по известен начин чрез третиране с база, например алкална основа или алкоксид, алкална или алкалоземна сол, например натриев бикарбонат, амоний или подходящ органичен амин. Свободните съеди^е^ия могат да се получат чрез третиране на солите с киселина. Като се има предвид тясната връзка между свободните съединения и намиращите се във вид на соли съединения, при споменаване на някои съединения в описанието трябва да се разбира и съответната сол при условие, че това е възможно или целесъобразно за дадения случай.
В зависимост от избора на изходните материали и методи, новите съединения могат да се намират във, вид на един от възможните изомери или във вид на техни смеси.Това зависи например от наличието на хирални въглеродни атоми като оптични изомери, подобно на антиподите, или като смеси от оптични изомери, каквито са рацематите, или смеси от диастереомерите.
Получаващите се смеси от диастереомери могат да се разделят на базата на техните физико-химични различия на компонентите и това може да стане например чрез хроматография и/или фракционна кристализация.
Получените рацемати могат да се разделят по-нататък във вид на оптични антиподи по известни методи, например чрез хроматография с помощта на оптично активна неподзижна фаза, чрез рекристализация от оптично активен разтворител, с помощта на микроорганизми или чрез взаимодействие на киселинния
I междинен продукт или краен продукт с оптично активна база, която образува соли с рацемична киселина, и разделяне на получените по този начин соли например на базата на тяхната различна разтворимост, при което се получават диастереоизомери, от които могат да се освободят антиподите под действието на подходящи агенти. Базичните рацемични продукти могат да се разделят по този начин във вид на антиподи, например чрез отделяне на техните диастереоизомерни соли, например чрез фракционна кристализация от д- или л-тартрати.
Посочените реакции се осъществяват по стандартни методи със или без разредители, предимно такива, които са инертни към реактивите и са техни разтворители, катализатори, кондензиращи средства и споменатите други агенти, респективно и/или инертна атмосфера, при ниска температура, стайна температура или повишена температура, например температури в границите от -20 до 200°С, предимно при точката на кипене на използвания разтворител, и при нормално или повишено налягане. Предпочитаните разтворители, катализатори, както и реакционните условия са посочени в приложените илюстративни примери.
Съединенията, включително техните соли, могат да се получат също така във вид на техни хидрати или включват други разтворители, които се използват за кристализация.
Изобретението обхваща по-нататък всички варианти на описаните процеси, в които желаният междинен продукт се използва като изходен материал, след това се осъществяват останалите етапи или при които процесът се прекъсва в която и да е фаза, или при го/то изходните материали се образуват условията на зеакиията, или при които реакционните компоненти се използват във вид на техни соли или оптично чисти антиподи. За споменатите реакции трябва да се използват предимно тези г—
BAD OH'CSNAL ' изходни материали, които водят до образуване на посочените съединения и са специално полезни за тази цел. Изобретението се отнася също така до новите изходни материали и процесите за тяхното получаване.
Съединенията с формули IX и 1X6 могат да се получат например чрез трансформациите в следващата последователност: окисляване на съединение с формула XIX или формула Х1Ха:
R Н 2>
ГЧ-· '
СНО (XiX) χ Νί^Ν-Ro (XiXaj
Ο K2 където R2 означава водород, с обичайните окислителни средства, например калиев перманганат, получаване на съответната киселина, която евентуално може да се превърне по-нататък в съответния нисш алкилов естер, взаимодействие на последния или на свободната киселина със съединение с формула
Li
(XX)
Λ или подходящ негов органометален заместител и отцепване на аминозащитната група, което води до получаване на съединения с формула IX и 1X6, като в съединението с формула IX заместителят C6H,-R, е поисъединен към карбо.нилния атом на въглерода.
Съединенията с формула IX, в която заместителят CSH4-R, е присъединен към същия въглероден атом както и групата Х2 или съответно към карбонилния въглерод, могат да се получат например от съединения с аналогична формула
(ХУН) съдържащи допълнително заместителя C6H4-R, в страничната верига, чрез известни методи, например чрез естерифициране на хидроксигрупата или окисление на същата съответно до формил. Изходните матеоиали. които са с аналогична на фоомула XV. могат да се получат с помощта на конвенционалната химична методика.
Намерено е, че съединенията съгласно изобретението имат ценни фармакологични свойства и те потискат ароматазната активност в топлокръвните животни, включително в човека. Така например тези съединения подтискат метаболитното превръщане на андрогените в естрогени. Ето защо съединенията с формула I или I* могат да се използват за третиране на гинекомастия, т. е. развитие на женска гърда или гърди у мъже, чрез потискане на ароматазирането на стероидите у мъже, които са склонни към това. Освен това съединенията с формула I и I* са полезни например при третиране на естрогенно обусловени болести, включително естрогенно обусловения злокачествен тумор в гърдите, поспециално у жените след окончателно прекратяване на менструацията, чрез потискане на синтезирането ι-.а ес~рогени. Тези ефекти могат да се наблюдават при опити „ин витро“ с животни, предимно млекопитаещи животни като морски свинчета, мишки, плъхове, котки, кучета или маймуни.
Потискането на ароматазната актизг.ост „ин витро мо.г.о да се демонстрира например чрез прилагане на описаната в литературата /5/ методика. Освен това стойностите 1СЯ по отношение на потискането на ароматазната активност могат да се определят например чрез проучвания на ензимната кинетика „ин витро“ относно потискането на превръщането на 4-‘Сандростенедиона в 4-14С-естрон в човешките плацентни микрозоми. ICso на съединенията съгласно изобретението е от 10 ° до 109 мола/л.
Потискането на ароматазната активност „ин виво може да се демонстрира например чрез намаляване на съдържанието на яйчников естроген в женските плъхове, които предварително са инжектира-м със серумен гопадотропин от бремен.-.и кооили / два дни по-късно с човешки гонадотропин и след това се третират през устата със съединение съгласно изобретението и един час по-късно с андростенедиан. Минималната ефективна доза на съединенията съгласно изобретението от 0,01 до 10мг/кг или по-малка. Антитуморната активност, по-специално при естрогенно обусловени тумори, може да се демонстрира „ин виво“ например при индуцирани с ДМВА тумори в гърдата на женски плъхове. Съединенията съгласно изобретението причиняват почти пълно изчезване или потискат появата на нови тумори при дневни дози от 1 до 20 мг/кг или по-малки, приети през устата.
Съединенията съгласно изобретението са ефективни ароматазни инхибитори „ин витро и „ин виво, но те са лишени от активността да отцепват холестероловата странична верига „ин виво':, тъй като не предизвикват адренална хипертрофия (установено чрез анализ на ендокринния орган).
Благодарение на своите фармакологични свойства като ароматазни инхибитори съединенията съгласно изобретението могат да се използват като медикаменти, г.апример във зид -а фармацевтични състави, за третиране на хормонални заболявания и естрогенно обусловени тумори, по-специално злокачествени
и...
тумори з гърдите, и други аномалии, като например гинекомастия в топлокръвните животни, включително в човека. Новите съединения обаче са ценни също така като междинни продукти за получаване на други фармацевтично активни съединения.
Като ароматазни инхибитори се използват предимно съединения с формула I, в които R, представлява водород, нисш алкил; нисш алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси нисш алканоилокси; нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, ди нисшалкиламино,халоген, сулфо,· карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано: нитро.хало.’ен,хидрокс/, нисш ал<с<·:·/ алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкил-сулфонилокси, меркапто, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио, амино, нисш алкиламино, динисш-алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолин, Nтиоморфолин, евентуално заместен в позиция 4 с нисш алкил-Nпиперазин, три-нисш алкиламоний, сулфо, нисш алкоксиоулфог./.л, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, ди-нисш алкилсулфамоил; формил, иминометил, езентуално N- заместен хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино; С2-С7алканоил, бензоил карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, циано, 5тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2оксазолил или хидроксикарбамоил; и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш алг./л, глс-j алкоксикарбонил-нисш алкил, халоген. хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенял-нясшалкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси ·*<?·. · алкоксикарбонил или -/c_j алканоил; :ехни<Г,в-д,*х/.дро';ро/3;>ид или съединения с формула I*. в която η означава 0, 1, 2, 3 или 4 и R, и R2 имат посоченото във формула I значение, като фениловата част _> ORIGINAL на радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминомегил, бензоил. фенил-нисш-алкил, фенил-нисш-алкилтио и фенилтио може да бъде незаместена или заместена с нисш алкил, нисш алкокси или халоген, и 8 съединенията с формула i* е възможно двата заместителя CgH^R, и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомеои, стереоизомерни смеси или соли на тези съединения.
Като ароматазни инхибитори се предпочитат най-веч© съединенията с ocovvAa I в -omo R, означава нисш алл/v нисш алкил заместен с хидрокси, амино, ди-нисш-алкиламино, с 1 до 5 флуорни атома, с карбокси, нисш-алкокси карбонил, карбамоил или циано; нитро, халоген, хидрокси, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, ди-нисш-алкиламино, сулфат, сулфамил, формил, иминометил; иминометил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил или фенил; карбокси, ни.сшалкоксикарбонил, карбамоил, нисш-алкилкарбамоил, ди-нисшалкилкарбамоил или циано; и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонилнисш алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисшалкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединенията с формула I* е възможно двата заместителя C6H4-R1 и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заед-о към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
Като ароматазни инхибитори се използуват по-с -.е^иал-ю съединенията с формула I, в която Rt означава нисш алкил, хидрокси-нисш-алкил, халоген, амино, формил, карДокси, нисш -> ORIGINAL алкоксикарбонил, карбамоил, N-нисш алкилкарбамоил или циано и R2 означава водород; или съединенията с формула I*. в която η означава 1, 2 или 3; R, има посоченото във формула I значение и R2 означава водород, нисш алкилтио, нисш алкоксикарбонил, фенилнисш-алкил, карбокси-нисш-алкил или нисш-алкокси-карбонилнисш-алкил; като в съединенията с формула I* е възможно двата заместителя CgH^R, и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен Заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стеоеоизомерни смеси или фармацевтично .риемливи соли -а -ези съединения.
Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I, в която R! означава водород, нисш алкил; заместен нисш алкил, с изключение на хидроксиметил; нитро, халоген, свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси, свободен, етерифициран или оксиетерифициран или естерифициран меркапто, незаместен, еднозаместен или двузаместен амино, амоний, свободен или функционално модифициран сулфо, функционално модифициран формил или С2-С20-ацил и R2 представлява водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, халоген; свободен, етерифициран или естерифициран хидрокси; свободен, етерифициран, оксиетерифициран или естерифициран меркапто. свободен или функционално модифициран карбокси или ацил; 7,3дихидропрои^водно на съединението или такова 7,8дихидропроизводно, в което Ри означава свободен или функционално модифициран карбокси. формил или хидроксиметил и R? има посоченото във формула I значе.-.ие; или съединеп/я’а формула Г, в която п означава 0,1, 2, 3 или 4; R, има посоченото във формула I значение или R1 може да бъде свободен или η j гч м Л I rduiiwu.
функционално модифициран карбокси, формил или хидроксиметил, ако η означава 0,1,3 или 4; и R2 има посоченото във формула I значение, като в съединението с формула I* е възможно двата заместителя ΟθΗ^-^ и Н2 Да бъдат прикрепени към -яко/ гасите-, зъглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към еди* и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни соли.
Изобретението се отнася по-специално до фармацевтични състави, съдържащи съединения с формула I, в която R, означава водород, хидрокси. мео<a~~o ики иисш алки\ заместе- с н/сд алкокси, нисш алканоилокси или халоген; и R2 означава водород, нисш алкил, нсиш алкокси или халоген; или съединения с формула I*, в която η означава числото 2, R1 има посоченото във формула I значение и R2 представлява халоген, нисш алкил, фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алкокси, водород, нисш алкилтио, фенил-нисш-алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединенията с формула I* е възможно двата заместителя C6H4-Ri и R2 да бъдат прикрепени към някой наситен въглероден атом на наситения въглероден пръстен заедно към един и същ или дза различни въглеродни атома; стереоизомери, стереоизомерни смеси или техни фармацевтично приемливи соли. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави за ентерално и парентерално приемане, които състав/ съдържат терапевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението, евентуално заедно с фармацевтично приемлив носител или смес от носител/. Като носители се използват твърди или течни -еоо'ач/иНи органични вещества. Подходящите състав/ от ед/н/--и дози, поспециално за приемане през устата, например дражета, таблетки или капсули, съдържат предимно от 5 до 100 мг, най-вече от 10 до 50
- ORIGINAL мг от съединението съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемливи носители.
Дневната доза на съединенията съгласно изобретението е от 0.1 до 100 мг на килограм, предимно от 0.5 до около 50 мг/кг телесно тегло са топлокръвните животни, в зависимост от вида, възрастта, индивидуалното състояние и начина на употреба. За парентерално приемане, например мускулни и подкожни инжекции или венозни инфузии, дозите обикновено са по-малки от дозите за ентерална употреба ( напоимео ректално приемане ). Съединенията съгласно изобретението се приемат орално или ректално предимно в единични дози като таблетки, дражета, капсули или свещички. Те се приемат също така парентерално във вид на разтвори за инжекции, емулсии или суспензии или разтвори за инфузии.
Подходящи носители са в частност пълнителите, като захари, например лактоза, захароза, манитол или сорбитол, целулозни препарати и/или калциеви сулфати, например трикалциев фосфат или калциев двуфосфат, а също така и свързващи вещества като нишестена паста, например царевично, пшеничено, оризово или картофено нишесте, желатин, таргахант, метилцелулоза и/или по желание дезинтегратори като посочените нишестета, също така, карбоксиметилнишесте, поливинилпиролидон, агар, алгинова киселина или нейни соли, например натриев алгинат. Спомагателни материали са по-специално пластификатори_е и мазилките вещества, като силициев двуокис, талк, стеаринова киселина и/или полиетиленгликол. Ядрата на дражетата се снабдяват с подходящи покрития, които са устойчиви на действието «а стомашния сок при което се използват концентриран/ захарни bad
ORIGINAL разтвори, които могат да съдържат гума арабикум, талк, поливинилпиролидон, полиетиленгликол и/или титанов двуокис, разтвор от шеллак в подходящи органични разтворители или смеси от разтворители за приготвяне на покрития, които са устойчиви на действието на стомашния сок, разтвори на подходящи целулозни състави, като ацетилцелулозен фталат или хидроксипропилметилцелулозен фталат. Към покритията на таблетките или дражетата могат да се прибавят багрила, например за идентифициране или като указание за различните дози на активното вещество.
Други фармацевтични състави за приемане през устата са напълнените сухи капсули от желатин и меките затворени капсули, състоящи се от желатин и пластификатор, като глицерин или сорбитол. Сухите капсули съдържат активното вещество във вид на гранули, например смеси с пълнители, като лактоза, свързващи вещества, като нишестета и/или пластификатори като талк или магнезиев стеарат и също така евентулано стабилизатори. В твърдите капсули активното вещество е предимно разтворено или суспендирано в подходящи течности като масла, парафиново масло или течни полиетиленгликоли, към които може да се добавят също така стабилизатори.
Подходящи фармацевтични състави за ректална употреба са например свещичките, които се състоят от комбинация на активното вещество с основа за сзещички. Примери за подходящи основи за тази цел са естествените или синтетичните триглицериди, парафинът, полиетиленгликолите и висшите алканоли. Могат да се използват също така желатинови ректални капсули, които съдържат комбинация от активно вещество като основем материал. Подходящи оснозни материали са например течни триглицериди, полиетиленгликоли и парафини.
BAD ORIGINAL
Особено подходящи форми за дозировка при паренте-ралното приемане са суспензиите от активно вещество във вид на съответни маслени разтвори или суспензии за инжекции, за които се използват подходящи липофилни разтворители или добавки като мастни масла, например сусамово масло или синтетични мастнокисели естери, например етилолеат или триглицериди, или водни суспензии за инжектиране или разтвори, които съдържат вещества, повишаващи вискозитета, например натриева карбоксиметилцелулоза, сорбитол и/или декстран и евентуално стабилизатори.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението се приготвят по известен начин, например смесване, гранулиране, подготовка, разтваряне или лиофилизиране. Така например фармацевтичните състави за орална употреба могат да се получат чрез комбиниране на активното вещество с твърд носител, евентуално гранулиране на получената смес и преработване на сместа от гранулати по желание или при необходимост след добавка на подходящи спомагателни вещества, при което се получават таблетки или ядра за дражета.
Следващите примери поясняват изобретението, без да го ограничават. Терминът ’’части” означава тегловни части. Ако не е отбелязано нещо друго, изпаряването винаги се извършва при намалено налягане, предимно между 20 и 130 милибара.
Пример 1 Разтвор от 0.24 г 1-/р-цианофенил/-4-/4-имидазолил/-1-бутанон в 20 мл метанол се третира при стайна температура с 0.2 г натриев цианоборхидрид. pH се довежда и поддържа на 5.5-6.0 чрез добавка на концентрирана солна киселина. Реакционната смес се бърка 2 часа, pH се довежда до 2 и след това сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се внася в метиленхлорид и
BAD ORIGINAL се промива с.наситен разтвор от натриев бикарбонат. Органичният слой се суши върху натриев сулфат и се изпарява, при което се получава 5-/р-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазол-/1,5-а/пиридин.
Изходният материал се получва както следва.
Разтвор от 6.95 г N-терц.-бутил-р-бром-бензамид в 175 г тетрахидрофуран при -70°С и атмосфера от азот се прибавя на капки към 20.1 мл норм.-бутил-литий (2.7 моларен). След 30 минути се добавя бавно разтвор от 5.35 г 4-/1-тритил-4-имидазол/бутанова киселина в 10 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се добавя 20 мл воден разтвор от амониев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се върху натриев сулфат и се изпарява, при което се получва 1-/P-Nтерц.-бутиламино-карбонилфенил/-4-/1 -тритил-4-имидазолил/ -1 бутанон.
Разтвор от 0.5 г 1-/р-М-терц.-бутиламино-карбонилфенил/-4-/1тритил-4-имидазолил/-1-бутанон в 20 мл тионилхлорид се загрява под обратен хладник за 3 часа и след това се излива в 100 мл ледена вода. Водната фаза се екстрахира трикратно с по 20 мл етер, довежда се до pH 10 и се екстрахира повторно с метиленхлорид. Органичната фаза се суши и се изпарява, при което се получва 1-/рцианофенил/-4-/4-имидазолил/-1-бутанон.
Пример 2. 5-/о-цианофенил/-5,6,7 8-тетрахидроимидазо-/1.5-а/пиридин-хидрохлорид.
Разтвор от 1.13 г 5-/р-карбамоилфенил/-5,6 7,8-теграхидроимидазо-,Ί 5-а/-пиридин и 1.0 мл фосфорен оксихлорид в 30 мл хлороформ се загрява под обратен хладник за 15 часа, след тоза се охлажда и изпарява с толуол. Полученото масло се разтваря в 30· мл метиленхлорид, охлажда се до 0°С и се прибавят 30 мл охладен в
BAD ORIGINAL^ ____J лед 50% амонячен разтвор. Органичната фаза се отделя, суши се и се изпарява, цокато се получи масло. След филтриране през 20 г силикагел с етилацетат се получава посоченото в заглавието свободно съединение, кое го се разтваря в 20 мл ο.-, /, се третира с 1,2 мл 3 нормална солна киселина в етер. Получава се хидрохлоридът на съединението, т.т. 209-210° С.
Пример 3 5-/р-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-Н ,5-а/пиридин.
Смес от 85 мг 5-/ /р/бром-фенил/-5,6,7,8-теграхидроим/.дазо/1,5-а/-пиридин и 74 мг меден цианид в ’мл N, N-диметилформамид се загрява до 120° С под атмосфера от азот в течение на Г1 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с 10 мл вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните извлеци се сушат върху натриев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с етилаиетат, при което се получава посоченото в заглавието съединение, т.т. 117-118'С.
Пример 4 5-/р-цианофенил/-5,6,7|8-тетрахидро,/мидазо-/1,5-ал пиридин.
Разтвор от 2,01 г 57р-формилфенил/-5,6,7,3-тетр2.х,/дроимидазо-/1,5-а/-пиридин и 0,96 г азотоводорсшна киселина в 30 мл бензол се държи при стайна температура чрез външно охлаждане, докато се добави на капки 0 8 мл концентрирана сярна киселина. Реакционната смес се бърча два часа / сс : гурсл/з/рс. Органичната фаза се отседя, суши се върху натриев сулфат и се изпарява, при което се получава във зид ма масло осс-т· с-* г заглавието съединение, поето се х рома то. >аф/.оа въ..;ху ί,.-,,νζι.Η, ...
етилацетат.
BAD ORIGIN al.
Пример 5 5-/р-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5аЛпиридин.
Разтвор от 2,13 г 5-/р-аминофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо/’-1,5-а/-пиридин в 4 ма концентрирана солна киселина и 10 мл вода се охлажда в ледена баня и се прибавя бавно разтвор от 0,78 г натриев нитрит в 2 мл вода. С помощта на делителна фуния разтворът се прибавя на капки към охладен с лед разтвор от 3 0 меден цианид в 10 мл вода, като температурата се поддържа между 30 и 40° С. След това реакционната смес се загрява в кипяща баня за 1 час, охлажда се и оН се довежда до 9,0. Органичните извлеци се сушат върху натриев сулфат, изпаряват се и полученият остатък се хроматографира върху силикагел с етилацетат, при което се получава посоченото в заглавието съединение.
Пример 6 Разтвор от 1,25 г 5Н-5-/4-терц.-бутиламинокарбонилфенил/-6,7-дихидропироло-/1,2-с/-имидазол в 20 мл тионилхлорид се загрява под обратен хладник за един час, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10 мл хлороформ при 0° С и се прибавя бавно 10 мл охладен с лед амонячен разтвор (концентриран). Водният слой се отделя, екстрахира се трикратно с по 20 мл хлороформ и обединените извлеци се сушат върху натриев сулфат, филтрирането, изпаряването и хроматографи-рането върху 45 г силикагел с 5%-ен амоняк в етилацетат дава масло, което се третира с 1 молеквивалент етерна солна киселина. Получава се 0.5 г 5Н-5-/4-цианофенил/-6,7-дихидропироло-/1,2-с/-имидазол; т.т. 227228° С.
Пример 7 Разтвор от 1.29 г 5Н-5-/4-тер4.-бу'тиламикОка-ъ0онилфенил/-6,7,8,9-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-азепин в Юмл тионилхлорид се загрява под обратен хладник за един час, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и BAD ϋ/:.' охладен с лед разтвор от натриев бикарбонат. Водният слой се отделя и се екстрахира трикратно с по 15 мл метиленхлорид. Обединените органични слоеве се сушат върху натриев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се хроматографира върху 26 г силикагел с 5%-ен метанол в метиленхлорид. Продуктът се третира с 1 молеквивалент фумарова киселина в етанол, при което се получава 5Н-5-/4-цианофенил/-6,7,8,9-тетрахидроимидазо-/1,5-а/азепин, т.т. 153-155°С.
Изходният материал се получава от етил-5-/1-тритил-имидазол-4-ил/-1-пентаноат по същия начин както при получаването на 5Н-5-/4-терц.-бутиламинокарбонилфенил/-6,7-дихидропироло-/1,2-с/ имидазол от етил-3-/1-тритилимидазол-4-ил/-пропионат, който се получава по следния начин:
а/ Разтвор от 5,6 мл диизопропиламин в 150 мл тетрахидрофуран се третира при -70°С под атмосфера от азот с 14,5 мл 2,5 моларен норм.-бутиллитий за 30 минути и се прибавят на капки 7,2 мл триетилфосфоноацетат. След 30 минути се прибавя бавно разтвор от 10,09 г 3-/1-тритилимидазол-4-ил/-пропион-алдехид в 50 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура, бърка се 15 минути и реакцията се прекратява с излишък от наситен разтвор от амониев хлорид. Водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с по 50 мл етилацетат . Обединените органични извлеци се сушат върху натриев сулфат и се изпаряват до получаване на 15,35 г масло, което се хроматографира върху 430 г силикагел с етер, при което се получава 9Ό1 г етил-5-/1-тритилимидазол-4-ил/-1-пент-2-еноат, т.т.8688°С.
BAD ORIGINAL б/ Разтвор от 9,20 г етил-5-/1-тритилимидазол-4-ил/-1-пент-2еноат в 460 мл безводен етанол се хидроге^ира с 1.88 * 10%-ен паладий върху въглен при атмосфесно налягаме за 20 минути. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през „Целит ‘. След изпаряване се получава твърдо вещество, което се прекристализира от хексан и се получава 8,64 г етил-5-/1тритилимидазол-4-ил/-1-пентеноат, т.т. 84-86°С.
Пдимер_8 Разтвор от 0.21 г 5-/4-цианофенил/6-етоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин хидрохлорид в
1.2 мл етанол и 1.2 мл 1 нормална натриева основа се бърка при стайна температура 15 часа, изпарява се и остатъкът се разтваря във вода. Водната фаза се екстрахира с етилацетат с pH 2, екстрахира се повторно, неутрализира се и се изпарява. Остатъкът се стрива с тетрахидрофуран. Органичната фаза се третира с етерна солна киселина и се получава 0.12 г 5-/4-цианофенил /6-карбоксиметил-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/пиридин, т.т.
209-211°С.
Пример 9 7-/р-цианофенил/-5)6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/пиридин хидрохлорид с т.т. 253-254°С се получва по сходен начин и последователност на превръщанията от 4-/р-етоксикарбонилфенил/-пиридин.
Пример 1,0 Аликвотни части от по 20 мг рацемичен 5-/рцианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин хидрохлорид се нанасят върху колони 4.6X250 мм от свързан с βциклсдекстрин силикагел и се елуират със смес ст вода и метанол в съотношение 7:3 със скорост 0.8 мл/минута. Отделните фракции се изпаряват под вакуум и се получава /-/-5-/р-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин
BAD ORIGINAL /8/^ = -89.2° и /-/-5-. р-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин /а/2% = -t-85.023
Двете съединения се разтварят поотделно в ацетон и се третират с 1 молеквивалент етерна солна киселина, при което се гол\/чават хидоохлоридите с т.т. &2-83пС (аморфен) и съответно с т.т. 219-220°С.
ПримерИ По аналогичен начин както в горните примери се получават следните съединения:
5-/м-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин 5-/о-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин 5Н-5-/3-цианофенил/-6,7-дихидропироло-/1,2-с/-имидазол 5Н-5-/2-цианофенил/-6,7-дихидропироло-/1,2-с/-имидазол 5-/м-цианрфенил/-имидазо-/1,5-а/-пиридин
5- /о-цианофенил/-имидазо-/1,5-а/-пиридин
6- /р-цианофенил/-516,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин
8-/р-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин
Пример 12 Получаване на 10 000 таблетки, всяка от които съдържа по 10 мг активно вещество.
Състав:
5-/р-цианофенил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/пиридин
Лактоза
Царевично нишесте
Полиетиленгликол 6000
Магнезиев стеарат
Пречистена вода
100.00 г,
2535.00 г,
125.00 г,
150.00 г,
40.00 г, колкото е необходимо .
Всички прахообразни компоненти се пресяват през сито с отвори 0.6 мм. След това с помощта на подходящ смесител се с.мосват активното вещество, лактозата, магнезиевият стеарат и половината от нишестето. Останалата половина от нишестето се суспендира в 65 мл вода и суспензията се добавя към кипящия разтвор от полиетиленгликола в 260 мл вода. Образуваната паста се добавя към прахообразните вещества и се гранулира при необходимост с допълнително количество вода. Гранулатът се суши през нощта при 35°С, разтрошава се върху сито с отвори 1,2 мм и се пресува във вид на таблетки.
По аналогичен начин се приготвят таблетки, съдържащи други съединения, описани и дадени като пример.
Пример 13 Приготвяне на 1000 капсули, всяка от които съдържа по 20 мг активно вещество.
Състав: 5-/р-цианофенил/-516,7,8-тетрахидроимидазо-/1,5-а/пиридин 20,0 г,
Лактоза 207,0 г,
Модифицирано нишесте 80.0 г.
Магнезиев стеарат 3,0 г,
Всички прахообразни вещества се пресяват прз сито с отвори 0.6 мм. След това активното вещество се внася в подходящ смесител и се смесва първо с магнезиев стеарат, след това с лактоза и нишесте, докато се получи хомогенна смес. Капсули «
номер 2 се пълнят с по 310 мг от тази смес, като за целта се използува пълначна машина.
Аналогични капсули могат да се приготвят със съдържание на други съединения, описани и дадени за пример.

Claims (11)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. Метод за получване на заместени имидазо-/1,5-а/пиридинови производни с формула в която R, представлява водород, нисш алкил; С2-С7-алкил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, халоген или нисш алканоилокси; нисш алкил, заместен с нисш алканоил, амино, нисш алкиламино, динисш-алкиламино, сулфо, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, нисш алканоилокси, фенилсулфонилокси, нисш алкилсулфо-нилокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, нисш алканоилтио, аллипс, г-'исш 0./\.чилс*ми1-!О, ди-нисш-алкиламино, нисш алкиленамино, N-морфолин, N-тиоморфолин, евентуално заместен в позиция 4 с нисш алкил-И-пиперазин, три-нисш-алкиламоний, сулфо, нисш алкоксисулфонил, сулфамоил, нисш алкилсулфамоил, ди-нисш-алкилсулфамоил; иминометил, евентуално заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, нисш алкил, фенил или амино; С2-С7-алканоил или бензоил; и R2 представлява водород, нисш алкил, фенил нисш алкил, карбокси нисш алкил.. нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, халоген, хидрокси, нисш ал39 кокси, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисшалкилтио. фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбоиил или нисш алканоил, техни 7,8-дихидропроизводни или такива 7,8-дихидропроизводни, в които R, означава хидрокси-метил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилокси-метил, халоген хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2-оксазолил или хидроксикарбамоил и R2 има посоченото във формула I значение; или съединения с формула I*, (I*) в която η означава 0, 1, 2, 3 или 4; Rj има посоченото във формула I значение или Rj може да означава хидроксиметил, нисш алкоксиметил, халогенметил, нисш алканоилоксиметил, халоген, хидрокси, меркапто, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш-алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, евентуално заместен с нисш алкил 4,5-дихидро-2’ оксазолил или хидроксикарбамоил, ако η е 0, 1, 3 или 4, или ако η е
2. метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула I, в която Ri означава нисш алкил, хидрокси-С2-С7-алкил, нисш алкил, заместен с амино, ди-
41 нисш-алкиламино с 2 до 5 флуорни атома, с карбокси, нисш алкоксикаобонил, карбамоил или циано; нитро, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, ди-нисш-алкиламино, сулфо, сулфамоил, иминометил, иминометил, заместен с хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил или фенил; и R2 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген или съединения с формула I*, в която η о.-шачава 1, 2 или 3; R1 има посоченото във формула I значение или R1 може да означава хидроксиметил, халоген, хидрокси, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисшалкилкарбамоил или циано, ако η означава 1 или 3, или ако η означава 2 и R2 означава фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алкилтио, фенил-нисшалкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил, или нисш алканоил; и R2 означава водород, нисш алкил, фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, фенил-нисш-алкилтио, фенилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил, като в съединението с формула I* е възможно двата заместителя CeH^Rj и R2 да бъдат присъединени към някой наситен въглероден атом на заместения поъстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери и техни фармацевтично приемливи соли.
2 и R2 означава фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисшалкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алканоилокси, меркапто, нисш алкилтио, фенил-нисш-алкилтио, фенилтио, нисш алканоилтио, карбокси, нисш алкоксикарбонил или нисш алканоил; и R2 има посоченото във формула I значение; като е възможно фениловата част на радикалите фенилсулфонилокси, фенилиминометил, бензоил. фенил-нисш-алкил, фенил-нисш-алкилтио и фенилтио да бъде незаместена или заместена с нисш алкил, нисш алкокси или халоген, като в съединението с формула I* е възможно двата заместителя CbH4-R. и R2 да бъдат присъединени към някой наситен въглеооден атом на наситения въглероден пръстен към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, техни стереоизомерни смеси или соли, характеризиращ се с това, че се циклизира съединение с формула (IX) в която заместителите CgH^Rj и R2 могат да бъдат присъединени към посочените въглеродни атоми и двата радикала са присъединени към един и същ или различни въглеродни атоми, евентуално при условия на редукция, с цел да се получи 7,8дихидропроизводно - съединение с формула I*, и/или по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението, и/или превръщане на получената сол в свободно съединение или друга сол, и/или превръщене на свободното съединение в сол, и/или разделяне на получената смес от изомери или рацемати във вид на отделни изомери или рацемати, и/или разделяне на енантиомерната смес като рацемат във вид на оптични изомери.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула I*, в която η означава 1,2 или 3; R, означава нисш алкил, амино, нисш алкиламино или ди-нисшалкиламино или R, може да означава освен това хидроксиметил, халоген, формил, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш-алкилкарбонил или циано, ако η означава 1 или 3 и ако η означава 2 и R2 означава фенил-нисшалкил, карбокси-нисш-алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш-алкил,
BAD ORIGINAL
L·—......
нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; и R2 означава водород нисш алкил, фенил-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алкилтио, карбокси или нисш алкоксикарбонил; като е възможно двата заместителя СеНд-R, и R2 да бъдат присъединени към някой наситен въглероден атом на наситения въглеооден пръстен заедно към един и същ или два различни въглеродни атома; стереоизомери, техни стереоизомерни смеси или фармацевтично приемливи соли .
4. Метод за получване на съединения с формула 6 2
51 4 3 (1а)
Г1 ч, в която Rj означава циано, нитро или С^Сд-алкил, техни 7,8дихидропроизводни или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула:
(16) в която Rt има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород, СГС4 -алкил, арил-С^Сд -алкил, халоген, етерифициран или г
BAD ORIGINAL естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркагго, карбокси-С^Сд-алкил, С-рСд-алкоксикарбонил-С-гСд-алкил или Ст-Сд-алкансил; стереоизомери и смеси от техни стереоизомери или соли, характеризиращ се с това, че се циклизира съединение с формула (1X6) евентуално при условия на редукция, с цел да се получи 7,8дихидропроизводно на съединението с формула 1а или при условие на редукция - съединение с формула 16, по желание превръщане на полученото съединение в друго съединение съгласно изобретението и/или поевръщане на получената сол в свободно съединение или друга сол, и/или превръщане на съдържащото солеобразуваща група съединение и сол, и/или разделяне на получената рацемична смес във вид на отделни енантиомери.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1а, в която R1 означава циано, или негови 7,8-дихидропроизводни или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула I6, в която R1 означава циано и R2 означава водород, С^Сд-алкил , СгС4-алкокси, С^-Сд-алкилтио, арилС^Сд-алкилтио, арилтио или С^Сд-алканоил, или фармацев-тично приемливи, присъединителни с киселини соли на съединение с формула la или 16.
BAD ORIGINAL
6. Метод съгласно претенция 4 характеризиращ се с това, че се получзат съедине.-.дя с формула <а, в която сз.начщ.а щ а с·, техни 7,8- дихидропроизводни или 5,6 7 8-гетоахидгюпсюизвопни < формула 16, в която Рм има посоченото във формула 1а значение и R2 означава водород, или техни присъединителни с киселини фармацевтично поиемливи сслл
7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се получват съединения с формула в която R2 означава водород, СгС4-алкил, СгС4-алкокси, СГС4алкилтио, арил-С1-С4-алкилтио, арилтио или С^Сд-алканоил, или техни фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че се получава съединение с формула !с, в която R, ·:“••ачзва = сдосс-д.. и това съединение представлява 5-/р-цианофенил/-5,6,7 8тетрахидроимидазо-/1,5-а/-пиридин или негови фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли.
9. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това,че се получават съединения с формула la, в която R1 означава водопоц/ естерифициран хидрокси, сулфо, амино, карба.монл, нисш алкилкарбамоил или формил във вид на функционално пооизвопи-ю или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула '6, в която R, има посоченото във формула la значение и R2 означава водород. С<-Салкил, арил-С^Сд-алкил, халоген, етерифициран хидрокси, п естерифициран хидрокси, етерифициран меркапто, естерифициран меркапто карбокси-С,-С,-алкил. С1-С4-алкокси-карбонил-С1-С4алкил или С-,-С4-а.>\ка.чоил или техни фармацевтично приемливи соли.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че се получават съединения с формула 1а или 16, в които R4 означава халсген или карбамоил.
' '11. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че се получват съединения с формула la, в която R, означава водород, сулфонилокси, сулфо, амино или формил във вид на функционално производно, или 5,6,7,8-тетрахидропроизводни с формула I6, в която R, има посоченото във формула, la значение и R2 означава водород, или R4 представляза водород, естери-фициран хидрокси, сулфо, амино, карбокси, карбокси във вид на функционално производно, формил или формилова група във вид на функционално производно и R2 означава С^Сд-алкил, арил-С^Сд-алкил, халоген, етерифициран или естерифициран хидрокси, етерифициран или естерифициран меркапто, карбокси-С^Сд-алкил, С^Сд-алкоксикарбонил-С^Сдалкил или С^Сд-алканоил, или техни фармацевтично приемливи соли.
BG097013A 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения BG60353B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60353B2 true BG60353B2 (bg) 1994-11-30

Family

ID=24494112

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG070749A BG60262B1 (bg) 1984-06-20 1985-06-19 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097009A BG60305B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097011A BG60307B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097013A BG60353B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097010A BG60306B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097012A Expired - Lifetime BG60352B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени двупръстенни съединения
BG098213A BG60402B2 (bg) 1984-06-20 1993-11-11 Заместени бициклични съединения

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG070749A BG60262B1 (bg) 1984-06-20 1985-06-19 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097009A BG60305B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097011A BG60307B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG097010A BG60306B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
BG097012A Expired - Lifetime BG60352B2 (bg) 1984-06-20 1992-10-22 Метод за получаване на тетрахидропроизводни на заместени двупръстенни съединения
BG098213A BG60402B2 (bg) 1984-06-20 1993-11-11 Заместени бициклични съединения

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (bg)
EP (1) EP0165904B1 (bg)
JP (1) JPS6112688A (bg)
KR (1) KR900008566B1 (bg)
AT (1) ATE62415T1 (bg)
AU (1) AU589565B2 (bg)
BG (7) BG60262B1 (bg)
CA (1) CA1276633C (bg)
CS (1) CS268672B2 (bg)
CY (1) CY1750A (bg)
DD (1) DD237510A5 (bg)
DE (1) DE3582452D1 (bg)
DK (1) DK170302B1 (bg)
DZ (1) DZ799A1 (bg)
ES (6) ES8702406A1 (bg)
FI (1) FI80694C (bg)
GR (1) GR851487B (bg)
HK (1) HK23494A (bg)
HU (1) HU202529B (bg)
IE (1) IE58070B1 (bg)
IL (1) IL75546A (bg)
MA (1) MA20459A1 (bg)
MX (1) MX9203369A (bg)
NO (1) NO162467C (bg)
NZ (1) NZ212483A (bg)
PH (1) PH23390A (bg)
PL (6) PL145105B1 (bg)
PT (1) PT80661B (bg)
RO (1) RO92583A (bg)
SU (6) SU1433413A3 (bg)
ZA (1) ZA854615B (bg)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
IL83163A (en) * 1986-07-18 1991-06-10 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CA2066369A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-20 Alex Elbrecht Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
AU2356195A (en) * 1994-04-14 1995-11-10 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
CA2150326A1 (en) * 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
ATE345790T1 (de) * 2002-07-30 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat
WO2004014914A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Novartis Ag Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
DE60321593D1 (de) * 2002-11-18 2008-07-24 Novartis Ag Imidazoä1,5üa pyridin-derivate und methoden zur behandlung von krankheiten in verbindung mit aldosteron
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
US7612088B2 (en) * 2004-05-28 2009-11-03 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
TW200612947A (en) * 2004-05-28 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
BRPI0712557A2 (pt) * 2006-05-26 2013-07-02 Novartis Ag inibidores de aldosterona sintase e/ou 11 beta-hidrolase
JP5042311B2 (ja) 2006-07-20 2012-10-03 ノバルティス アーゲー Ｃｅｔｐ阻害剤としてのアミノピペリジン誘導体
BRPI0715938A2 (pt) * 2006-08-25 2014-05-20 Novartis Ag Derivados de imidazol fundidos para o tratamento de distúrbios mediados por aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase e/ou aromatase
EP2120938A4 (en) * 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
WO2009059943A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
PL2229356T3 (pl) 2007-12-03 2012-03-30 Novartis Ag 1,2-Dipodstawione pochodne 4-benzyloamino-pirolidyny jako inhibitory CETP użyteczne do leczenia chorób, takich jak hiperlipidemia lub stwardnienie tętnic
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
MA33364B1 (fr) 2009-05-28 2012-06-01 Novartis Ag Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine
EA019511B1 (ru) 2009-05-28 2014-04-30 Новартис Аг Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
TWI518073B (zh) 2011-06-14 2016-01-21 美國禮來大藥廠 醛固酮合成酶抑制劑
CA2841117A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects
US9334276B2 (en) * 2012-01-17 2016-05-10 Novartis Ag Forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2c]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
SI2956464T1 (en) 2013-02-14 2018-08-31 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors (neutral endopeptidases)
UY35671A (es) 2013-07-25 2015-02-27 Novartis Ag Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética
SG11201600211XA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
WO2016120821A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Novartis Ag Process for the production of condensed imidazolo derivatives
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
SG11201903803UA (en) * 2016-10-27 2019-05-30 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN112055590A (zh) 2018-05-03 2020-12-08 达米安制药股份公司 用于治疗醛固酮增多症的r-法屈唑
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
JP2022507958A (ja) 2018-11-27 2022-01-18 ノバルティス アーゲー 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (bg) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
GB2101595B (en) * 1981-06-22 1985-05-30 Ciba Geigy Ag Substituted imidazo(1,5-a)pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
US4617307A (en) 1986-10-14
IE851520L (en) 1985-12-20
BG60307B2 (bg) 1994-07-25
GR851487B (bg) 1985-11-25
ZA854615B (en) 1986-02-26
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
DK277685D0 (da) 1985-06-19
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
NZ212483A (en) 1988-10-28
PL145087B1 (en) 1988-08-31
PT80661B (en) 1987-05-04
ES555538A0 (es) 1988-03-16
HU202529B (en) 1991-03-28
AU589565B2 (en) 1989-10-19
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
BG60262B2 (bg) 1994-03-31
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
PT80661A (en) 1985-07-01
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
ES544344A0 (es) 1987-01-01
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
IE58070B1 (en) 1993-06-30
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
FI852399L (fi) 1985-12-21
ES555539A0 (es) 1988-04-01
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
JPH047746B2 (bg) 1992-02-12
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
MX9203369A (es) 1992-09-01
PL145814B1 (en) 1988-11-30
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
PL145348B1 (en) 1988-09-30
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
IL75546A (en) 1990-01-18
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
AU4385785A (en) 1986-01-02
DK170302B1 (da) 1995-07-31
PL145105B1 (en) 1988-08-31
PL145104B1 (en) 1988-08-31
NO852474L (no) 1985-12-23
RO92583A (ro) 1987-11-30
NO162467B (no) 1989-09-25
CY1750A (en) 1994-06-03
CS444985A2 (en) 1989-07-12
CS268672B2 (en) 1990-04-11
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
FI80694B (fi) 1990-03-30
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
KR860000299A (ko) 1986-01-27
DD237510A5 (de) 1986-07-16
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
PH23390A (en) 1989-07-26
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
PL254099A1 (en) 1986-09-09
IL75546A0 (en) 1985-10-31
PL145103B1 (en) 1988-08-31
HK23494A (en) 1994-03-25
ES555542A0 (es) 1988-03-16
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
CA1276633C (en) 1990-11-20
HUT37936A (en) 1986-03-28
DK277685A (da) 1985-12-21
NO162467C (no) 1990-01-10
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
FI80694C (fi) 1990-07-10
ES555540A0 (es) 1987-12-16
MA20459A1 (fr) 1985-12-31
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
BG60305B2 (bg) 1994-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60353B2 (bg) Метод за получаване на заместени двупръстенни съединения
US4889861A (en) Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
JPH03163093A (ja) ５α―環元酵素阻害剤としての１７β―アシル―４―アザ―５α―アンドロスト―１―エン―３―オン
IL122635A (en) HISTORY OF HOME CAMPOTOTHIN, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
EP1765777A2 (en) Bicyclic, nitrogen-containing heterocycles as aromatase inhibitors
CZ224897A3 (cs) Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
AU605518B2 (en) Promoting agents of the activity of some antitumor agents against various kinds of tumor cells including multiple drug resistant tumor cells and their synthetic methods
US4728645A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
JPS63139196A (ja) ５α還元酵素阻害剤である１７β−アシル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン類
AU734485B2 (en) New analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
US5428160A (en) Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US5332746A (en) 8,9-annelated-β-carbolines and 8,9-annelated 3,4-dihydro-β-carbolines
CZ2000711A3 (cs) Opticky čisté analogy kamptothecinu, meziprodukty syntézy a způsob přípravy
NL8004000A (nl) Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof.
IE46385B1 (en) N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds
Smith et al. Synthesis and Anxiolytic Activity of a Series of Pyrazino [1, 2-a][1, 4] benzodiazepine Derivatives
NL8003318A (nl) Ergopeptinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze deriva- ten bevatten.
NZ543943A (en) Colchicoside analogues with muscle relaxant, anti-inflamatory and anti-gout activity
JPH04159283A (ja) リファマイシン誘導体およびその製造方法
US6762301B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US3818055A (en) 17-(aralkylaminoalkyl)androstan-3b-ols, 5 derivatives thereof, ethers and esters corresponding
NZ194258A (en) 1-ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters and salts thereof;pharmaceutical compositions
US20030004150A1 (en) New analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
CS268685B2 (en) Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production