DK170302B1 - Substituerede imidazo[1,5-a]pyridinderivater og deres 7,8-dihydro- og 5,6,7,8-tetrahydroderivater samt 5H-5-(4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-derivater og salte deraf, en fremgangsmåde til deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt farmaceutiske præparater med indhold deraf - Google Patents

Substituerede imidazo[1,5-a]pyridinderivater og deres 7,8-dihydro- og 5,6,7,8-tetrahydroderivater samt 5H-5-(4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-derivater og salte deraf, en fremgangsmåde til deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt farmaceutiske præparater med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK170302B1
DK170302B1 DK277685A DK277685A DK170302B1 DK 170302 B1 DK170302 B1 DK 170302B1 DK 277685 A DK277685 A DK 277685A DK 277685 A DK277685 A DK 277685A DK 170302 B1 DK170302 B1 DK 170302B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
dihydro
cyano
compounds
Prior art date
Application number
DK277685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK277685A (da
DK277685D0 (da
Inventor
Leslie J Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK277685D0 publication Critical patent/DK277685D0/da
Publication of DK277685A publication Critical patent/DK277685A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170302B1 publication Critical patent/DK170302B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 170302 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede imidazo [1,5-a]pyridinderivater og deres 7,8-dihydro-og 5,6,7,8-tetrahydroderivater samt 5H-5-(4-cyanophenyl)--6,7-dihydropyrrolo [1,2-c] imidazol-derivater med den almene 5 formel ,A_.
'.Λ^Υ (i) /\
I II
10 hvori R;l betyder C (1-4)-alkyl eller cyan, eller 7,8-dihydro-derivaterne deraf, eller at de har formlen >/v y\ (I*)
I II
20 hvori n er 1 eller 2, R-]_ betyder C(l-4)-alkyl eller cyan, og R2 betyder hydrogen, phenyl-C(1-4)-alkyl, C(1-4)-alkoxy-carbonyl-C(1-4)-alkyl eller C(1-4)-alkylthio, stereoisomerer deraf, blandinger af disse stereoisomerer og salte af disse forbindelser.
25
Opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I) eller (I*) eller salte deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af 30 farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af sygdomme, der reagerer på inhibering af aromatase.
Forbindelserne med formlen I* samt visse 7,8-dihydroderivater 35 med formlen I indeholder mindst ét asymmetrisk carbonatom. Disse forbindelser kan forekomme som R- eller S-enantiomerer 2 DK 170302 B1 * samt som enantiomerblandinger, såsom et racemat. Opfindelsen omfatter alle disse former og endvidere andre isomerer, og blandinger af mindst to isomerer, f.eks. en diastereomerblan-ding eller en enantiomerblanding, der kan forekomme, når 5 der foreligger et eller flere yderligere asymmetricentre i molekylet.
C(1-4)-Alkyl betyder f.eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, fortrinsvis dog ethyl 10 og især methyl.
C(l-4)-Alkylthio er f.eks. methylthio, ethylthio, n-propyl-thio eller isopropylthio.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen danner syreadditionssalte med syrer, især farmaceutisk acceptable salte med konventionelle syrer, f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller organiske syrer, f.eks. ali-phatiske eller aromatiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, 20 f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycol-syre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxymaleinsyre, pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, anthranil-syre, 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 25 pamoesyre, gluconsyre, nicotinsyre, methansulfonsyre, ethan-sulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, sulfanilsyre eller cyclohexylsulfamsyre. Salte kan også dannes med aminosyrer, såsom arginin og lysin.
30
De ovenfor omtalte farmaceutisk acceptable salte foretrækkes.
Til isolering eller rensning er det også muligt at anvende andre salte end de terapeutisk acceptable salte, f.eks. picraterne.
a 3 DK 170302 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber, idet de eksempelvis inhiberer aromatase-aktiviteten hos mennesker og pattedyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen inhiberer eksempelvis den metabolsk omdan-5 nelse af androgener til østrogener. Forbindelserne med formlen I og I* kan derfor anvendes f.eks. ved behandling af gynækomastia, dvs. brystudvikling hos mænd eller handyr, ved inhibering af aromatiseringen af steroider hos mænd eller handyr, som har denne lidelse. Endvidere kan forbin-10 delserne med formlen I og I* anvendes f.eks. til behandling af østrogenafhængige sygdomme, herunder østrogenafhængig brystcancer, især hos kvinder i klimakteriet, ved at inhi-bere østrogendannelsen. Disse virkninger kan påvises ved in vitro-forsøg eller in vivo-dyreforsøg under anvendelse 15 af pattedyr f.eks. marsvin, mus, rotter, katte, hunde eller aber.
In vitro-inhiberingen af aromataseaktiviteten kan påvises f.eks. ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i J. Biol.
Chem. 249, 5364 (1974). Endvidere kan IC^Q-værdier for aro- 20 mataseinhibering bestemmes ud fra f.eks. in vltro-enzym- kinetiske undersøgelser over inhiberingen af omdannelsen 14 14 af 4- C-androstendion til 4- C-østron i humane placental- mikrosomer. ICςη-Værdierne for forbindelserne ifølge op- —6 —9 findelsen ligger fra ca. 10 til ca. 10 mol/1. Aroma-25 taseinhibering in vivo kan påvises f.eks. ved reduktionen af ovarieøstrogenindholdet hos hunrotter, som først injiceres med serumgonadotropin fra drægtige hopper og 2 dage senere med human choriongonadotropin, hvorpå de den følgende dag behandles peroralt med forsøgsforbindelsen og 1 30 time senere med androstendion. Den minimale effektive dosis for forbindelserne ifølge opfindelsen ligger fra ca.
0,01 til ca. 10 mg/kg eller derunder. Antitumorvirkningen, især mod østrogenafhængige tumorer, kan påvises in vivo f.eks. i DMBA-inducerede mammatumorer hos Sprague-Dawley-35 hunrotter. Forbindelserne ifølge opfindelsen fremkalder næsten total regression og undertrykker forekomsten nye tumorer ved dagsdoser på fra ca. 1 til ca. 20 mg/kg p.o.
x DK 170302 B1 o 4 eller derunder.
Til yderligere illustration af de omhandlede forbindelsers nyttige aromataseinhiberende virkning in vitro anføres neden-5 for minimale inhiberingskoncentrationer for et repræsentativt udvalg af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Forbindelse ifølge Minimal inhiberings- eksempel nr._ koncentration (nmol·/11 10 1 2 3 4 5 20 11 30 16 1 15 17 3 18 1,5
Det er overraskende, at selv om forbindelserne ifølge 20 opfindelsen har vist sig at være effektive aromatase-inhibitorer in vitro og in vivo, har de tilsyneladende ingen inhibérende virkning på cholesterolsidekædespalt-ningen in vivo, da de ikke fremkalder adrenal hypertrofi, hvilket konstateres ved endocrin organbedømmelse.
25
Som følge af deres farmakologiske egenskaber som aroma-taseinhibitorer kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, til behandling af hormonale sygdomme, f.eks.
30 østrogenafhængige tumorer, især mammacarcinoma, og anomale tilstande^ f.eks. gynækomastia, hos mennesker og varmblodede dyr. De hidtil ukendte forbindelser er imidlertid også værdifulde mellemprodukter til fremstillingen af andre farmaceutisk aktive forbindelser.
& 35 5 DK 170302 B1
Opfindelsen angår især forbindelser med formlen ..A___,
. W
^ \ I II ·. · hvori Ri betyder cyano eller C(1-4)-alkyl, 7,8-dihydroderi-10 vaterne deraf samt 5,6,7,8-tetrahydroderivaterne deraf med formlen 8 7 /\ , f \.A / 15 r2 )\3 (Ib) I II ·. · hvori Ri har den ovenfor under formlen I angivne betydning, 20 og r2 betyder hydrogen, benzyl eller C(1-4)-alkylthio, stereoisomerer deraf, blandinger af disse stereoisomerer og salte af disse forbindelser.
5,6,7,8-Tetrahydro-derivaterne med formlen Ib indeholder et 25 chiralt C-atom i 5-stillingen. Opfindelsen omfatter 5R- og 5S-enantiomereme samt 5 (R,S)-racematet.
Fællesbetegnelserne anvendt for forbindelserne med formlerne I og I* har fortrinsvis følgende betydninger: 30 C(1-4)-Alkyl Ri er f.eks. ethyl, n-propyl, isopropyl, n-but-yl, sek-butyl eller tert-butyl, fortrinsvis methyl.
Phenyl-C(1-4)-alkyl R2 er f.eks. benzyl.
C(l-4)-Alkoxycarbonyl-C(l-4)-alkyl R2 er f.eks. methoxy- 35 6 DK 170302 B1 eller ethoxycarbonylmethyl.
Opfindelsen angår især forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder cyano, samt 7,8-dihydroderivaterne deraf og 5,6,7,8-5 tetrahydroderivaterne deraf med formlen Ib, hvori Ri betyder cyano, og R2 betyder hydrogen eller C(1-4)-alkylthio, f.eks. methyl- eller ethylthio, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af en forbindelse med formlen I eller Ib.
10 Især foretrækkes forbindelserne med formlen I, hvori R;l betyder cyano, 7,8-dihydroderivaterne deraf og 5,6,7,8-tetra-hydroderivaterne deraf med formlen Ib, hvori R^ har den ovenfor under formlen I angivne betydning, og R2 betyder hydrogen, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 15 deraf.
Opfindelsen angår fortrinsvis forbindelser med formlen 9 / \ _ i I }
20 \S\S
Ri'X (Ic) · ( II ·. · 25 hvori R£ betyder hydrogen eller C(1-4)-alkylthio, f.eks.
methyl- eller ethylthio, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Især foretrækkes forbindelsen med formlen Ic, hvori R£ bety-30 der hydrogen, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Generelt foretrækkes forbindelser med formlen I*, hvori sub-stituenten CgE^-R^ er bundet til 5- eller 7-stillingen i - 35 det bicycliske ringsystem, og særligt betydningsfulde er de forbindelser, hvori Cgl^-R^ er i 5-stillingen. I de omhand- 7 DK 170302 B1 lede forbindelser er substituenten R^ fortrinsvis bundet til para- eller mea-stillingen, især til parastillingen, i phenylringen. Det hele tale n i en forbindelse med formlen I* er fortrinsvis 1 eller 2, især 2. Blandt de omhandlede 5 forbindelser foretrækkes de aromatiske forbindelser med formlen I i forhold til de tilsvarende 7,8-dihydr oderivat er.
De mest foretrukne forbindelser indeholder en fuldstændig hydrogeneret ring, f.eks. med formlen I* eller Ib.
10 Først og fremmest foretrækkes de i eksemplerne beskrevne forbindelser og deres farmaceutisk acceptable salte, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt deres anvendelse som farmaceutiske midler og til fremstilling af farmaceutiske præparater.
15
Forbindelser med formlen I eller I*, herunder forbindelserne med formlen Ib, fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) cycliserer en forbindelse med formlen 5 25 ' / \h-ch=o
‘V
A
I II
\\ 30 Rx eller 4,5-dihydroderivatet deraf til dannelse af en forbindelse med formlen I eller et 7,8-dihydroderivat deraf, hvor R]_ har den ovenfor angivne betydning, eller 35 -i 8 DK 170302 B1 b) cycliserer en forbindelse med formlen \ ÅJ (III) ► 5 Λ · I il ·. · til dannelse af et 7,8-dihydroderivat af en forbindelse med 10 formlen I, hvor % har den ovenfor angivne betydning, og substituenten Cgl^-R-L er bundet i 5-stillingen, eller c/f) i en forbindelse med formlen 15 .A.=.
KAJ1 <IV> eller >.Å/ <m>
A A
0 u 30 V\.
eller i et 7,8-dihydroderivat af en forbindelse med formlen IV, hvori R-l* er en gruppe, som kan omdannes til cyano, omdanner R^1 til cyano til dannelse af en forbindelse med 25 formlen I, et 7,8-dihydroderivat deraf, eller en forbindelse med formlen I*, hvori R]_ betyder cyano, og R2 har den ovenfor angivne betydning, d) cycliserer en forbindelse med formlen 30 R2· .(CHa)^ \ /7 X y—Rzn (V) /\ 35 i. s
A
9 DK 170302 B1 hvori mindst ai af grupperne R 2' og R2" er hydrogen, og den anden betyder en gruppe R2 som defineret under formlen I , og X^ er en fraspaltningsgruppe, og R2' kan være bundet til et hvilket som helst af de viste 5 carbonatomer, til opnåelse af en forbindelse med formlen I*, hvori substituenten C5H4-R1 er bundet til 5-stillin-gen, eller X^ betyder =CH-C00H eller en lavalkylester deraf, R21 er hydrogen, og R2" er som defineret under formlen I*, til dannelse af en forbindelse med formlen 10 I*, hvori substituenten Cgl^-R^ er bundet til 5-stil- lingen, og 6-stilingen er substitueret med C(l-2)-alkoxy-carbonylmethyl, hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, eller 15 e) cycliserer en forbindelse med formlen ... E\<ciI^»x / ^ · T V" · %X /““ί t i-R ^VI)
Rl,=* \2 v 0 20 hvori substituenterne C5H4-R1 og R2 kan være bundet til et vilkårligt af de viste carbonatomer, idet de to substituenter enten kan være bundet til det samme carbonatom eller til forskellige carbonatomer, R0 er en 25 NH-beskyttelsesgruppe eller hydrogen, og X2 er en fraspaltningsgruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen I*, eller g) cycliserer en forbindelse med formlen 30 R, 35 hvori substituenterne C5H4-R2 og R2 kan være bundet til et hvilket som helst af de viste carbonatomer, herunder carbonyl c arbonatomet, idet de to substituenter kan være bundet til samme carbonatom eller til forskellige carbon- 10 DK 170302 B1 atomer, eventuelt under reduktive betingelser, til dannelse af et 7,8-dihydroderivat af en forbindelse med formlen I, eller i tilfælde af reduktive betingelser, en forbindelse med formlen I*, eller 5 h) decarboxylerer en forbindelse, som er analog med formlen I, eller et 7,8-dihydroderivat deraf, eller en forbindelse, som er analog med formlen I*, der begge indeholder en yderligere carboxygruppe i 1- eller 3-stillingen, til dannelse af en forbindelse med formlen I, 10 et 7,8-dihydroderivat deraf eller en forbindelse med formlen I*, og/eller, om ønsket, reducerer en forbindelse med formlen I, eller et 7,8-dihydroderivat deraf, til det tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydroderivat med formlen I*, og/-eller, om ønsket, decarboxylerer en forbindelse med formlen 15 I*, hvori R2 betyder carboxy, til dannelse af en forbindelse med formlen I*, hvori R2 betyder hydrogen, og/eller, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse til en anden forbindelse ifølge opfindelsen og/eller omdanner et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt og/eller 20 omdanner en fri forbindelse til et salt og/eller adskiller en dannet blanding af isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater og/eller adskiller en enantiomer blanding, såsom et racemat, i de optiske isomerer.
25 Forbindelserne med formlen I eller Ib fremstilles ifølge krav 15’s kendetegnende del ved, at man a) cycliserer en forbindelse med formlen 30 ' / Y VcH-0 i (ixa) ·' ·
I II
\< 35 Ki 11 DK 170302 B1 hvori Ri har den ovenfor under formlen I angivne betydning, eller 4,5-dihydroderivatet deraf, under sure betingelser til dannelse af en forbindelse med formlen I eller et 7,8--dihydroderivat deraf, hvori Ri betyder cyan eller c(1-4)-5 alkyl, eller b) til fremstilling af 7,8-dihydroderivatet af en forbindelse med formlen I, hvori Ri har den ovenfor angivne betydning, cycliserer en forbindelse med formlen \ 10 0«h6 Jlv jk • 9* /\ (Illa) I II ' ·. · s-v 15 hvori har den ovenfor under formlen I angivne betydning, under basiske betingelser, eller c) i en forbindelse med formlen
A
• ·==· \Å/ 20 J ·' y\ I II ·. · 25 hvori R£ betyder en gruppe, som kan omdannes til cyano, eller i 7,8-dihydroderivatet deraf omdanner til cyano til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori Ri betyder cyano, eller d) cycliserer en forbindelse med formlen 30 /\=.
xdkÅ^ m) p-R2‘ /\ / ·
f II
λ·\, 12 DK 170302 B1 hvori R^ og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, og er en fraspaltningsgruppe, i nærværelse af 1 en base til dannelse af en forbindelse med formlen Ib, hvori og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, 5 eller e) cycliserer en forbindelse med formlen / \ =.
10 \ aA )h (VIb) · \\z /\ I If I. · 15 hvori R^ og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, og x2 betyder en fraspaltningsgruppe, i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formlen Ib, hvori R^ og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne be-20 tydninger, eller f) i en forbindelse med formlen / \ \ X > 25 X ^ <VIIb), R.2 \
A
·' ·
I II
xv 30 hvori R| betyder en gruppe, som kan omdannes til cyano, og hvori R2 har den ovenfor under formlen Ib angivne betydning, omdanner gruppen til cyano til dannelse af en forbindelse med formlen Ib, hvori R]_ er cyano, og R2 har den ovenfor under formlen Ib angivne betydning, eller .
35 13 DK 170302 B1 g) cycliserer en forbindelse med formlen /\ • ·” 1 ·, « \ h k i (ixb), •=o \ / 5 * /\ I II ·.· · hvori Ri betyder cyano eller C(1-4)alkyl, eventuelt under 10 reduktive betingelser, til dannelse af et 7,8-dihydroderivat af en forbindelse med formlen I, hvori R2 har den ovenfor under formlen Ib angivne betydning, eller i tilfælde af reduktive betingelser, en forbindelse med formlen Ib, hvori Ri og R2 har de under formlen Ib angivne betydninger, eller 15 h) decarboxylerer en forbindelse, som er analog med formlen I eller et 7,8-dihydroderivat deraf eller en forbindelse, som er analog med formlen Ib, der begge indeholder en yderligere carboxylgruppe i 1- eller 3-stillingen, til dannelse af en forbindelse med formlen I, et 7,8-dihydro-20 derivat deraf, hvori R2 betyder H, benzyl eller C(1-4)alkyl-thio, eller en forbindelse med formlen Ib, hvori R]^ og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, og/-eller, om ønsket, decarboxylerer en forbindelse med formlen Ib, hvori R2 betyder carboxy, til dannelse af en forbindelse 25 med formlen Ib, hvori Ri har den ovenfor under formlen Ib angivne betydning, og R2 betyder hydrogen, og/eller, om ønsket, reducerer en forbindelse med formlen I eller 7,8--dihydroderivatet deraf med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator til dannelse af det tilsvarende 30 5,6,7,8-tetrahydroderivat med formlen Ib, hvori Ri og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, og/-eller, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse til en anden forbindelse ifølge opfindelsen og/eller omdanner et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt 35 og/eller omdanner en fri forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt og/eller adskiller en dannet racemisk blanding i de enkelte enantiomerer.
14 DK 170302 B1 o ?
Fremgangsmåde a): Cycliseringen af formylaminoforbindelsen med formlen II eller Ila gennemføres fordelagtigt under betingelserne beskrevet for cycliseringen af 6-methyl-2-methylaminopyridin til 5-methylimidazo[1,5-a]pyridin i 5 J. Org. Chem. 1210 (1975). Cycliseringen under sure betingelser gennemføres fordelagtigt med en Lewissyre, f.eks. polyphosphorsyre, phosphoroxychlorid eller polyphosphates ter.
10 Fremgangsmåde b): Cycliseringen af formylforbindelsen med formlen III eller Illa gennemføres eksempelvis under basiske betingelser. Ved denne fremgangsmåde kan der anvendes en vilkårlig base, der let virker som protonacceptor, f.eks. en amin, såsom en tertiær amin, f.eks. en trilavalkylamin, 15 såsom trimethylamin eller triethylamin, en cyclisk tertiær amin, såsom N-methylmorpholin, en bicyclisk amidin, f.eks. en diazabicycloalken, såsom 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en eller l,5-diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en (DBU), eller f.eks. en base af pyridintypen, f.eks. pyridin. Egnede 20 baser er endvidere uorganiske baser, f.eks. et alkali-metalhydroxid eller et jordalkalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kalium- eller calciumhydroxid. En fore-trukken base er et alkoholat, f.eks. et alkalimetalalkoholat, såsom natrium- eller kaliummethylat, -ethylat eller -tert-25 butylat.
Cycliseringen ifølge fremgangsmåderne a) og b) gennemføres sædvanligvis i organiske indifferente opløsningsmidler, f.eks. egnede alkoholer, såsom methanol, ethanol eller iso-30 propanol, ketoner, såsom acetone, ethere, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, nitriler, såsom acetonitril, carbon-hydrider, f.eks. benzen eller toluen, halogenerede carbon-hydrider, såsom methylenchlorid, chloroform eller carbon-tetrachlorid, estere, f.eks. ethylacetat, elller amider, * 35 såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid. Reaktionstemperaturen ligger fra stuetemperatur op til kogepunktet for reaktionsblandingen, fortrinsvis mellem 60°C og koge- 0 15 DK 170302 B1 punktet for reaktionsblandingen. Endvidere gennemføres cycliseringen fordelagtigt under en indifferent gasatmosfære, især en nitrogenatmosfære.
5 Fremgangsmåde c)/f): En gruppe RJ i en forbindelse med form len IV, IVa, VII eller Vllb, der kan omdannes til gruppen -CN, er f.eks. hydrogen, forestret hydroxy, f.eks. halogen, især chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller mesyloxy, 10 sulfo, amino, carboxy, carboxy i form af et funktionelt derivat, f.eks. carbamoyl, lavalkylcarbamoyl, f.eks. t-butyl-carbamoyl, eller halogenformyl, f.eks. chlor- eller bromfor-myl, formyl, en formylgruppe i form af et funktionelt derivat, f.eks. hydroxyiminomethyl, eller en halogen-15 magnesiumgruppe, f.eks. iod-, brom- eller chlormagnesium.
Forbindelser med formlen I, i* eller Ib, hvori R-j^ betyder cyano, kan fremstilles f.eks. ved anvendelse af følgende omdannelser: 20
Omdannelsen af en forbindelsen med formlen IV, Via, VII eller Vllb, hvori R£ betyder hydrogen, til en forbindelse med formlen I, i* eller Ib, gennemføres f.eks. i overensstemmelse med den kendte fremgangsmåde ifølge C. Friedel, 25 F.M.' Crafts og P. Karrer ved omsætning med cyanchlorid (C1CN) eller cyanbromid eller i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge J. Houben og W. Fisher ved omsætning med f.eks. trichloracetonitril. Med fordel anvendes standardkatalysatoren aluminiumchlorid ved disse reaktioner, og 30 der fraspaltes hydrogenchlorid eller hydrogenbromid, som kan fjernes fra reaktionsblandingen efter tilsætning af en base, fortrinsvis en amin, f.eks. triethylamin eller pyr-idin.
35 o 16 DK 170302 B1
Omdannelsen af en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori Rj^ betyder halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, til en forbindelse med formlen I, i* eller Ib, gennemføres under anvendelse af f.eks. et cyanidsalt,.især 5 natrium- eller kaliumcyanid eller, fortrinsvis kobber(I)-cyanid. Foretrukne opløsningsmidler til denne omsætning er pyridin, quinolin, dimethylformamid, l-methyl-2-pyrro-lidinon og hexamethylphosphorsyretriamid. Der foretrækkes høje temperaturer, især tilbagesvalingstemperaturer for 10 reaktionsblandingen.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori R£ er en sulfonyloxygruppe, f.eks. p-toluen-sulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller mesyloxy, til en for-15 bindelse med formlen I, i* eller Ib gennemføres f.eks.
ved omæsnting med et alkalimetalcyanid, fortrinsvis natriumeller kaliumcyanid. Høje temperaturer foretrækkes, især tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen.
20 Omdannelsen af en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori F| betyder amino, til en forbindelse med formlen I, I* eller Ib, forløber over flere trin.
Først dannes et diazoniumsalt, f.eks. ved omsætning af aminoforbindelsen med et alkalimetalnitrit, fortrinsvis 25 kaliumnitrit. Diazoniumsaltet kan omsættes i overensstemmelse med den kendte Sandmeyer-reaktion in situ, f.eks. med cuprocyanid eller cyanidkompleks med labile cyanogrupper, fortrinsvis kaliumcuproammoniumcyanid, eller med katalytiske mængder frisk fældet kobberpulver i nærværelse af 30 et alkalimetalcyanid, f.eks. natrium- eller kaliumcyanid.
Denne omsætning er detaljeret beskrevet f.eks. i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme Verlag Stuttgart 1952, bind VIII.
35 0 17 DK 170302 B1
En carboxygruppe R| kan omdannes til cyano f.eks. ved omsætning med chlorsulfonylisocyanat i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge R. Graf, Angew. Chem. 80, 183 (1968). Dimethylformamid er det foretrukne opløsningsmiddel, og 5 der sker dannelse af carbondioxid, og chlorsulfonsyre- dimethylformamidadditionsalte udfældes ved denne reaktion.
Omsætningen af en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori R| betyder en carboxygruppe i form af 10 et funktionelt derivat, f.eks. carbamoyl, eller lavalkyl-carbamoyl, f.eks. t-butylcarbamoyl, til en forbindelse med formlen I, I* eller Ib, gennemføres eksempelvis med et stærkt dehydratiseringsmiddel, såsom phosphorpent-oxid, phosphorylchlorid, thionylchlorid, phosgen eller 15 oxazolylchlorid.
En halogenformyl (halogencarbonyl) R£, f.eks. chlor- eller bromformyl, omsættes med ammoniak eller en primær eller sekundær amin, f.eks. methyl- eller dimethylamin. Det så-2Q ledes dannede amid omdannes til nitrilet med formlen I, I* eller Ib, eventuelt in situ, med de ovenfor anførte dehydratiseringsmidler, f.eks. phosphorpentachlorid i tilfælde af det usubstituerede amid eller phosphorylchlorid i tilfælde af et mono- eller dilavalkyleret amid.
25
Dehydratiseringen kan fortrinsvis gennemføres i nærværelse af en egnet base. Egnede baser er eksempelvis en amid, f.eks. en tertiær amin, f.eks. en trilavalkylamin, f.eks. trimethylamin, triethylamin eller ethyldiisopropylamin, 30 eller en Ν,Ν-dilavalkylanilin, f.eks. N,N-dimethylanilin, eller en cyclisk tertiær amin, f.eks. en N-lavalkyleret morpholin, f.eks. N-methylmorpholin, eller f.eks. en base af pyridintypen, såsom pyridin eller guinolin.
35 0 18 DK 170302 B1
Omdannelsen af en formylgruppe til en cyanogruppe gennemføres f.eks. ved at omdanne formylgruppen til et reaktionsdygtigt funktionelt derivat, f.eks. en hydroxyiminomethyl-gruppe, hvorpå denne gruppe omdannes til cyano ved hjælp af _ et dehydratiseringsmiddel. Et egnet dehydratiseringsmiddel er et af de ovenfor omtalte uorganiske dehydratiseringsmidler, f.eks. phosphorpentachlorid, eller fortrinsvis et organisk syreanhydrid, f.eks. et anhydrid af en lavalkan-carboxylsyre, f.eks. eddikesyreanhydrid.
10
Omdannelsen af formylgruppen til hydroxyiminomethyl gennemføres ved at omsætte en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori R| er formyl, f.eks. med et syreadditionssalt af hydroxylamin, fortrinsvis hydrochloridet.
15
En forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori R·^ er formyl, kan omdannes direkte til en forbindelse med formlen I, I* eller Ib, f.eks. ved omsætning med 0,N-bis-(trifluoracetyl)-hydroxylamin i nærværelse af en base, 20 f.eks. pyridin, i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge D.T. Mowry, Chem. Rev. £2, 251 (1948).
Omdannelsen af en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori R^ er en halogenmagnesiumgruppe, f.eks.
25 iod-, brom- eller chlormagnesium, til en forbindelse med formlen I, i* eller Ib, gennemføres f.eks. ved at omsætte magnesiumhalogenidet med et cyanhalogenid eller dicyan. Magnesiumhalogenidet, f.eks. magnesiumchlorid, eller magnesiumcyanohaligenid, f.eks. magnesiumcyano- 30 chlorid, dannes under denne reaktion. "Grignard"-forbindelsen, hvori R£ er en halogenmagnesiumgruppe, fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved at omsætte en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb, hvori R£ er halogen, 35 0 19 DK 170302 B1 f.eks. chlor, brom eller iod, med magnesium, f.eks. i tør ether.
Medmindre andet er anført gennemføres omdannelsen af en forbindelse med formlen IV, IVa, VII eller Vllb til en 5 forbindelse med formlen I, i* eller Ib fortrinsvis i et indifferent, fortrinsvis vandfrit opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, f.eks. i et carboxyl- syreamid, f.eks. et formamid. f.eks. dimethylformamid, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, carbon- tetrachlorid eller chlorbenzen, en keton, f.eks. acetone, en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks.
ethylacetat, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller i blandinger deraf, eventuelt i nærværelse af en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, eller vand, eventuelt ved 15 lavere eller højere temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40 til ca. 100°C, fortrinsvis fra stuetemperatur op til kogetemperaturen for reaktionsblandingen, og eventuelt under en indifferent gasatmosfære, f.eks. under 2Q en nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåde d): I et udgangsmateriale med formlen V el ler Vb er en fraspaltningsgruppe X]_ fortrinsvis forestret hydroxy, f.eks. lavalkanoyloxy, f.eks. acetoxy, eller 25 mesyloxy, benzensulfonyloxy eller toluensulfonyloxy eller især halogen, f.eks. chlor eller brom.
En egnet base er eksempelvis et alkalimetal- eller jordalka-limetalhydroxid, f.eks. natrium-, kalium- eller calcium-3Q hydroxid, en bicyclisk amidin, f.eks. 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en, fortrinsvis et alkoholat, f.eks. natrium- eller kaliurnethylat, -ethylat eller -tert-buttlat, et alkali-metalamid, såsom lithiumdiisopropylamid, eller et alkali-metalhydrid, såsom natriumhydrid. Når R2 betyder frit eller 35 0 20 DK 170302 B1 funktionelt modificeret carbixy eller acyl, forløber reaktionen bemærkelsesværdig let, og der kan anvendes svagere baser, f.eks. tertiære aminer, såsom trilavalkylaminer, f.eks. triethylamin.
5
Cycliseringen gennemføres i et aprotisk organisk opløsningsmiddel, f.eks. i ether, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller en keton, f.eks. acetone, et amid, f.eks. dimethylformamid eller hexamethylphosphorsyretriamid, 10 eller i en blanding deraf, eventuelt også i en blanding af de ovennævnte opløsningsmider med en alkan, f.eks. n-hexan eller petroleumsether, Reaktionstemperaturen ligger mellem ca. -50 og 50°C, fortrinsvis mellem -10°C og stuetemperatur. Omsætningen gennemføres fortrinsvis under en indifferent 15 gasatmosfære, under en argonatmosfære eller en nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåde e): X et udgangsmateriale med formlen VI
eller VIb er en fraspaltningsgruppe X2 fortrinsvis define-20 ret som en fraspaltningsgruppe X-^ som anvendt ved fremgangsmåde d). Cycliseringen gennemføres fortrinsvis ved anvendelse af en base, såsom en tertiær amin, som defineret ovenfor, f.eks. triethylamin, eller endog uden anvendelse af base. NH-beskyttelsesgrupper (eller blokeringsgrupper) 25 Rq er fortrinsvis trilavalkylsilyl, såsom trimethylsilyl, eller lavalkanoyl, såsom acetyl, dialkylcarbamoyl, såsom dimethylcarbamoy1, eller triphenylmethyl.
Fremgangsmåde g); Den ikke-reduktive reaktion gennemføres 30 fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre. Den reduktive amineringsreaktion gennemføres f.eks. med hydrogen i nærværelse af en sædvanlig hydrogeneringskatalysator,, f.eks. Raney-nikkel, platin eller palla- 35 21 DK 170302 B1 dium på trækul, eller med et hydrogenafgivende middel, f.eks. natriumcyanoborhydrid.
Fremgangsmåde h): Decarboxyleringsreaktionen kan gennem føres under anvendelse af de gængse decarboxyleringsmidler, 5 f.eks. syrer, såsom saltsyre, fortrinsvis ved højere temperaturer .
Efterreaktioner
En forbindelse med formlen I e&ier 7,8-dihydro-derivaterne deraf kan omdannes til de yderligere hydro-10 genrede derivater med formlen I*, f.eks. de tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydroderivater med formlen Ib, ved reduktion, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. platin eller palladium, under sure betingelser, f.eks. i en mineralsyre, såsom saltsyre, eller 15 palladium på trækul ved atmosfæretryk i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks, ethanol eller ethylacetat.
Endvidere kan forbindelser med formlen I* eller Ib, hvori 1*2 betyder carboxy, decarboxy leres til dannelse af en anden forbindelse med formlen I* eller Ib, hvori R2 bety-20 der hydrogen, under anvendelse af almindelige decarboxylé-ringsmetoder, f.eks. de metoder, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde h). I forbindelser med formlen I* er carboxysubstituenten R2 fortrinsvis bundet til samme carbonatom som substituenten CgH^-R^.
25 En forbindelse med formlen I*, hvori carbonatomet i nabostillingen til ringforbindelsesnitrogenatomet er monosubstitueret med CgH^-R^, f.eks. en forbindelse med formlen Ib eller Ic, hvori R2 betyder hydrogen, kan yderligere substitueres på det samme carbonatom med grupper repræsenteret 30 ved R2 ved kondensation under basiske betingelser med et reaktionsdygtigt derivat af R2, f.eks. et lavalkyihalogenid, et aryllavalkylhalogenid eller et lavalkyldisulfid. Egnede baser omfatter alkalimetalalkoxider, såsom kalium-tert-butoxid, et alkalimetalamid, såsom lithiumdiisopropylamid, 22 DK 170302 B1 eller et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid.
Fremstilling af mellemprodukter
Forbindelser med formlen II og Ila er kendte forbindelser eller hidtil ukendte forbindelser, og i sidstnævnte tilfælde 5 kan de fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen - ·? Y ^ ' / y‘v 3« ft /•^2 (VIII), eller y (Villa) ί 5 /\ \X l ii x "-Y, hvori og R2 har de ovenfor under formlen I angivne betydninger, med myresyre eller etreaktionsdygtigt 10 funktionelt derivat deraf, f.eks. myresyre-eddikesyreanhydrid.
Forbindelser med formlen III og Illa fremstilles f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen V, hvori X^ betyder hydroxy, n er 2, R£ har den ovenfor under fomlen V anførte betydning og betyder fortrinsvis hydrogen, og 15 er hydrogen, eller en forbindelse med formlen Vb, hvori X^ er hydroxy, og R2 er hydrogen, med f.eks. dimethylsulfoxid i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, f.eks. et syre-anhydrid, f.eks. et anhydrid af en organisk carboxylsyre, såsom en aliphatisk eller aromatisk carboxylsyre eller di-20 carboxylsyre, f.eks. anhydrider af lavalkancarboxylsyrer, især eddikesyreanhydrid, blandede anhydrider af lavalkancarboxylsyrer eller -dicarboxylsyrer med mineralsyrer, f.eks. acetyl- eller oxalylchlorid, samt anhydrider af uorganiske syrer, især af phosphorsyre, såsom phosphorpentoxid.
25 De ovenfor omtalte anhydrider, først og fremmest af organiske carboxylsyrer, f.eks. oxalylchlorid, anvendes fortrinsvis i blanding med dimethylsulfoxid i et blandingsforhold på 1:1. Andre dehydratiseringsmidler eller vandabsorbe 23 DK 170302 B1 rende midler er carbodiimider, først og fremmest dicyclo-hexylcarbodiimid, samt diisopropylcarbodiimid, eller keten-imider, f.eks. diphenyl-N-p-tolylketenimin. Disse reagenser anvendes fortrinsvis i nærværelse af sure katalysatorer, 5 f.eks. phosphorsyre eller pyridiniumtrifluoracetat eller pyridiniumphosphat. Svovltrioxid kan også anvendes som et dehydratiseringsmiddel eller vandabsorbtionsmiddel, og det anvendes da sædvanligvis i form af et kompleks, f.eks. med pyridin. Der tilsættes derefter en base, fortrinsvis 10 en af de ovenfor under fremgangsmåde c) anførte baser, f.eks. triethylamin.
Forbindelserne med formlen IV og IVa fremstilles fortrinsvis analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde a).
Forbindelser med formlen V og Vb er enten kendte forbindel-15 ser eller hidtil ukendte forbindelser, og i sidstnævnte tilfælde kan de fremstilles ved anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af en anden forbindelse med formlen V eller Vb, hvori X·^ betyder hydroxy, og hvori både og RIJ, eller R2, fortrinsvis er hydrogen, 20 med et halogeneringsmiddel eller ved forestring af hydroxy-gruppen med et reaktivt funktionelt derivat af en sulfon-syre eller en carboxylsyre. Omsætningen med et halogenerings-middel, f.eks. thionylchlorid eller phosphorpentachlorid, gennemføres analogt med halogeneringsfremgangsmåden be-25 skrevet i USA-patentskrift nr. 4.089.955. Omsætningen med et reaktivt funktionelt derivat af en sulfonsyre eller en carboxylsyre, f.eks. et blandet anhydrid med mineralsyre, f.eks. mesylchlorid, benzensulfonylchlorid eller p-toluen-sulfonylchlorid, eller acetylchlorid gennemføres under 30 anvendelse af kendte esterificeringsmetoder.
Forbindelser med formlen VI og VIb er kendte forbindelser eller hidtil ukendte forbindelser, og i sidstnævnte tilfælde kan det fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af en anden forbindelse 35 med formlen VI eller VIb, hvori X2 betyder hydroxy, og 24 DK 170302 B1 R2 har de ovenfor under formlen I* eller Ib angivne betydninger, og imidazolgruppen NH eventuelt er beskyttet ved hjælp af en konventionel aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. trilavalkylsilyl, såsom trimethylsilyl, med et halogenerings-5 middel eller ved esterificering af hydroxygruppen med et reaktivt, funktionelt derivat af en sulfonsyre eller en carboxylsyre. betyder fortrinsvis hydrogen. Halogene-ringsreaktionen gennemføres analogt med fremgangsmåden beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.089.955. Reaktionen 10 med et reaktivt, funktionelt derivat af en sulfonsyre eller en carboxylsyre, f.eks. et blandet anhydrid med en mineralsyre, f.eks. methylchlorid, benzeUsulfonyl-chlorid eller p-toluensulfonylchlorid, eller acetylchlorid, gennemføres under anvendelse af kendte esterificerings-15 metoder.
Forbindelserne med formlen VII eller Vllb fremstilles fortrinsvis analogt med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder d) og e) samt tillige g) og h).
Forbindelser med formlen VIII eller Villa er kendte forbin-20 delser eller hidtil ukendte forbindelser, og i sidstnævnte tilfælde kan de fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved hydrogenering af en forbindelse med formlen * A/“ , .å/n 000 eller !\} <XVa)’ A* j2 i 8 / \ \ < ! 8 25 hvori R^ og R2 har de ovenfor under formlerne I eller I* angivne betydninger.
Hydrogeneringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, f.eks. platin eller palladium på trækul, i nærværelse af en mineralsyre, f.eks. saltsyre.
25 DK 170302 B1
Forbindelser med formlen V eller Vb, hvori X^ betyder hydroxy, er kendte forbindelser eller hidtil ukendte forbindelser, og i sidstnævnte tilfælde kan de fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at 5 omsætte en forbindelse med formlen
Ri’ycH2) · S ,·==,· <wrø eller \ J—I (Wil.).
\ k N—R H0-1-H Nv ir- R
\h V ° i V 0 hvori n og Ri, har samme betydninger n og R2 som defineret ovenfor under formlen I*, RQ betyder en NH-blokeringsgruppe som defineret ovenfor, f.eks. dilavalkyleret carbamoyl, 10 såsom dimethylcarbamoyl, og hydroxygruppen er beskyttet med en konventionel hydroxybeskyttelsesgruppe, f.eks. trimethyl-silyl, med en forbindelse med formlen R2\ Λ* /3 i i J/Nii (XVIII) eller (xvnu) hvori R^ har den ovenfor under formlen I eller la angivne 15 betydning, R2 har den ovenfor under formlen Ib angivne betydning og betyder fortrinsvis hydrogen, R£ har samme betydning som R2 defineret ovenfor under formlen I*, og er en fraspaltningsgruppe, f.eks. esterificeret hydroxy, f.eks. halogen, såsom chlor eller brom, eller sulfonyloxy, 20 f.eks. mesyloxy eller p-toluensulfonyloxy.
Forbindelser med formlen VI og VIb, hvori X2 betyder hydroxy, R2 fortrinsvis betyder lavalkyl og især hydrogen, og gruppen CgH^-R^ er bundet til det samme carbonatom som X2/ er kendte forbindelser eller hidtil ukendte forbindelser, og 25 i sidstnævnte tilfælde kan de fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at omsætte en forbindel- 26 DK 170302 B1 se med formlen *\<CH2) CH2 ϊ=· S \==.
0H0 \β-*0' (ΧΓΧ), \ (XlXa), eller </v hvori n og R2 har de ovenfor under formlen I* eller Ib angivne betydninger, og R2 fortrinsvis betyder lavalkyl, især 5 hydrogen, idet gruppen R2 i formlen XIX kan være substitueret på et vilkårligt af de angivne carbonatomer, inklusive carbonylcarbonatomet, og hvori R^ fortrinsvis betyder en konventionel NH-beskyttelsesgruppe som defineret ovenfor, f.eks. trilavalkylsilyl, såsom trimethylsilyl, ved en or-10 ganometaltypereaktion med en forbindelse med formlen /\ i » (XX).
hvori R-^ har den ovenfor under formlen I angivne betydning .
Forbindelser med formlen XV og XVa kan eksempelvis fremstil-15 les ved at omdanne en forbindelse med formlen \ 5 ' ^ ^.6 4 \β ^ eller β (XXIa) a ’ y \ II S \ \ \ i ! til N-oxidet med et oxidationsmiddel, f.eks. pereddikesyre, hvorpå N-oxidet behandles med et methyleringsmiddel, såsom dimethylsulfat, og der foretages substitution i 6-stillingen 20 med en cyanidion, f.eks. under anvendelse af kaliumcyanid.
Forbindelser med formlerne XVII-XXI, XVIIa-XIXa og XXIa er kendte forbindelser eller kan fremstilles under an vendelse af konventionelle kemiske fremgangsmåder.
27 DK 170302 B1
Forbindelser med formlen IX og IXb kan eksempelvis frem-5 stilles ved følgende reaktionsrækkefølge: En forbindelse med formlen XIX - eller formlen XlXa, hvori er hydrogen -oxideres under anvendelse af gængse oxidationsmidler, f.eks. KMnO^, til dannelse af den tilsvarende syre, som eventuelt kan omdannes yderligere til den tilsvarende lav-10 alkylester. Lavalkylesteren - eller den fri syre - omsættes med en forbindelse med formlen XX eller et egnet or-ganometalækvivlant deraf, og NH-beskyttelsesgruppen fraspaltes under dannelse af forbindelser med IXb og IX, hvori sidstnævnte substituent CgH^-R^ er bundet til carbonyl-15 carbonatomet.
Forbindelser med formlen VI og IX, hvori substituenten C^H^-R^ ikke er bundet til samme carbonatom som gruppen X2 eller er bundet til carbonylcarbonatomet, kan eksempelvis fremstilles ud fra forbindelser svarende til formlen XVII indeholdende 20 yderligere en substituent C^H^-R^ i sidekæden under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved esterificering af hydroxygruppen eller oxidation af denne til formyl. Udgangsmaterialerne svarende til formlen XVII kan fremstilles under anvendelse af konventionelle kemiske fremgangsmåder.
25 Udgangsmaterialer til fremgangsmåde h) indeholdende en carboxygruppe i 3- eller 1-stillingen i det bicycliske ringsystem kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen VIII eller Villa eller en forbindelse analogt med disse formler indeholdende en yder-30 ligere carboxygruppe i α-stillingen, f.eks. med oxalsyre-lavalkylesterhalogenid, såsom ethyloxazolylchlorid, eller med et myresyrederivat, f.eks. myresyre-eddikesyreanhydrid, og efterfølgende ringslutning ved anvendelse af en Lewis-syre, f.eks. phosphoroxychlorid.
0 28 DK 170302 B1 Såfremt de nævnte mellemprodukter indeholder interferende reaktionsdygtige grupper, kan disse grupper fordelagtigt beskyttes midlertidigt på et vilkårligt trin med let fraspaltelige beskyttelsesgrupper. Valget af beskytteIsesgrup-5 per til en specifik reaktion afhænger af flere faktorer, f.eks. naturen af den funktionelle gruppe, som skal beskyttes, strukturen og stabiliteten af molekylet, hvori sub-stituenten findes som funktionel gruppe, og reaktionsbetingelserne. Beskyttelsesgrupper, som opfylder disse betingel-10 ser, og deres indføring og fraspaltning er kendt og beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973. Carboxy-grupper og tillige sulfogrupper kan således eksempelvis beskyttes på esterificeret form, f.eks. som usubstitueréde 15 eller substituerede lavalkylestere, f.eks. som methyl- eller benzylestere, idet disse estergrupper let kan fjernes under milde betingelser, især basiske betingelser. Amino-og hydroxy-beskyttelsesgrupper, som kan fjernes under milde betingelser, er f.eks. acylgrupper, såsom lavalkanoyl, 20 der eventuelt er substitueret med halogen, f.eks. fomyl eller trichloracetyl, eller organiske silylgrupper, f.eks. tri-lavalkylsilyl, såsom trimethylsilyl.
Salte af forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles 25 på i og for sig kendt måde. De kan således eksempelvis fremstilles under anvendelse af de i eksemplerne beskrevne fremgangsmåder. Syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved at omsætte den fri forbindelse med en syre eller en passende 30 anionbytter. Salte kan omdannes til de fri forbindelser på sædvanlig måde, f.eks. ved at omsætte syreadditionssaltet med et egnet basisk middel, f.eks. et alkoholat, f.eks. kalium-tert-butoxid. på baggrund af det nære slægtskab mellem de fri forbindelser og forbindelser i saltform skal , 35 cier ved den foreliggende opfindelse ved en forbindelse også forstås det tilsvarende salt, såfremt det er muligt eller hensigtsmæssigt under de givne forhold.
29 DK 170302 B1 0 Afhængigt af valget af udgangsmaterialer og fremgangsmåder kan forbindelserne ifølge opfindelsen foreligge i form af en af de mulige isomerer eller i form af blandinger deraf, f.eks. afhængigt af tilstedeværelsen af de chirale carbon-atomer, som optiske isomerer, såsom antipoder, eller som 5 blandinger af optiske isomerer, såsom racemater, eller som diastereomerblandinger.
Dannede diastereomerblandinger kan adskilles på basis af bestanddelenes fysisk-kemiske forskelle, f.eks. ved kroma- 10 tografi og/eller fraktioneret krystallisation.
Dannede racemater kan endvidere adskilles i de optiske antipoder ved anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks.
ved kromatografi under anvendelse af en optisk aktiv 15 stationær fase, ved omkrystallisation fra et optiske aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning af et surt mellemprodukt eller slutprodukt med en optisk aktiv base, som danner salte med racemiske syre, og adskillelse af de dannede salte, f.eks. på grundlag af 20 deres forskellige opløseligheder, i diastereomererne, hvorfra antipoderne kan frigøres ved indvirkning af egnede midler. Basiske racemiske produkter kan ligeledes adskilles i antipoderne, f.eks. ved udskillelse af diastereomere salte deraf, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af 25 d- eller 1-tartrater.
De ovenfor beskrevne reaktioner gennemføres under anvendelse af standardfremgangsmåder, i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis sådanne, som er indiffe-30 rente og for reaktanterne, og som er opløsningsmidler for disse, endvidere i nærværelse af katalysatorer, kondensationsmidler eller andre midler og/eller under en indifferent gasatmosfære, ved lav temperatur, stuetemperatur eller højere temperatur, f.eks. i et temperaturområde 35 o · på -20^ΐ1 200 C, fortrinsvis ved kogepunktet for de an- 30 DK 170302 B1 0 vendte opløsningsmidler, og ved atmosfæretryk eller ved overtryk. De foretrukne opløsningsmidler, katalysatorer og reaktionsbetingelser fremgår af de efterfølgende eksempler.
5 Forbindelserne, herunder deres salte, kan også fremstilles i form af deres hydrater eller indeholde andre opløsningsmidler, som er anvendt til deres krystallisation.
10 Opfindelsen angår tillige farmaceutiske præparater til enteral eller parenteral indgift, som indeholder en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen eventuelt sammen med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller blandinger af bærestoffer. Som bærestof-15 fer anvendes faste eller flydende uorganiske eller organiske stoffer. Egnede dosisenhedsformuleringer, især til peroral indgift, f.eks. dragéer, tabletter eller kapsler indeholder fortrinsvis fra ca. 5 til 100 mg, især fra ca. 10 til ca.
50 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen eller et farma- 20 ceutisk acceptabelt salt af en sådan forbindelse, som kan danne salt, sammen med farmaceutiske acceptable bærestoffer.
Den daglige dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen ligger fra ca. 0,1 100 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis fra 25 0,5 til ca. 50 mg/kg legemsvægt, for pattedyr afhængigt af den pågældende art, og for mennesker tillige af alderen, den individuelle tilstand og applikationsmåden. Til parenteral indgift, f.eks. intramoskulær eller subkutan injektion, eller intravenøs infusion, er doserne indenfor 30 dette område almindelig vis mindre end ved enteral, dvs. oral eller rektal, indgift. Forbindelserne· ifølge opfindelsen indgives oralt eller rektalt, fortrinsvis i dosisenhedsformer, såsom tabletter, dragéer, kapsler eller suppositorier, og parenteralt især i form af inji-35 cerbare opløsninger, emulsioner eller suspensioner eller i form af infusionsopløsninger.
DK 170302 B1 0 31
Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalciumphosphat eller calciumhydrogenphosphat, endvi-5 dere bindemidler, såsom stivelsesklister, f.eks. majs-, korn-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose og/eller, om ønsket, desintegreringsmidler, såsom de ovenfor anførte stivelsestyper, endvidere carboxy-methylstivelse, tværbundet polyvinylpyrrolidon, agar, 10 alginsyre eller et salt deraf, såom natriumalginat. Hjælpemidler er isæt glittemidler og smøremidler, f.eks. sili-ciumdioxid, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesiumstearat eller calciumstearat, og/eller polyethylen-glycol. Dragéekerner er forsynet med egnede overtræk, som 15 kan være resistente overfor mavesaft, idet der bl.a. anvendes koncentreret sukkeropløsninger, som kan indeholde gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylen-glycol og/eller titandioxid, shellakopløsninger i egnede organiske opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, 2o til fremstilling af overtræk, som er mavesaftresistente, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetyl-cellulosephthalat eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Til tabletterne eller dragéeovertrækkene kan der være sat farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering 25 af eller angivelse af forskellige doser af den aktive bestanddel.
Andre farmaceutiske præparater til oral er tørfyldte kapsler fremstillet af gelatine og endvidere glødeforseglede 30 kapsler bestående af gelatine og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol. De tørfyldte kapsler kan indeholde den aktive bestanddel i form af granulater, f.eks. i blanding med fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelse, og/eller glittemidler, såsom 35 talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabiliserings- 32 DK 170302 B1 o 4 midler. I bløde kapsler er den aktive bestanddel fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller flydende polyethylenglycoler, hvortil der er også kan være sat stabilisatorer.
5
Egnede farmaceutiske præparater til rektal indgift er f.eks. suppositorier, som består af en kombination af den aktive bestanddel med en suppositoriebase. Som eksempler på egnede suppositoriebaser kan nævnes naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffin, polyethylenglycoler og højere alkanoler. Det er også muligt at anvende gelatinerektalkapsler, som indeholder en kombination af den aktive bestanddel med et grundmateriale. Egnede grundmaterialer er f.eks. flydende triglycerider, poly-ethylenglycoler og paraffiner.
Særligt egnede dosisformer til parenteral indgift er suspensioner af den aktive bestanddel, såsom tilsvarende olieformige injektionsopløsninger eller -suspensioner, 2Q hvortil der anvendes egnede lipofile opløsningsmidler eller bærestoffer, såsom fede olier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske fedtsyreestere, f.eks. ethyloleat eller triglycerider, eller vandige injektionssuspensioner eller· -opløsninger, som indeholder viskocitetsforøgenede stoffer, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol og/eller 25 dextran, og eventuelt tillige stabiliseringsmidler.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blandings-, granulerings-, overtræknings-, opløsnings- eller oU
lyofiliseringsfremgangsmåder. Farmaceutiske præparater til oral indgift kan eksempelvis fremstilles ved at blandeden aktive bestanddel med faste bærestoffer, eventuelt granulere den dannede blanding og videreforarbejde blandingen 35 eller granulatet, om ønsket eller om nødvendigt efter tilsætning af egnede hjælpestoffer, til tabletter eller dragée-kerner.
0 33 DK 170302 B1
Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler, hvori alle dele er på vægtbasis. Alle inddampninger gennemføres under formindsket tryk, fortrinsvis mellem ca.
20 og 130 mbar, medmindre andet er anført.
5
Eksempel 1 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid_ 10
En opløsning af 8,1 g 5-(3-chlorpropyl)-1-(p-cyanophenyl:*.
methyl)-lH-imidazol i 50 ml tetrahydrofuran afkøles til 0°C.
Til denne opløsning sættes pprtionsvis 7,0 g kalium-t-but- oxid i fast form. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, neutraliseres med 10%'s eddikesyre og fordeles 15 mellem methylenchlorid og vand. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, som opløses i et lille rumfang acetone, der neutraliseres med etherisk saltsyre. Ved afkøling udskilles den ønskede forbindelse i form af et hvidt fast stof med smp.
20 O
201-203°C.
Fremstilling af udgangsmaterialer: 25 a) l-Dimethylcarbamoyl-4-(3-trimethylsilyloxypropyl)-1H-imidazol_
Til en suspension af 51,8 g 4-(3-hydroxy-n-propyl)-lH-imid- azol [fremstillet ifølge II Farmaco, Ed. Sc. 29, 309 (1973)] i 500 ml acetonitril sættes 50,0 g triethylamin. Til denne 30 blanding sættes dråbevis 48,6 g dimethylcarbamoylchlorid.
Efter endt tilsætning tilbagesvales blandingen i 31 timer. Opløsningen afkøels til 0°C, hvorefter der udfældes tri-ethylamin-hydrochlorid. Til denne blanding sættes 50,0 g triethylamin og derpå 54,0 g chlortrimethylsilan. Efter endt 35 tilsætning fortsættes omrøringen i 1 time. Blandingen fortyndes med et lige så stort rumfang ether, hvorpå der filtre- DK 170302 B1 0 34 res. Filtratet inddampes til en olie, som tritureres med ether, hvorpå der filtreres til fjernelse af yderligere triethylamin-hydrochlorid. Filtratet inddampes, hvorved den ønskede forbindelse a) fås i form af en olie.
5 b) 1- (p-Cyanophenylmethyl) -5- (3-hydroxypropyl) -lH-imidazol
En opløsning af 97,0 g l-dimethylcarbamoyl-4-(3-trimethyl-silyloxypropyl)-lH-imidazol og 72,0 g l-brommethyl-4-cyano-benzen i 500 ml acetonitril tilbagesvales i 10 timer. Opløs-10 ningen afkøles til 0°C på et isbad, og ammoniakgas bobles gennem opløsningen i nogle få minutter. Blandingen inddampes derpå i vakuum til et halvfast stof, som opløses i 500 ml 1 N saltsyre. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 15 minutter, hvorefter den ekstraheres med ether. Den vandige 15 fase indstilles på pH-værdien 9 med 50%'s natriumhydroxid--opløsning, og blandingen ekstraheres derpå med methylen-chlorid. Methylenchloridekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til et halvfast stof, som tritureres med kold acetone, hvorved man får den ønskede 20 forbindelse b) i form af et hvidt fast stof med smp. 121-123°C.
c) 5-(3-Chlorpropyl)-1-(p-cyanophenylmethyl)-lH-imidazol
Til en opløsning af 5,2 g thionylchlorid i 80 ml methylen-25 chlorid sættes portionsvis 8,4 g 1-(p-cyanophenylmethyl)-5-(3-hydroxypropyl)-lH-imidazol i form af et fast stof. Tilsætningshastigheden reguleres således, at den forekommende opskumning holdes under kontrol. Efter endt tilsætning tilbagesvales opløsningen i 1,5 timer, hvorpå den afkøles i is 30 og filtreres, hvorved man får hydrochloridsaltet af den ønskede forbindelse c) i form af et brungult fast stof med smp. 190-191°C. Saltet fordeles mellem methylenchlorid og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, 35 hvorved man får den fri base i form af en olie.
0
Eksempel 2 35 DK 170302 B1 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid_
En opløsning af 2,0 g 4-[4-chlor-4-(p-cyanophenyl)-n-butyl]-5 lH-imidazol i 50 ml chloroform tilbagesvales i 4 timer under nitrogen, hvorpå opløsningen afkøles og inddampes, hvorved man får den ønskede.forbindelse.
Fremstilling af udgangsmaterialers a) 4- (3-Formyl-n-propyl) -1-trimethylsilylimidazol
En opløsning af 1,82 g 4-(3-ethoxycarbonylpropyl)-IH-imidazol i 30 ml tetrahydrofuran under nitrogen omsættes med 0,5 g 15 natriumhydrid (50%'s oliedispersion) ved 0°C i 30 min. og med 1,45 ml trimethylsilylchlorid ved 0°C i 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes med kold 0,5 N natriumhydrogencar-bonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Olien opløses i 100 ml methylenchlorid ved -78°C 20 under nitrogen, og der tilsættes dråbevis 12,82 ml diiso-butylaluminiumhydrid (1,56 M). Reaktionsblandingen omrøres i 5 min. ved -78°C, hvorpå der tilsættes 1 ml methanol og derpå 10 ml vand, og opløsningen filtreres gennem "Celite"®. Den organiske fase isoleres, tørres over natriumsulfat og 25 inddampes, hvorved man får den ønskede forbindelse a).
b) 4-[4-(p-tert-Butylaminocarbonylphenyl) -4-hydroxy-n- butyl]-1-trimethylsilylimidazol_
En opløsning af 6,95 g p-(tert-butylaminocarbonyl)-bromben-30 zen opløses i 175 ml tetrahydrofuran ved -70°C under nitrogen, og der tilsættes dråbevis 20.1 ml af en opløsning af n-butyllithium (2,7 M) i hexan. Efter en reaktionstid på 30 min. tilsættes langsomt en opløsning af 5,69 g 4-(3-for- myl-n-propyl)-1-trimethylsilylimidazol i 10 ml tetrahydrofu-35 36 DK 170302 B1 0 o . ‘ ran. Reaktionsblandingen henstar til opvarmnrng til stuetemperatur, og der tilsættes 20 ml ammoniumchlorid. -Det organiske lag isoleres, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får den ønskede forbindelse b).
5 c) 4-[4-Chlor-4-(p-cyanophenyl)-n-butyl]-iH-imidazol·
En opløsning af 4,5 g 4-[4-(p-tert-butylaminocarbonylphenyl)- 4- hydroxy-n-butyl]-l-trimethylsilylimidazol i 50 ml thionyl-chlorid tilbagesvales i 1 time, hvorpå den afkøles og inddam- 10 pes. Remanensen fordeles mellem methylenchlorid og vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase isoleres , tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får den ønskede forbindelse c).
15 Eksempel 3 5- (p-Cyanophenyl)imidazo[l,5-a3 pyridin
En opløsning af 0,1 g 5-(p-tert-butylaminocarbonylphenyl)-imidazo[l,5-a]pyridin i 3 ml toluen omsættes med 40 μΐ phosphoroxtchlorid ved 90°C i 5 timer. Opløsningsmidlet af-dampes, og remanensen opløses i 30 ml chloroform ved 0°C.
Der tilsættes en iskold ammoniumhydroxidopløsning, og den organiske fase isoleres, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen kromatograferes på siliumdioxid med 25 ethylacetat, hvorved man får den ønskede forbindelse med smp. 117-118°C.
Eksempel 4 5- (p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-30 hydrochlorid_
En opløsning af 1,13 g 5-(p-carbamoylphenyl)-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[l,5-a]pyridin og 1,0 ml phosphoroxychlorid i 30 ml chloroform tilbagesvales i 15 timer, hvorpå den afkøles og inddampes med toluen. Den fremkomne olie opløses 35 q i 30 ml methylenchlorid, opløsningen afkøles til 0 C, og der tilsættes 30 ml iskold 50%'s ammoniumhydroxidopløsning.
DK 170302 B1 0 37
Den organiske fase isoleres, tørres og inddampes til en olie. Ved filtrering gennem 20 g siliciumdioxid med ethyl-acetat fås den ønskede forbindelse på fri form, som opløses i 20 ml acetone, hvorpå der tilsættes 1,2 ml 3 N etherisk 5 saltsyre, hvorved man får hydrochloridet med smp. 209-210°C.
Eksempel 5 5-(p-Tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydro-chlorid_ 10
En opløsning af 0,36 g 5-(p-hydroxymethylphenyl)imidazole 1,5- a Ipyridin i 25 ml ethanol og 6,4 ml kone. saltsyre hydrogeneres med 0,15 g 10%'s palladium på trækul ved et hydrogentryk på 2,76 bar i 4 timer ved en temperatur på 60°C.
Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes, hvor-15 pa remanensen fordeles mellem methylenchlorid og natrium-hydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes til en olie, som renses ved præparativt kromatografi på et lag siliciumdioxid med ethylacetat. Hydrochloridsaltet fremstilles i acetone 20 med 1,1 molækvivalenter etherisk saltsyre, hvorved man får den ønskede forbindelse med smp. 173-175°C.
Eksempel 6 25 5- (p-cyanophenyl)-7,8-dihydroimidazo[1,5-ajpyridin
En opløsning af 0,24 g 1-(p-cyanophenylmethyl)-5-(2-formyl- ethyl)-lH-imidazol i 10 ml vandfrit ethanol tilbagesvales under nitrogen i 2 timer med 20 mg kalium-tert-butoxid, hvorpå blandingen afkøles og inddampes, hvorved man får den 30 ønskede forbindelse.
Fremstilling af udgangsmaterialet: a) 1-(p-Cyanophenylmethyl)-5-(2-formylethYl)-lH-imidazol 35
En opløsning af 0,14 ml dimethylsulfoxid i 5 ml methylenchlorid afkøles til -78°C under nitrogen, og der tilsættes 0 38 DK 170302 B1 dråbevis 0,1 ml oxalylchlorid. Efter 30 min. forløb tilsættes langsomt en opløsning af 0,24 g 1-(p-cyanophenyl-methyl)-5-(3-hydroxypropyl)-lH-imidazol i 1 ml methylen-chlorid og 0,2 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen 5 omrøres ved -78°C i 2 timer, og der tilsættes æangsomt 1 ml triethylamin. Reaktionsblandingen henstår til langsom opvarmning til stuetemperatur, hvorpå den fortyndes med 30 ml methylenchlorid og vaskes med tre gange 10 ml vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og 10 inddampes, hvorved man får den ønskede forbindelse a) i form af en olie, NMR (60 MHZ): δ 5,15 (s, 2H), 9,65 (s, IH).
Eksempel 7 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin 15
En opløsning af 1,6 g 5-(p-cyanophenyl)-7,8-dihydroimidazo-[1,5-ajpyridin i 50 ml ethylacetat hydrogeneres ved atmosfæretryk med 0,2 g 5%'s palladium på trækul, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Katalysatoren fra- filtreres, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved man får 2° 0 den ønskede forbindelse med smp. 117-118 C.
Eksempel 8 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin 25 En opløsning af 54 mg 5-(p-cyanophenyl)imidazo[1,5-a]pyr-idin-hydrochlorid i 5,0 ml methanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk i 30 min. med 0,1 g 10%'s palladium på trækul. Katalysatoren frafiltreres, og der tilsættes 0,21 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Filtratet 30 inddampes, remanensen optages i 10 ml methylenchlorid, og opløsningen filtreres gennem "Celite"®. Ved inddampning fås en olie, som kromatograferes på silicagel med ethylacetat, hvorved man får den ønskede forbindelse med smp. 117-118°C.
35
Eksempel 9 0 39 DK 170302 B1 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin
En blanding af 85 mg 5-{p-bromphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin og 74 mg cuprocyanid i 1 ml N,N-di- 5 methylformamid opvarmes under nitrogen ved en temperatur på 120°C i 11 timer. Reaktionsblandingen afkøles, fortyndes med 10 ml vand og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensolien kromatograferes på silicagel med ethylacetat, hvorved man får den ønskede forbindelse med smp. 117-118°C.
Eksempel 10 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1/5-a]pyridin 15
En opløsning af 2,01 g 5-(p-formylphenyl)-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[1,5a]pyridin og 0,96 g hydrogenazidsyre i 30 ml benzen holdes ved ydre afkøling ved stuetemperatur, medens der dråbevis tilsættes 0,8 ml kone. svovlsyre. Reak-20 tionsblandingen omrøres i 2 timer, hvorpå den neutraliseres.
Den organiske fase isoleres, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får en olie, som kromatograferes på silicagel med ethylacetat, hvorved man får den ønskede forbindelse.
25
Eksempel n 5-(p-Cyanophenyl)-5-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]pyridin-hydrochlorid_ 30 En opløsning af lithiumdiisopropylamid fremstilles ved 0°C under nitrogen ud fra 0,6 ml n-butyllithium (2,5 M) og 0,15 g diisopropylamin i 5 ml tørt tetrahydrofuran, hvorpå opløs-ninge sættes til 0,29 g 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridin i 10 ml tetrahydrofuran ved -78°C.
35 Reaktionsblandingen omrøres i 30 min., og der tilsættes drå- DK 170302 B1 0 40 bevis 0,14 g dimethylsulfid. Afkølingen afbrydes efter 30 min. forløb, og reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 10 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Lagene adskilles, og den organiske 5 fase vaskes med kold 1 N saltsyre. Den vandige fase neutraliseres og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til en olie, som kromatograferes på silicagel med 5%’s isopropanol i ethylacetat. Den fremkomne olie opløses i acetone og behandles med 10 0,1 ml 4 N etherisk saltsyre, hvorved man får den ønskede forbindelse med smp. 204-205°C.
Eksempel 15 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin
En opløsning af 1,65 g 5-(p-cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin i 10 ml methanol indeholdende 0,2 g natriumhydroxid omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, og der tilsættes 5 ml 1 N saltsyre. Reak-20 tionsblandingen tilbagesvales i 1 time, afkøles og inddampes. Remanensen fordeles mellem vand og ethylacetat. Det organiske lag isoleres, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får den ønskede forbindelse.
25 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 1,9 g ethyl-p-cyanophenylacetat i 50 ml di-ethylenglycoldimethylether sættes til en opslæmning af 0,48 g natriumhydrid (50%'s oliedispersion) i 10 ml diethylenglycol-30 dimethylether. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, hvorpå den afkøles til 0°C, og der tilsættes portionsvis 1,75 g N-bromsuccinimid. Opløsningen inddampes under højvakuum, og remanensen kromatograferes på 50 g siliciumdioxid med ether, hvorved man får ethyl-a-brom-35 p-cyanophenylacetat.
DK 170302 B1 0 41
En opløsning af 97,0 g 4-(3-trimethylsilyloxypropyl)-lH-imid-azol-l-N,N-dimethyl-carboxamid og 72,0 g ethyl-a-brom-p-cyano-phenylacetat i 500 ml acetonitril tilbagesvales i 10 timer. Opløsningen afkøles til 0°C i et isbad, og der tilledes ammo-5 niakgas i nogle få min. Blandingen inddampes derefter i vakuum til dannelse af en remanens, som opløses i 500 ml 1 N saltsyre. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 15 min., hvorpå den ekstraheres med ether. Den vandige fase indstilles på pH-værdien 9 med 50%*s natriumhydroxid, 10 hvorefter blandingen ekstraheres med methylenchlorid. Methy-lenchloridekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får 1-(a-ethoxycarbonyl-p-cyanophenyl)-lH-imidazol-5-propanol.
15 Til en opløsning af 5,75 g thionylchlorid i 80 ml methylenchlorid sættes portionsvis 8,4 g l-(a-ethoxycarbonyl-p-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-propanol som fast stof. Efter endt tilsætning tilbagesvales opløsningen i 1,5 timer, hvorefter den afkøles i is og filtreres, hvorved man får 20 5-(3-chlorpropyl)-1-(α-ethoxycarbonyl-p-cyanobenzyl)-1H- imidazol-hydrochlorid. Saltet fordeles mellem methylenchlorid og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får den fri base.
25
En opløsning af 8,1 g 5-(3-chlorpropyl)-1-(a-ethoxycarbonyl-p-cyanobenzyl)-lH-imidazol i 50 ml tetrahydrofuran afkøles ti 0°C i et isbad. Til opløsningen sættes portionsvis 8,0 g kalium-t-butoxid som fast stof. Blandingen omrøres ved 30 stuetemperatur i 2 timer, neutraliseres med 10%'s eddikesyre og fordeles mellem methylenchlorid og vand. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, som opløses i et lille rumfang acetone og neutraliseres med etherisk saltsyre. Det faste 35 stof isoleres, og man får 5-(p-cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin.
0 .
% Eksempel 13 42 DK 170302 B1 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a jpyridin
En opløsning af 2,13 g 5-(p-aminophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridin i 4 ml kone. saltsyre og 10 ml vand 5 afkøles i et isbad, og der tilsættes langsomt en opløsning af 0,78 g natriumnitrit i 2 ml vand. Ved hjælp af en til-drypningstragt sættes opløsningen til en isafkølet opløsning af 3,0 g kobber(I)cyanid i 10 ml vand, idet temperaturen holdes mellem 30-40°C. Reaktionsblandingen opvarmes på et dampbad i 1 time, afkøles og indstilles på pH-værdien 9. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen kromatograferes på silieagel med ethylacetat, hvorved man får den ønskede forbindelse.
15
Eksempel 14
Fremstilling af 10.000 tabletter, som indeholder 10 mg aktivt stof pr. tablet: 20 Sammensætning: 5- (p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin 100,00 g
Lactose 2.535,00 g
Majsstivelse 125,00 g 25 Polyethylenglycol 6.000 150,00 g
Magnesiumstearat 40,00 g
Rent vand g.s.
Alle de pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte 30 med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter blandes det aktive stof, lactose, magnesiumstearat og halvdelen af stivelsen i et egnet blandeapparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og suspensionen sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycol i 260 ml vand. Det 35 dannede klister sættes til pulverblandingen, og den fremkomne blanding granuleres, om nødvendigt under tilsætning af yderligere vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm, 43 DK 170302 B1 0 og komprimeres til konkave tabletter med delekærv på over-siden.
Tilsvarende tabletter fremstilles indeholdende andre af de omhandlede forbindelser.
5
Eksempel 15
Fremstilling af 10.000 kapsler indeholdende 20 mg aktivt stof pr. kapsel: 10
Sammensætning: 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo[l,5-a]pyridin 20,0 g
Lactose 207,0 g 15 Modificeret stivelse 80,0 g
Magnesiumstearat 3,0 g
Alle de pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Det aktive stof anbringes i 20 et egnet blandeapparatur, hvorpå der først blandes med magnesiumstearat, derpå med lactose og stivelse, indtil der fås en homogen blanding. Ved hjælp af en kapselpåfyldningsmaskine fyldes blandingen i hårde gelatinekapsler i en mængde på 310 mg pr. kapsel.
25
Tilsvarende kapsler fremstilles indeholdende andre aktive forbindelser.
Eksempel 16 30
En opløsning af 1,25 g 5H-5-(4-tert-butylaminocarbonylphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol i 10 ml thionylchlorid tilbagesvales i 1 time, hvorpå opløsningen afkøles og inddampes. Remanensen opløses i 10 ml chloroform ved 0°C, 35 og der tilsættes langsomt 10 ml iskold kone. ammonium- hydroxidopløsning. Det vandige lag isoleres, ekstraheres DK 170302 B1 0 44 med 3 x 20 ml chloroform, og de kombinerede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat. Ved filtrering, ind-dampning og kromatografi på 45 g siliciumdioxid med 5%'s ammoniumhydroxid i ethylacetat fås en olie, som behandles med 1 molækvivalent etherisk saltsyre, hvorved man får 5 0,5 g 5H-5-(4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imid-azol, smp. 227-228°C.
Eksempel 17 10
En opløsning af 1,27 g ethyl-5-[1-(4-cyanobenzyl) imidazol-5-yl]-l-pent-2-enoat i 27 ml tetrahydrofuran ved 5°C under nitrogen behandles med 0,52 g kalium-tert-butoxid. Reaktionsblandingen omrøres ved 5°C i 2 timer, og der tilsættes 15 10 ml 1 N saltsyre. Lagene adskilles, den organiske fase ekstraheres med 2 x 10 ml 1 N saltsyre, og de kombinerede vandige lag ekstraheres med ether, indstilles på pH-vær-dien 8 og ekstraheres med 3 x 15 ml methylenchlorid. Den organiske fase tørres og inddampes til en remanens, som 20 behandles med 1 molækvivalent etherisk saltsyre. Det dannede faste stof omkrystalliseres fra acetone, hvorved man får 5- (4-cyanophenyl) -6-ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[l,5-a]pyridin. Smp. 126-127°C.
25 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: a) En opløsning af 2,9 ml tørt dimethylsulfoxid i 250 ml methylenchlorid afkøles til.-78°c under nitrogen, og der tilsættes dråbevis 2,1 ml oxalylchlorid. Efter 30 min.
30 forløb ved -78°C tilsættes langsomt en opløsning af 3-[l-(4-cyanobenzyl)imidazol-5-yl]-l-propanol i 18 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer, og der tilsættes 10,4 ml triethylamin. Derefter henstår blandingen til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå den 35 vaskes med 4 x 100 ml vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får 4,13 g 3-[1-(4-cyanobenzyl)imidazol-5-yl]-1-propionaldehyd. IR (CH2C12): 2750, 2250, 1732 cm"1.
DK 170302 B1 0 45 b) En opløsning af 23 mmol lithiumdiisopropylamid, fremstillet ud fra 3,2 ml diisopropylamin og 9,2 ml 2,5 M n-butyl-lithium, i 170 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på 0°C under nitrogen afkøles til -78°C, og der tilsættes dråbe-5 vis 4,2 ml triethylphosphonoacetat. Efter 30 min. forløb tilsættes langsomt en opløsning af 4,1 g 3-[1-(4-cyano-benzyl)imidazol-5-yl]-1-porpnaldehyd i 30 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved -78°C i 2 timer, hvorpå den henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvor-10 efter den omrøres i yderligere 15 timer, hvorpå der tilsættes overskud af mættet ammoniumchloridopløsning. Det vandige lag isoleres og ekstraheres med 2 x 50 ml ethyl-acetat. De kombinerede organiske lag tørres over natriumsulfat og inddampes til en gul olie, som kromatograferes 15 på 20 g siliciumdioxid, hvorved man får 3,56 g ethyl-5-[l-(4-cyanobenzyl)imidazol-5-yl]-l-pent-2-enoat. IR (CH2C12): 2240, 172 cm"1.
20 Eksempel 18
En opløsning af 0,80 mmol lithiumdiisopropylamid, fremstillet ud fra 0,12 ml diisopropylamin og 0,32 ml 2,5 M n-butyllithium i 6 ml tetrahydrofuran ved 0°C, sættes langsomt til en opløsning af 0,17 g 5-(4-cyanophenyl)-25 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin i 2 ml tetrahydrofuran ved -78°C. Efter 0,5 timers forløb tilsættes dråbevis 0,1 ml benzylbromid. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time, hvorpå der tilsættes 5 ml vand, blandingen gøres basisk med 1 N saltsyre, fortyndes med 20 ml 30 ether, og lagene adskilles. Den vandige fase indstilles på pH-værdien 7, ekstraheres med 3 x 15 ml ethylacetat, og de organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat. Ved filtrering og inddampning fås et skum, som behandles med 1 mol ækvivalent etherisk saltsyre, hvorved man får 35 5-benzyl-5-(4-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]pyridin-hydrochlorid, smp. 249-251°C.
0
Eksempel 19 46 DK 170302 B1 7- (p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin-hydrochlorid, smp. 253-254°C fremstilles ud fra 4-(p-ethoxy-carbonylphenyl)pyridin ved omdannelser som beskrevet i 5 eksempel 4 og i det følgende.
Referenceomdannelse 19.1 5-(p-EthoxycarbonyIphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin 10 En opløsning af 9,8 g 2- (p-ethoxycarbonyIphenyl)-6-formyl-aminomethylpyridin og 11,15 g phosphoroxychlorid i 26 ml toluen opvarmes til 90°C i 15 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i 50 ml methylenchlorid, hvorefter opløsningen afkøles til 0°c og gøres basisk ved 15 overskud af iskold, mættet ammoniumhydroxidopløsning. Den organiske fase isoleres, tørres og inddampes. Den faste remanens ledes gennem 100 g silicagel med ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man efter krystallisation får den ønskede forbindelse med smp. 118-119°C.
20
Fremstilling af udgangsmaterialer: a) 6-Cyano-2-(p-ethoxycarbonyIphenyl)pyridin 8,9 ml 40%1 s pereddikesyre sættes dråbevis til 14,08 g 25 2-(p-ethoxycarbonyIphenyl)pyridin, således at reaktionstemperaturen holdes mellem 80 og 85°C. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen til 90°C i 3 timer, hvorpå den henstår til afkøling til stuetemperatur. Over-skud af pereddikesyre fjernes med vandig natriumsulfitop-løsning. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i methylenchlorid, hvorpå opløsningen filtreres gennem "Celite"®. Ved inddampning af opløsningen fås a-(p-ethoxycarbony Iphenyl)pyridin-N-oxid, som behandles med 8,66 g dimethylsulfat i 62 ml toluen ved 90°C i 3 timer. Opløs-
wO
ningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i en iskold blanding af 8 ml vand og 9,3 ml 1 N natriumhydroxidopløs- DK 170302 B1 0 47 ning. Der tilsættes langsomt en opløsning af 13,64 g kaliumcyanid i 10 ml vand, og reaktionsblandingen holdes på en temperatur på 0°C i 24 timer. Ved ekstraktion med methylen-chlorid, tørring over natriumsulfat og afdampning af opløs-5 ningsmidlet fås den ønskede forbindelse a), IR (CI^Clj) 2200 cm b) 6-Aminomethyl-2-(p-ethoxycarbonylphenyl)pyridin 10 16,23 g 6-cyani-2-(p-ethoxycarbonylphenyl)pyridin hydroge neres ved atmosfæretryk i 254 ml methanol med 12,9 ml kone. saltsyre og 2,63 g 10%'s palladium på trækul, indtil der er forbrugt 2 mol ækvivlanter hydrogen. Der tilsættes 6,9 g natriummethoxid, og katalysatoren frafiltreres.
15 Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i 20 ml methylenchlorid, hvorefter saltene frafiltreres. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås et fast stof, som omkrystalliseres fra chloroform, hvorved man får den ønskede forbindelse b) med smp. 141-143°C.
20 c) 2-(p-Ethoxycarbonylphenyl)-6-formylaminomethylpyridin
En opløsning af 0,76 g 6-aminomethyl-2-(p-ethoxycarbonylphenyl) pyridin i 10 ml myresyre opvarmes til 90°C i 15 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, gøres basisk ved 25 overskud af mættet ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. De organiske ekstrakter tørres og inddampes, hvorved man får den ønskede forbindelse c), som omkrystalliseres fra toluen, smp. 119,5-120,5°C.
30
Referenceomdannelse 19.2 5-(p-Ethoxycarbonylpheny1)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin- hydrochlorid_________ 35 En opløsning af 2,0 g 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)imidazo[l,5-a]-pyridin i 120 ml i vandfrit ethanol indeholdende 30 ml kone.
48 DK 170302 B1 0 saltsyre hydrogeneres med 1,0 g 10%'s palladium på trækul ved et hydrogentryk på 2,76 bar ved 60°C i 4 timer. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved man får et fast stof, som omkrystalliseres fra isopropabol 5 og ether, hvorved man får den ønskede forbindelse med smp. 164-166°C.
Referenceomdannelse 19.3 10 5-(p-Carboxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin
En opløsning af 0,66 g 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin i 8,0 ml ethanol og 8,0 ml 1 N natriumhydroxid tilbagesvales i 3 timer, hvorpå opløsningen afkøles og inddampes. Remanensen fordeles mellem 15 vand og ethylacetat. Den vandige fase indstilles på pH- værdien 5 med kone. svovlsyre, og det faste stof frafiltre-res og lufttørres, hvorved man får den ønskede forbindelse med smp. 309-310°C (sønderdeling).
20
Referenceomdannelse 19.4 5-(p-Carbamoylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin
En opløsning af 5,42 g 5-(p-carboxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin i 75 ml thionylchlorid tilbage-25 svales i 30 min., hvorpå opløsningen afkøles og inddampes med toluen. Remanensen opløses i methylenchlorid, opløsningen afkøles til 0°C og behandles med gasformig ammoniak, indtil opløsningen er mættet. Reaktionsblandingen omrøres i 10 min. under en ammoniakatmosfære, og det dannede faste 30 stof frafiltreres, hvorved den ønskede forbindelse fås med smp. 181-183°C. Ved omsætning med en molækvivalent opløsning af fumarsyre i ethanol fås fumaratsaltet med smp.
164-166°C (sønderdeling).
* 35
Eksempel 20 0 49 DK 170302 B1
En opløsning af 1,65 g5-(p-cyanophenyl)-3-ethoxycarbonyl- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin i 10 ml methanol indeholdende 0,2 g natriumhydroxid omrøres i 3 timer ved 5 stuetemperatur. Opløsningen opvarmes til tilbagesvaling, og der tilsættes 5 ml 1 N saltsyre. Efter 1 times forløb afkøles reaktionsblandingen, hvorpå den inddampes. Remanensen fordelen mellem vand og ethylacetat. Det organiske lag isoleres, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvor-10 ved man får 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]pyridin, smp. 128-131°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 15 En opløsning af 2,0 g 2-aminomethyl-6-(p-cyanophenyl)pyr-idin i 20 ml methylenchlorid ved -15°C under nitrogen omsættes med 1,4 g ethyloxalylchlorid. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur i løbet af 2 timer, hvorpå opløsningsmidlet afdampes. Remanensen op-20 løses i 30 ml phosphoroxychlorid, hvorpå reaktionsblandingen tilbagesvales i 15 timer, hvorefter den inddampes til tørhed. Remanensen fordeles mellem methylenchlorid og natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase isoleres, tørres over natriumsulfat og inddampes til en olie, 25 som kromatograferes på 100 g silicagel med ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man får 5-(p-cyanophenyl)-3-ethoxycarbonyl-imidazo[1,5-a]pyridin.
En opløsning af 1,1 g 5-(p-cyanophenyl)-3-ethoxycarbonyl-30 imidazotl,5-a]pyridin i 30 ml ethanol hydrogeneres med 0,1 g 10%'s palladium på trækul ved et tryk på 1 bar i 2 timer, hvorpå blandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Den fremkomne olie fordeles mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase isoleres, tørres over vand-35 frit natriumsulfat og inddampes. Remanensen kromatogra-feres på 40 g silicagel med ethylacetat, og man får 5-(p-cyanophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[1,5-a]pyridin.
0 Eksempel 21 50 DK 170302 B1
En opløsning af>0,24 g 1-(p-cyanophenyl)-4-(4-imidazolyl)-1-butanon i 20 ml methanol omsættes ved stuetemperatur med 0,2 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen indstilles på pH-værdien 5,5-6,0 og holdes på denne værdi ved tilsætning af
O
kone. saltsyre. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer, indstilles på pH-værdien 2 og inddampes til tørhed. Remanensen optages i methylenchlorid og vaskes med mættet natr iumhydrogencarbonatopl øs ning. Det organiske lag tørres 0 over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: g En opløsning af 6,95 g N-tert-butyl-p-brombenzamid opløses i 175 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på -70°C under nitrogen, og der tilsættes dråbevis 20,1 ml n- butyl-lithium (2,7 M). Efter 30 min. forløb tilsættes langsomt en opløsning af 5,35 g 4-(l-trityl-4-imidazolyl)-butansyre 20 i 10 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen henstår til langsom opvarmning til stuetemperatur, og der tilsættes 20 ml vandig ammoniumchloridopløsning. Det organiske lag isoleres, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved man får 1-(p-N-tert-butylaminocarbonylphenyl)-4-(1-trityl-25 4-imidazolyl)-1-butanon.
En opløsning af 0,5 g 1-(p-N-tert-butylaminocarbonylphenyl)- 4-(l-trityl-4-imidazolyl)-1-butanon i 20 ml thionylchlorid tilbagesvales i 3 timer og hældes i 100 ml isvand. Den 30 vandige fase ekstraheres med 3 x 20 ml ether, indstilles på pH-værdien 10 og reekstraheres med methylenchlorid;
Den organiske fase tørres og inddampes, hvorved man får 1-(p-cyanophenyl)-4-(4-imidazolyl)-1-butanon.
35
Eksempel '22 0 51 DK 170302 B1
Racemisk 5-(p-cyanophenyD-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin-hydrochlorid sættes i potioner på 20 mg til en 4,6 x 250 mm β-cyclodextrin-bundet silicagelsøjle under 5 anvendelse af en blanding af vand og methanol (7:3) som elueringsmiddel med en strømningshastighed på 0,8 ml/min.
De separate fraktioner inddampes under vakuum, hvorved man får (-)-5-(p-cyanohenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]pyridin, [oc]^ = -89,2° og (+)-5-(p-cyanophenyl) -10 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, [a]D = + 85,02°.
De to forbindelser opløses hver for sig i acetone og behandles med 1 mol ækvivalent etherisk saltsyre, hvorved man får de pågældende hydrochloridsalte med smp. på henholdsvis 82-83°C (amorf) og 218-220°C.
15
Eksempel 23 På samme måde som beskrevet i ovenstående eksempler kan også følgende forbindelser fremstilles: 20 5-(m-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, 5-(o-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, 5H-5-(3-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol, 5H-5-(2-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol, 5-(m-cyanophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin, 25 5- (o-cyanophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin, 6- (p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin og 8-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin.
30 35

Claims (5)

52 DK 170302 B1
1. Substituerede imidazo [ 1,5-a] pyridinderivater og deres 7,8-dihydro- og 5,6,7,8-tetrahydroderivater samt 5H-5-(4- 5 -cyanophenyl) -6,7-dihydropyrrolo [ 1,2-c] imidazol-derivater, kendetegnet ved, at de har formlen 8
7 J \=.l 6 i (I)-
10 A4\/ y \ I il 15 hvori betyder C(l-4)-alkyl eller cyan, eller 7,8-di-hydroderivaterne deraf, eller at de har formlen 20 >.Λ> (I*>’ / i g S \ I II '"•v. - - 25 hvori n er 1 eller 2, R]_ betyder C( 1-4)-alkyl eller cyan, og R2 betyder hydrogen, phenyl-C(1-4)-alkyl, C(l-4)-alkoxycarbonyl-C(1-4)-alkyl eller C(1-4)-alkylthio, stereoisomerer deraf, blandinger af disse stereoisomerer og salte af disse forbindelser. 30
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen 35 8 53 DK 170302 B1 7.^\=.1 ,-v •6 1 i (I)· Λλυ / \ l' · I il t. · hvori Ri betyder cyan eller C(1-4)-alkyl, 7,8-dihydro-derivaterne deraf og 5,6,7,8-tetrahydroderivaterne deraf 5 med formlen 8
7. Vs'1 ‘\Å/ \ 3 Rz A (Ib) i il •v · hvori Ri har den ovenfor under formlen I angivne betydning, og R2 betyder hydrogen, benzyl eller C(1-4)-alkyl-thio, stereoisomerer deraf, blandinger af disse stereo-10 isomerer og salte af disse forbindelser.
3. Forbindelser ifølge krav 2 med formlen I, hvori Ri betyder cyan, 7,8-dihydroderivaterne deraf og 5,6,7,8-tetrahydroderivaterne deraf med formlen Ib, hvori Ri betyder cyan, og R2 betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl- 15 thio, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte af forbindelser med formlen I og Ib.
4. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de har formlen 54 DK 170302 B1 CO Ra'X (Ic) I II ·. · V Ah hvori R21 betyder hydrogen eller C(1-4)-alkylthio, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 5-(p-cyanphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]-pyridin, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 10 den er (-)-(5-(p-cyanphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo- [ 1,5-a]pyridin, og farmaceutisk anvendelige salte deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er (+)-(5-(p-cyanphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo- [ 1,5-a]pyridin, og farmaceutisk anvendelige salte deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 5-(p-cyanphenyl)-7,8-dihydroimidazo[ 1,5-a ]pyridin, og farmaceutisk anvendelige salte deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 5-(p-cyanphenyl)imidazo[ 1,5-a ]pyridin, og farma- 20 ceutisk anvendelige salte deraf.
10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5H-5-(4-cyanphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[ 1,2-c ]-imidazol eller en stereoisomer deraf samt blandinger af disse stereoisomerer og farmaceutisk acceptable salte 25 deraf. 55 DK 170302 B1
11. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge et af kravene 1-10 sammen med et eller flere farmaceutisk acceptable 5 bærematerialer.
12. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 1-10 til fremstilling af farmaceutiske præparater.
13. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 1-10 til fremstilling af farmaceutiske præparater 10 til behandling af sygdomme, der reagerer på inhibering af aromatase.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I eller I* ifølge krav 1, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man 15 a) cycliserer en forbindelse med formlen s ' / \η-οη=ο V I di) .A. I II •v · eller 4,5-dihydroderivatet deraf til dannelse af en forbindelse med formlen I eller et 7,8-dihydroderivat deraf, hvor R^ har den i krav 1 angivne betydning, eller 20 b) cycliserer en forbindelse med formlen 56 DK 170302 B1 • * /'— °-Hi i J, /\ ·' (III) 5 /\ til dannelse af et 7,8-dihydroderivat af en forbindelse med 10 formlen I, hvor % har den i krav 1 angivne betydning, og substituenten Cgl^-Ri er bundet i 5-stillingen, eller c/f) i en forbindelse med formlen .a.=. 15 \Å/ (ΙΪ) eller >.A} (VII> .! A ./ \ ' » I II V V* H, A- 20 eller i et 7,8-dihydroderivat af en forbindelse med formlen IV, hvori Ri' er en gruppe, som kan omdannes til cyano, omdanner Ri' til cyano til dannelse af en forbindelse med formlen I, et 7,8-dihydroderivat deraf, eller 25 en forbindelse med formlen I*, hvori betyder cyano, og R2 har den i krav 1 angivne betydning, eller d) cycliserer en forbindelse med formlen Rz' (CH2)nN _
30 V \ / y (V) Xi j—Rz" /\ t' · I II «. ♦ ·» 35 57 DK 170302 B1 hvori mindst en af grupperne R2' og R2" er hydrogen, og den anden betyder en gruppe R2 som defineret under formlen I , og Xj er en fraspaltningsgruppe, og R2* kan 5 være bundet til et hvilket som helst af de viste carbonatomer, til opnåelse af en forbindelse med formlen I*, hvori substituenten Cgl^-R^ er bundet til 5-stillin-gen, eller Xj betyder =CH-COOH eller en lavalkylester deraf, R2' er hydrogen, og R2" er som defineret under 10 formlen I*, til dannelse af en forbindelse med formlen I*, hvori substituenten C6H4-R1 er bundet til 5-stil-lingen, og 6-stilingen er substitueret med C(1-2)-alkoxy- carbonylmethyl, hvor R1 har den i krav 1 angivne betydning, eller e) cycliserer en forbindelse med formlen /-s
15 K>-=·7' \, <VI) hvori substituenterne Cgl^-R^ og R2 kan være bundet til et vilkårligt af de viste carbonatomer, idet de to substituenter enten kan være bundet til det samme carbonatom eller til forskellige carbonatomer, R0 er en 20 NH-beskyttelsesgruppe eller hydrogen, og X2 er en fraspaltningsgruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen I*, eller g) cycliserer en forbindelse med formlen /-s V6**:— / (IX) Ri >0 25 hvori substituenterne CgH^-R^ og R2 kan være bundet til et hvilket som helst af de viste carbonatomer, herunder carbonylcarbonatomet, idet de to substituenter kan være bundet til samme carbonatom eller til forskellige carbon- 58 DK 170302 B1 atomer, eventuelt under reduktive betingelser, til dannelse af et 7,8-dihydroderivat af en forbindelse med formlen I, eller i tilfælde af reduktive betingelser, en forbindelse med formlen I*, eller 5 h) decarboxylerer en forbindelse, som er analog med formlen I, eller et 7,8-dihydroderivat deraf, eller en forbindelse, som er analog med formlen I*, der begge indeholder en yderligere carboxygruppe i 1- eller 3-stillingen, til dannelse af en forbindelse med formlen I, 10 et 7,8-dihydroderivat deraf eller en forbindelse med formlen I , og/eller, om ønsket, reducerer en forbindelse med formlen I, eller et 7,8-dihydroderivat deraf, til det tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydroderivat med formlen I , og/eller, om ønsket, decarboxylerer en 15 forbindelse med formlen I*, hvori R2 betyder carboxy, til dannelse af en forbindelse med formlen I*, hvori R2 betyder hydrogen, og/eller, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse til en anden forbindelse ifølge opfindelsen og/eller omdanner et dannet salt til den fri forbindelse 20 eller til et andet salt og/eller omdanner en fri forbindelse til et salt og/eller adskiller en dannet blanding af isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater og/eller adskiller en enantiomer blanding, såsom et racemat, i de optiske isomerer. 25
15. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I eller Ib ifølge krav 2, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) cycliserer en forbindelse med formlen 30 * 35 DK 170302 Bl 59 S ' ·/ nnh-ch=o >'\J (Ha),
5 A i I! ·. « hvori har den ovenfor under formlen I angivne betyd-10 ning, eller 4,5-dihydroderivatet deraf under sure betingelser til dannelse af en forbindelse med formlen I eller et 7,8-dihydroderivat deraf, hvori har den i krav 2 angivne betydning, eller b) til fremstilling af 7,8-dihydroderivatet af en for-15 bindelse med formlen I, hvori R-l har den i krav 2 angivne betydning, cycliserer en forbindelse med formlen /\_. °'H° Å / (Illa). i 20 /\ ! “ hvori har den ovenfor under formlen I angivne 25 betydning, under basiske betingelser, eller c) i en forbindelse med formlen ,A,=. \A/ <iva>·
30 I A I II ·. · 35 hvori R]^' er en gruppe, som kan omdannes til cyano, eller i 7,8-dihydroderivatet deraf omdanner Rj’ til cyano tildannelse af en forbindelse med formlen I, hvori betyder cyano, eller d) cycliserer en forbindelse med formlen DK 170302 B1 60 i / \ • * Λ Xi-iH A/ (vb)‘ P“R*’ ✓\
5. II «. · hvori Ri og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne 10 betydninger, og X]_ er en fraspaltningsgruppe, i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formlen Ib, hvori Ri og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, eller e) cycliserer en forbindelse med formlen 15 ./\_ \ / A /^H (VIb) ’ |\2 /\ 1 11 20 χ·ν hvori Ri og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, og X2 er en fraspaltningsgruppe, og hvor NH-gruppen kan være beskyttet med en NH-beskyttelses-25 gruppe, i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formlen Ib, hvori Ri og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, eller f) i en forbindelse med formlen 30 • Jl Å xy . (vnb), R2 \ /\ V<V , 35 «i hvori Ri' er en gruppe, som kan omdannes til cyano, og hvor R2 har den ovenfor under formlen Ib angivne betyd- 61 DK 170302 B1 ning, omdanner gruppen R^' til cyano til dannelse af en forbindelse med formlen Ib, hvori er cyano, og R2 har den ovenfor under formlen Ib angivne betydning, eller g) cycliserer en forbindelse med formlen 5 « /\ \ h£ i (ixb) j=° \/ A 10. ii •v · A hvori har den i krav 2 anførte betydning, eventuelt under reduktive betingelser, til fremstilling af et 7,8-dihydro-15 derivat af en forbindelse med formlen I, hvori R2 har den i krav 2 angivne betydning, eller, i tilfælde af reduktive betingelser, en forbindelse med formlen Ib, hvori R^ og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, eller h) decarboxylerer en forbindelse, som er analog med 20 formlen I, eller et 7,8-dihydroderivat deraf eller en forbindelse, som er analog med formlen Ib, der begge indeholder en yderligere carboxygruppe i 1- eller 3-stillingen, til dannelse af en forbindelse med formlen I, et 7,8-dihydroderivat deraf, hvori R2 har den i krav 2 angivne betydning, 25 eller en forbindelse med formlen Ib, og/eller, om ønsket, decarboxylerer en forbindelse med formlen Ib, hvori R2 betyder carboxy, til dannelse af en forbindelse med formlen Ib, hvori R^ har den ovenfor under formlen Ib angivne betydning, og R2 betyder hydrogen, og/eller, om ønsket, reducerer 30 en forbindelse med formlen I eller 7,8-dihydroderivatet deraf med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator til dannelse af det tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydro-derivat med formlen Ib, hvori R^ og R2 har de ovenfor under formlen Ib angivne betydninger, og/eller, om ønsket, omdanner 35 en dannet forbindelse til en anden forbindelse ifølge opfindelsen og/eller omdanner et dannet salt til den fri forbin- 62 DK 170302 B1 delse eller til et andet salt og/eller omdanner en fir forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt og/eller adskiller en dannet racemisk blanding i de enkelte enan-tiomerer. 5 ir
DK277685A 1984-06-20 1985-06-19 Substituerede imidazo[1,5-a]pyridinderivater og deres 7,8-dihydro- og 5,6,7,8-tetrahydroderivater samt 5H-5-(4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-derivater og salte deraf, en fremgangsmåde til deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt farmaceutiske præparater med indhold deraf DK170302B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62242184 1984-06-20
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK277685D0 DK277685D0 (da) 1985-06-19
DK277685A DK277685A (da) 1985-12-21
DK170302B1 true DK170302B1 (da) 1995-07-31

Family

ID=24494112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK277685A DK170302B1 (da) 1984-06-20 1985-06-19 Substituerede imidazo[1,5-a]pyridinderivater og deres 7,8-dihydro- og 5,6,7,8-tetrahydroderivater samt 5H-5-(4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-derivater og salte deraf, en fremgangsmåde til deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt farmaceutiske præparater med indhold deraf

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (da)
EP (1) EP0165904B1 (da)
JP (1) JPS6112688A (da)
KR (1) KR900008566B1 (da)
AT (1) ATE62415T1 (da)
AU (1) AU589565B2 (da)
BG (7) BG60262B2 (da)
CA (1) CA1276633C (da)
CS (1) CS268672B2 (da)
CY (1) CY1750A (da)
DD (1) DD237510A5 (da)
DE (1) DE3582452D1 (da)
DK (1) DK170302B1 (da)
DZ (1) DZ799A1 (da)
ES (6) ES8702406A1 (da)
FI (1) FI80694C (da)
GR (1) GR851487B (da)
HK (1) HK23494A (da)
HU (1) HU202529B (da)
IE (1) IE58070B1 (da)
IL (1) IL75546A (da)
MA (1) MA20459A1 (da)
MX (1) MX9203369A (da)
NO (1) NO162467C (da)
NZ (1) NZ212483A (da)
PH (1) PH23390A (da)
PL (6) PL145105B1 (da)
PT (1) PT80661B (da)
RO (1) RO92583A (da)
SU (6) SU1433413A3 (da)
ZA (1) ZA854615B (da)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4797411A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CA2066369A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-20 Alex Elbrecht Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
AU682947B2 (en) * 1994-05-27 1997-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
BR0313081A (pt) * 2002-07-30 2005-07-12 Novartis Ag Combinação de um inibidor de aromatase com um bisfosfanato
ATE335744T1 (de) * 2002-08-07 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
PT1565463E (pt) * 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,5-a]piridina e métodos para tratar doenças mediadas pela aldosterona
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
AR049388A1 (es) * 2004-05-28 2006-07-26 Speedel Experimenta Ag Heterociclos como inhibidores de aldosterona sintasa
EP1765777A2 (en) * 2004-05-28 2007-03-28 Speedel Experimenta AG Bicyclic, nitrogen-containing heterocycles as aromatase inhibitors
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
KR20090020580A (ko) * 2006-05-26 2009-02-26 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 및/또는 11β-히드록실라제 억제제
CA2657258A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
RU2009110442A (ru) * 2006-08-25 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные производные имидазола для лечения нарушений, опосредованных альдостеронсинтазой, и/или 11-бета-гидроксилазой, и/или ароматазой
US20090325936A1 (en) * 2006-12-20 2009-12-31 Bilodeau Mark T Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
US8759365B2 (en) 2007-12-03 2014-06-24 Novartis Ag Organic compounds
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
TWI518073B (zh) * 2011-06-14 2016-01-21 美國禮來大藥廠 醛固酮合成酶抑制劑
CA2841117A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects
JP5749410B2 (ja) 2012-01-17 2015-07-15 ノバルティス アーゲー ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリルアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼ阻害薬の新たな形態および塩
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
MX2017009839A (es) * 2015-01-29 2017-11-02 Novartis Ag Proceso para la produccion de derivados de imidazolo condensados.
GB201511790D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
KR20230037680A (ko) * 2016-10-27 2023-03-16 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
IL314302A (en) 2018-05-03 2024-09-01 Damian Pharma Ag R-Pedrazole for use in the treatment of aldosteronism
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (da) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
GB2101595B (en) * 1981-06-22 1985-05-30 Ciba Geigy Ag Substituted imidazo(1,5-a)pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI80694B (fi) 1990-03-30
NZ212483A (en) 1988-10-28
AU4385785A (en) 1986-01-02
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
PL145814B1 (en) 1988-11-30
IL75546A0 (en) 1985-10-31
FI80694C (fi) 1990-07-10
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
ES555538A0 (es) 1988-03-16
CY1750A (en) 1994-06-03
HUT37936A (en) 1986-03-28
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
GR851487B (da) 1985-11-25
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
PH23390A (en) 1989-07-26
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
CS444985A2 (en) 1989-07-12
IL75546A (en) 1990-01-18
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
HK23494A (en) 1994-03-25
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
FI852399L (fi) 1985-12-21
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
DK277685A (da) 1985-12-21
PL145087B1 (en) 1988-08-31
BG60307B2 (en) 1994-07-25
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
PL254099A1 (en) 1986-09-09
PL145105B1 (en) 1988-08-31
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
JPH047746B2 (da) 1992-02-12
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
IE58070B1 (en) 1993-06-30
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
RO92583A (ro) 1987-11-30
US4617307A (en) 1986-10-14
IE851520L (en) 1985-12-20
KR860000299A (ko) 1986-01-27
PT80661B (en) 1987-05-04
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
AU589565B2 (en) 1989-10-19
NO162467B (no) 1989-09-25
PL145348B1 (en) 1988-09-30
PL145104B1 (en) 1988-08-31
DK277685D0 (da) 1985-06-19
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
NO162467C (no) 1990-01-10
ES544344A0 (es) 1987-01-01
ES555539A0 (es) 1988-04-01
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
ES555540A0 (es) 1987-12-16
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
ZA854615B (en) 1986-02-26
PL145103B1 (en) 1988-08-31
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
NO852474L (no) 1985-12-23
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
ES555542A0 (es) 1988-03-16
HU202529B (en) 1991-03-28
CA1276633C (en) 1990-11-20
DD237510A5 (de) 1986-07-16
MX9203369A (es) 1992-09-01
CS268672B2 (en) 1990-04-11
PT80661A (en) 1985-07-01
BG60262B2 (en) 1994-03-31
MA20459A1 (fr) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170302B1 (da) Substituerede imidazo[1,5-a]pyridinderivater og deres 7,8-dihydro- og 5,6,7,8-tetrahydroderivater samt 5H-5-(4-cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-derivater og salte deraf, en fremgangsmåde til deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
AU2004203977B2 (en) Diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors
TWI596093B (zh) ５－炔基－嘧啶
US6518423B1 (en) Benzopiperidine derivatives
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
CN107406426B (zh) 作为rock抑制剂的环状脲类
DK169675B1 (da) 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
CA2943363A1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
JP2004505942A (ja) Ｇａｂａａ受容体の配位子としての複素環式化合物
SK2592002A3 (en) Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases
HU196792B (en) Process for producing 3,3-disubstituted indolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK14162003A3 (en) Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
IL142959A (en) Nitrogen containing heterobicycles and pharmaceutical compositions comprising same
CN101321726A (zh) 新型稠合吡咯衍生物
JP2022504620A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
CA3061209A1 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
EP0717733A1 (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands
US20030158245A1 (en) Fused heterocyclic derivatives, their production and use
JP2021512942A (ja) トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
AU2009211887A1 (en) Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
JP5570981B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
Vincze et al. Synthesis and cyclizations of 1-azapolyene derivatives
US4480100A (en) [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones
SU725564A1 (ru) Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired