PL145105B1 - Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole - Google Patents

Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole Download PDF

Info

Publication number
PL145105B1
PL145105B1 PL1985259307A PL25930785A PL145105B1 PL 145105 B1 PL145105 B1 PL 145105B1 PL 1985259307 A PL1985259307 A PL 1985259307A PL 25930785 A PL25930785 A PL 25930785A PL 145105 B1 PL145105 B1 PL 145105B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
salt
compound
Prior art date
Application number
PL1985259307A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL145105B1 publication Critical patent/PL145105B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa, (C1-C4) alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, (C1-C4)- -alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa, R2 oznacza atom wodoru; grupe (Ci-C4)alkilowa, fenylo-(Ci-C4) alkilowa, karboksy-(Ci-C4) alkilowa, (C1-C4) alkoksykarbonylo- -(Ci-C4)alkilowa, (Ci-C4)alkilotio, karboksylowa lub (C1-C4) alkoksykarbonylowa i n oznacza liczbe 1, 2 albo 3, przy czym gdy R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (C1-C4) alkilowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe (C1-C4) alkilowa, fenylo-(Ci-C4)alkilowa, (C1-C4) alkilotio, karbo- ksy-(Ci-C4) alkilowa lub (C1-C4) alkoksykarbonylo-(Ci-C4) alkilowa, wówczas n oznacza liczbe 1 albo 3, lub stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów albo farmakologiczniedopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako inhibitory aromatazy i moga byc stosowane jako substancje czynne srodków leczniczych.Niektóre zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla i moga wystepowac jako enancjomery R lub S, albo jako mieszaniny enancjomerów, np. racematy.Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszystkich takich postaci zwiazków oraz mieszanine co naj¬ mniej dwóch izomerów, np. mieszanin diastereoizomerycznych lub enancjomerycznych, jakie sa mozliwe, gdy czasteczka zwiazku o wzorze 1 ma jeden lub wieksza liczbe osrodków asymetrii.W zwiazkach o wzorze 1, rodniki (C1-C4) alkilowe bedace podstawnikami o symbolach R1 i R2, albo wchodzace w sklad grup stanowiacych podstawniki o tych symbolach, korzystnie ozna¬ czaja rodniki metylowe lub etylowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja z kwasami sole addycyjne i korzystnie wytwarza sie takie sole z kwasami farmakologicznie dopuszczalnymi, mineralnymi lub organi¬ cznymi. Przykladami kwasów mineralnych sa takie kwasy jak solny , siarkowy i fosforowy, a jako kwasy organiczne stosuje sie alifatyczne albo aromatyczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, np.2 145 105 kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooc¬ towy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4- aminosalicylowy, embonowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, sulfanilowy lub cyklo- heksylosulfaminowy. Mozna tez wytwarzac sole z aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace grupy kwasowe, np. wolna grupe karboksylowa lub sulfonowa, tworza sole z metalami lub sole amoniowe, takie jak sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, np. z sodem, potasem, magnezem albo wapniem, albo sole z amoniakiem lub z odpowiednimi aminami. Sa to zwlaszcza sole z alifatycznymi, cykloalifatycznymi, cykloalifatycznoalifatycznymi albo aralifatycznymi, pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, mono-, dwu- albo poliaminami, jak równiez z zasadami heterocyklicznymi. Przykladami takich amin sa nizsze alkiloaminy, takie jak dwu- lub trójetyloa- mina, nizsze hydroksyalkiloaminy, takiejak 2-hydroksyetyloamina, dwu/2-hydroksyetylo/-amina lub trój/2-hydroksyetylo/-amina, zasadowe estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2-dwuetyloaminoetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze alkiloaminy, np. 1-etylopipery- dyna, cykloalkiloaminy, np. dwucykloheksyloamina, benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzyloetyleno- dwuamina, albo zasady typu pirydyny, np. pirydyna, kolidyna i chinolina.W przypadku obecnosci kilku grup kwasowych lub zasadowych w czasteczce zwiazku, moga byc wytwarzane sole proste lub zlozone. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace grupy kwasowe i grupy zasadowe, moga tez wystepowac w postaci soli wewnetrznych, to jestjonów dwubiegunowych, albo czesc czasteczki moze byc w postaci soli wewnetrznej, a druga czesc w postaci zwyklej soli. Korzystnie jest wytwarzac wspomniane wyzej sole farmakologicznie dopu¬ szczalne, ale w celu wyosobnienia i oczyszczania zwiazków mozna tez wytwarzac sole farmakologi¬ czne nierozpuszczalne, np. pikryniany.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza hamuja one aktywnosc aromatazy u ssaków, w tym takze u ludzi. Na przyklad, zwiazki te hamuja metaboliczna przemiane androgenów w estrogeny.Dzieki temu, zwiazki o wzorach 1 oraz la sa uzyteczne np. przy zwalczaniu ginekomastii, to jest nadmiernego rozrostu sutków u osobnika plci meskiej, gdyz hamuja aromatyzacje stereoidów u osobników plci meskiej, podatnych do tego procesu. Poza tym, zwiazki te sa uzyteczne np. przy zwalczaniu schorzen o podlozu estrogenowym, w tym równiez raka piersi, zwlaszcza u osobników plci zenskiej po definitywnym ustaniu miesiaczkowania, poniewaz hamuja synteze estrogenu.Takiedzialania wykazano w próbach in vitro oraz w próbach in vitro z ssakami rodzaju zenskiego, takimi jak swinki morskie, myszy, szczury, koty, psy i malpy.Próby hamowania aktywnosci aromatazy in vitro prowadzono metoda podana w J. Biol.Chem. 249, 5364 (1974). Wartosc IC50 dla inhibitora aromatazy mozna tez otrzymac np. in vitro badajac kinetyke procesu hamowania przemiany 4-14C-androstenodion 4-14C-estron w ludzkich mikrosomach lozyskowych. Wartosci IC50 dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku wynosza od okolo 10~6 do okolo 10~9 mola/litr.Inhibitowanie aromatazy in vivo mozna wykazac np. przez zmniejszanie zawartosci jajniko¬ wego estragonu u samic szczura, którym najpierw wstrzyknieto gonadotropine z surowicy ciezarnej klaczy oraz po uplywie 2 dni ludzka gonadotropine lozyskowa i po uplywie jeszcze 1 dnia podano doustnie zwiazek wytworzony sposbem wedlug wynalazku i w 1 godzine pózniej androstenodion.Najnizsza, skuteczna dawka zwiazku o wzorze 1 lub V wynosila od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg.Dzialanie przeciwrakowe, zwlaszcza w przypadku raków o podlozu estrogenowym, mozna wykazac in vivo np. u samic szczura Spregue-Dawley, u których za pomoca DMBA wywolano raka gruczolu mlekowego. Próby takie ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku wykazaly cofanie sie schorzenia i brak nowych objawów przy dziennej dawce doustnej tych zwiazków wynoszacej okolo 1-20 mg/kg.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie inhibituja aromataze in vitro i in vivo, to równoczesnie nie maja, jak widac, zdolnosci inhibitowania rozszczepiania cholesterolowego lancucha bocznego in vivo, poniewaz, jak stwier¬ dzono na podstawie oceny organu wewnetrznego wydzielania, nie powoduja przerostu nadnercza.145 105 3 Dzieki zdolnosci inhibitowania aromatazy, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze do zwalczania schorzen hormonalnych, np. raków o podlozu estrogenowym, zwlaszcza raka gruczolu mlecznego i takich nieprawidlowosci jak np. ginekomastia, u zwierzat cieplokrwistych, w tym takze u ludzi. Zwiazki te stanowia równoczesnie produkty wyjsciowe do wytwarzania innych, farmakologicznie cennych srodków leczniczych.Najkorzystniejszymi inhibitorami aromatazy sa zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe formylowa, karbamoilowa lub cyjanowa, a R2 oznacza atom wodoru.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez cyklizacje zwiazków o wzorze 2, w którym n i R1 maja wyzej podane znaczenie, co najmniej jeden z symboli R'2 i R"2 oznacza atom wodoru, a drugi ma znaczenie podane wyzej dla R2, a Xi oznacza atom chlorowca, albo Xi oznacza grupe o wzorze -CH-COOH, ewentualnie w postaci zestryfikowanej nizszym rodnikiem alkilowym i R'2 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane wyzej dla R"2, przy czym wówczas otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, podstawione w pozycji 6 grupa karboksymetylowa lub /Ci-C4/alkoksy- karbonylometylowa.Wariant procesu wedlug wynalazku polega na wytwarzaniu zwiazków o wzorze la, w którym R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (C1-C4) alkilowa i R2 oznacza atom wodoru, rodnik (C1-C4) alkilowy lub fenylo-(Ci-C4) alkilowy, grupe (C1-C4) alkilotio, karboksy-(Ci-C4) alkilowa lub (C1-C4) alkoksykarbonylo-(Ci-C4) alkilowa. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki te wytwarza sie przez prowadzona w obecnosci zasady cyklizacje zwiazków o wzorze 2a, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Xi oznacza atom chlorowca, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól i/albo otrzymana mieszanine izome¬ rów lub racematów wydziela sie na pojedyncze izomery lub racematy i/albo mieszanine enencjo- merów, taka jak racemat, rozdziela sie na izomery optyczne.W zwiazkach wyjsciowych o wzorach 2 lub 2a podstawnik Xi, bedacy grupa ulegajaca odszczepieniu, oznacza atom chlorowca, np.chloru lub bromu.W reakcji tej odpowiednimi zasadami sa wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, dwucykliczne amidy, np. 1.5- diazabicyklo[5, 4, 0]undecen-5, a korzystnie alkoholany, np. metanolan, etanolan albo III-rzed. butanolan sodowy lub potasowy, a takze amidy metali alkalicznych, np. dwuizopropyloamid litu, albo wodorki metali alkalicznych, np. wodorek sodu. Jezeli w zwiazkach wyjsciowych R2 oznacza wolna lub funkcjonalnie zmodyfikowana grupe karboksylowa albo acylowa, to reakcje wyraznie przyspiesza dodatek slabej zasady, np. czwartorzedowej aminy, takiej jak nizsza trójalkiloamina, np. trójetyloamina.Proces cyklizacji prowadzi sie w srodowisku aprotycznego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter, np. eter dwuetylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, albo takiego jak keton lub amid, np. aceton, dwumetyloformamid lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego. Mozna tez stosowac mieszaniny takich rozpuszczalników z alkanami, np. z n-heksanem lub z eterem nafto¬ wym. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo -50°C do 50°C, korzystnie od -10°C do temperatury pokojowej, w atmosferze obojetnego gazu, np. argonu lub azotu.Zwiazki o wzorach 2 i 2a sa zwiazkami znanymi, a te z nich, które sa nowe, mozna wytwarzac znanymi sposobami, np. stosujac jako produkty wyjsciowe inne zwiazki o wzorach 2 i 2a, w których Xi, oznacza grupe hydroksylowa, a oba podstawniki R'2 i R"2 sa, lub podstawnik R2 jest, korzystnie atomami lub atomem wodoru. Na zwiazki te dziala srodkiem chlorowcujacym albo estryfikuje grupe hydroksylowa zdolna do reakcji pochodna kwasu sulfonowego lub karboksylo- wego. Reakcje z srodkiem chlorowcujacym, takim jak chlorek tionylu lub pieciochlorek fosforu, prowadzi sie w sposób analogiczny do procesu chlorowcowania, który podano w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Am. nr 4 089 955. Reakcje z wspomniana wyzej pochodna kwasu sulfonowego lub karboksylowego, np. z mieszanym bezwodnikiem kwasu mineralnego, takim jak chlorek metylo- sulfonylu, chlorek benzenosulfonylu lub p-toluenosulfonylu, albo z chlorkiem acetylu, prowadzi sie znanymi metodami estryfikowania.Jezeli w którymkolwiek z wymienionych wyzej produktów posrednich znajduja sie grupy mogace zaklócac przebieg reakcji np. grupy karboksylowe, hydroksylowe, aminowe, sulfonowe4 145 105 lub merkapto, to korzystnie jest zabezpieczacje na okres przejsciowy za pomoca grup dajacych sie latwo usuwac. Dobór tych grup zalezy od szeregu czynników, np. od charakteru grupy zabezpie¬ czanej, od budowy i trwalosci czasteczki, w której wystepuje ta grupa i od warunków reakcji. Grupy zabezpieczajace odpowiadajace tym warunkom oraz sposoby ich wprowadzania i usuwania sa znane np. z publikacji J. P. W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, Londyn, Nowy Jork, 1973. Taknp. grupy karboksylowe i sulfonowe mozna zabezpieczac przez ich estryfikacje, np. wytwarzajac ewentualnie podstawione nizsze estry alkilowe, np. metylowe, albo estry benzylowe, z których estrowe ugrupowanie mozna nastepnie latwo usuwac w lagodnych warunkach, zwlaszcza alkalicznych. Grupy zabezpieczajace grupy aminowe i hydroksylowe, które mozna latwo usuwac w lagodnych warunkach, sa np. grupami acylowymi, takimijak nizsze grupy alkanoilowe, ewentualnie podstawione chlorowcem, np. grupa formylowa lub trójchloroacety- lowa, albo organiczna grupa sililowa, np. nizsza grupa trójalkilosililowa, taka jak trójmetylo- sililowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w sole znanymi metodami, np. podanymi nizej w przykladach. Sole addycyjne tych zwiazków z kwasami wytwarza sie równiez znanymi metodami, np. dzialajac na wolny zwiazek kwasem lub odpowiednim srod¬ kiem aninowymiennym. Sole te przeprowadza sie w wolne zwiazki w zwykly sposób, np. sól addycyjna z kwasem traktuje sie odpowiednim srodkiem zasadowym, takim jak alkoholan, np.Hl-rzed. butanolan potasowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupy kwasowe, np. grupy karboksylowe, mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, dzialajac zasadami, np wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego, albo sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodoroweglanem sodowym, lub tez amoniakiem albo amine. Z takich soli wolne zwiazki otrzymuje sie przez dzialanie kwasem. Wolne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja dzialanie bardzo zblizone, totez gdy jest mowa o tych zwiazkach, to dotyczy to zarówno zwiazków wolnych jak i soli.W zaleznosci od doboru produktów wyjsciowych i sposobów postepowania, zgodnie z wyna¬ lazkiem wytwarza sie nowe zwiazki w postaci jednego izomeru lub mieszanin izomerów. Na przyklad, w przypadku obecnosci chiralnych atomów wegla otrzymuje sie izomery optyczne, takie jak antypody, albo mieszaniny optycznych izomerów, takie jak racematy, albo mieszaniny diastereoizomerów.Otrzymane mieszaniny diastereoizomerów mozna rozdzielac na podstawie róznic fizykoche¬ micznych wlasciwosci skladników, np. za pomoca chromatografii i/albo frakcjonowanej krysta¬ lizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielac na antypody optyczne znanymi metodami, np. chro¬ matograficznie, stosujac optycznie czynna faze stacjonarna, albo przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, lub przy uzyciu mikroorganizmów. Mozna tez posredni produkt lub produkt koncowy o charakterze kwasowym poddawac reakcji z optycznie czynna zasada, wytwa¬ rzajaca sole z racemicznym kwasem, po czym sole te rozdziela sie, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których za pomoca odpowiednich srodkówmozna uwal¬ niac antypody. Zasadowe produkty racemiczne mozna podobnie rozdzielac na antypody, np. rozdzielajac ich diastereoizomeryczne sole za pomoca frakcjonowanej krystalizacji d- i 1-winianów.Wspomniane wyzej reakcje w procesie wedlug wynalazku prowadzi sie znanymi metodami, ewentualnie w obecnosci rozcienczalników, korzystnie rozpuszczalników obojetnych wzgledem skladników reakcji, a takze w obecnosci katalizatorów i/albo w obojetnej atmosferze, w tempera¬ turze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej, np. w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym.Korzystne rozpuszczalniki, warunki reakcji i katalizatory podano nizej w przykladach.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w tym tez ich sole, moga wystepowac w postaci wodzianów lub zawierac inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia czynne substancje srodków leczniczych, które mozna podawac dojelitowo lub pozajelitowo, Srodki te oprócz skutecznie dzialajacej ilosci czynnej substancji zawieraja farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub mieszanine nosników. Jako nosniki stosuje sie stale lub ciekle substancje nieorganiczne145105 5 lub organiczne. Srodki do podawania doustnego maja postac np. drazetek, tabletek lub kapsulek i oprócz nosnika zawieraja po okolo 5-100 mg, a korzystnie okolo 10-50 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.Dzienna dawka tych zwiazków dla ssaków wynosi okolo 0,1-100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do okolo 50 mg/kg i jej wielkosc zalezy od rodzaju ssaka, a w przypadku ludzi takze od wieku osoby przyjmujacej lek oraz od sposobu podawania leku. Przy podawaniu pozajelitowym, np. domies¬ niowym, podskórnym lub dozylnym, dawki te sa z reguly mniejsze od stosowanych przy podawa¬ niu dojelitowym, np. doustnym lub doodbytniczym. Srodki do podawania dojelitowego korzystnie stosuje sie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub czopków, a do podawania pozajelitowego zwlaszcza w postaci roztworów lub emulsji do wstrzykiwania lub roztworów infuzyjnych.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza wypelniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza lub sorbit, preparaty celulozowe i/albo fosforany wapniowe, np. trójfosforan lub dwufosforan wapnia, a takze srodki wiazace, takie jak pasty skrobiowe, np. ze skrobii kukurydzianej, pszeni¬ cznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza i/albo skladniki ulatwiajace rozdrabnianie sie praparatu, np. wspomniane wyzej skrobie, a takze skrobia karboksymetylowana, usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy i jego sole, np. sól sodowa. Srodki te zawieraja równiez dodatki zwiekszajace poslizg, np. krzemionke, talk, kwas stearowy lubjego sole, np. stearynian magnezowy lub wapniowy i/albo polietylenoglikol. Rdzenie drazetek pokrywa sie powloka, która moze byc odporna na dzialanie soków zoladkowych. Zawiera ona stezone roz¬ twory cukru z guma arabska, talkiem, poliwinylopirolidynonem, polietylenoglikolem i/albo dwut¬ lenkiem tytanu oraz roztwory szelaku w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Powloki odporne na dzialanie soków zoladkowych zawieraja roztwory odpowiednich preparatów celulo¬ zowych, takich jak ftalen acetylocelulozowy lub hydroksypropylometylocelulozy. Do srodków tych mozna tez stosowac dodatek barwników, które moga byc wskazówka dotyczaca ilosci zawartej czynnej substancji.Inne srodki do podawania doustnego stanowia kapsulki wypelnione na sucho, wykonane z zelatyny oraz kapsulki z zelatyny z dodatkiem plastyfikatora, np. gliceryny lub sorbitu, zamykane po zmiekczeniu oslony. Kapsulki wypelnione na sucho moga zawierac skladnik czynny w postaci granulek, np. z laktoza jako wypelniacze., skrobia jako skladnikiem wiazacym i/albo ze skladni¬ kami ulatwiajacymi poslizg, takimi jak talk lub stearynian magnezu. Moga one tez zawierac stabilizatory. W miekkich kapsulkach skladnik czynny jest korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy lub ciekle poliety- lenoglikole. I w tym przypadku mozna stosowac dodatek stabilizatorów.Srodki do podawania doodbytniczego maja np. postac czopków, zawierajacych czynna sub¬ stancje oraz osnowe czopka. Osnowy takie moga sie skladac z naturalnych lub syntetycznych trójglicerydów, parafiny, polietylenoglikolu i wyzszych alkanoli. Mozna tez stosowac zelatynowe kapsulki do podawania doodbytniczego, zawierajace substancje czynna i osnowe, np. z cieklych trójglicerydów, polietylenoglikolu i parafiny.Szczególnie odpowiednie do podawania pozajelitowego sa zawiesiny czynnej substancji lub roztwory. Do ich wytwarzania stosuje sie odpowiednie liofilowe rozpuszczalniki lub nosniki w postaci olejów tluszczowych, np. oleju sezamowego, albo syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. oleinian etylu lub trójglicerydy. Wodne zawiesiny lub roztwory do wstrzykiwania zawieraja skladniki zwiekszajace lepkosc, sól sodowa, karboksymetylocelulozy, sorbit i/albo dekstran oraz ewentualnie stabilizatory.Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami, przez mieszanie, granulowanie, konfekcjonowa¬ nie, rozpuszczanie lub liofilizowanie. Na przyklad, srodki do podawania doustnego mozna wytwa¬ rzac mieszajac substancje czynne ze stalymi nosnikami i ewentualnie granulujac otrzymana mie¬ szanine przy czym mozna tez stosowac odpowiednie skladniki do tabletek lub rdzeni drazetek.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, sa czesciami wagowymi, a procesy odparowywania, jezeli nie podano inaczej, prowadzi sie pod cisnieniem zmniejszonym, korzystnie okolo 20-130 hPa.Przyklad I. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5a]pirydyny.6 145 105 Roztwór 8,1 g 5-/3-chloropropylo/-l-/p-cyjanofenylometylo/-lH-imidazolu w 50ml tetrahydro- furanu chlodzi sie do temperatury 0°C, dodaje porcjami 7,0 g stalego IH-butanolanu potasowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym zobojetnia 10% kwasem octowym i miesza z chlorkiem metylenu i woda. Warstwe organiczna plucze sie woda, suszy nad MgSC4 i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu, zobojetnia eterowym roztworem kwasu solnego i chlodzi, otrzymujacjako osad zwiazek podany w tytule, o barwie bialej i temperaturze topnienia 201-203°C.Stosowane tu produkty wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco. a) l-dwumetylokarbamoilo-4-/3-trójmetylosililoksypropylo/-lH-imidazol.Do zawiesiny 51,8g 4-/3-hydroksy-n-propylo/-lH-imidazolu [otrzymywanie patrz II Farmaco, Ed. Sc 29, 309 /1973/] w 500 ml acetonitrylu dodaje sie 50,0 g trójetyloaminy i do otrzymanej mieszaniny wkrapla sie 48,6 g chlorku dwumetylokarbamoilu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 21 godzin. Otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C, czemu towarzyszy wytracanie sie chlorowodorku trójetyloaminy.Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 50,0 g trójetyloaminy, a nastepnie 54,0 g chlorometylosilanu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny, rozciencza mieszanina taka sama objetoscia eteru i przesacza. Przesacz odparowuje sie i oleista pozostalosc rozciera z eterem i odsacza, w celu oddzielenia reszty chloro¬ wodorku trójetyloaminy. Przesacz odparowuje sie, otrzymujacjako oleista pozostalosc zwiazek podany w tytule (a). b) 1-/p-cyjanofenylometylo/-5-/3-hydroksypopylo/-1 H-imidazol.Roztwór 97,0g l-dwumetylokarbamoilo-4-/3-trójmetylosililoksypropylo/-lH-imidazolu i 72,0 g l-bromometylo-4-cyjanobenzenu w 500 ml acetonitrylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 10 godzin, po czym chlodzi w kapieli lodowej do temperatury 0°C i w ciagu kilku minut wprowadza gazowy amoniak. Nastepnie odparowuje sie mieszanine pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pólstala pozostalosc rozpuszcza w 500 ml In kwasu solnego, pozostawia roztwór w temperaturze pokojowej na okres 15 minut i esktrahuje eterem. Faze wodna alkalizuje sie 50% roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH 9 i mieszanine obu faz ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciagi plucze sie woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje. Pólstala pozostalosc rozciera sie z zimnym acetonem, otrzymujac zwiazek podany w tytule (b), w postaci produktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 121-123°C. c) 5-/3-chloropropylo/-l-/p-cyjanofenylometylo/-lH-imidazol. Do roztworu 5,2 g chlorku tionylu w 80 ml chlorku metylenu dodaje sie porcjami 8,4 g stalego l-/p-cyjanofenylometylo/-5-/3- -hydroksypropyloAlH-imidazolu, regulujac predkosc dodawania tak, aby uniknac powstawania piany. Nastepnie utrzymuje sie roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi lodem i odsacza osad, otrzymujac chlorowodorek zwiazku podanego w tytule (c),jak staly produkt o barwie bialawej, topniejacy w temperaturze 190-191°C. Sól te miesza sie z chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, faze organiczna plucze sie woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac wolny zwiazek o konsystencji oleistej.Przyklad II. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5- a]pirydyny.Roztwór 1,13g 5-/p-karbamoilofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny i 1,0 ml tlenochlorku fosforowego w 30 ml chloroformu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi i odparowuje z toluenem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 30 ml ochlodzonego lodem 50% roztworu wodorotlenku amonowego, oddziela faze organiczna, suszy i odparowuje.Oleista pozostalosc wraz z octanem etylu przesacza sie przez 20 g krzemionki, otrzymujac wolny zwiazek podany w tytule. Produkt ten rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, traktuje 1,2 ml 3n eterowego roztworu chlorowodoru otrzymujac chlorowodorek tego zwiazku, topniejacy w tempraturze 209-210°C.Przyklad III. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyna.Mieszanine 85 mg 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]-pirydyny i 74 mg cyjanku miedziowego w 1 ml N,N-dwumetyloformamidu utrzymuje sie w temperaturze 120°C, w atmosfe¬ rze azotu, w ciagu 11 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu.145 105 7 Polaczone wyciagi suszy sie nad Na2SC4 i odparowuje, a oleista pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzmuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad IV. 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyna.Roztwór dwuizopropyloamidku litu, pzygotowany w temperaturze 0°C z 0,12 ml dwuizopropy- loaminy i 0,33 ml (2,5 M) n-butylolitu w 2 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu, dodaje sie do roztworu 0,13 ml N,N,N',N'-czterometyloetylenodwuaminy i 0,I24g l-/p-bromobenzylo/-5-/3- chloropropyloAlH-imidazolu w 2 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C, po czym miesza sie w ciagu 3,5 godzin, traktuje w temperaturze -78°C nasyconym roztworem chlorku amonowego i ekstrahuje 3 porcjami po 10 ml chlorku metylenu. Organiczne wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, otrzymuja podany w tytule zwiazek. Produkt oczyszczony przez przeprowadzenie go w chlorowodorek topnieje w temperaturze 216°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób nastepujacy. a) l-/p-bromobenzylo/-5-/3-hydroksypropylo/-lH-imidazol. Roztwór ll,2g 1-dwumetylokar- bamoilo-4-/3-trójmetylosililoksypropylo/-lH-imidazolu i 12,49 g bromku p-bromobenzylowego w 110 ml acetonitrylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym chlodzi do temperatury 0°C i w ciagu 5 minut wprowadza do mieszaniny gazowy amoniak.Nastepnie pozostawia sie mieszanine na okres 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml 1 n kwasu solnego i ekstrahuje 50 ml eteru. Wodna faze alkalizuje sie do wartosci pH = 8 i ekstrahuje 5 porcjami po 50 ml octanu etylu.Polaczone Wyciagi plucze sie woda, suszy nad Na2So4 i odparowuje. Oleista pozostalosc chromato¬ grafuje sie na 530 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina octanu etylu z metanolem i nasyco¬ nym NH4OH (90:5:5). Otrzymuje sie podany w tytule (a) zwiazek o konsystencji oleju. NMR: 6 5,00 (s, 2H). b) l-/p-bromobenzylo/-5-/3-chloropropylo/-lH-imidazol. Zwiazek ten wytwarza sie z l-/p- -bromobenzylo/-5-/4-hydroksypropylo/-lH-imidazolu, traktujac go chlorkiem tionylu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ic.PrzykladV. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyna.Roztwór 2,01 g 5-/p-formylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-a]pirydyny i 0,96 g kwasu azo- towodorowego w 30 ml benzenu utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przy uzyciu zewnetrznej kapieli i dodaje kroplami 0,8 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i zobojetnia. Oddziela sie faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad VI. Chlorowodorek 5-/p-eyjanofenylo/-5-metylotio-5,6,7,8-tetrahydroimida- zo[l,5-a]pirydyny.Roztwór dwuizopropyloamidku litu, przygotowany w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu z 0,6 ml (2,5M) n-butylolitu i 0,15 g dwuizopropyloaminy w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, dodaje sie w temperaturze -78°C do 0,29 g 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [l,5-a]pirydyny w 10ml tetrahydrofuranu, miesza w ciagu 30 minut i wkrapla 0,14 dwusiarczku dwumetylowego. Po uplywie 30 minut przerywa sie chlodzenie i umozliwia ogrzanie sie mieszaniny do temperatury pokojowej, dodaje 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i rozdziela warstwy. Faze organiczna plucze sie zimnym In kwasem solnym, a faze wodna zobojetnia i ekstrahuje cotanem etylu. Wyciagi organiczne suszy sie nad Na2S04 i odparowuje. Oleista pozosta¬ losc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac 5% roztworem izopropanolu w octanie etylu. Oleisty produkt rozpuszcza sie w acetonie i traktuje 0,1 ml 4n eterowego roztworu chlorowo¬ doru, otrzymujac podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 204-205°C.Przyklad VII. 5-/p-cyjanofenylo/-5-etoksykarbonylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5- a]pirydyna. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego wprzykladzie VI, przez reakcje 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pirydyny z chloromrówczanem etylu.Przyklad VIII. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyna.Roztwór 1,65g 5-/p-cyjanofenylo/-5-etoksykarbonylo-5,6,7,8-tertrahydroimidazo[l,5-a]pirydy- ny w 10 ml metanolu z dodatkiem 0,2 g NaOH miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 5 ml In kwasu solnego i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod8 145105 chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi i odparowuje. Pozostalosc miesza sie z woda i octanem etylu, oddziela warstwe organiczna, suszyja nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac jako pozostalosc zwiazek podany w tytule, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie droga podanych nizej reakcji.Roztwór 1,9 g p-cyjanofenylooctanu etylowego w 50 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetyle- nowego dodaje sie do zawiesiny 0,48 g wodorku sodowego (50% dyspersja w oleju) w 10 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego i miesza w7 pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym do temperatury 0°C i porcjami dodaje 1,75 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Nastep¬ nie odparowuje sie rozpuszczalnik pod silnie obnizonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na 50 g krzemionki z uzyciem eteru, otrzymujac ester etylowy kwasu a-bromo-p-cyjanofenylo- octowego.Roztwór 97,0g 4-/3-trójmetylosililoksypropylo/-lH-imidazolo-l-N,N-dwumetylokarbona- midu i 72,0 g estru etylowego kwasu a-bromo-p-cyjanofenylooctowego w 500 ml acetonitrylu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, po czym chlodzi roztwór do temperatury 0°C w kapieli lodowej i w ciagu kilku minut wprowadza do roztworu gazowy amoniak. Nastepnie odparowuje sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 500 ml 1 n kwasu solnego. Roztwór pozostawia sie w pokojowej temperaturze na okres 15 minut, po czym ekstrahuje eterem, alkalizuje faze wodna do wartosci pH = 9 za pomoca 50% roztworu NaOH i nastepnie ekstrahuje mieszanine chlorkiem metylenu. Wyciagi plucze sie woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac l-/a-etoksykarbonylo-p-cyjanobenzylo/-lH-imidazolopropanol-5.Do roztworu 5,75 g chlorku tionylu w 80 ml chlorku metylenu dodaje sie porcjami 8,4 g stalego lr/a-etoksykarbonylo-p-cyjanobenzylo/-lH-imidazolopropanolu-5, po czym utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godzony, a nastepnie chlodzi lodem, otrzymu¬ jac chlorowodorek 5-/3-chloropropylo/-l-/a-etoksykarbonylo-p-cyjanobenzylo/-lH-imidazolu.Sól te miesza sie z chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, roztwór organiczny plucze woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac wolny zwiazek. Roztwór 8,1 g 5-/3-chloropropylo/-l-/a-etoksykarbonylo-p-cyjanobenzylo/-lH-imidazolu w 50 ml tetrahyd- rofuranu chlodzi sie w kapieli lodowej do temperatury 0°C, po czym dodaje sie porcjami 8,0 g stalego III-butanolanu potasowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie zobojetnia 10% kwasem octowym i miesza z chlorkiem metylenu i woda. Faze organi¬ czna plucze sie woda, suszy nad MgS04 i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w malej objetosci acetonu, zobojetnia eterowym roztworem chlorowodoru i odsacza osad, otrzymujac 5-/p-cyjanofenylo/-5-etoksykarbonylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne.Przyklad IX. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyna.Do ochlodzonego w kapieli lodowej roztworu 2,13 g 5-/p-aminofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimida- zo[l,5-a]pirydyny w 4 ml stezonego kwasu solnego i 10 ml wody dodaje sie powoli roztwór 0,78 g azotynu sodowego w 2 ml wody.Otrzymany roztwór wkrapla sie do ochlodzonego lodem roztworu 3,0 g cyjanku miedziawego w 10 ml wody, utrzymujac temperature mieszaniny 30-40°C. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine na lazni parowej w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, alkalizuje do wartosci pH = 9, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule.Przyklad X. Chlorowodorek 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7-dihydropirolo[l ,2-c]imidazolu.Roztwór 1,25 g 5H-5-/4-III-rzcd. butyloaminokarbonylofenylo/-6,7-dihydropirolo[l,2-c]imida- zolu w 10 ml chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu w temperaturze 0°C, dodaje powoli 10 ml ochlodzonego lodem, stezonego wodorotlenku amono¬ wego, oddziela warstwe wodna, ekstrahuje ja 3 porcjami po 20 ml chloroformu i polaczone roztwory organiczne suszy nad Na2S04, przesacza i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na 45 g krzemionki, eluujac 5% roztworem NH4OH w octanie etylu. Otrzymany oleisty produkt traktuje sie 1 molowym równowaznikiem eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac 0,5 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 227-228°C.Przyklad XI. Roztwór 1,29g 5H-5-/4-III-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-6,7,8,9- -tetrahydroimidazo[l,5-a]azepiny w 10ml chlorku tionylu utrzymuje sie w7 stanie wrzenia pod145105 9 chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odparowuje. Pozostalosc miesza sie chlorkiem metylenu i ochlodzonym lodem roztworem wodoroweglanu sodowego, oddziela war¬ stwe wodna i ekstrahuje ja 3 porcjami po 15 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad Na2SC4, odparowuje i oleista pozostalosc chromatografuje na 26 g krzemionki, eluujac 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Produkt traktuje sie 2 molowy równowazni¬ kiem kwasu fumarowego w etanolu, otrzymujac fumaryn 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7,8,9-tetrahy- droimidazo[l,5-a]azepiny o temperaturze topnienia 153-155°C.Przyklad XII. Roztwór 1,27g estru etylowego kwasu 4-[l-/4-cyjanobenzylo/-imidazol-5- -ilo]-buteno-2-karboksylowego-l w 27 ml tetrahydrofuranu traktuje sie w temperaturze 5°C i w atmosferze azotu 0,52 g Ill-rzed. butanolami potasowego i miesza w temperaturze 5°C w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 10 ml kwasu solnego i rozdziela warstwy.Fazeorganiczna ekstrahuje sie 2 porcjami po 10 ml In kwasu solnego i polaczone roztwory wodne ekstrahuje eterem, alkalizuje do wartosci pH = 8 i ekstrahuje 3 porcjami po 15 ml chlorku metylenu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje. Pozostalosc traktuje sie 1 równowaznikiem molowym eterowego roztworu chloro¬ wodoru i otrzymany staly produkt przekrystalizowuje z acetonu, otrzymujac 5-/4-cyjanofenylo/- -6-etoksykarbonylometylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [l,5-a]pirydyne o temperaturze topnienia 126-127°C.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w nizej opisany sposób, a). Roztwór 2,9 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu w 250 ml chlorku metylenu chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury -78°C i wkrapla 2,1 ml chlorku oksalilu, a po uplywie 30 minut, nadal w temperaturze -78°C, dodaje sie powoli roztwór 5 g 3-[l-/4-cyjanobenzylo/-imidazol-5-ilo]- -propanolu w 18 ml sulfotlenku dwumetylu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i dodaje 10,4 ml trójetyloaminy.Nastepnie pozostawia sie mieszanine aby ogrzala sie do temperaturypokojowej, po czym przemywa 4 porcjami po 100 ml wody, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na2S(4 i odparowuje. Otrzymuje sie 4,13 g aldehydu 3-[l-/4-cyjanobenzylo/-imidazol-5-ilo]-l-propiono- wego. IR /CH2CI2/: 2750, 2250, 1732 cm"1. b/. Roztwór 23 milimoli dwuizopropyloamidku litu, otrzymany z 3,2 ml dwuizopropyloaminy i 9,2 ml 2,5 M n-butylolitu w 170 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, chlodzi sie do temperatury -78°C i wkrapla don 4,2 ml dwuetylofosfonooctanu etylowego. Po uplywie 30 minut dodaje sie powoli roztwór 4,1 g aldehydu 3-[l-/4-cyjanobenzylo/-imidazol-5- ilo]-l-propionowego w 30 ml tetrahydrofuranu i miesza dalej w temperaturze -78°C w ciagu 2 godzin, po czym pozwala sie na ogrzanie mieszaniny do temperatury pokojowej i mieszajeszcza w ciagu 15 godzin. Nastepnie dodaje sie nadmiar nasyconego roztworu chlorku amonowego, oddziela warstwe wodna, ekstrahuje ja 2 porcjami po 50 ml octanu etylu i polaczone roztwory organiczne suszy nad Na2S04 i odparowuje. Oleista pozostalosc o barwie zóltej chromatografuje sie na 20 g krzemionki, otrzymujac 3,56 g estru etylowego kwasu 4-[l-/4-cyjanobenzylo/-imidazol- 5-ilo]-buteno-l~karboksylowego-l. IR (CH2CI2): 2240, 1720cm"1.Przyklad XIII. Roztwór 0,21 g chlorowodorku 5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylome- tylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny w 1,2ml etanolu i 1,2ml In NaOH miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, zakwasza do wartosci pH = 2, powtórnie ekstrahuje, zobojetnia i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z tetrahydrofuranem i organiczna faze traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru, otrzymujac 0,12 g 5-/4-cyjanofenylo/-6- -karboksymetylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyny o temperaturze topnienia 209- -211°C.Przyklad XIV. Roztwór 0,80 milimola dwuizopropyloamidku litu, wytworzony z 0,12ml dwuizopropyloaminy i 0,32 ml 2,5 M n-butylolitu w 6 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C, dodaje sie powoli do roztworu 0,17 g 5-/4-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5a]pirydyny w 2 ml tetrahydrofuranu o temperaturze -78°C. Po uplywie 0,5 godziny wkrapla sie 0,1 ml bromku benzylu, miesza w ciagu 1 godziny, dodaje 5 ml wody, zakwasza In kwasem solnym, rozciencza 20 ml eteru i rozdziela warstwy. Faze wodna zobojetnia sie (pH = 7), ekstrahuje 3 porcjami po 15 ml octanu etylu, suszy organiczne wyciagi nad Na2S04 i przesacza. Przesacz odparowuje sie i pozosta¬ losc o konsystencji piany traktuje 1 równowaznikiem molowym eterowego roztworu chlorowodo¬ ru, otrzymujac chlorowodorek 5-benzylo-5-/4-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5- -a]pirydyny o temperaturze topnienia 249-251°C.10 145105 Przyklad XV.20mgracemicznegochlorowodorku5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pirydyny podaje sie na kolumne z zelu krzemionkowego, zwiazanego /3-cyklo- dekstryna, majaca wymiary 4,6 X 250 mm i eluuje mieszanina wody z metanolem 7:3, przy pred¬ kosci przeplywu 0,8 ml/minute. Oddzielone frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /—/-5/-p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne o wartosci [ct]25d= -89,2° oraz / + /-5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne o war- tosci [er] d — + 85,02°. Oba zwiazki rozpuszczono oddzielnie w acetonie i traktowano 1 molarnym równowaznikiem chlorowodoru w eterze, otrzymujac odpowiednie chlorowodorki, a mianowicie pierwszy o temperaturze topnienia 82-83°C (bezpostaciowy) i drugi o temperaturze topnienia 218-220°C.Przyklad XVI. W sposób analogiczny do opisanego w poprzednich przykladach mozna wytworzyc takze nastepujace zwiazki: 5-/p-karbamoilofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne o temperaturze topnienia 181- -183°C, chlorowodorek 5-/p-tolilo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 173-175°C, fumaran 5-/p-formylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnie¬ nia 131°C, chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5-metylotio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 204-205°C, 5H-5-/4-III-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-6,7-dihydropiro- lo[l,2-c]imidazol o temperaturze topnienia 136-139°C, 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7-dihydropirolo[l,2-c]imidazol o temperaturze topnienia 227-228°C, 5H-5/4-cyjanofenylo/-6,7,8,9- tetrahydroimidazo [l,5-a]azepine o temperaturze topnienia 153-155°C, 5-/4-cyjanofenylo/-6-karboksymetylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne o temperaturze topnienia 209-211°C i chlorowodorek 5-benzylo-5-/4-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [l,5-a]pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 249-251°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa, (C1-C4) alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, (C1-C4) alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe (C1-C4) alkilowa, fenylo-/d- -C4/alkilowa, karboksy-/Ci-C4/alkilowa, /Ci-C4/alkoksykarbonylowa-/Ci-C4/alkilowa, /C1- -C4/alkilotio, karboksylowa lub /Ci-C4/alkoksykarbonylowa i n oznacza liczbe 1, 2 albo 3, przy czym gdy R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C1-C4/ alkilowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe /Ci-C4/alkilowa, fenylo-/Ci-C4/alkilowa, /Ci-C4/alkilotio, karboksy-/Ci-C4/alkilowa lub /Ci-C4/alkoksykarbonylo-/Ci-C4/alkilowa, wówczas n oznacza liczbe 1 albo 3, lub stereoi- zomerów, mieszanin stereoizomerów albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym co najmniej jeden z symboli R'2 i R"2 oznacza atom wodoru, a drugi ma znaczenie podane wyzej dla R2, Xi oznacza atom chlorowca, a n i R1 maja wyzej podane znaczenie, albo Xi oznacza grupe o wzorze =CH-COOH, ewentualnie w postaci zestryfikowanej nizszym rodnikiem alkilowym i R'2 oznacza atom wodoru otrzymujac zwiazki o wzorze 1 podstawione w pozycji 6 grupa karboksymetylowa lub grupa (C1-C4) alkoksy- karbonylometylowa, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zwiazek wolny lub inna sól i/albo otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela sie na pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomeryczna, taka jak race- mat, rozdziela sie na izomery optyczne. 2. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imida- zolu o ogólnym wzorze la, w którym R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (Ci-C4)alkilowa i R2 oznacza atom wodoru, rodnik (C1-C4) alkilowy lub fenylo(Ci-C4) alkilowy, grupe (C1-C4) alkilotio, karboksy-(Ci-C4)-alkilowa lub (Ci-C4)alkoksykarbonylo(Ci-C4)alkilowa, albo streo-145 105 11 izomerów mieszanin stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze cyklizuje sie w obecnosci zasady zwiazek o wzorze 2a, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Xi oznacza atom chlorowca, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/albo zwiazek majacy grupe tworzaca sól przeprowadza sie w sól i/albo otrzymana mieszanine racemiczna rozdziela sie na poszczególne enancjomery. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie 5-/3-chloropropylo/-l- -/p-cyjanofenylometylo/-1 H-imidazol, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tratrahydroimida- zo[l,5-a]pirydyne lub mieszanine stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku.145105 Wzór 1 R! PH2)rK Xi Ri Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa, (C1-C4) alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, (C1-C4) alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe (C1-C4) alkilowa, fenylo-/d- -C4/alkilowa, karboksy-/Ci-C4/alkilowa, /Ci-C4/alkoksykarbonylowa-/Ci-C4/alkilowa, /C1- -C4/alkilotio, karboksylowa lub /Ci-C4/alkoksykarbonylowa i n oznacza liczbe 1, 2 albo 3, przy czym gdy R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C1-C4/ alkilowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe /Ci-C4/alkilowa, fenylo-/Ci-C4/alkilowa, /Ci-C4/alkilotio, karboksy-/Ci-C4/alkilowa lub /Ci-C4/alkoksykarbonylo-/Ci-C4/alkilowa, wówczas n oznacza liczbe 1 albo 3, lub stereoi- zomerów, mieszanin stereoizomerów albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym co najmniej jeden z symboli R'2 i R"2 oznacza atom wodoru, a drugi ma znaczenie podane wyzej dla R2, Xi oznacza atom chlorowca, a n i R1 maja wyzej podane znaczenie, albo Xi oznacza grupe o wzorze =CH-COOH, ewentualnie w postaci zestryfikowanej nizszym rodnikiem alkilowym i R'2 oznacza atom wodoru otrzymujac zwiazki o wzorze 1 podstawione w pozycji 6 grupa karboksymetylowa lub grupa (C1-C4) alkoksy- karbonylometylowa, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zwiazek wolny lub inna sól i/albo otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela sie na pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomeryczna, taka jak race- mat, rozdziela sie na izomery optyczne.
2. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imida- zolu o ogólnym wzorze la, w którym R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (Ci-C4)alkilowa i R2 oznacza atom wodoru, rodnik (C1-C4) alkilowy lub fenylo(Ci-C4) alkilowy, grupe (C1-C4) alkilotio, karboksy-(Ci-C4)-alkilowa lub (Ci-C4)alkoksykarbonylo(Ci-C4)alkilowa, albo streo-145 105 11 izomerów mieszanin stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze cyklizuje sie w obecnosci zasady zwiazek o wzorze 2a, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Xi oznacza atom chlorowca, po czym zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/albo zwiazek majacy grupe tworzaca sól przeprowadza sie w sól i/albo otrzymana mieszanine racemiczna rozdziela sie na poszczególne enancjomery.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie 5-/3-chloropropylo/-l- -/p-cyjanofenylometylo/-1 H-imidazol, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tratrahydroimida- zo[l,5-a]pirydyne lub mieszanine stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku.145105 Wzór 1 R! PH2)rK Xi Ri Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL
PL1985259307A 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole PL145105B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL145105B1 true PL145105B1 (en) 1988-08-31

Family

ID=24494112

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259307A PL145105B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985259303A PL145103B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives
PL1985259306A PL145104B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine
PL1985259305A PL145814B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259303A PL145103B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives
PL1985259306A PL145104B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine
PL1985259305A PL145814B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (pl)
EP (1) EP0165904B1 (pl)
JP (1) JPS6112688A (pl)
KR (1) KR900008566B1 (pl)
AT (1) ATE62415T1 (pl)
AU (1) AU589565B2 (pl)
BG (7) BG60262B2 (pl)
CA (1) CA1276633C (pl)
CS (1) CS268672B2 (pl)
CY (1) CY1750A (pl)
DD (1) DD237510A5 (pl)
DE (1) DE3582452D1 (pl)
DK (1) DK170302B1 (pl)
DZ (1) DZ799A1 (pl)
ES (6) ES8702406A1 (pl)
FI (1) FI80694C (pl)
GR (1) GR851487B (pl)
HK (1) HK23494A (pl)
HU (1) HU202529B (pl)
IE (1) IE58070B1 (pl)
IL (1) IL75546A (pl)
MA (1) MA20459A1 (pl)
MX (1) MX9203369A (pl)
NO (1) NO162467C (pl)
NZ (1) NZ212483A (pl)
PH (1) PH23390A (pl)
PL (6) PL145105B1 (pl)
PT (1) PT80661B (pl)
RO (1) RO92583A (pl)
SU (6) SU1433413A3 (pl)
ZA (1) ZA854615B (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4797411A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CA2066369A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-20 Alex Elbrecht Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
AU682947B2 (en) * 1994-05-27 1997-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
BR0313081A (pt) * 2002-07-30 2005-07-12 Novartis Ag Combinação de um inibidor de aromatase com um bisfosfanato
ATE335744T1 (de) * 2002-08-07 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
PT1565463E (pt) * 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,5-a]piridina e métodos para tratar doenças mediadas pela aldosterona
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
AR049388A1 (es) * 2004-05-28 2006-07-26 Speedel Experimenta Ag Heterociclos como inhibidores de aldosterona sintasa
EP1765777A2 (en) * 2004-05-28 2007-03-28 Speedel Experimenta AG Bicyclic, nitrogen-containing heterocycles as aromatase inhibitors
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
KR20090020580A (ko) * 2006-05-26 2009-02-26 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 및/또는 11β-히드록실라제 억제제
CA2657258A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
RU2009110442A (ru) * 2006-08-25 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные производные имидазола для лечения нарушений, опосредованных альдостеронсинтазой, и/или 11-бета-гидроксилазой, и/или ароматазой
US20090325936A1 (en) * 2006-12-20 2009-12-31 Bilodeau Mark T Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
US8759365B2 (en) 2007-12-03 2014-06-24 Novartis Ag Organic compounds
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
TWI518073B (zh) * 2011-06-14 2016-01-21 美國禮來大藥廠 醛固酮合成酶抑制劑
CA2841117A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects
JP5749410B2 (ja) 2012-01-17 2015-07-15 ノバルティス アーゲー ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリルアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼ阻害薬の新たな形態および塩
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
MX2017009839A (es) * 2015-01-29 2017-11-02 Novartis Ag Proceso para la produccion de derivados de imidazolo condensados.
GB201511790D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
KR20230037680A (ko) * 2016-10-27 2023-03-16 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
IL314302A (en) 2018-05-03 2024-09-01 Damian Pharma Ag R-Pedrazole for use in the treatment of aldosteronism
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (pl) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
GB2101595B (en) * 1981-06-22 1985-05-30 Ciba Geigy Ag Substituted imidazo(1,5-a)pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI80694B (fi) 1990-03-30
NZ212483A (en) 1988-10-28
AU4385785A (en) 1986-01-02
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
PL145814B1 (en) 1988-11-30
IL75546A0 (en) 1985-10-31
FI80694C (fi) 1990-07-10
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
ES555538A0 (es) 1988-03-16
CY1750A (en) 1994-06-03
HUT37936A (en) 1986-03-28
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
GR851487B (pl) 1985-11-25
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
PH23390A (en) 1989-07-26
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
CS444985A2 (en) 1989-07-12
DK170302B1 (da) 1995-07-31
IL75546A (en) 1990-01-18
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
HK23494A (en) 1994-03-25
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
FI852399L (fi) 1985-12-21
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
DK277685A (da) 1985-12-21
PL145087B1 (en) 1988-08-31
BG60307B2 (en) 1994-07-25
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
PL254099A1 (en) 1986-09-09
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
JPH047746B2 (pl) 1992-02-12
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
IE58070B1 (en) 1993-06-30
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
RO92583A (ro) 1987-11-30
US4617307A (en) 1986-10-14
IE851520L (en) 1985-12-20
KR860000299A (ko) 1986-01-27
PT80661B (en) 1987-05-04
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
AU589565B2 (en) 1989-10-19
NO162467B (no) 1989-09-25
PL145348B1 (en) 1988-09-30
PL145104B1 (en) 1988-08-31
DK277685D0 (da) 1985-06-19
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
NO162467C (no) 1990-01-10
ES544344A0 (es) 1987-01-01
ES555539A0 (es) 1988-04-01
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
ES555540A0 (es) 1987-12-16
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
ZA854615B (en) 1986-02-26
PL145103B1 (en) 1988-08-31
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
NO852474L (no) 1985-12-23
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
ES555542A0 (es) 1988-03-16
HU202529B (en) 1991-03-28
CA1276633C (en) 1990-11-20
DD237510A5 (de) 1986-07-16
MX9203369A (es) 1992-09-01
CS268672B2 (en) 1990-04-11
PT80661A (en) 1985-07-01
BG60262B2 (en) 1994-03-31
MA20459A1 (fr) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145105B1 (en) Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
US4355040A (en) Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
US4353827A (en) Diazepine derivatives
EP0182165A1 (en) Thienyl condensed-pyrazole derivatives
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4434171A (en) Dibenzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and pharmaceutical methods using them
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
US4728645A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
HU190573B (en) Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them
PL114541B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles
US5021445A (en) Compounds useful for the treatment of hypoglycemia
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
US5428160A (en) Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US3891666A (en) 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation
US3962222A (en) 3A,4,6,7-Tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thiopyrano[4,3-C]pyrazole-2(3H)-alkanamine, and analogs
US5310750A (en) Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists
EP0221996B1 (en) SUBSTITUTED 2,3-DIHYDRO-6-HYDROXY-PYRIMIDO [2,1-f] PURINE-4,8(1H,9H)-DIONES
US5733908A (en) Tetracyclic 1,4-oxazine compounds
US5021411A (en) Imidazodiazepine derivatives
US3965108A (en) Amino derivatives of [1,2,3]thiadiazolo(5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters
US4886821A (en) 2-pyridinecarbothioamides and pharmaceutical compositions comprising the same useful as anti ulcer agents
NZ250579A (en) 2-thienylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CS268684B2 (en) Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production
US4950762A (en) 2-pyridinecarbothioamides, processes for preparation thereof