PL145814B1 - Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole - Google Patents

Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole Download PDF

Info

Publication number
PL145814B1
PL145814B1 PL1985259305A PL25930585A PL145814B1 PL 145814 B1 PL145814 B1 PL 145814B1 PL 1985259305 A PL1985259305 A PL 1985259305A PL 25930585 A PL25930585 A PL 25930585A PL 145814 B1 PL145814 B1 PL 145814B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
compounds
alkyl
salt
Prior art date
Application number
PL1985259305A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL145814B1 publication Critical patent/PL145814B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupier- scieniowych imldazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R* oznacza grupe cyja¬ nowa, nitrowa /Cj-C./alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /Cj-C./alkilokartamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa i R2 oznacza atom wodoru, rod¬ nik A^-C^/alkilowy lub fenylo-A^-^/alkilowy, grupe karboksy-/C1-C4/alkiIowa, /Cj-C^/alko- ksykarbonylo-/C1-C4/alkilowa, A^-C^/alkilotio, karboksylowa lub /Oj-C./alkoksykarbonylowa, Drzy czym podstawnik R2 o znaczeniu innym niz atom wodoru i podstawnik CgH.-R1 znajduja sie orzy róznych atomach wegla, jak równiez stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów albo farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako inhibitory aromatazy i moga byc stosowane jako substancje czynne srodków lecz¬ niczych.Niektóre zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla 1 moga wyste¬ powac jako enancjomery R lub S, albo mieszaniny enancjomerów, np. racematy. Wynalazek obejmu¬ je wytwarzanie wszystkich takich postaci zwiazków oraz mieszanin co najmniej dwóch izomerów, nt. mieszanin diastereoizomerycznych lub enancjomerycznych, jakie sa mozliwe, gdy czasteczka zwiazku o wzorze 1 ma jeden lub wieksza liczbe osrodków asymetrii, W zwiazkach o wzorze 1, rodnik /C^-C-/alkilowy stanowiacy podstawnik R1 lub R2, albo czesc podstawnika R2, korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja sole addycyjne z kwasami i korzystnie wytwarza sie takie sole ze znanymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi. Przykladami kwasów mineralnych sa kwasy takie jak solny, siarkowy i fosforowy, a jako kwasy organiczne stosuje sie alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe albo sulfo¬ nowe np* kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gllkolowy, mlekowy, Jablkowy, cytry¬ nowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, 145 8142 145 814 benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicy- lowy, embonowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfami¬ nowy. Mozna tez wytwarzac sole z aminokwasami, takimi jak arginia :l lizyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace wolna grupe karboksylowa, tworza so¬ le z metalami lub sole amoniowe, takie jak sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, np. z sodem, potasem, magnezem albo wapniem, albo sole z amoniakiem lub z odpo¬ wiednimi aminami. Sa to zwlaszcza sole z alifatycznymi, cykloalifatycznymi , cykloalifatyczno- alifatyczny.mi albo aralifatycznymi, pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, mono-, dwu- albo poliaminsLini, jak równiez z zasadaci heterocyklicznymi.Przykladami takich amin sa nizsze alkiloaminy, takie jak dwu- lub trójetyloamina, nizsze hydroksyalkiloamlny, takie jak 2-hydroksyetyloamina, dwu/2-hydroksyetylo/-amina lub trój/2- -hydroksyetylo/-amina, zasadowe, estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2-dwuety- loaminoetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopiperydyna, cyklo- alklloamlny, np. dwucykloheksyloamina, benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, albo zasady typu pirydyny, np. pirydyna, kolidyna i chinolina.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza hamuja one aktywnosc aromatazy u ssaków, w tym takze u ludzi. Ha przyklad, zwiazki te hamuja metaboliczna przemian** androgenów w estrogeny. Dzieki temu, zwiazki o wzorach 1 oraz 1a sa uzyteczne, np. przy zwalczaniu glnekomastii, to jest nadmiernego rozrostu sutków u osobników plci meskiej, gdyz hamuja aromatyzacje stereoidów u osobników plci meskiej, po¬ datnych do tego procesu. Poza tym, .zwiazki te sa uzyteczne np. przy zwalczaniu schorzen o podlozu estrogenowym, w tym równiez raka piersi, zwlaszcza u osobników plci zenskiej po de¬ finitywnym ustaniu miesiaczkowania, poniewaz hamuja synteze estrogenu. Takie dzialania wyka¬ zano w próbach In vitro oraz w próbach in vivo z ssakami rodzaju zenskiego, takimi jak swinki morskie, myszy, szczury, koty, psy i malpy.Próby hamowania aktywnosci aromatazy in vitro prowadzono metoda podana w J. Biol. Chem. 249, 5364 /1974/. Wartosc ICcn dla inhibitowania aromatazy mozna tez otrzymac np. in vitro 11 14. badajac kinetyke procesu hamowania przemiany 4- -C-androstenodionu w 4- *C-estron w ludzkich mikrosomach lozyskowych. Wartosci IC^ dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosza od okolo 10~° do okolo 10~9 mola/litr.Inhibitowanie aromatazy in vlvo mozna wykazac np. przez zmniejszanie zawartosci jajniko¬ wego estrogenu u samic szczura, którym najpierw wstrzyknieto gonadotropine z surowicy ciezar¬ nej klaczy oraz po uplywie 2 dni ludzka gonadotroplne lozyskowa i po uplywie jeszcze 1 dnia podano doustnie zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku i w 1 godzine pózniej androsteno- dion. Najnizsza, skuteczna dawka zwiazku o wzorze 1 lub 1a wynosila od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg.Dzialanie przeciwrakowe, zwlaszcza w przypadku raków o podlozu estrogenowya, mozna wyka¬ zac in vivo, np. u samic szczura Sprague-Dawley, u których za pomoca DMBA wywolano raka gru¬ czolu mlekowego. Próty takie ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku wykazaly cofanie sie schorzenia i brak nowych objawów przy dziennej dawce doustnej tych zwiazków wyno¬ szacej okolo 1-20 mg/kg.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie inhibltuja aromataze in vitro i In vivo, to równoczesnie nie maja zdolnosci inhi¬ bitowania rozszczepiania cholesterolowego lancucha bocznego In vivof poniewaz, jak stwierdzo¬ no na podstawie oceny organu wewnetrznego wydzielania, nie powoduja przerostu nadnercza.Dzieki zdolnosci Inhibitowania aromatazy, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze do zwalczania schorzen hormonalnych, np. raków o podlozu estrogenowym, zwlaszcza raka gruczolu mlecznego i takich nieprawidlowosci, jak np. ginekomastla, u zwierzat cieplokrwlstych, w tym takze u ludzi. Zwiazki te stanowia równocze¬ snie produkty wyjsciowe do wytwarzania innych, farmakologicznie cennych srodków leczniczych.Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R- ma znaczenie podane wyzej dla wzoru 1, a R2 oznacza atom wodoru, to jest zwiazki o wzorze 1a« Bardzo korzystne wlasciwosci maja tez pojedyncze stereolzomery tych zwiazków lub ich mieszani¬ ny oraz farmakologicznie dopuszczalne sole.145 814 3 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorce 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa i R,„ ma wyzej podane znaczenie, albo przez redukcje 7,8-dihydropochodnych zwiazków o wyzej opisanym wzorze 2. Rów¬ noczesnie z ta redukcja moze ewentualnie zachodzic redukcja podstawnika R- stanowiacego grupe hydroksymetylowa, przy czym grupa ta ulega redukcji do grupy metylowej.Jezeli redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym R. oznacza grupe cyjanowa, ni¬ trowa lub /Cj-C^/alkilowa, albo redukuje sie 7,8-dihydropochodna zwiazku o wyzej opisanym wzorze 2a, wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1a, w którym R. oznacza grupe cyjanowa, ni¬ trowa lub /Cj-C./alkiIowa.W procesie wedlug wynalazku prowadzi sie redukcje za pomoca wodoru w obecnosci katalizato¬ ra. Jako katalizator korzystnie stosuje sie pallad lub platyne na weglu drzewnym lub nikiel Raneya, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego i w temperaturze pokojo¬ wej lub podwyzszonej, np. okolo 60°C.Jezeli w którymkolwiek z wymienionych wyzej produktów posrednich znajduja sie grupy mo¬ gace zaklócac przebieg reakcji, np. grupy karboksylowe, hydroksylowe lub aminowe, to korzyst¬ nie Jest zabezpieczac je na okres przejsciowy za pomoca grup dajacych sie latwo usuwac. Dobór tych grup zalezy od szeregu czynników, np. od charakteru frupy zabezjpieczanej, od budowy i trwalosci czasteczki, w której wystepuje ta grupa i od warunków reakcji. Grupy zabezpiecza¬ jace odpowiadajace tym warunkom oraz sposoby ich wprowadzania 1 usuwania sa znane np. z pu¬ blikacji J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, Londyn, Nowy Jork 1973. Tak np. grupy karboksylowe mozna zabezpieczac przez ich estryfikacje, np. wytwa¬ rzajac ewentualnie podstawione nizsze estry alkilowe, np. metylowe, albo estry benzylowe, z których estrowe ugrupowanie mozna nastepnie latwo usuwac w lagodnych warunkach, zwlaszcza alkalicznych. Grupy zabezpieczajace grupy aminowe i hydroksylowe, które mozna latwo usuwac w lagodnych warunkach, sa np. grupami acylowymi, takimi jak nizsze grupy alkanoilowe, ewen¬ tualnie podstawione chlorowcem, np. grupa formyIowa lub trójchioroacetylowa, albo organiczna grupa siliIowa, np. nizsza grupa trójalkilosililowa, taka jak trójmetylosililowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, np. podanymi nizej w przykladach. Sole addycyjne tych zwiazków z kwasami wytwarza sie rów¬ niez znanymi metodami, np. dzialajac na wolny zwiazek kwasem lub odpowiednim srodkiem aniono¬ wymlennym, Sole te przeprowadza sie w wolne zwiazki w zwykly sposób, np. sól addycyjna z kwa¬ sem traktuje sie odpowiednim srodkiem zasadowym, takim jak alkoholan, np. 111-rzed. butanolan potasowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupy kwasowe, np. grupy karboksylowe, mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, dzialajac zasadami, np. wo¬ dorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego, albo sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodoroweglanem sodowym, lub tez amoniakiem albo amina. Z takich soli wolne zwiazki otrzymuje sie przez dzialanie kwasem. Wolne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja dzialanie bardzo zblizone, totez gdy jest mowa o tych zwiazkach, to dotyczy to zarówno zwiazków wolnych jak i ich soli.W zaleznosci od doboru produktów wyjsciowych i sposobów postepowania, zgodnie z wynalaz¬ kiem wytwarza sie nowe zwiazki w postaci jednego izomeru lub mieszanin izomerów. Na przyklad, w przypadku obecnosci chiralnych atomów wegla otrzymuje sie izomery optyczne, takie jak anty¬ pody, albo mieszaniny optycznych izomerów, takie jak racematy, albo mieszaniny diastereoizo- merów.Otrzymane mieszaniny diastereoizomerów mozna rozdzielac na podstawie róznic fizykochemi¬ cznych wlasciwosci skladników, np. za pomoca chromatografii i/albo frakcjonowanej krystali¬ zacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielac na antypody optycznie znanymi metodami, nv. chromato¬ graficznie, stosujac optycznie czynna faze stacjonarna, albo przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, lub przy uzyciu mikroorganizmów.Mozna tez posredni produkt lub produkt koncowy o charakterze kwasowym poddawac reakcji z optycznie czynna zasada, wytwarzajaca sole z racemlcznym kwasem, po czym sole te rozdziela sie, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których za pomoca odpowiednich srodków mozna uwalniac antypody. Zasadowe produkty racemiezne mozna podobnie roz¬ dzielac na antypody, np. rozdzielajac ich diastereoizomeryczne sole za pomoca frakcjonowanej krystalizacji d- i 1-winianów.4 145 814 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w tym tez ich sole, moga wystepowac w po¬ staci wodzAanów lub zawierac inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji.Zwiazki o wzorach 2 i 2af stosowane jako produkty wyjsciowe w procesie wedlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi. Niektóre ze sposobów wytwarzania tych zwiazków podano w opisie patentowym nr 145 087 /zgloszenie nr P. 254 099/. Inny sposób wytwarzania tych zwiazków polega na cykli- zacji zwiazków o wzorach 3 lub 3a, w których Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie. Cyklizacje te prowadzi ule w srodowisku zasadowym, w obecnosci zasady, która latwo przyjmuje protony, korzystnie w obecnosci aminy,np. aminy trzeciorzedowej. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzys¬ tnie alkohole, np. metanol, etanol lub izopropanol, ketony, np. aceton, etery, np. dioksan lub tetranydrofuran, a takze weglowodory lub weglowodory chlorowcowane, np. benzen, chlorek metyle¬ nu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, korzystnie powyzej temperatury 60°C. Korzystnie Jest prowadzic te reakcje w atmosferze obojetnego gazu,, zwlaszcza azotu.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia czynne sub¬ stancje srodków leczniczych, które mozna podawac doJelitowo lub pozajelltowo. Srodki te ourócz skutecznie dzialajacej ilosci czynnej substancji zawieraja farmakologicznie dopuszczal¬ ny nosnik lub miesssanine nosników. Jako nosniki stosuje sie stale lub ciekle substancje nie¬ organiczne lub organiczne. Srodki do podawania doustnego maja postac np. drazetek, tabletek lub kapsulek 1 oprócz nosnika zawieraja po okolo 5*100 mg, a korzystnie okolo 10-50 mg zwiaz¬ ku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.Dzienna dawka tych zwiazków dla ssaków wynosi okolo 0,1-100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do okolo 50 mg/kg'i jej wielkosc zalezy od rodzaju ssaka, a w przypadku ludzi takze od wieku osoby przyjmujacej lek oraz od sposobu podawania leku. Przy podawaniu pozajelitowym, np. do¬ miesniowym, podskórnym lub dozylnym, dawki te sa z reguly mniejsze od stosowanych przy poda¬ waniu dojelltowym, np. doustnym lub doodbytnlczym. Srodki do podawania dojelitowego korzyst¬ nie stosuje sie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub czopków, a do podawania pozajeli¬ towego zwlaszcza w postaci roztworów lub emulsji do wstrzykiwania lub roztworów infuzyjnych.Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami, przez mieszanie, granulowanie, konfekcjonowa¬ nie, rozpuszczanie lub liofilizowanie. Na przyklad, srodki do podawania doustnego mozna wy¬ twarzac mieszajac substancje czynna ze stalymi nosnikami i ewentualnie granulujac otrzymana mieszanine, przy czym mozna tez stosowac odpowiednie skladniki do tabletek lub rdzeni draze¬ tek.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, sa czesciami wagowymi, a procesy odparowywania, jezeli nie podano inaczej, prowadzi sie pod cisnieniem zmniejszonym, korzystnie okolo 20-130 hPa.Przyklad I. 5-/p-cyjanofenylo/imidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 0,1 g 5-/p-IH- -rzed. butyloaminokarbonylofenylo/imidazo/"l,5-a_7pirydyny w 3 ml toluenu dodaje sie 40 ml tlenochlorku fosforowego i utrzymuje w temperaturze 90°C w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w 30 ml chloroformu w temperaturze 0°C. Nastepnie dodaje sie ochlodzonego lodem wodorotlenku amonowego, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na^SOj 1 odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na krzemionce, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 117-118°C. Jego chlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 255-257°C.Przyklad II. 5-/p-etoksykarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 9,8 g 2-/p-etoksykarbonylofenylo/-6-formyloaminon!etylopirydyny i 11,15 g tlenochlorku fosforu w 26 ni toluenu utrzymuje sie w temperaturze 90°C w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C 1 alkalizuje nadmiarem ochlodzonego lodem roztworu wodorotlenku amonowego. Faze organiczna od¬ dziela sie, suszy, odparowuje 1 stala pozostalosc chromatografuje na 100 g zelu krzemionkowe¬ go, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, który po przekryetalizowa- niu topnieje w temperaturze 1ie-119°C.Stosowany tu zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco. a/ 6-cyJano-2-/p-etoksykarbonylofenylo/-pirydyna. 8,9 ml 40 % kwasu nadtlenooctowego wkra- pla sie do 14,08 g 2-/p-etoksykarbonylofenylo/-plrydyny tak, aby utrzymac temperature145 814 5 mieszaniny 80-85°cT. Nastepnie mieszanina utrzymuje sie w temperaturze 90°C w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia do ochlodzenia sie do temperatury pokojowej i nadmiar kwasu nadtlenoocto- wego rozklada wodnym roztworem siarczynu sodowego* Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu^ przesacza roztwór przez celit 1 odparowuje. Pozo¬ staly po odparowaniu N-tlenek 2-/p-etoksykarbonylofenylb/-pirydyny traktuje sie 6,66 g siar¬ czanu dwumetylowego w 62 ml toluenu w temperaturze 90°C w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik 1 pozostalosc rozpuszcza w ochlodzonej lodem mieszaninie 8 ml wody 1 9,3 ml 1n wodorotlenku sodowego. Nastepnie dodaje sie powoli roztwór 13f64 g cyjanku potasowego w 10 ml wody i utrzymuje mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu 24 godzin, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy wyciag nad Ha2S0. i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac podany w tytule /a/ zwiazek, IR /CH2C12/ 2200 cm . b/ 6-aminometylo-2-/p-etoksykarbonylofenylo/-pirydyna. 16,23 g 6-cyjano-2-/p-etoksykar- bonylofenylo/-plrydyny w 254 ml metanolu z dodatkiem 12,9 ml stezonego kwasu solnego i 2,63 g 10 % palladu na weglu drzewnym uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym az do wchloniecia 2 równowazników molowych wodoru, po czym dodaje sie 6,9 g metanolami sodowego i odsacza kata¬ lizator. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml chlorku metylenu, odsacza sole, odparowuje przesacz i pozostalosc przekrystalizowuje z chloroformu, otrzymujac podany w tytule A/ swiazek o temperaturze topnienia 141-143°C. c/ 2-/p-etok8ykarbonylofenylo/-6-formyloaminometylopirydyna. Roztwór 0,76 g 6-aminofenylo- -2-/p-etoksykaxbonylofenylo/-pirydyny w 10 ml kwasu mrówkowego utrzymuje sie w temperaturze 90°C w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi do temperatury 0°C, alkalizuje nadmiarem roztworu wo¬ dorotlenku amonowego i ekstrahuje chloroformem. Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje, otrzymujac podany w tytule /c/ zwiazek, który po przekryetalizowaniu z toluenu topnieje w tem¬ peraturze 11'915-120,5°C Przyklad III. 5-/p-karboksyfenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 1,18 g 5-/p-etoksykarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 10 ml etanolu i 14 ml 1n roztworu wo¬ dorotlenku amonowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi 1 odparowuje. Pozostalosc miesza sie z woda i octanem etylu, oddziela faze wodna, doprowadza jej wartosc pH do 5» odsacza osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac po¬ dany w tytule zwiazek, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 308-310°C.Przyklad IY. 5-/p-IH-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna.Do zawiesiny 0,4 g 5-/p-karboksyfenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 40 ml chlorku metylu doda¬ je sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu dodaje sie 30 ml N,N-dwumetyloformamidu 1 nastepnie 0,16 ml chlorku oksalilu, po czym miesza az do ustania wydzielania sie gazu, wkrapla 0,46 ml Ill-butyloaminy, miesza dalej i po uplywie 90 minut dodaje 10 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, suszy nad Na^SO. i odparowuje, otrzymujac podany w tytule zwiazek, o temperaturze topnienia 128-131°C.Przyklad V. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7 pirydyny. Roztwór 1,13 g 5-/p-karbamoilofenylo/-5»6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny i 1,0 ml tlenochlorku fosforowego w 30 ml chloroformu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi i odparowuje z toluenem. Oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 30 ml ochlodzonego lodem 50 % roztworu wodorotlenku amonowego, oddziela faze organiczna, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc wraz z octanem etylu przesacza sie przez 20 g krzemionki, otrzymujac wolny zwiazek podany w tytule. Produkt ten rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, traktu¬ je 1,2 ml 3n eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac chlorowodorek tego zwiazku, topnie¬ jacy w temperaturze 209-210°C.Przyklad VI. Chlorowodorek 5-/p-tolilo/-5f6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7piry- dyny. Roztwór 0,36 g 5-/p-hydroksymetylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 25 ml etanolu z dodatkiem 6,4 ml stezonego kwasu solnego uwodornia sie w obecnosci 0,15 g 10 % palladu na weglu drzewnym, w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 2760 hPa, w ciagu 4 godzin, po czym od¬ sacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Pozostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu 1 roztworem wodoroweglanu sodowego, faze organiczna suszy nad Na^SO. i odparowuje. Oleista pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce, eluujac octanem etylu. Otrzymany zwiazek przeprowadza sie w chlorowodorek, dzialajac 1,1 równowaznikiem molowym eterowego6 145 814 roztworu chlorowodoru w srodowisku acetonu. Otrzymany chlorowodorek topnieje w temperaturze 173-175°C.Przyklad VII.. 5-/p-hydroksymetyl ofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna. 1 g 5-/p-eto- ksykarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny rozpuszcza sie w 26 ml chlorku metylenu w tempe¬ raturze -78°C 1 w atmosferze azotu, po czym wkrapla sie 6,6 ml wodorku dwuizobutyloglinowego /11,4 mllimola/ i miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 1,5 ml metanolu, usuwa ka¬ piel chlodzaca, dodaje 15 ml wody, odsacza sole i organiczna faze suszy nad Na^SO^ 1 odparo¬ wuje. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 137-t38°C.Przyklad VIII. 5-/p-cyjanofenylo/-7,8-dihydroimidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 0,24 g 1-/p-cyjanofenylometylo/-5-/2-formyloetylo/-1H-imidazolu w 10 ml bezwodnego etanolu z dodatkiem 20 mg III-rzed. butanolami potasowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna i w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i odparowuje, otrzymujac podany w tytule zwiazek.Stosowany w tym przykladzie? produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 0,14 ml sulfotlenku dwumetylu w 5 ml chlorku metylenu chlodzi sie w atmosferze azotu do tem¬ peratury -78°C, po czym wkrapla sie 0,1 ml chlorku oksalilu. Po uplywie 30 minut dodaje sie powoli roztwór 0,24 g 1-/p-cyjanofenylometylo/-5-/3-hydroksypropylo/-1H-imidazolu w 1 ml chlorku metylenu i 0,2 ml sulfotlenku dwumetylu. Miesza sie dalej w temperaturze -78°C 1 po uolywie 2 godzin dodaje powoli 1 ml trójetyloaminy i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Nastepnie rozciencza sie 30 ml chlorku metylenu, plucze 3 razy 10 ml wody, suszy nad Ka^SO, i odparowuje, otrzymujac 1-/p-cyjanofenylometylo/-5-/2-formyloetylo/- -1H-imidazol w postaci produktu oleistego. NMR /60MHZ/: Przyklad IX. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roz¬ twór 1,6 g 5-/p-cyjanofenylo/-7,8-dihydroimidazo^"l,5-a_7pirydyny w 50 ml octanu etylu uwo¬ dornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 0,2 g 5 % palladu na weglu drzewnym. Po wchlonieciu teoretycznie okreslonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator 1 odparowuje roz¬ puszczalnik, otrzymujac podany w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 117-118°C.Przyklad X. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7pirydyna. Roz¬ twór 54 mg chlorowodorku 5-/p-cyjanofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 5,0 ml metanolu uwo¬ dornia sie w pokojowej temperaturze i pod atmosferycznym cisnieniem, w obecnosci 0,1 g 10 % palladu na weglu drzewnym. Po uplywie 30 minut odsacza sie katalizator, dodaje 0,21 ml 1n NaOH, przesacza i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu, przesacza przez cellt 1 odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, elu- ujac octanem etylu i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad XI. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyna. Mie¬ szanine 85 mg 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny i 74 mg cyjanku miedziawego w 1 ml N,N-dwume tylo formamidu utrzymuje sie w temperaturze 120°C, w atmosferze azotu w ciagu 11 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu.Organiczne wyciagi suszy sie nad Na^SO., odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc chromatogra¬ fu je na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, top¬ niejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad XII. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyna.Roztwór 2,01 g 5-/p-forinylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny i 0,96 g kwasu azotowodorowego w 30 ml benzenu utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przy uzyciu zewnetrz¬ nej kapieli i dodaje kroplami 0,8 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i zobojetnia. Oddziela sie faze organiczna, suszy ja nad Ka^SO. i odparowuje. Olei¬ sta pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie zwiazek podany w tytule.Przyklad XIII. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7pirydyna. Do ochlodzonego w kapieli lodowej roztworu 2,13 g 5-/p-aminofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo Z"195-a_7pirydyny w 4 ml stezonego kwasu solnego i 10 ml wody dodaje sie powoli roztwór 0,78 g azotynu sodowego w 2 ml wody. Otrzymany roztwór wkrapla sie do ochlodzonego lodem roztworu 3,0 g cyjanku miedziawego w 10 ml wody, utrzymujac temperature mieszaniny 30-40°C. nastepnie ojrrzewa sie mieszanine na lazni parowej w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, alkalizuje do145 814 7 wartosci pH«9, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule.Przyklad XIV. Roztwór 0,21 g chlorowodorku 5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylo- metylo-5f6,7f8-tetrahydroimidazo/~1t5-a_7pirydyny w 1,2 ml etanolu i 1,2 ml 1n NaOH miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, zakwasza do wartosci pH*<2, powtórnie ekstrahuje, zobojetnia i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z tetrahydroufuranem 1 organi¬ czna faze traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru, otrzymujac 0,12 g 5-/4-cyjanofenylo/ /-6-karboksymetylo-5f6t7,8-tetrahydroimidazo/~1 »5-a_7pirydyny o temperaturze topnienia 209- -211°C.Przyklad XV. W sposób analogiczny do opisanego w poprzedzajacym przykladzie wy¬ twarza sie chlorowodorek 7-/p-cyjanofenylo/-5|6f7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 253-254°C.Przyklad XVI. 20 mg racemicznego chlorowodorku 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny podaje sie kolumne z zelu krzemionkowego „ zwiazanego fi -cyklo- dekstryna, majaca wymiary 4,6 x 250 mm 1 eluuje mieszanina wody z metanolem 7:3* przy pred¬ kosci przeplywu 0,6 ml/minute. Oddzielone frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /-/-5-/p-cyjanofenylo/-5f6f7t8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7Tiirydyne o wartosci C*&j^ ¦ -69f2° or^z A/-5-/p-cyjanofenylo/-5»6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7pirydyne 0 wartosci £2Jj? »¦ ?85f02°. Oba zwiazki rozpuszczono oddzielnie w acetonie 1 traktowano 1 molaraym równowaznikiem chlorowodoru w eterze, otrzymujac odpowiednie chlorowodorki, a mia¬ nowicie nierwszy o temoeraturze topnienia 82-83°C /bezpostaciowy/ 1 drugi o temperaturze top¬ nienia 218-220°C.Crzyklad XVII. V sposób analogiczny do opisanego w poprzednich przykladach wy¬ twarza sie takze nastepujace zwiazki: 5-/p-karbamoilofenylo/-5»6,7f8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyne o temperaturze topnie¬ nia 181-183°C, chlorowodorek 5-/p-tolilo/-5t6,7f8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny o temperaturze top¬ nienia 173-175°C, fumaran 5-/p-formylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o temperaturze topnienia 131°C, chlorowodorek 5-/p-Dromofenylo/-5»6,7f8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o temperaturze tonnienia 216°C, 5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylo-5t6,7,8-tetrahydroimidazo/~1 ,5-a_7pirydyne o tempe¬ raturze topnienia 126-127°C, 5-/4-cyjanofenylo/-6-karboksymetylo-5t6,7,8-tetrahydroii2idazo/~1, 5-a_7uirydyne o tempera¬ turze topnienia 209-211°C i chlorowodorek 7-/?-cyjanofenylo/-5f6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o temperatu¬ rze topnienia 253-254°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C--C-/alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /C.-C./alkilokarba- moilowa, formyIowa lub hydroksyiminometylowa, a R^ oznacza atom wodoru, grupe /C.-C- /alkilo¬ wa, fenylo/Cj-C-/alkilowa, karboksy/C^C,/alkilowa, /Cj-C./alkoksykarbonylo/Ci-C-/alkiIowa, /C1-C-/alkilotio, karboksylowa lub /C.-C./alkoksykarbonylowa, przy czym podstawnik R2 i pod¬ stawnik C^H.-R^ znajduja sie. przy róznych atomach wegla i gdy R^ oznacza grupe cy janowa, ni¬ trowa lub /C.-C./alkilowa 1 R- oznacza atom wodoru, wówczas podstawnik C^FL-Rj znajduje sie przy jednym z atomów wegla w pozycjach 6,7 albo 8, albo stereo izomerów, mieszanin stereolzome- rów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa i 1^ na wyzej podane znaczenie, albo redukcji poddaje sie 7,8-dihydro- pochodna zwiazku o wyzej opisanym wzorze 2, przy czym równoczesnie podstawnik R1 oznaczajacye 145 8H grupe hydroksymetylowa ewentualnie redukuje sie do grupy metylowej, a nastepnie, zwiazek o wzorze 1» otrzymany w postaci wolnej, ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, albo zwiazek otrzymany w postaci soli przeprowadza sie w zwiazek wolny lub w inna sól l/albo otrzymana mieszanine Izomerów lub racematów rozdziela sie na pojedyncze Izomery lub racematy l/albo otrzymana mieszanine enancjoneryczna, taka jak racemat, ewentualnie rozdziela sie na Izomery optyczne. 2. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwuplersclenlowych Imldazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C.-C-/alkilowa, a IU oznacza atom wodoru 1 podstawnik C^H^-R.. znajduje sie przy atomie we¬ gla w pozycji 5, to jest zwiazków o wzorze 1a, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa, albo 7,8-dihydropochodna tego zwiazku, redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora procesu uwo¬ dorniania, redukujac ewentualnie równoczesnie podstawnik R^ oznaczajacy grupe hydroksymetylowa do grupy metylowej, po czym otrzymany zwiazek wolny, majacy grupe dajaca sól, ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól, albo zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zwiazek wolny lub w Inna sól i/albo otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na pojedyncze enancjomery. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze uwodornieniu poddaje sie 5-/p-cyjanofenylo/imidazo/"l f5-a_7plrydyne, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5f6f7,8-tetrahy- droimidazo/~1,5-a_7pirydyne, stereoizomer lub mieszanine stereolzomerów tego zwiazku lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.Wzór 1 OHC MY OHC JMxHvJ Wzór 2a Pracownia Poligraficzna IIP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C--C-/alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /C.-C./alkilokarba- moilowa, formyIowa lub hydroksyiminometylowa, a R^ oznacza atom wodoru, grupe /C.-C- /alkilo¬ wa, fenylo/Cj-C-/alkilowa, karboksy/C^C,/alkilowa, /Cj-C./alkoksykarbonylo/Ci-C-/alkiIowa, /C1-C-/alkilotio, karboksylowa lub /C.-C./alkoksykarbonylowa, przy czym podstawnik R2 i pod¬ stawnik C^H.-R^ znajduja sie. przy róznych atomach wegla i gdy R^ oznacza grupe cy janowa, ni¬ trowa lub /C.-C./alkilowa 1 R- oznacza atom wodoru, wówczas podstawnik C^FL-Rj znajduje sie przy jednym z atomów wegla w pozycjach 6,7 albo 8, albo stereo izomerów, mieszanin stereolzome- rów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa i 1^ na wyzej podane znaczenie, albo redukcji poddaje sie 7,8-dihydro- pochodna zwiazku o wyzej opisanym wzorze 2, przy czym równoczesnie podstawnik R1 oznaczajacye 145 8H grupe hydroksymetylowa ewentualnie redukuje sie do grupy metylowej, a nastepnie, zwiazek o wzorze 1» otrzymany w postaci wolnej, ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, albo zwiazek otrzymany w postaci soli przeprowadza sie w zwiazek wolny lub w inna sól l/albo otrzymana mieszanine Izomerów lub racematów rozdziela sie na pojedyncze Izomery lub racematy l/albo otrzymana mieszanine enancjoneryczna, taka jak racemat, ewentualnie rozdziela sie na Izomery optyczne.
2. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwuplersclenlowych Imldazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C.-C-/alkilowa, a IU oznacza atom wodoru 1 podstawnik C^H^-R.. znajduje sie przy atomie we¬ gla w pozycji 5, to jest zwiazków o wzorze 1a, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa, albo 7,8-dihydropochodna tego zwiazku, redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora procesu uwo¬ dorniania, redukujac ewentualnie równoczesnie podstawnik R^ oznaczajacy grupe hydroksymetylowa do grupy metylowej, po czym otrzymany zwiazek wolny, majacy grupe dajaca sól, ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól, albo zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zwiazek wolny lub w Inna sól i/albo otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na pojedyncze enancjomery.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze uwodornieniu poddaje sie 5-/p-cyjanofenylo/imidazo/"l f5-a_7plrydyne, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5f6f7,8-tetrahy- droimidazo/~1,5-a_7pirydyne, stereoizomer lub mieszanine stereolzomerów tego zwiazku lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 OHC MY OHC JMxHvJ Wzór 2a Pracownia Poligraficzna IIP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL
PL1985259305A 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole PL145814B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL145814B1 true PL145814B1 (en) 1988-11-30

Family

ID=24494112

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives
PL1985259306A PL145104B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine
PL1985259303A PL145103B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985259305A PL145814B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole
PL1985259307A PL145105B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives
PL1985259306A PL145104B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine
PL1985259303A PL145103B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259307A PL145105B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (pl)
EP (1) EP0165904B1 (pl)
JP (1) JPS6112688A (pl)
KR (1) KR900008566B1 (pl)
AT (1) ATE62415T1 (pl)
AU (1) AU589565B2 (pl)
BG (7) BG60262B1 (pl)
CA (1) CA1276633C (pl)
CS (1) CS268672B2 (pl)
CY (1) CY1750A (pl)
DD (1) DD237510A5 (pl)
DE (1) DE3582452D1 (pl)
DK (1) DK170302B1 (pl)
DZ (1) DZ799A1 (pl)
ES (6) ES8702406A1 (pl)
FI (1) FI80694C (pl)
GR (1) GR851487B (pl)
HK (1) HK23494A (pl)
HU (1) HU202529B (pl)
IE (1) IE58070B1 (pl)
IL (1) IL75546A (pl)
MA (1) MA20459A1 (pl)
MX (1) MX9203369A (pl)
NO (1) NO162467C (pl)
NZ (1) NZ212483A (pl)
PH (1) PH23390A (pl)
PL (6) PL145348B1 (pl)
PT (1) PT80661B (pl)
RO (1) RO92583A (pl)
SU (6) SU1433413A3 (pl)
ZA (1) ZA854615B (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4797411A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
EP0514015A1 (en) * 1991-04-19 1992-11-19 Merck & Co. Inc. Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
US5587392A (en) * 1994-05-27 1996-12-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
AU2003250190A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-23 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
CA2494636A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Novartis Ag Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
CN100447142C (zh) * 2002-11-18 2008-12-31 诺瓦提斯公司 咪唑并[1,5a]吡啶衍生物及治疗醛固酮所介导疾病的方法
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
US8680079B2 (en) * 2004-05-28 2014-03-25 Novartis Ag Tetrahydro-imidazo [1,5-A] pyridyin derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JP2008500998A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 複素環式化合物およびアルドステロンシンターゼ阻害薬としてのそれらの使用
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
US20100240641A1 (en) * 2006-05-26 2010-09-23 Julien Papillon Aldosterone Synthase and/or 11B-hydroxylase Inhibitors
PL2049517T3 (pl) 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
KR20090055595A (ko) * 2006-08-25 2009-06-02 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 및/또는 11-베타-히드록실라제 및/또는 아로마타제에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 융합 이미다졸 유도체
EP2120938A4 (en) * 2006-12-20 2010-12-08 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOPYRIDINE ANALOGUE AS CB2 RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, RESPIRATORY AND NON-RESPIRATORY DISEASES
WO2009059943A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
WO2009071509A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
EP2594557B1 (en) 2009-05-28 2016-08-10 Novartis AG Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
MX2011012627A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de nepralisina.
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
AR086665A1 (es) 2011-06-14 2014-01-15 Lilly Co Eli Inhibidor de aldosterona sintasa y composiciones farmaceuticas
TWI627167B (zh) 2011-07-08 2018-06-21 諾華公司 用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法
AP2014007762A0 (en) * 2012-01-17 2014-07-31 Novartis Ag New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2C]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN105073762B (zh) 2013-02-14 2017-03-08 诺华股份有限公司 作为nep(中性内肽酶)抑制剂的取代的联苯丁酰膦酸衍生物
UY35671A (es) 2013-07-25 2015-02-27 Novartis Ag Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética
EP3024845A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
SG11201704758XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
SI3250555T1 (sl) * 2015-01-29 2021-08-31 Recordati Ag Postopek za proizvodnjo kondenziranih imidazolo derivatov
GB201511790D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
BR112020022173A2 (pt) 2018-05-03 2021-02-02 Damian Pharma Ag r-fadrozol para uso no tratamento de aldostonerismo
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (pl) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUT37936A (en) 1986-03-28
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
FI80694C (fi) 1990-07-10
ES555540A0 (es) 1987-12-16
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
PL145104B1 (en) 1988-08-31
MX9203369A (es) 1992-09-01
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
BG60262B2 (en) 1994-03-31
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
CA1276633C (en) 1990-11-20
PT80661B (en) 1987-05-04
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
CY1750A (en) 1994-06-03
ES544344A0 (es) 1987-01-01
ES555542A0 (es) 1988-03-16
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
NO162467B (no) 1989-09-25
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
DK170302B1 (da) 1995-07-31
PH23390A (en) 1989-07-26
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
IL75546A (en) 1990-01-18
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
IL75546A0 (en) 1985-10-31
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
DK277685A (da) 1985-12-21
IE851520L (en) 1985-12-20
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
MA20459A1 (fr) 1985-12-31
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
ES555539A0 (es) 1988-04-01
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
HU202529B (en) 1991-03-28
DD237510A5 (de) 1986-07-16
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
ES555538A0 (es) 1988-03-16
FI852399L (fi) 1985-12-21
GR851487B (pl) 1985-11-25
HK23494A (en) 1994-03-25
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
PL145105B1 (en) 1988-08-31
PL145087B1 (en) 1988-08-31
NZ212483A (en) 1988-10-28
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
CS268672B2 (en) 1990-04-11
PL145103B1 (en) 1988-08-31
FI80694B (fi) 1990-03-30
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
BG60307B2 (en) 1994-07-25
CS444985A2 (en) 1989-07-12
KR860000299A (ko) 1986-01-27
JPH047746B2 (pl) 1992-02-12
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
US4617307A (en) 1986-10-14
AU4385785A (en) 1986-01-02
ZA854615B (en) 1986-02-26
AU589565B2 (en) 1989-10-19
IE58070B1 (en) 1993-06-30
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
PT80661A (en) 1985-07-01
NO162467C (no) 1990-01-10
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
RO92583A (ro) 1987-11-30
PL145348B1 (en) 1988-09-30
PL254099A1 (en) 1986-09-09
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
NO852474L (no) 1985-12-23
DK277685D0 (da) 1985-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145814B1 (en) Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole
CA3099151A1 (en) Substituted heterocyclic inhibitors of ptpn11
US4783461A (en) 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives
CZ280769B6 (cs) Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
NZ232166A (en) 3-(pyridyl)-pyrrolopyridine derivatives and hydrogenated pyrrolopyridine derivatives; pharmaceutical compositions
MXPA01010915A (es) Esteroides sustituidos con 3alfa-hidroxi-3beta mexoximetil- 21 -heterociclo, con actividad anestesica.
SK109999A3 (en) Compounds for inhibition of gastric acid secretion
JP3281320B2 (ja) 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類
PT90368B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1h-imidazol-4-il)alquil-benzamidas substituidas
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
GB1569251A (en) Pyridobenzodiazepines
FR2593818A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3354375B2 (ja) １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
PT95747B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1h-benzo-triazol siubstituido por (6,7-di-hidro-5h-pirrolo /1,2-c/imidazol-5-ilo) e (5,6,7,8-tetra-hidro-imidazol/1,5-a/piridin-5-ilo)
EA003941B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
IE903616A1 (en) Neuroprotectant Agents
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
PL106884B1 (pl) Sposob wytwarzania nowej pochodnej 6-metylo-8-metyloergoliny
EA003991B1 (ru) Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения
JP2960141B2 (ja) アロイル尿素
CZ324096A3 (en) 2-(AMINOMETHYL)-3,4,7,9-TETRAHYDRO-2H-PYRANO-/2,3-e/INDOL-8-ONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
IE50006B1 (en) Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole
JPH01275585A (ja) ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体
GB2275050A (en) New aldehyde metabolite of 17beta-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha -an drost-1-en-3-ones and related analogues