PT95747B - Processo para a preparacao de derivados de 1h-benzo-triazol siubstituido por (6,7-di-hidro-5h-pirrolo /1,2-c/imidazol-5-ilo) e (5,6,7,8-tetra-hidro-imidazol/1,5-a/piridin-5-ilo) - Google Patents

Description

Antecedentes da Invenção

Na patente Norte Americana N® 4,617,307 estão descritas imidazo/”l,5-a_7-piridinas substituídas com arilo e os seus derivados correspondentes 7,8-di-hidro- e

5,6,7,8-tetra-hidro, para utilização como inibidores da enzima aromatase,

Na PE-A-0 293 97θ estão descritos derivados de benzotriazol substituídos com (lH-azol-l-il-metilo) como inibidores de aromatase adequados no combate de distúrbios dependente do estrogéneo.

GSP ’

Desorição da invenção

A presente invenção refere-se a derivados de benzotriazol possuindo a fórmula

Aos seus sais de adição de ácido farmaoeuticamente aceitáveis e às suas fórmulas quimicamente isomérioas, em que representa 0 ou 1:

representa hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di (alquil-ÍC^-Ogl-amino, halo, alquilo (C^-Cg}, hidroxi ou alquil (G^-Og)-oxi;

representa hidrogénio; alquilo > alquenilo (C^-Cg): alquinilo (G^-Og); ciclo-alquilo (G^-Gy); bi-cielo ₍/2,2.1_>_7'heptan-2-ilo; 2,3-di-hidro-lH-indenilo; 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo;

fenilo; fenilo substituído; alquilo (C^-C·^) substituído eom fenilo, fenilo substituído, naftalenilo tienilo, furanilo, alquil (G-^-O^j-furanilo, ciclo-alquilo (Ο^-Ογ), hidroxi ou oom alquil(C

-oxi; ou um radicai de fórmula -05/½

R' representa hidrogénio) alquilo (0_χ-σ₁₀), alquenilo fenil-alquenilo (G^-Og); alquinilo(G^-Gg);

pirimidinilo; di-fenil-metilo; l-alquil-(C^-O^)-piperidin-4-ilo; alquilo (Gj_~G^₀) substituído com halo, hidroxi, alquil-(G^-Gg)-oxi, amino, monoou di-( alquil-ÍO-^-Og)-amino, tri-fluoro-metilo, oiano, amino-carbonilo, hidroxi-oarbonilo, alquil-(C^-Og)-oxi-carbonilo, fenilo, fenilo substituído tienilo, furanilo, alquil(O^-Q^)-furanilo, piridinilo, di-(alquil-(G-_L-Og)-isoxazolilo, fenoxi, fenil-tio, ciclo-alquilo (C^-C?), 2,3-di-hidro-ià,4-benzodioxinilo, IH-benzimidazolilo, lH-benzimidazolilo substituièo eom alquilo (G^-G^), (l,l’-bi-fenil)-ilo ou 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimiâazolilo; e oada fenilo substituído é, independentemente, fenilo substictuido com 1 a 3 substituintes indépendentemente seleccionados de halo, hidroxi, hidroxi-metilo, tri-fluoro-metilo, alquilo (C-^-Cg), alquil (O^-Cg)-oxi, alquil-(C^-Gg)-oxi-carbonilo, carboxilo, formilo, (hidroxi-imino) metilo, ©iano, amino, mono- e di(alquil-(Gj_-Og)-amino e nitro.

Gomo utilizadov nas âefiniçóes anteriores o termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo-(C^-C^)” define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada saturados possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo,

1-metil-etilo, 1,1-di-metil-etilo, propilo, 2-metil-propilo, butilo, e análogos; o termo alquilo define radicais alquilo (G^-O^) como atrás definidos e os seus homólogos mais elevados possuindo 5 ou 6 átomos de carbono tais como por exemplo, ppentalExs, hexilo, e análogos; alquilo (θι-θιθ) define radicais alquilo (C-^-Cg) como atrás definidos, e os seus homólogos mais elevados possuindo 7 a 10 átomos de carbono tais como, por exemplo, heptilo, ootilo, nonilo, decilo e análogos; o termo ciclo-alquilo (C^-Ογ) define ciclo-propilo, ciolo-butilo, ciclo-pentilo, eiclo-hexilo e ciclo-heptilo, 0 termo alquenilo (G^-Og)

define radicais hidrocarbonetos de c adeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo de 3 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propenil, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e análogos; o termo alquinilo (G^-Og) define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla, possuindo de 3 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo e análogos; e quando um alquenilo (C^-Cg) ou um alquinilo (G^-Cg é substituído num hetero-átomo, então o átomo de carbono do referido alqnelilo (C^-cg) ou do referido alquinilo (C^-Cg) ligado ao referido hetero-átomo é, de preferência, saturado.

A porção 5,6,7,8-tetra-h.idro-imidazo /l,5-a__7piridin-5-ilo(n=l) ou 6,7-di—hidro-5H-pirrolo /'l^-cJ^imidazol-S-iloín^O) de fórmula

Nos compostos de fórmula I somo atrás definidos, podem ser substituídos em qualquer das posições

4,5,6 ou 7 da porção benzotriazol.

Os compostos de fórmula I e alguns dos intermediários desta invenção possuem um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura. Este centro quiral pode estar presente numa configuração R- e numa S, estando esta notação R- e S em correspondência com as regras descritas em Pure Appl. Chem., 1976, 45. 11-30.

Os sais de adição de ácido, como atrás referidos, incluem as formas de sal de adição de áoido não tóxicas, terapeuticamente aotivas que os compostos de fórmula I são susceptíveis de formar. Estes podem, convenientemente, obter-se por tratamento da forma base com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais oomo ácidos de halogéneos, por exemplo, áoido clorídrico, bromídrico e análogos, e áoido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e análogos; ou áoidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, hidroxi-acético, propanóico,

2-hidroxi-propanónico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióieo, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-h.idroxi-butanodióico, 2,3-di-hidroxi-butanodióioo, 2-h.idroxi-l,2,3-propano-tri-carboxílioo, metano-sulfónico, etano-sulfónieo, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfámico, 2-hidroxi-benzóico,

4-amino-2-hidroxi-benzóico, e áoidos análogos, Inversamente a forma sal pode converter-se, por tratamento com alkali. na forma alcalina livre. 0 termo sal de adição de ácido inclui também os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos de fórmula I são susceptíveis de formar.

Os exemplos das formas são, por exemplo, hidratos alcoolatos e análogos.

Um primeiro subgrupo particular de compostos de fórmula I incluem os compostos de fórmula I em que n representa 1.

Um segundo subgrupo particular de compostos de fórmula I inclui os compostos de fórmula I em que n representa 0.

Um teroeiro subgrupo particular de compostos de fórmula I inclui os compostos de fórmula I em que E representa hidrogénio; alquilo-(C^-C^Q): alquenilo (G^—Cg) í e alquinilo (C^-Gg): eielo-alquilo (G^-Ογ); bi-cielo /72.2.I_/heptan-2-ilo; 2,3-di-hidro-lH-indenilo; 1,2,3)4- 5 -

-tetra-naftalenilo; fenilo; fenilo substituído; alquilo (θ1^_^1θ) substituio oom fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, alquil )-furanilo, eiclo-alqhilo(C^-O^), hidroxi ou alquil(0^-0g)-oxi.

Um quarto subgrupo particular de com· postos de fórmula I inclui os compostos de fórmula I em que 2 3

R representa um radical de fórmula Oír .

Os compostos particulares são os compostos de fórmula I em que a porção 5,6,7,8-tetra-hidroimiàazolo /“1,5-aJ piridin-5-ilo ou 6,7-di-hidro-5H-pirrolo / 1,2-c_/ imidazol-5-ilo ê substituído nas posições 5 ou 6 da porção benzotriazol.

Os compostos mais particulares são os compostos particulares em que n representa 1: β/ou R^ representa hidrogénio, e/ou Rg representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), alquenilo (G^-Cg). alquinilo (G^-Cg), ciclo-alquilo (Ο^-Ογ), fenilo, fenilo substituído, bi-eiclo /“2.2.1/* heptan-2-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenilo, alquilo subs^i^uido com fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, alquil (O^C^)-furanilo, ciclo-alquilo (C^-Ογ), hidroxi, alquil (θ1“θ4}“^οχί, ^{ou um ra}dical OR^; e;

R representa hidrogénio, alquilo (O^-Cg), alquenilo (O^-Cg), fenil-alquenilo (C^-Cg): alqui· nilo (C^-Cg): pirimidinilo; di-fenil-metilo, (-alquil (C^-C^)-4-piperidinilo)5 alquilo (O^-Gg) substituído com halo, hidroxi, amino, mono- ou di( alquil (O-^-Og)- amino, tri-fluoro-metilo, oiano, amino-oarbonilo, hidroxi-carbonilo, alquil(Cj_-Cg)-oxi-oarbonilo, fenilo, fenilo substituído tienilo, furanilo, alquil (G-j-O^)-furanilo, piridinilo, di-(alquil(O^-Cg)-isoxazolilo, fenoxi, feniltio, oiclo-alquilo (C^-Ογ), 2,3-di-hidro-l,4-benzo dioxinilo, lH-benzimidazolilo, lH-benzimidazolilo substituído oom alquilo

(G-^-O^), (l,l’-bi-fenil)-4-ilo ou 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo.

Outros compostos mais particulares são os compostos particulares em que π representa 0; e/ou R^ representa hidrogénio; e/ou R representa hidrogénio, alquilo (0-j-Gg), ciclo-alquilo (G^-Ογ), alquilo (G^-Cg) substituído com ciclo-alquilo (G^-Ογ), ou um radical e R^ representa hidrogénio ou alquilo (O-^-Og).

OR

Os compostos preferidos são os compostos p

mais particulares em que n representa 1: e/ou R representa alquilo (Cj-Og) opcionalmente substituído com ciclo-alquiΙο(θ^-θγ); bi-ciclo ^”2.2.1_7heptan-2-ilo; 2,3-di-hidro-ÍH-indenilo; 1,2,3,4-tetra-hidrona-ftalenilo; ou um radical -OR*; e

R representa alquilo (C^-Cg); opcionalmente substituído eomhidroxi. ciano. fenilo. fenilo substituído, ciclo-alquilo (Ο^-ΟγΟ ou alquenilo (G^-Og).

Os compostos especialmente preferidos são 2 os compostos preferidos em R representa alquilo (Cj-C^).

Os compostos mais preferidos na presente invenção são seleeeionados do grupo constituído por mono-cloridrato de l~etil-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo fl,5-a_7piriâin--5-ilo)-lH-benzotriazole, a base livre, as outras suas formas de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

Os compostos de fórmula I em que R é 3 diferente de OR , sendo os referidos compostos representados 2-a pela fórmula Ia e os referidos radicais por R , podem, em geral, preparar-se a partir de uma di-amina aromática apropriada de fórmula II, por reacção com um reagente de

diazotização.adequado.

Gs reagentes de diazotização adequados são nitritos de alquilo e análogos; nitrito de 1,1-di-metil-etilo, nitrito de iso-amilo, tetra-fluoroborato de nitrónio, ácido nitroso em solução aquosa ou, mais particularmente, em soluçSes aquosas de sais nitrito tais eomo, por exemplo, nitrito de sódio, nitrito de potássio, nitrito de prata e análogos, na presença de um ácido mineral e/ou orgânico tal como, por exemplo, ácido de halogéneo, por exemplo, ácido elorídrieo, bromídrieo, e ácidos análogos; ácido per-elórico, ácido per-brómico, ácido per-iódico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e análogos; ácidos carboxílicos, ácidos fórmico, acético, tri-fluoro-acético, propanóico, benzóieo, metano-sulfónico e ácidos análogos.

A referida reaeção pode, eonvenientemen· te, efectuar-se por agitação da di-amina aromática de fórmula II, na presença de um reagente de diazotização adequado como atrás definido, a uma baixa temperatura, numa so· lução aquosa, opcionalms nte em mistura com co-solvente orgá nicos tais como, por exemplo, aleanóis, por exemplo, metanol, etanol, e· análogos.

Os compostos de fórmula I em que R é diferente de hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula I-h e o referido radical por ““9

R , podem, em geral, preparar-se por O-aiquilação de um •z composto de fórmula I em que ír representa hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula

I-c, com um reagente de alquilação apropriado de fórmula R³“^a-¥ (III)·

R^{3 a}-W (III)

Reaeção de 0-alquilí ção

Na fórmula III, e daqui em diante, W representa um grupo remouível reaotivo apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo oloro, bromo, iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, 4-metil-benzeno-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi, 2-naftaleno-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi, tri-fluoro-metano-sulfoniloxi e grupos removíveis reactivos análogos.

A referida reacção de O-alquilação pode, convenientemente, efectuar-se por mistura dos reagentes, opoionalmente, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, cloro,benzeno, metoxi-benzeno e análogos; um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e análogos; uma aoetona por exemplo,

2-propanona, 4-metil-2-pentanona, e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, -butirolactona e análogos; um éter, por exemplo, 1,1’-oxi-bis-etano, tetrahidrofurano,

1,4-dioxano e análggos; um solvente aprótico dipolar, por exemplo, Ν,Ν-di-metil-formamida, Ν,Ν-di-metil-aoetamida. sulfóxido de di-metilo, piridina, l,3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-piridinona, 1,3-di-metil-2-imidazolidinona,

1,1,3,3-tetra-metil-ureia, l-metil-2-pirrolidinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e análogos; ou uma mistura de tais solventes, A adição de uma base apropriada tal como, por exejn pio, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, oarboxilato, alcóxido, hidreto ou amida de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidro}· geno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, óxido de cálcio, aeetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, e análogos, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo,

N,N-die.til«etano-amina, N-(l-metil-etil)-2-propana-amina,

4-etil-morfoliná, 1,4-diazo-bi-oiclo /”2.2,2_/octano, piridina e análogos, pode, opoionalmente, utilizar-se para reeuperar o ácido que se forma durante a reacção. Além

disso, pode ser vantajoso, converter o composto (I-c), primeiro, numa sua forma de sal adequada tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, por reacção de (i-e) com uma base apropriada, como atrás defini do e, subsequentemente, utilização da referida forma de sal âa reacção com o reagente de alquilação de fórmula III. Em alguns casos pode ser apropriada a adição de um sal iodeto, de preferência, num iodeto de metal alcalino, ou um áter coroa, por exemplo, 1,4,7,10,15,16-hexa-oxa-cielo-octadecano e análogos. A agitação e as temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade de reacção; mais em particular a reacção pode efeotuar-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Aâieionalmente, pode ser vantajoso efectuar a referida O-alquilação, sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, atmosfera de gás de azo· to ou argon livre de oxigénio.

Alternativamente a referida 0-alquilação pode efectuar-se por aplicação de condições conhecidas de reacção de c atalisador de transferência de fase.

As referidas condições incluem a agitação dos reagentes, com uma base apropriada e, opcionalmente, sob uma atmosfera inerte, como atrás definida, na presença de um catalisador de transferência de fase adequada oomo, por exemplo, halogeneto, hidróxido, hidrogéno-sulfato de tri-alquil-fenil-metil-amónio. tetra-alquilamónio, tetra-alquil-fosfónio, tetra-aril-fosfónio. e catalisadores análogos. Temperaturas um poueo elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade de reacção.

Os compostos de fórmula (I-o), por seui turno, podem preparar-se por ciclização de um derivado de nitrobenzeno adequadamente substituído de fórmula IV em 1 que W representa um grupo removível reactivo, oom hidrazina, ou um seu hidrato ou um seu sal de adição de ácido.

(IV) h₂mh₂

grupo removível reactivo W¹ representa grupos tais.como, por exemplo, halo, por exemplo cloro, bromo, ou, de preferência, flúor, nitro, grupos sulfoniloxi, por exemplo, metano-sulfonil-oxi, 4-metil-benzeno· -sulfoniloxi, e análogos, ariloxi, alquil (C^-Cg)-oxi ou alquil (C^-C^)-tio e grupos análogos. A referida ciclização pode efeotuar-se por agitação dos reagentes, num solvente inerte na reacção tal oomo, por exemplo, um aleanol, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e análo· gos, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, e análogos, ou uma mistura de tais solventes. Temperaturas um pouco elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade de reacção e, de preferência, a reacção efeotua-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Os compostos de fórmula (i-a) em que ^R2-a ^reP^resed'^ba hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a-1) podem também preparar-se a partir de compostos de fórmula (I-e), seguindo os procedimentos de redução conhecidos na especialidade.

redução

A referida redução pode efeotuar-se, por exemplo, por hidrogenação catalítica na presença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação apropriado, tal como, por exemplo, óxido de platina, paládio, platina, platina (IV), níquel Eaney e análogos, na presença de um solvente orgânico e inerte na reacção tal como, por exemplo, um aleanol, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, hutanol e análogos.

A referida redução pode, alternativamer te, efectuar-se por redução do material de partida com um

- 13 agente redutor tal como, por exemplo, cloreto de titânio (III) ou cloreto de estanho (II) em ácido clorídrico, opcionalmente, na presença de um solvente inerte na reaoção. De preferência, a referida reacção efeotua-se por conversão do grupo hidroxi num grupo facilmente removível, tal como, por exemplo, um éter -O-CHg-Z em que Z representa um grupo de remoção de eleotroes tal como ciano, alquil (0₁-Cg)-oxicarbonilo, amino-carbonil, mono- ou di(alquil (O^-Og)amino-earbonilo e análogos, por reacção com um reagente de O-alquilação de fórmula W-CHg-Z, e agitação dos referidos intermediários éter assim obtidos, na presénça de uma base tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogénio-ear bonato, hidróxido, alcóxido ou amida de metais alcalinos ou alcalino terrosos, num solvente apropriado tal como, por exemplo, um solventê aprótico dipolar, por exemplo sulfóxido de di-metilo, R,R-di-metil-formamida e solventes análogos, eliminaddo assim OHC-Z e proporcionando o henzotiazol desejado de fórmula (l-a-1). A referida 0-alquilação e eliminação pode efectuar-se facilmente, num processo de uma porção.

Os compostos de fórmula I em que R é diferente de hidrogénio e OR , sendo os referidos compostos representados pela fórmula (l-a-1) e o referido radical

2— b por R , podem preparar-se por H-alquilação de um composto

2—b de fórmula (l-a-1) com um reagente de fórmula R “ -W, em que W representa um grupo removível, eomo atrás definido.

R²-^b-W

---}

N-aíquilação

A referida reaeção de N-alquilação de (l-a-1) pode, oonvenientemente, efectuar-se, seguindo os procedimentos atrás descritos para a preparação dos compostos de fórmula (i-b) a partir dos compostos de fórmula (I-o).

Os compostos de fórmula (I) podem tam óm, em geral, preparar-se por cielização de um intermediá rio de fórmula (V) em que W representa um grupo removível reaetivo como atrás definido, &um solvente inerte na reacção adequado, na presença de uma base apropriada.

R¹ (V)

As bases apropriadas, são por exemplo, hidróxidos e óxidos de metais alcalinos e alcalino terrosos, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e análogos, hidreto de sódio, aminas orgânicas, por exemplo R-(l-metil-etil)-2-propanamina, N,N-di-etil-etanamina, 1,8-diaza-bi-eiolo /“5.4.0_/ undec-7-eno, sais de lítio de aminas secufidárias, por exemplo, di-isopropilamida de lítio e análogos, Os solventes adequados são, por exemplo, éteres, por exemplo l,l’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano,

1,4-dioxano e análogos, solvenèes apropriados aprótioos dipolares, por exemplo, N^N-di-metil-formamida, Ν,Ν-di-metil-acetamida, sulfóxido de di-metilo e análogos, e misturas de tais solventes, opcionalmente, em mistura com hidrocarbonetos, por exemplo, pentano, hexano e análogos. A referida ciclização pode convenientemente, efeetuar-se de temperaturas baixas até à temperatura ambiente, em particular compreendidas entre -10°C e aproximadamente à temperatura ambiente, opcionalmente, sob uma atmosfera inerte, por exemplo, argon ou azoto.

Alternativamente os compostos de fórmula (I) podem também preparar-se por ciclização de um intermediário de fórmula (VI) em que P representa hidrogénio ou um grupo de protecção tal como, por exemplo, um grupo tri-alquilsililo, por exemplo, tri-metil-sililo, tri-etil-sililo ou terc-butil-di-metil-sililo, um grupo acilo, por exemplo acetilo, propanilo e análogos, um grupo carbamoílo, por

exemplo, di-fiêtilamino-carbonilo, ou um grupo tri-fenil-metilo; e W representa um grupo removível como atrás de finido.

A referida reacção de ciclização pode, convenientemente, efectuar-se por agitação do intermediário (VI) num solvente inerte na reacção, opeionalmente, na presença de uma base tal como, por exemplo, uma amina orgânica, por exemplo, N,3ST-di-etil-etanamida e análogos, e, opcionalmente, aquecimento da mistura de reacção,

Os compostos de fórmula (i) podem também preparar-se por condensação de um aldeído de fórmula (VII) na presença de uma base, a uma temperatura elevada e, subsequentemente, redução da anamina assim obtida (VIII).

redução

-} (I)

A referida ciclização pode efectuar-se, por reacção do intermediário (VII) com uma base tal como, por exemplo, um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou alea lino terroso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e análogos, uma amina orgânica, por exemplo, Ν,ΰΓ-di-etil-etanamina, 1,8-diaza-bi-ciolo /“5.4.O_7 undec-7-eno, piriddna e análogos, num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e análogos, uma oetona, por exemplo, acetona, 4-metil-2-pentanona e análogos, um éter, por exemplo, l,l’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, inetil-benzeno e análogos, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-clòro-metano, tri-clorometano e análogos, um solvente aprotico, dipolar, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, N,N-di-metil-aoetamida, sulfóxido de di-metilo e análogos ou uma mistura de tais solventes. 0 intermediário (VIII) assim obtido pode reduzir-se, seguindo os procedimentos de redução conhecidos na especialidade, por exemplo, por hidrogenação catalítica na presença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação apropriado, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão, níquel-Eaney e análogos, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um aleanol, por exemplo, etanol eu um éster, por exemplo, acetato de etilo e solventes análogos, opcionalmente a uma pressão e/ou temperatura elevadas; ou por re ção com um agente redutor, tal como, por exemplo, boro-hidre ;o

de sódio, ciano-hidreto de sódio e análogos.

Alternativamente, os compostos de fórmula (i) podem também preparar-se por aminação redutiva de um intermediário de fórmula (IX)

...... (ΐ) «tf (

A referida aminação redutiva pode, convenientemente, efectuar-se por reaeção do intermediário (IX) com um agente redutor apropriado tal como, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão, níquel-Raney, e análogos ou um dador hidrato, por exemplo, ciano-boro-hidreto de sódio e redutores análogos. A referida redução pode, também, efectuar-se de uma forma em duas fases por, primeiro, geração da anamina (VIII) a partir do interme diário (IX), por tratamento com um catalisador de ácido

apropriado tal eomo, por exemplo, benzeno-sulfonato de metil© e análogos, e, subsequentemente, redução da referida enamina, como atrás descrito.

Os compostos de fórmula (I) podem ainda converter-se entre si, seguindo os procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos na especialidade. Vários procedimentos serão descritos adiante com mais pormenor. Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo ciano podem hidrolisar-se nos compostos correspondentes contendo um grupo aminoearbonilo ou hidroxi-carbonilo, por tratamento com um ácido e/ou uma base.

Inversamente, os referidos compostos contendo um grupo amino-carbonilo podem desidratar-se em compostos eontendo um grupo ciano. 0 grupo carboxílioo pode converter-se nos grupos éster ou amida correspondentes seguindo os procedimentos de esterif icação e amida^ão conhecidos na especialidade. Por exemplo, o ácido oarboxílioo pode converter-se num seu derivado reaotivo tal como, por exemplo, um halogeneto de acilo, um anidrido ácido e análogos, que, subsequentemente, reage com um alcanol ou amina adequada ou por reaoção do ácido carboxílioo e do alcanol ou amina com um reagente adequado susceptível de formar ésteres e amidas, por exemplo, di-ciolo-hexil-earbo-di-imida, cloreto de 2-cloro-l-metil-piridinio e reagentes análogos. Inversamente, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo éster podem converter-se nos ácidos carboxílicos correspondentes seguindo os procedimentos de hidrólise conhecidos na especialidade, por exemplo, por tratamento do éster eom uma solução alcalina aquosa ou solução ácida aquosa.

podem ser O-alquilados com um reagente alquilo (C^-Og/-¥, em que ¥ é um grupo removível reaotivo, como atrás defini- 20

do, seguindo os procedimentos de O-alquilação, como atrás descritos. Além disso, os compostos contendo um grupo alquilo (θχ~θχθ) substituindos com hidroxi podem converter-se nos compostos em que o referido grupo alquilo (θχ-θχθ) & substituído por halo, seguindo as reacções de conversão hidroxi em halo conhecidas na espeeialidade, por exemplo, por tratamento com um áoido de halogéneos, por exemplo áoido clorídrico, bromídriGo, e análogos,e cloreto de tionilo, trioloreto de fósforo e reagentes de halogenação, análogos. Os compostos de fórmula (I) assim obtidos contendo um grupo alquilo (Οχ-Οχθ) substituído oom halo podem, ainda, reagir oom um nuoleofilo tal como, por exemplo, cianeto, uma amina, um aloanol, um fenol ou um tiofenol proporcionando, assim, compostos de fórmula (I) contendo um grupo alquilo (Οχ-θχθ) substituído oom respeotivamente, oiano, amino, hidroxi, alquiloxi, fenoxi ou feniltio.

Os oompostos de fórmula (I) contendo um grupo formilo podem converter-se na óxima correspondente, seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo por tratamento do composto de partida oom hidroxilamina ou uma sua forma de sal de adição de áoido num solvente adequado, por exemplo, água, ou um aloanol inferior, ou um éter, na presença de uma base, por exemplo, um carbonato de ou hidrogénio-carbnonato de metal alcalino.

Os oompostos de fórmula (I) contendo um grupo alquinilo podem converter-se nos oompostos correspondentes possuindo um grupo alquenilo ou alquilo, por hidro genação catalítica do composto de partida num solvente inerte da reaeção, adequado de acordo oom os procedimentos de hi drogenação aatalítioa conheoides na espeeialidade. Os catalisadores adequados são, por exemplo, paládio em carvão, platina em oarvão e análogos.

Os compostos de fórmula (I) em que representa hidrogénio podem oonverter-se em compostos em que

E representa nitro, por agitação do composto de partida numa solução de ácido nítrico, na presença de um ácido apropriado, por exemplo, ácido sulfúrico, ou uma mistura de ácido e anidrido acético.

Alguns dos intermediários de partida são conhecidos e podem preparar-se de acordo com metodologias conhecidas na especialidade da preparação de intermediários e materiais de partida semelhantes, e vários inter mediários são novos. Vários métodos de preparação são descritos mediante com maior pormenor.

Os intermediários de fórmula (II) pode em geral, preparar-se a partir dos correspondentes derivados nitro de forma (X), por reacção com um agente redutor apropriado.

Os agentes de redução adequados para utilização na redução nitro-em-amina anterior são, por exemplo, hidrazina, na presença de um catalisador, tal como, níquel-Raney; ou hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação apropriado, tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão, níquel-Raney e catalisadores análo gos. A referida redução pode, convenientemente, efectuar-se num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e análogos, opcionalmente, a uma pressão e/ou temperatura elevadas. Alternativamente a referida redução pode, também, efectuar-se por reacção do derivado nitro (x) com um agente de redução tal como di-tionato de sódio em água, opcionalmente, em mis« tura com um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, e análogos derivado nitro (X), por seu turno, pode preparar-se a partir de um intermediário (IV), por reacção com uma amina adequada de fórmula (XI).

(X)

efectuar-se por agitação e, se desejado, por aquecimento dos reagentes num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, 1,2-etanodiol e análogos, um éter, por exemplo, 1,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos, um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N, N-di-metil-formamida, sulfóxido de di-metilo, acetonitrilo e análogos, um solvente halogenado, por exemplo, tri-cloro-metano, tetra-cloro-metano, e análogos; ou uma mistura de tais solventes. Pode ser adequada a adição de uma base adequada para recuperar o ácido que se liberta durante a reacção? cobtmdo, é particularmente conveniente a utilização de um excesso da amina de formula (XI).

Os intermediários de fórmula (IV) podem, convenientemente, preparar-se por nitração de um derivado benzeno de fórmula (XII), seguindo os procedimentos de nitratação conhecidos na especialidade.

nitração

A referida reacção de nitração efectua-se, convenientemente, por tratamento do intermediário com ácidá> ní trico ou o sal nitrato de (XII), na presença de ácido sulfárico concentrado a temperaturas baixa ou ambente. Nalguns casc pode ser apropriado aquecer os reagentes. A referida bítração pode efectuar-se sem um solvente adicional ou pode, também.

ί*«β

efetuar-se num solvente adequado tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, tri-cloro-metano, tetra-cloro-metano, e análogos, um ácido carboxílico ou um seu derivado, por exemplo, ácido acético, anidrido acético, e solventes análogos.

Os intermediários de fórmula (XII) podem obter-se a partir de um 1-fenil-metil-lH-imidazol de fórmula (XIII) apropriadamente substituído, por conversão do grupo hidroxi num grupo removível W, como atrás definido e ciclização do intermediário (XIV) assim obtido por tratamento com uma base adequada.

A referida ciclização pode efeotuar-se por tratamento do intermediário (XIV) como uma base adequada tal como, por exemplo, um hidróxido ou óxido de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e análogos, hidreto de sódio, aminas orgânicas, por exemplo, N-(l-metil-etil)-2-propanamina, N, N-di-etil·»

-etanamina, 1,8-di-aza-bi-ciclo ^5.4.0^undec-V-eno, sais de lítio de aminas secundárias, por exemplo, di-isopropilamida de lítio, amida de sódio e bases análogas, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo^ 1,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, e análogos, um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, N, N-di-metil-acetamida e análogos, e misturas de tais solventes, opcionalmente, em mistura com hidrocarboneto s, por exemplo, hexano e análogos, ou aminas, por exemplo,

N- (l-metil«etil)-2-propanamina, N, N,Ν', KP-tetra-metil-l, 2-etano-di-amina e análogos, ou suas misturas. A referida ciclização efectua-se, de preferência, à temperatura baixa até à ambiente.

Os intermediários de fórmula (XIV) podem obter-se, facilmente, a partir dos intermediários de fórmula (XIIl) por reacção num solvente inerte na reacção, com um reagente de halogenação, tal como, por exemplo, ácidos de halogéneos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico e ácidos análogos, tri-cloreto de fósforo, cloreto de fosforilo, cloreto de tionilo, e análogos, ou um reagente de sulfonilação tal como, por exemplo, cloreto de metanosulfonilo, cloreto de benzeno-sulfonilo, cloreto de 4-metil-benzenossulfonilo e análogos.

Os intermediários de fórmula (XIII) podem preparar-se a partir de um derivado metil-benzeno (XV) em gue W é um grupo removível reactivo, como atrás definido, com um imidazol de fórmula (XVI) apropriadamente substituído, em que p representa um grupo de protecção tal como, por exemplo, um grupo tri-alquil-sililo, por exemplo, tri-metil-sililo, tri-etil-sililo, terc-butil-di-metil-sililo e análogos, um grupo acilo, por exemplo, acetilo, propanioílo e análogos, um grupo carbamoílo, por exemplo, di-metil-amino-carbonilo e análogos, ou um grupo tri-fenil-metilo.

As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos desta invenção podem obter-se por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. Os diastereo-isémeros podem separar-se por métodos de separação física tais como cristalização selectiva e técnácas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra corrente, e os enantiómeros podem separar-se entre si por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos.

A_s formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reaeção ocorra de forma estereo· -especifica. De preferência, se se deseja um estereo-isómero específico do referido composto ele é sintetizado por métodos estereo-específicos de preparação. E_stes métodos utilizam-se com vantagem, nos materiais de partida enantiomericamente pur

s.

As formas estereoquimicamente isoméricas âos compostos de fórmula (i) são, obviamente, consideradas como incluídas dentro do âmbito desta invenção.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmacéuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas inibem a acção da enzima aromatase que cataiiza a formação de estrogéneos a partir de esteróides androgénicos nos mamíferos.

A inibição da formação de estrogéneo a partir de androstenadiona e testosterona pode ser demonstrada por ensaios in vitro- ou in vivo- em mamíferos tais como cães, ratazanas, ratos e gatos. A inibição in vitro da actividade aromatase pode, por exemplo, ser demonstrada por análise dos efeitos dos compostos da presente invenção na conver_ 3 _ _ 14 _ são de / 1,2 H_/-androstenediona ou 4 C_/-androstenediona em estrona e estradiol, na presença de microssomos plancentais humanos. A inibição in vivo da actividade aromatase pode, por exemplo, ser demonstrada por medição da supressão da concentração em estrogéneo do plasma em ratazanas fémeas. 0 ensaio da inibição in vidro da actividade aromatase e o ensaio da inibâção in vivo da actividade aromatase descritos adiante ilustram as propriedades inibidoras do estrogéneo dos compostos de fórmula (I) e baseâam-se em principies anteriores. Quase inesperadamente algnns dos presentes compostos apresentam uma actividade in vivo aperfeiçoada relativamente aos compostos de técnica anterior.

Devido à sua capacidade para inibirem a bio-sintese de estrogéneos'estes compostos podem utilizar-se no tratamento de distúrbios dependentes de estrogéneo tais como, por exemplo, cancro da mama, endometrioses, cancro do endométrico, doenças dos ovários policística. doenças benignas da mama, ginecomastia, leiomioma e análogos.

Os efeitos benéficos dos inibidores de aromatase e/ou anti-estrogéneo nestas doenças, especialmente,

no tratamento do cancro da mama» estão descritos em» por exemplo Câncer Research» 42» Suppl. 8 : 3261s(1982).

A actividade anti-tumor dos presentes compostos de fórmula (i)» especialmente em tumores dependentes do estrogéneo, pode ser demonstrada in vivo» por exemplo» pelo seu efeito nos tumores da mama induzidos por DMBA em ratazanas Sprague-Dawley femeas.

A fim de adequar os compostos desta inve ção no tratamento de distúrbios dependentes de estrogéneo é evidente que a presente invenção proporciona um método de tratamento de mamíferos que sofram dos referidos distúrbios dependentes do esterogéneo. Os referidos métodos incluem a administração sistémica dos referidos mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento dos distúrbios dependentes de estrogéneo» de um composto de fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.

Em particular, proporciona-se um método de inibição de síntese de estrogéneo em mamíferos o qual inclui a administração sistémica dos referidos mamíferos de uma quantidade inibidora da sintese do estrogéneo, mais particularmente uma quantidade inibidora de aromatase, de um composto de fórmula (I).

Além disso» alguns compostos de fórmula (I) apresentam menor hepatotoxicidade do que os compostos de técnica anterior.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular na forma de base ou sal de adição de ácido, como ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma vasta variedade de forma de acordo com a forma de preparação

desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas desejavelmente em formas unitárias de dosagem, de preferência, para administração oral, rectal, percutânea, ou para injecções parentéricas. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos normais, tais como, por exemplo, agua, glieóis, óleos, álcoois e análogos no caso de preparações orais líquidas tais como suspensões, xaropes, eléxires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, saulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e análogos, no caso de pós, pílulas, cápsulas e pastilhas.

Devido à sua facilidade de administração, as pastilhas e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem orais mais vantajosas, caso em que se utilizam, obviamente, veículos farmacêuticos sólidos.

Para composições parentéricas, o veículo normalmente inclui água estéril, pelo menos am grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, auxiliares de solubilidade. As soluções injectáveis podem, por exemplo, preparar-se com veículos que incluem uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Podem preparar-se também suspensões injectáveis com veículos apropriados, agentes de suspensão e análogos. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo, opcionalmente, inclui um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente, combinado com aditivos adequados de qualquer natureza, em proporções menores, aditivos que não causam um efeito nocivo significativo à pele. Tais aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser adequados para a preparação das composições desejadas. Essas composições podem administrar-se de várias formas, por exemplo, como um percurso transdermal, aorno uma preparação, como um unguento.

É eapecialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás referidas em formas unitárias

de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem, como utilizada na especificação e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pre-determinada de ingrediente activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico necessário. Dos exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (inoluindo pastilhas entalhadas ou revestidas), cápsulas, pílulas, sacos de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis. colheres de chá, colheres de sopa e análogos, e os seus segregados múltiplos.

Para os especial istas no tratamento de distúrbios dependentes do e strogéneo é fácil determinar a quantidade efieãz a partir dos resultados de ensaio aprese tados adiante. Em geral, considera-se que uma quantidade eficaz está compreendida entre 0,0001 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo, e, mais preferivelmente, entre 0,001 mg/kg e 0,5 mg/kg de peso do corpo.

Os exemplos seguintes são para ilustrar e não para limitar esta invenção. Excepto se estabelecido de outro modo todas as partes são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL·

A. PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS

EXEMPLO 1

a) Pez-se o refluxo de uma solução de 250 partes de 1-bromo-3-bromo-metil-benzeno. 168,5 partes de N,N-di-metil-4-/~3-/^-(tri-metil-silil)oxi _7propil/ -lH-imidazol-l-carboxámida e 869 partes de acetonitrilo, durante 18 horas. Depois de arrefecimento a 0°, fez-se borbulhar amónia através da mistura de

- 31 reacção durante 5 minutos. Evaporou-se o solvente e agitou-se o resíduo durante 1 hora em 1700 ml de ácido clorídrico IN. Extraíu-se a mistura oom acetato de etilo. Alcalinizou-se a camada aquosa com (sat) e extraíu-se, de novo, com acetato de etilo. lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, proporcionando 210 partes de (100$) de l-₍/”(3-bromo-f enil)metil_7-lH-imidazol-5-propanol (interm. 1).

A uma solução de 442 partes de cloreto de tionilo em 2793 partes de di-cloro-metano adicionou-se uma solução de 209 partes de intermediário 1 em 93 partes de di-cloro-metano. Depois do refluxo durante 3 horas e arrefecimento subsequente, evaporou-se a mistura de reacção. Triturou-se 0 resíduo com hexano e l,l’-oxi-bis-etano e depois fraooionou-se entre NaHCO^ (sat) e di-cloro-metano. Separou-se a camada de di-cloro-metano secou-se, filtrou-se, e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna intermitente (gel de sílica; OH^OOOO^H^/ /OH^OH/NH^OH 9O:5í5)· Evaporou-se 0 eluente da fracção desejada, proporcionando 88,3 partes (39,6$) de l-/”(3-bromo-fenil)metil_7-5-(3-eloro-propil)-ΙΗ-imidazol (interm. 2).

A uma solução de 44,4 partes de N-(l-metil-etil)-2-propanamina em 890 partes de tetra-hidrofurano adicionaram-se 108,8 partes de uma solução de n-butil -lítio em hexano 2,5 M. Depois de agitação durante 1/2 hora e arrefecimento subsequente a -78°0, adioionou-se a solução, gota a gota, a uma solução arrefecida (-78°0) de 63 partes de intermediário 2, partes de Ν,Ν,Ν¹,3F-tetra-metil-l,2-etano-di-amina e 783 partes de tetra-hidrofurano. Oontinuou-se a agitação a -78°0 durante 3 1/4 horas e depois adicionou-se um excesso de NB^Ol (sat.). Depois do aquecimento à temperatura ambiente, separou-se a camada orgânica e concentrou-se. Adicionou-se di-cloro-metano ao resíduo e lavou-se tudo com água (3x). Secou-se a camada de di-cloro-metano, filtrou-se e ©vaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal nitrato em metanol, por adição de uma mistura 1,1’-oxi-bis-etano e ácido nítrico (pH 3). Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com 1,1’-oxi-bis-etano, proporcionando 66 partes (97%) de mono-nitrato de 5-(3-bromo-fenil)-5,6,7,7-tetra-hidror-imidazo /~l,5-a_7piridina (interm. 3).

A uma quantidade agitada e arrefeeida (-20°0) de 344 partes de ácido sulfúrico adicionaram-se, porção a porção, 66 partes de intermediário 3. Depois de 2 horas, arrefeceu-se a mistura a -78°C e depois diluiu-se com 187 partes de água. Adicionaram -se, a seguir, porção a porção, 272 partes de NaOH a 50%, mantendo a temperatura inferior a 30°C. Depois de alcalinização a pH 9 com 10% (aq.), trou-se a mistura. Lavou-se o precipitado com dif 11

-cloro-metano. Separaram-se as camadas filtradas e extraíu-se a camada aquosa com di-oloro-metano (4 x). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, proporcionando 43 partes (70,2%) de 5-(3-bromo-4-nitro-fenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-imidazol /“l,5-a_/ piridina (interm. 4).

Purificaram-se 5,0 partes do intermediário 4 por cromatografia de coluna (gel de sílica; CB^COC^H^/ /GH^OH/NH^OH 95í2.5:2.5). Evaporou-se 0 eluente das fraeçães desejadas e dissolveu-se 0 resíduo em di-oloro-metano. Lavou-se esta solução com água, seoou-se, filtrou-se e evaporou-se. Oonverteu-se 0 resíduo num sal nitrato em 2-propanol, por adição de uma mistura de 1,1’-oxi-bis-etano e ácido nítrioo

EXEMPLO

a) (pH 3. Reeristalizou~se o sal a partir de uma mistura de 2-propanol e água, proporcionando 1,04 partes (21,70) de mono-nitrato de. 5-(5-bromo-4-nitro-fenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-imidazol /“1,5-a^/piridina (interm, 5); p.f. 175,9°0.

Numa solução agitada de 4.0 partes de intermediário 4 em 20,25 partes de 1-butanol fez-se borbulhar metanamina durante 5 minutos. Aqueceu-se a solução a 120-121^g0 durante 21/2 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se em água. Separou-se a camada aquosa e extraíu-se com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas filtraram-se e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo oom l,l’-oxi-bis-etano, proporcionando 3,1 partes (91,80) de N-metil-2-nitro-5-)5,6,7,8-tetra-hidro-imidazol /~l,5-a__7 piridin-5-ilo) benzenamina (interm. 6).

Le uma forma semelhante prepararam-se também:

- 34 2

Quadro 1

Int. NS	R
7 8	“°4H9 -ch(oh5)2
9	-G2H5
10	-(ch2)5-ch5
11	-(oh2)8-oh3
12	/Itt H T-F -“Vlirj—V gXlg
15	-o-05H9
14
15	-c(ch3)3
16	-oh2-oh(ch5)2
17	-CH(CH5)C2H5
18	-ο-06Ηχ1
19	-ch2-ch=ch2

- 55 EXEMPLO 5

A uma quantidade arrefecida (O°C) e agitada de 920 partes de ácido sulfárico adicionaram-se, porçSes a porção, 88,8 partes de mono-nitrato de 5-(4-bromo -fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo /“3,4-apiridina.Depois da agitação durante 2 horas a 0°0, verteu-se a mistura de reacção em 1000 partes de gelo moído. Neutralizou-se tudo com uma solução de 749 partes de hidróxido de sódio em 810 partes de água ao mesmo tempo que se manteve a temperatura inferior a 35°O. Depois de alcalinização a pH 8 com Na₂C0j (aq.), extraíu-se o produto com di-cloro-metano (4x665 partes). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo, 2 vezes, por cromatografia de coluna (gel de sílioa; CH^OOOOgH^/OH^OH/NH^OH 96:2:2). Evaporou-se o eluen te da fracção desejada e dissolveu-se o resíduo numa mistura de metanol e 1,1'-oxi-bis-etano. Formou-se o sal nitrato por adição de uma mistura de 1,1'-oxi-bis-etano e ácido nítrico a pH 6. Recristalizou-se o sal a partir de uma mistura de 2-propanol e água, proporcionando 19,96 partes (25,9$) de mono-nitrato de 5-(4-bromo-3-nitro-fenil)5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo /^_3,4-a_J7piridina (interm.

33); p.f. 170,8°0.

EXEMPLO 4

A uma solução do refluxo de 1,1 partes de intermediário 19 em 19,75 partes de etanol adicionou-se uma solução de 3,9 partes de di-tionato de sódio em 20 partes de água. Continuou-se 0 refíuxo durante 20 minutos, ^vaporou-se 0 etanol e extraíu-se a camada aquosa com di-cloro-metano (4x66,5 partes). Lavaram-se os extractos combinados com agua, seoaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, proporcionando 0,71 partes (71,5$) de N -(2-propenil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo /~1,5-a_/piridin-5-il)-1,2-benzeno-di-amina (interm, 34).

b) Hidrogenou-se uma solução de 3,0 partes de intermediário 6 em 79 partes de metanol durante 2 1/4 horas a 3,8 x 10 Pa e à temperatura ambiente, oom uma quantidade catalítica de níquel-Eaney. Piltrou -se o catalisador sobre terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; OH₅OOOC₂H₅/OH₅OH/NH₄OH 90:5:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 1,6 partes (60,00) de N²-metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazol-/“l,5-a_-/piridin-5-il)-l,2-benzeno-di-amina (interm. 20).

De uma forma semelhante preparam-se também:

int. Na	E
21	-c4Hg
22	-OH(GH5)2
25	-02h5
24	-(oh2)5-oh3
25	-(OHgíg-OHj
26	-ch2-c.6h5
27	-O-CfjHg
28	— ΠΟ'^Ηγ
29	-c(ch5)3
30	-oh2-ch(ch^)?
31	-0H(GH5)02H5
32	-0-OgH^

EXEMPLO 5

a) A uma quantidade sob agitação e arrefecimento (-10°C) de 180 partes de áoido sulfúrieo adicionaram-se, porção a porção, 24,0 partes de mono-nitrato de 5-(5-eIoro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirr©lo l_ 1,2-cJ imidazol (descrito na patente Norte-Americana N2 4 617 307). Oontinuou-se a agitação de 0° a -10° durante 2 horas. Depois de arrefecimento a -78°C, di uiu-se a mistura com 100 partes de água e depois neutralizou-se oom uma solução de 141 partes de NaOH em 200 partes de água, mantendo a temperatura inferior a 28°C. Aloalinizou-se tudo a pH 9 oom um excesso de NagOO^ a 10$ e filtrou-se quando se atingiu a temperatura ambiente. Lavou-se o precipitado oom di-cloro-metano e separaram-se as camadas filtradas. Diluiu-se a oamada aquosa oom 100 partes de água e extraiu-se de novo, tudo com di-oloro-metano (4x399 partes). Lavaram-se as camadas de di-oloro-metano combinadas com NaCl (sat.), secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, proporoio nando 17.1 partes (75,9$) de 5-(3-oloro-4-nitro-fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo ^1,2-0J imidazol (interm. 35).

b) Numa solução de 7,0 partes de intermediário 35 em 56,7 partes de 1-butanol fez-se borbulhar 8,4 partei de metanamina num frasoo de pressão. Eeohou-se o frasco e aqueceu-se a 120-122 0, durante 6 horas, oom agitação. Depois de arrefecimento, adicionaram-se 27 partes de acetato de etilo. Lavaram-se tudo com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por oromatografia de ooluna (gel de sílica; C^COOOgHç/OH^OH/NH^OH 95:2:52.5). Evaporou-se o eluente da fraoção desejada, proporcionando 2,4 partes (34,4$) de 5-(6,7-di-hid-ro-5H-pirrolo ^~l,2-c_7imidazol-5-il)-N-metil-2-nitrofenzenamina (intr. 36).

De uma forma semelhante preparou-se também N-butil-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo /”l,2-c_y-imidazol-5-il)-2-nitro-benzenamina (interm. 57).

o) A uma solução ao refluxo de 2,3 partes de hidrazina mono-hidratada, 23,7 partes de metanol e uma pequena quantidade de níquel-Raney, adicionou-se uma solução de 2,3 partes de intermediário 36 em 15,8 partes de metanol. Depois de refluxo durante 25 minutos e aquecimento subsequente, filtrou-se a mistura de reacção sobre terra de diatomáceas. Evaporou-se o filtrado proporcionando 1,1 partes (54,1$) de 4-(6,7-di-hidro-53-pirrolo /”l,2-c 7 imidazol-5-il)-N -metil-1,2-benzeno-di-amina (interm. 58).

De uma forma semelhante preparou-se também N -butil-4-( 6,7-di-hidro-5H-pirrolo-/”l, 2-o_J7-imidazol-5-il)-l,2-benzeno-di-amina (interm. 39).

B. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS PINAIS

EXEMPLO 6

- A uma solução sob agitação e arrefecida (0°0) de 0,12 partes de intermediário 23 em 25 partes de H01 5R, adicionou-se, porção a porção, 0,29 partes de nítridso de sódio, com agitação. Depois de agitação durante 30 minutos a 0°, neutralizou-se a mistura de reacção com RaOH a 50$ e depois alcalinizou-se a pH 9 com Na₂00^ a 10$. Extraíu-se tudo com di-cloro-metano (5x32,5 partes) e lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por errmatografia de coluna (gel de sílica; OHjGOOOgH^/CH^OH/ /NH4OH 95í2.5:2,5.). Byapórou-se 0 diluente da fracção desejada e dissolveu-se o resíduo, em di-cloro-metano. Lavou-se a solução com água, secou-se, filtrbu-se e evaporou-se.

Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Iriturou-se o sal em 1,1’-oxi-bis-etano e reoristalizou-se a mistura a partir de 2-propanol e 1,1’-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e seoou-se por vácuo a 60°G durante 9 horas, proporcionando 0,37 partes (43,5$) de monooloridrato de l-etil-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo^“l,5-a_/ piridin-5-il)-lH-benzotriazol; p.f. 245,5°C (composto 26).

EXEMPLO 7

Agitou-se uma mistura de 10.0 partes de intermediário 33, 7,3 partes de hidrazina e 12 partes de 1-butanol. durante 18 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, evaporou-se à mistura de reaeção e absorveu-se o resíduo em 40 partes de metanol. Filtrou-se tudo sobre terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por eromatografia de coluna (gel de silioa; CH₃COOC₂H₅/CH₅OH/NH₄OH 70:25:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e levou-se o resíduo à ebulição em 25 partes de água, triturou-se em metanol quente (2x) e depois fez-se a suspensão numa mistura de água e ffií^OIí,

Filtrou-se tudo sobre terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Secou-se o resíduo por vácuo a 48°C durante a noite, proporcionando 1,15 partes (16,1$) de 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo /~3,4-a_/piridin-5-il)-lH-benzotriazol -l-ol; p.f. 279,4°0 (composto 7).

EXEMPLO 8

A uma suspensão sob agitação de 0,60 partes do composto 7 e 1,9 partes de h.N-di-metil-formamida adicionaram-se, de uma vez, 0,55 partes de carbonato de sódio. Continuou-se a agitação durante 5 horas a 52°C, sob atmosfera de argon. Depois de arrefecimento, adicionou-se gota a gota, uma solução de 0,34 partes de (bromo-metil) ciclo-propano e 0,19 partes de E,E-di-metil-formamida. Agi tou-se tudo durante 4 1/2 horas, tratou-se com HC1 e 1,1’- 40 -

-dxi-bis-etano e depois evaporou-se. Ao resíduo adiGionaram-se 45 partes de água e (sat.). Extraíu-se o produto com acetato de etilo (4x56 partes) e lavaram-se os extractos com água, seoaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 95:5). Evaporou-se 0 eluente da fracção desejada e converteu-se 0 resíduo no sal nitrato em 1,1’-oxi-bis-etano. Recristalizou-se 0 sal a partir de uma mistura de metanol e l,l’-oxi-bis-etano, proporcionando 0,67 partes (71,1%) de mono-nitrato de l-(oiclopropil-metoxi)-6-(5,6,7,8-t etra-hidro-imidazojf 1,5-a_/piridin-5-il) -1H-benzotriazol, p.f. 163,8°C (composto 8).

EXEMPLO 9

A uma mistura sob agitação de 1,50 partes do composto 7 em 28 partes de N,N-di-metll-formamida adicionaram-se 1,44 partes de carbonato de sódio, sob atmosfera de árgon. Continuou-se a agitação durante 1/2 hora a 60°C (banho de óleo). Adicionou-se depois, gota a gota, uma solução de 0,74 partes de bromo aoetonitrilo em 5 partes de N,N-di-metil-formamida. Depois de agitação durante 1/2 hora a 60°C e durante 5 horas à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se 0 resíduo em metanol. Filtrou-se tudo e evaporou-se 0 filtrado. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica: CH₅OOOO₂H₅/OK₅OH/NH₄OH 70:25:5). Evaporou-se 0 eluen te da fracção desejada e dissolveu-se 0 resíduo em di-cloro-metano. Lavou-se esta solução com água (2x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se 0 resíduo no sal cloridrato em l,l’-oxi-bis-etano. Filtrou-se 0 sal e secou-se por vácuo a 70°C durante 24 horas, proporcionando 1,04 partes (63,9$) de monocloridrato de 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo-/“l,5-a_7piridin-5-il)-lH-benzotriazol: p,f, 278°0 (composto 17),

Obtiveram-se todos os outros compostos apresentados no quadro 5 por métodos de preparação a nálogos

- 41 aos descritos nos exemplos 6 a 9, sendo o método actual de preparação indioado na coluna 2 (Ex. ifs.).

Quadro 5

Oomp. N9	Ex. NS	R2	n	dados físieers $al/pf.°C
1	8	-o-gh2-c6h5	1	127.9
2	8	-o-oh2-(4-cn-c 6h4)	1	146.9
5	8	-o-gh2-oh2-ch3	1	HG1/198.4
4	8	-o-oh2-gh3	1	HCl/j H20/182.1
5	8	-o-ch2-oh=oh2	1	HC1/177.5
6	8	-o-ch2-ch(gh3)2	1	HC1/196.2
7	7	-OH	1	279.4
8	8	-O-CH2-c-G5H5	1	HHO3/163.8
9	8	-0-0H5	1	HHO3/166.1
10	8	-o-(oh2)3-oh3	1	HHO3/154.2
11	8	-O-(OH2)7-CH3	1	HI/158.8
12	8	-o-gh2-g(=oh2)ch3	1	HO1/179.9
13	8	-O-CH2-CH=C(CH3)2	1	HG1/159.6
14	8	-o-gh2-c=oh	1	HCl/178.1
15	8	-O-(CH2)4-GOOG2H5	1	HC1/125.5

Gomp. H2	Ex. N2	E2	n	dados físicos (sal /pf oO)
16	8	-q;-ch(ch3)2	1	H01/204.6
17	9	-H	1	HG1/278.0
18	8	-o-(ch2)4-on	1	HHO3/16O.8
19	8	-o-ch2-^	1 .	HG1/137.3
20	8	-O~OH(CH5)-C2H5	1	KHO3/164.2
21	8	-o-(ch2)2-oh	1	fu.tnarato/170,1
22	8	-0-0H2*r--j[- 0H5	1	HCl/H20/l39o7
		/^oz N
		H5G
23	6	-ch5	1	HC1/H20/161o3
24	6	-(ch2)3-ch5	. 1	HGl/228.5
25	6	-CH(CH5)2	1	HCl/229.9
26	6	-G2H5	1	HOl/345.5
27	6	-(oh2)5-ch5	1	HG1/125.1
28	6	-(ch2)8-ch3	1	HG1/|h20/137o5
29	6	-ch2-c6h5	1	HG1/231.1
30	6	-o-C5Hg	1	HG1/205.1
31	6	-Π-Ο^Ηγ	1	HGl/^H20/184o5
32	6	-t-C4Hg	1	| (ch3)2choh/hci/i69
33	6	-CH2-0H(0H3)2	1	HG1/200.5
34	6	-CH(CH3)C2H5	1	HG1/|h20/115.8
35	6	-O-G6Hn	1	HC1/201.5

Comp. N2	Ex. N2	_2 R	n	dados físicos (sal/pf °C
36	8	-o~(gh2)7-cooch3	1	HNO3/123.7
37	8	-o-(oh2)2-oonh2	1	fumarato/152.4
38	6	-ch2-ch=oh2	1	HOl/215.1
59	6	-(ch2)3-oh3	0	HO 1/216.7
40	6	-0H3	0	fuaarato/182,2

(k EXEMPLOS EARMAOOLOGIOOS

A inibição adequada da aotividade de aromatase dos compostos de fórmula (I) pode ser demonstrada nos procedimentos de ensaio seguintes.

EXEMPLO 10 ; ENSAIO IN V1TR0 DA INIBIÇÃO LA AOTIVIDADE DA AROMATASE efeito dos compostos da presente invenção na conversão de 1, 2/”3H_7 androstenediona em estrona e. estradiol foi estudado na presença de microssomos plancentais humanos, seguindo procedimentos análogos aos descritos em J. Steroid Biochem., 7, 787 (1976).

Diluiram-se microssomos planoentais humanos em tampão de fosfato de potássio (O,1M, pH 7,4) para proporcionar 50^ de conversão de androgéneos estrogéneos (conteúdo de proteína: aproximadamente 0,5 mg). Incubaram-se 4 ml de microssomos planoentais humanos num volume final de 5 ml com 0,2 μιΟί de 1,2 ^/-androstenediona, 2 /ig de androstenediona e 5 ^1 de compostos de ensaio e/ou sulfóxido de di-metilo (DMSO). Depois da incubação a mistura continha um sistema regenerador de NADPH constituído por ATP (2,48 mM), NADP (0,97 mM), 6-fosfato de glicose (8,22 mM) ,

glicose-6-fosfato-desidrogenase (0,98 unidades) e MgGlg (2,46 mM). Iniciou-se a reaoção por adição de androstenediona e processou-se durante 30 minutos a 37°G. Durante o período de incubação, gaseificaram-se as misturas com ar. Neste ensaio, a aromatização de androstenediona originou a produção de / 3H^-HgO que se isolou por extraoção de amoe trose com clorofórmio para remover o esteróide livre. Oontaram-se as amostras num espectrómetro de cintilação líquida e determinou-se a percentagem de inibição por comparação dos resultados com amostras de controlo incubadas sem inibidor.

Os efeitos dos compostos da presente invenção são apresentados no quadro 4» como a concentração em _zuM do composto necessária para· se obtter 50% de inibição da síntese de estrogéneo (valores - ΙΟ^θ).

EXEMPLO 11 ; ACTIVIDADE IN VIVO DE INIBIÇÃO DA AROMATASE

Injeotaram-se ratazanas Wister fémeas imaturas pesando 120 g, subcutâneamente, com 200 I.U. de soro de gonadotropina de éguas grávidas (PMSG). 90 horas depois administrou-se, por via oral, 1 mg/kg do composto de ensaio dissolvido em 0,5 ml de 20% de poli-etileno-gliool em água. Os animais de controlo receberam apenas poli-etileno-gliool a 20%. Duas horas depois da administração do fármaco ou placebo mataram-se as ratazanas por decapitação e recolheu-se o sangue do oorpo em heparina. Mediram-se as concentraçães de estradiol no plasma por procedimento radio-imunológicos padrão. A percentagem do estradiol recuperada relativamente aos controlos não tratados está apresentada na última coluna do quadro 4. Os resultados neste quadro não são apresentados com o objectivo de limitar esta invenção mas apenas para exemplificar as propriedades farmacológicas adequadas de todos os compostos no âmbito da fórmula (I).

Comp. is	Aromatase in vitro IG^q em uM	Aromatase in vivo % de inibição a 1 mg/kg
2 3 4 5 6 8 9 10 12 14 18 20 21 23 24 25 26 27 30 31 32 33 35	0,0442 0,0295 0.0375 0.0279 0.0592 0.0319 . 0.0570 0.0317 0.0252 0.0295 0.0346 . 0.0393 1.000 0.0898 0.0317 0.0556 0.0540 0,0254 0.0423 0.0435 0.054 0.046 0.041	96 92 94 95 86 87 89 88 85 80 88 87 88 93 89 91 93 86 93 96 95 96 98

Ib EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO

As formulações seguintes exemplifieam composições farmacêuticas típicas em formas' unitárias de dosagem, adequadas para a administração sistémica a animais de sangue quente, de acordo com a presente invenção.

Ingrediente activo (A.I.) como utilizado nestes exemplos refere-se a um composto de fórmula (I), um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.

EXEMPLO 12 j GOTAS OBAIS

Dissolveram-se 500 g do A.I. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxi-propanóico e 1,5 1 de polietileno glicol a 60-80°0. Depois de arrefecimento a 3O-4O°C, adicionaram-se 35 1 de poli-etileno glicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se depois uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e, enquanto se agitava, adicionaram-se 2,5 1 de aroma de cooa e poli-etileno gliool q.b. até a um volume de 50 1, proporcionando uma solu ção de gotas orais que ineluiam 10 mg/ml do A.I. Deitou-se a solução resultante em recipientes adequados.

EXEMPLO 13 ; SOLUÇÕES OBAIS

Dissolveram-se 9 g de metil 4-hidroxi-benzoato ,de metilo e 1 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de água purificada em ebulição. Em 31 desta solução dissolveram-se, primeiro, 10 g de ácido 2,3-di-h.idroxi-butanodióico e depois, 20 g do A.I.. Combinou-se a última solução com a parte remanescente da primeira solução e adicionaram-se 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de solução a 70$ de sorbitol. Dissolveram-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adieionaram-se 2 ml de framboesa e 2 ml de essencia de groselha. Combinou-se a última solução com a

primeira, adicionou-se água q.h* até um volume de 20 1 proporcionando uma solução oral constituida por 5 mg do A.I. por colher de chá (5 ml). Deitou-se a solução resultante em recipientes adequados.

EXEMPLO 14 : CÁPSULAS

Agitow-se, vigorosamente em conjunto, 20 g do A.I., 6 g de lauril-sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de sílioio eoloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Deitou-se a mistura resultante em 1000 eápsulas de gelatina endurecida adequadas, contendo cada uma 20 mg do A.I..

EXEMPLO 15 : PASTILHAS REVESTIDAS DE PELÍCULA

Preparação do núcleo da pastilha

Misturou-se hem uma mistura de 100 g do

A.I., 570 g de lactose e 200 g de amido e, depois, humedificou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e (r) g de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 90^k ' em aproximadamente 200 ml de água. Peneirou-se a mistura na forma de pó húmido, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionou-se depois, 100 g de celulose microcristalina (Avicel^ e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex^. Misturou-se tudo hem e comprimiu-se em pastilhas, proporcionando 10.000 pastilhas, incluindo cada uma 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metil-oelulose (Methocel 60 HG^ em 75 ml de etanol desnaturado adicionou(R)

-se uma solução de 5 g de etil celulose (Bthocel 22 cps^k ' em 150 ml de di-eloro-metano. Adieionaram-se depois 75 ml de di-oloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 g de poli-etileno glieol e dissolveram-se em 75 ml de

- 48 di-cloro-metano. Adicionou-se a última solução à primeira e depois adicionaram-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão colorida concentrada (Opaspray K-l-2109^ e homogeneizou-se tudo. Revestiram-se os núcleos das pastilhas com a mistura assim obtida, num aparelho de revestimento.

EXEMPLO 16 : SOLUÇÕES IUJECTÁVEIS

Disso&veram-se em 1,8 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em aproximadamente 0,5 1 de água em ebulição, para injecção. Depois de arrefecimento a aproximadamente 50°C, addicionaram-se, com agitação, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno-glieol e 4 g de A.I.. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e complementou-se oom água para injeoção q.b. até 1 1 de volume, proporcionando uma solução de 4 mg de A.I. por ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e deitou-se em recipientes estéreis.

EXEMPLO 17 : SUPOSITÓRIOS

Dissolveram-se 3 g de A.I. numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanodiéico em 25 ml de poli-etileno glicol 400. Eundiram-se em conjunto 12 g de agente tensio-aetivo (SPAU^^ e trigliceridos (Witepsol 555^^ q.b. até 300 g. Misturou-se a última mistura eom a primeira solução. Verteu-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura de 37-38°0, para formar 100 supositórios contendo cada um 30 mg do Α.Ϊ..

Claims (5)

1. Processo para a preparação de um oompos to de fórmula geral I (I), de um seu sal de adição de ácido farmaoeutioamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomórica, em que n é 0 ou 1; B¹ é hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di-alquil(C^-Cg)-amino, halo, alquil(C^-Cg), hidroxi ou alquiloxi (C^-Cg); R² é hidrogénio; alquilo (C-^-Ο^θ), (C^-Cg); alquinilo (C^-Cg)Jciolo-alquilo (C^-Ογ); bi-ciolo ^~2.2.1_7 heptan-2-ilo; 2,3-di-hidro-lH-indenilo;

   1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenilo; fenilo; fenilo substituido; alquilo (0]_-0^θ) substituido com fenilo, fenilo substituido, naftalenilo, tienilo, furanilo, alquil (C^-C^)-furanilo, ciolo-alquilo (0^-0γ), hidroxi ou oom alquiloxi (O-^-Cg); ou um radioal de fórmula -OR^; R^ é hidrogénio; alquilo (θ1“θ1θ)» alquenilo (C^-Cg); fenil-alquenilo (C^-Cg); alquinilo (C^-Cg); pirimidinilo; difenilmetilo; l-alquil(C^-C^) piperidin-4-ilo; alquilo (0^- W substituido com halo, hidroxi, alquiloxi (Οχ-Cg), amino, mono- ou di-alquilCC^-Cg)-amino, trifluoro-metilo, ciano, amino-carbonilo, hidroxi-carbonilo, alquiloxi (C^-Cg)-oarbonilo, fenilo, fenilo substiduido, tienilo, furanilo, alquil (C^-O^)-furanilo, piridi- 50 - nilo, di-alquil(C^-Cg)-isoxazolilo, fenoxi, fenil-tio, ciclo-alquilo (C^-Cy), 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxinilo, IH-benzimidazolilo, lH»benzimidazolilo substituído por alquilo (1,1*-bifenil)-4-ilo ou 2,3-di-hidro-2-oxo-JJS-benzimidazolilo; e cada fenilo substituído é independentemente fenilo substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre halo, hidroxi, hidroxi-metilo, trifluorometilo, alquilo (C^-Cg), alquiloxi (Cj-Cg), alquiloxi (Cj-Cg)-carbonilo, oarboxilo, formilo, (hidroxi-imino)metilo, oiano, amino, monoe di-alquil(C₁-Cg)-amino e nitro, caracterizado por

   a) se diazotar uma diamina aromática de fórmula (II)

   1 2—a em que n e R são como definido para a fórmula (i) e R
2. 2 3 é R como definido para a fórmula I mas diferente de OR , com um reagente de diazotação adequado num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula

   h)

   O-alquilar um composto de fórmula (I-c)

   5—a com um reagente de alquilação de fórmula B -W (III), em que W é um grupo removível reaotivo e B é B como definido para a fórmula I mas diferen te de hidrogénio, num solvente inerte à reacção, pro porcionando assim um composto de fórmula (I-h) (I-h);

   c) se ciclizar um derivado de nitrohenzeno de fórmula B

   W é um grupo removível reaotivo, com hidrazàna, um hidrato ou um seu sal de adição de ácido num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula (l-o)

   d) se reduzir um composto de fórmula (l-e) em que n e E^x são como definido para a fórmula (I) de acordo com procedimentos de redução bem conhecidos num solvente inerte à reaeção, proporcionando assim um composto de fórmula (l-a-1) (I-a-1);

   e) se N-alquilar um oomposto de fórmula (I-a-1) (I-a-1) em que n e R^x são como definido para a fórmula (I) 2-b oom um reagente de fórmula E -W em que ¥ é um gru2—b 2 po removível reaotivo e E é E oomo definido para a fórmula (I) mas diferente de hidrogénio ou 0 r\ num solvente inerte à reaoção, proporcionando assim um oomposto de fórmula (l-a-2)

   - 54 f)

   g) (CH?) (l-St-2)5 se cielizar um intermediário de fórmula (V) N

   W_n+l-^w _R1 (V)

   1 2 em que η, R e R são como definido para a fórmula (I) e W é um grupo removível reaotivo, na presença de uma base adequada num solvente inerte à reacção;

   se ciclizar um intermediário de fórmula (VI)

   P (0H₂)_n (VI) em que η, R¹ e R são como definido para a fórmula (i),

   P é ou hidrogénio ou um grupo protector e W é um grupo removível reaotivo, opoionalmente na presença de uma bas

   - 55 4 num solvente inerte à reacção;

   h) se condensar um aldeído de fórmula (VII) (VII)

   1 2 em que R , R e n são como definido para a fórmula I na presença de uma base num solvente inerte à reacção e se reduzir subsequentemente a enamina assim obtida de fórmula (VIII) (VIII)

   i) de acordo eom procedimentos bem conhecido na especialidade num solvente inerte à reacção;

   se aminar reâutivamente um intermediário de fórmula (IX) em que n, R e R são como definido para a fórmula I, com um agente redutor adequado num solvente inerte à reacção, e, se desejado, se converter os compos tos de fórmula (I) numa forma de sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido; ou inversamente, se converter o sal de ácido na base livre com alcali; e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamente isomáricas.

   - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o radical benzotriazol ser substituído na posição 5 ou 6 pelo radical 5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo-/~l,5-a_7 piridin-5-ilo ou 6,7-di-hidro-5H-pirro1° Z~i>2-cJ imidazol-5-ilo.

   - Processo de aoordo oom a reivindicação 1 2

   1, oaraoterizado por n ser 1; R ser hidrogénio; R ser hidrogénio, alquilo (Cj-Gg), alquenilo (G^-Cg), alquinilo (C^-Gg), ciclo-alquilo (Ο^-Ογ), fenilo, fenilo substituído, biciolo /’2.2.1_7heptan-2-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indenilo,

   1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenilo, alquilo (G-^-Gg) substituído

   - 57 _ com fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, alquil (Cj-G^)-furanilo, ciclo-alquilo (G^-Ογ), hidroxi, alquiloxi (C^-G^) ou um radical -OR^; e; R^ é hidrogénio, alquilo (C-^-Cg), alquenilo (C^-Cg), fenil-alquenilo (C^-Gg); alquinilo (O^-Cg); pirimidinilo; difenil-metilo, 1- alquilo(C₁-G^)-4-piperidinilo; alquilo (0]_-0g) substituído com halo, hidroxi, amino, mono- ou di-alquil(Gj_-G^)-amino, trifluorometilo, ciano, amino-carbonilo, hidroxi-carbonilo, alquiloxi (G₁-Cg)-carbonilo, fenilo, fenilo substituído, tienilo, furanilo, alquil (C^-Cp-furanilo, piridiniio, di-alquilCO-L-Cg^-isoxazolilo, fenoxi, feniltio, ciclo-alquilo (C^-C?), 2,3-di-hidro-1,4-benzo-dioxinilo, ΙΗ-benzimidazolilo, lH-benzimidazolilo substituído com alquilo (C^-C^), (l,l'-bifenil)-4-il ou

   2,3-di-hidro-2-oxo-lH~benzimidazolilo.

   4a

   Processo de acordo com a reivindicação 1 2

   1, earacterizado por n ser 0; R ser hidrogénio; R ser hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Ογ), alquilo (G-^-Gg) substituído com cicloSalquilo (G^-Ογ) ou um radical -oZ; R^ é hidrogénio ou alquilo(Gj_L-Cg).

   - 5- Processo de acordo com a reivindicação 2
3. 3, caracterizado por R ser alquilo (Gj-Gg) opcionalmente substituído com ciclo-alquilo (G^-Ογ); ciclo-alquilo (Ο^-Ογ): biciclo /“2.2.1_J heptan-2-ilo; 2,3-di-hidro-lHindenilo; 1,2,3,
4. 4-tetra-hidro-naftalenilo; ou um radical -OR ; e R ser alquilo (G^-Og) opcionalmente substituído com hidroxi, ciano,fenilo, fenilo substituido, ciclo-alquilo (G^-Ογ); ou alquenilo (0^-0g).

   - 58 — 6Processo de acordo com a reivindicação 2
5. 5, caraoterizado por R ser alquilo.

   - 7§ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter mono-cloridrato de 1-etil-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo /“1,5-a__/piridin-5-il)-lH-benzotriazol.

   - 8§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caraoterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade inibidora da bio-sintese de hormona estrogeno de um composto de fórmula I quando preparado de acordo oom as reivindicações anteriores em associação com veículo inerte.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 1 de Novembro de