CN1036007Y - 吡咯并咪唑基和咪唑并吡啶基取代的1h-苯并咪唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有性激素合成抑制性质的式(I)的吡咯并咪唑基和咪唑并吡啶取代的1H-苯并咪唑衍生物、含有式(1)化合物的药物组合物、所述化合物的制备和其在制备治疗性激素依赖疾病的药物中的用途。 式中R1、R2、R3和n的定义同说明书。

Description

吡咯并咪唑基和咪唑并吡啶基取代的1H－苯并咪唑衍生物

[001] 美国专利4,617,307号描述了用作芳香酶(aromatase)抑制剂的芳基取代的咪唑并[1，5-a]吡啶类及其相应的7，8-二氢和5，6，7，8-四氢衍生物。

[002] 1988年12月7号公开的欧洲专利申请0,293,978号描述了作为雌激素主物合成抑制剂的(1H-吡咯-1-基甲基)-取代的苯并三唑衍生物。1991年5月8号公开的欧洲专利申请0,426,225号描述了作为芳香酶抑制剂的(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-和(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-取代的1H-苯并三唑衍生物，用于治疗雌激素依赖的疾病。

[003] 本发明涉及式(I)的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体形式，

式中：

[004] n是0或1：

[005] R1是氢，硝基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基；

[006] R2是氢，C1-10烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基，C3-7环烷基，苯基，取代的苯基，用苯基取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、C1-4烷基呋喃基或C3-7环烷基取代的C1-4烷基；和

[007] R3是氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，羟基，氨基，C1-6烷氧基，C1-5烷氧基羰基氨基，苯基，用苯基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基或吗啉基取代的C1-4烷基；

[008] 每个取代的苯基分别是具有一个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、羟甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、和硝基。

[009] 上述定义中用的术语“卤素”通常指氟、氯、溴和碘；“C1-4烷基”意指含1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基等；“C1-5烷基”意指上面定义的C1-4烷基和其具有5或6个碳原子的更高级同系物，例如戊基、己基等；“C1-8烷基”意指上面定义的C1-6烷基和其含有7或8个碳原子的更高级同系物，例如庚基、辛基等；“C1-10烷基”意指上面定义的C1-8烷基和其含有9或10个碳原子的更高级同系物，例如壬基、癸基等；“C3-7环烷基”意指环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；“C3-6链烯基”意指含有一个双键和3至6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；“C3-6炔基”意指含有一个叁键和3至6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基等；当C3-6链烯基或C3-6炔基取代在杂原子上时，与所述杂原子相连的所述C3-6链烯基或C3-6炔基的那个碳原子最好是饱和的。

[010] 在上述的式I化合物中，下式的5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(n＝1)或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基(n＝0)部分可以取代在苯并咪唑部分的4，5，6或7位的任何一位上。

[011] 上述的酸加成盐指的是式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐。这些盐可以方便地用适当的酸处理式(I)化合物的碱式化合物而得到。酸的实例包括无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸及类似的酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，2-羟基丙酸，2-氧代-丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，顺-2-丁烯二酸，反-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。反之，盐形式可以用碱处理转化成游离碱的形式。“酸加成盐”一词还包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成物形式。这些形式的实例有水合物，醇化物等。

[012] 本发明的式(I)化合物和某些中间体在其结构中有一不对称碳原子，这一手性中心可存在R和S构型。

[013] 上面使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(I)化合物可以具有的所有可能的异构体形式。除非另外说明或指出，化合物的化学名称代表所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述的混合物包括基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。式(I)化合物的所有的立体化学异构体形式显然都包活在本发明的范围内。

[014] 有意义的化合物是下述的式(I)化合物，即其中5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基部分或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基部分取代在5位或6位。

[015] 第一组特别有意义的化合物包括其中n＝0的那些式(I)化合物。

[016] 第二组特别有意义的化合物包括其中n＝1的那些式(I)化合物。

[017] 在上述的两组化合物中，更有意义的化合物是下述的式(I)化合物，即其中：R1是氢；R2是氢，C1-10烷基，C3-6链烯基，C3-7环烷基，苯基，用苯基或C3-7环烷基取代的C1-4烷基；和R3是氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，羟基，氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，苯基，用苯基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基或吗啉基取代的C1-4烷基。

[018] 最优选的化合物是(±)-1-环丙基-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体。

[019] 由适宜的式(II)的芳香二胺，与式(III)的原酸酯反应，通常可制备式(I)化合物，式(III)中R3的定义同前，R4代表C1-4烷基，优选甲基或乙基。

[020] 在元机或有机酸存在下，将式(II)的芳香二胺和式(III)的原酸酯(可过量)可在有机溶剂中搅拌，可方便地进行上述的反应。所述无机或有机酸的实例是，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等；高氯酸；高溴酸；磷酸；硫酸；硝酸；羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等；磺酸，如4-甲基苯磺酸、甲磺酸等；也可用它们的混合物。所述有机溶剂的实例是：例如醚类，如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇等；卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷等；或芳香烃类，如苯、甲苯、二甲苯等。稍加温可促进反应的速率，反应最好在反应混合物的回流温度下进行。

[021] 将式(II)的芳香二胺与式(IV)的试剂反应也可制得式(I)化合物。式(IV)中，X是O、S或NH；R3-a代表上面定义的R3或适宜的离去基团，例如卤素、咪唑、C1-6烷氧基等；和R3代表适宜的离去基团，例如羟基、卤素、咪唑、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氧基或C1-6烷氨基。

[022] 将式(II)的芳香二胺在式(IV)试剂存在下搅拌，可方便地进行上述的反应。也可在无机或有机酸存在下进行反应，所述酸的实例是：例如氢卤酸，如盐酸，氢溴酸等；高氯酸；高溴酸：高碘酸；磷酸；硫酸；硝酸；羧酸，如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸和苯甲酸等；磺酸，如4-甲基苯磺酸、甲磺酸等。式(IV)试剂的过量或所述酸的过量可用作溶剂，也可采用与有机溶剂的混合物。有机溶剂的实例是：例如，醇类，如甲醇和乙醇等；卤代烃，如苯，甲苯，二甲苯等。稍加温可促进反应的速率，反应最好在反应混合物的回流温度进行。

[023] 将式(II)的适宜的芳香二胺与式(V)试剂反应，(其中X和R3的定义同前；W是活性离去基团，例如卤素，如氯或溴，磺酰氧基，如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和类似的活性离去基团)，形成中间体(VI)，然后再与式(VII)(其中Y和R6的定义同上)的哌嗪、4-(C1-4烷基)哌嗪或吗啉反应，通常可制得其中R3是用哌嗪基或4-(C1-4烷基)哌嗪基取代的C1-4烷基的式(I)化合物(用式(I-a)表示)或R3是用吗啉基取代的C1-4烷基的式(I)化合物(用式(I-b)表示)，其中m是1至4，Y是O或NR6，R6是氢或C1-4烷基。

[024] 在式(V)试剂存在下，也可混合有有机溶剂，例如醇类如甲醇、乙醇和丙醇等，在升高的温度，最好是反应混合物的回流温度下，搅拌式(II)的芳香二胺可方便地进行上述的反应。生成的中间体(VI)然后在升温下，优选反应混合物的回流温度下，与式(VII)的试剂一起搅拌，也可混合有一种有机溶剂，例如醇(如甲醇、乙醇和丙醇等)或醚(乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等)。

[025] 按照专业上已知的官能团转化反应，也可进一步将式(I)化合物相互转化。下面将更详细描述许多这样的方法。

[026] 按专业上已知的方法，氢解其中R2是任意取代的苄基(用R2-a表示)的式(I)化合物(用I-d表示)，可制得R2是氢的式(I)化合物(用式I-c表示)。

[027] 按本专业公知的方法，水解R3是C1-6烷氧基羰基氨基的式(I)化合物，可制备R3是氨基的式(I)化合物。按照专业上公知的酯化方法，可将含羧基化合物的羧基转化为相应的酯基。例如，可将羧基转变成其活性衍生物(例如酰卤，酸酐等)，然后将该活性衍生物与适宜的醇反应；或者采用能形成酯的适宜试剂(例如二环己基碳化二亚胺、氯化2-氯-1-甲基吡啶鎓和类似试剂)，将该羧酸与醇反应。相反，接本专业已知的水解方法，例如用碱水或酸水溶液处理酯，可将含酯基的式(I)化合物转变成相应的羧酸。

[028] 按本专业已知的O-烷基化方法，用试剂C1-6烷基-W，其中W是前面定义的活性离去基团，可将R3是羟基的式(I)化合物O-烷基化。

[029] 按本专业已知的催化氢化方法，于适宜的反应情性溶剂中，通过催化氢化起始化合物，可将含炔基的式(I)化合物转变成相应的具有链烯基或烷基的化合物。适宜的催化剂实例是：例如钯-炭，铂-炭等。

[030] 在适宜的酸(例如硫酸，或乙酸与乙酸酐的混合物)存在下，在硝酸溶液中搅拌起始化合物，可将R1是氢的式(I)化合物转变成R1是硝基的化合物。

[031] 如1991年5月8号公开的EP-A-0,426,225中所述，制备了上述的某些中间体和原料，许多中间体是新化合物。下面将更详细描述许多这样的制备方法。

[032] 由相应的式(VIII)的硝基衍生物通过与适宜的还原剂反应，通常可制得式(II)中间体。

[033] 将上述硝基还原成氨基的适宜还原剂是：例如，在如阮来镍催化剂存在下的肼；或者是在适宜氢化催化剂(例如钯-炭，铂-炭等)存在下的氢。上述的还原在反应惰性溶剂(例如：醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等)中，也可在加压和/或升温下，可方便地进行。此外，所述还原还可按下法进行：在水中，也可用与醇(如甲醇，乙醇等)的混合物，将硝基衍生物(VIII)与还原剂(例如连二亚硫酸钠)反应。

[034] 由中间体(IX)，其中W1代表离去基团，例如卤素(如氯、溴或最好是氟)、硝基、磺酰氧基(如甲磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基)、芳氧基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，与适宜的式(X)胺反应可依次制得硝基衍生物(VIII)。

[035] 在反应隋性溶剂中搅拌和必要时加热反应物，可方便地实施上述反应，所述溶剂的实例是：例如，醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、1，2-乙二醇等)，醚类(如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等)，偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等)，卤代溶剂(如三氯甲烷、四氯甲烷等)；或是上述溶剂的混合物。加入适宜的碱以中和反应期间释放出的酸是必要的，然而，特别方便的是采用过量的式(X)的胺。

[036] 按专业上已知的硝化方法，硝化式(XI)的苯衍生物，可方便地制得式(IX)的中间体。

[037] 例如，在浓硫酸存在下于低温或室温下用硝酸或硝酸盐处理中间体(XI)，可方便地实施上述的硝化反立。在某些情况下加热反应物更隹。所述硝化反应可不用另外的溶剂，也可在适宜的溶剂中进行，例如卤代烃(如三氯甲烷、四氯甲烷等)、羧酸或其衍生物(如乙酸、乙酐)及类似溶剂。

[038] 由适宜取代的式(XII)的咪唑，其中P是保护基，例如三烷基硅甲烷基(如三甲基硅甲烷基、三乙基硅甲烷基、叔丁基二甲基硅甲烷基等)、酰基(如乙酰基、丙酰基等)、羰基(如二甲氧基羰基等)或三苯甲基，首先将羟基转变成上面定义的离去基团W，然后环化得到的中间体(XIII)，同时除去保护基P，可制得式(XI)的中间体。

[039] 在反应惰性溶剂中溶解并加热式(XIII)的中间体，可进行上述的环化反应并同时去保护，生成式(XI)的中间体。所述溶剂的实例是：偶极质子惰性溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等)，醇类(如甲醇、乙醇等)或所述溶剂的混合物。反应最好在反应混合物的回流温度下进行。

[040] 由式(XII)的中间体在反应惰性溶剂中与卤化剂或磺化剂反应，可容易地制得式(XIII)的中间体。所述卤化剂的实例是：氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等；三氟化磷；磷酰氯；亚硫酰氯等。所述磺化剂的实例是；甲磺酰氯，苯磺酰氯，4-甲基苯磺酰氯等。世可加入适宜的碱以中和反应过程中释放出的酸，也许会更好，碱的实例包括：例如碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)；氢化钠；有机胺，如N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，N，N-二甲基乙胺，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烷和类似的碱。特别方便的是采用过量的所述有机胺。适宜的反应惰性溶剂是：例如卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等；芳香烃，如苯、甲苯、二甲基苯等。

[041] 由适宜取代的式(XIV)的醛，其中P的定义同上，通过与有机金属试剂(XV)反应，其中W2的定义同下和M代表金属基团(例如锂、卤镁、铜锂等)，可制得式(XII)的中间体，其中W1是离去基团，例如C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳氧基，所述离去基团用W2表示，P的定义同上，所述中间体用式(XII-a)表示。

[042] 在反应惰性溶剂(例如：烃类，如戊烷，己烷等；醚类，如乙醚，四氢呋喃)中，搅拌有机金属试剂并加入式(XIV)的醛，可方便地进行上述的反应。

[043] 在所述溶剂中将适宜的卤代苯与金属(如锂或镁)反应，可方便地制备有机金属试剂(XV)。

[044] 本发明化合物的纯的立体化学异构体形式可采用本领域公知的方法得到。非对映体可以通过物理分离方法分离。例如选择性结晶和色谱技术(如液相色谱)；对映体可通过它们与旋光活性酸形成非对映体盐的选择性结晶来分离。

[045] 如果反应是立体选择性的，纯的立体化学异构体形式也可由相应的纯立体化学异构体形式的适宜原料衍生而得。如果需要特定的立体异构体，最好通过立体专一的制备方法来合成所述化合物。这些方法最好采用对映体纯的原料。式(I)化合物的立体化学异构体形式显然包括在本发明范围之内。

[046] 式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐的其可能的立体化学异构体形式能抑制17-羟基-/17，20-裂解酶和芳香酶的作用。所述的两种酶催化哺乳动物雌激素主物合成中的后几步反应，即：17-羟基-/17，20-裂解酶催化由孕烯醇酮和孕酮形成雄激素甾体化合物；而芳香酶催化所述的雄激素甾体化合物转化成雌激素。显然，本发明化合物抑制两类性激素的生成。

[047] 通过哺乳动物(如狗、大鼠、小鼠和描)的体内试验可证明由雄烯二酮和睾酮生成雌激素的抑制作用和由孕烯醇酮和孕酮生成雄激素甾体化合物的抑制作用。例如，测量血浆雌二醇浓度的抑制可证明体内雌激素生成的抑制。下文描述的“注射PMSG大鼠的雌二醇生成”试验显示了式(I)化合物的雌激素抑制性能。

[048] 下文描述的“注射LHRH/ACTH大鼠的睾酮/皮质酮生成”试验显示了式(I)化合物的雄激素甾体化合物的抑制性质。后一试验同时显示了式(I)化合物并不抑制大鼠的皮质酮生成这一事实。

[049] 鉴于本发明化合物抑制雄性和雌性激素生物合成的能力，它们可用于治疗性激素依赖的疾病，例如男子女性型乳房、子宫内膜异位、早产、自发性低铁血、子宫内膜癌和乳腺癌等。在这些疾病中芳香酶抑制剂的有益作用描述于下述文献中：例如，BiochemicalPharmacology 3(18)，PP3113-3219(1985)。此外，本发明化合物，也可与5-α-还原酶抑制剂合用，特别适合于治疗例如良性前列腺增生等疾病。

[050] 本发明的式(I)化合物的抗肿瘤(特别是雌激素依赖的肿瘤)活性可以通过体内试验，例如通过对DMBA诱导的雌性Sprague-Dawley大鼠乳腺肿瘤的影响来证明。

[051] 因此，本发明化合物可用作药物治疗性激素依赖的疾病。本发明还提供一种治疗患所述性激素依赖的疾病的哺乳动物的方法。所述作为药物的用途或方法包括将治疗性激素依赖的疾病有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或立体化学异构体形式全身地施用于所述的哺乳动物。本发明特别提供了一种抑制哺乳动物性激素合成的方法，它包括将性激素合成有效抑制量，更具体地讲，抑制17-羟基/17，21-裂解酶和/或芳香酶有效量的式(I)化合物全身地施用于所述的哺乳动物。

[052] 式(I)化合物及其酸加成盐和立体异构体形式最好以适宜的组合物形式给药。

[053] 为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(也可以采用其酸加成盐的形式)与一种药学上可接受的载体结合成均匀的混合物，该载体可以采取许多种形式，这取决于希望给药的制剂形式。这些药用组合物最好是适合经口、直肠、皮肤或非肠道给药的单元剂量形式。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药物介质。在口服液体制剂的情形下，例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液，可以使用水、甘醇、油、醇等物质：在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情形下，可以使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。因为易于给药，片剂和胶囊代表了最方便的口服剂量单元形式，在这种情形下显然使用固体药物载体。对于非肠道给药的组合物而言，载体通常包括灭菌的水，至少是占大部分，但是可以含有其它组分，例如促进溶解的组分。例如，可以配制可注射的溶液，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖的混合溶液。也可以配制可注射的悬浮液，在这种情形下可以使用合适的液体载体、悬浮剂及类以物质。在适合经皮肤施用的组合物中，载体可含有增强渗透的试剂和/或合适的润湿剂，并可与少量任何性质的合适添加剂结合，这些添加剂对皮肤不产生明显的有害作用。所述添加剂可促进皮肤的对药物的吸收和/或帮助制备理想的组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为经皮肤吸收的膏药、贴剂或油膏。

[054] 最好将上述的药物组合物配制成易于给药和剂量均匀的剂量单元形式。这里所用的剂量单元形式是指适合作为单元剂量的物理上分离的单元，每个单元含有接计算能产生所希望的治疗效果的预定数量的活性成分以及所需的药物载体。这种剂量单元形式的实例是片剂(包括作标记的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂、糯米纸囊剂、可注射的溶液或混悬液等，以及它们的分离的复合体。

[055] 治疗雌激素依赖的疾病的专业人员很容易根据下文的试验结果确定有效剂量，通常，有效剂量为0.0001-5mg/Kg体重，优选0.001-0.5mg/Kg体重。

[056] 下述实施例意在解释而不是限制本发明的范围。

[057] A.中间体的制备实施例1

[058] a)向5g镁和50ml四氢呋喃的混合物中滴入1-溴-4-甲氧基苯(41g)的四氢呋喃(50ml)溶液，在回流温度下搅拌1小时后冷却至5℃，加入1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-丙醛(18.3g)的四氢呋喃(100ml)溶液，在室温下搅拌2小时，然后用氯化铵水溶液分解。混合物经硅藻土过滤，用甲苯提取滤液，分离出有机层，干燥，过滤、蒸发。用石油醚洗油状残余物，倾去石油醚，残余物于乙醚中结晶，滤出产物，干燥，得17.6g74.2％)产物。蒸发母液，残余物经柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/甲醇(NH3)＝97.5∶2.5)。蒸发含产物馏分的洗脱液，残余物于异丙醚中结晶，得另外的2.0g(8.4％)产物，共得19.6g(82.6％)(±)-α-(4-甲氧基苯基)-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-丙醇(中间体1)。

[059] b)向搅拌和冷却(0℃)的由19.45g中间体(1)及100ml二氯甲烷和6.28g N，N-二乙基乙胺组成的溶液中加入甲磺酰氯(5.15g)的二氯甲烷(50ml)溶液，搅拌半小时后用冰-水稀释反应混合物，分出有机层，干燥，过滤，蒸发。加入100ml乙腈，在回流温度搅拌3小时后加入100ml甲醇，再搅拌4小时。蒸发溶剂，残余物溶于1N HCl中，用异丙醚洗，用氨水碱化水层，并用二氯甲烷提取，提取液经干燥，过滤和蒸发，得8.5g(96.8％)6，7-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑(中间体2)。

[060] c)将8.5g中间体(2)溶于50ml乙酐中，冷却至5℃，滴入11ml硝酸，室温下搅拌1小时后倒入500ml冰-水和150ml氨水的混合物中，用二氯甲烷提取。干燥提取液，过滤，蒸发，得10.3g(99.3)(±)-6，7-二氢-5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑(中间体3)

[061] d)将10.3g中间体(3)溶于30ml 1丁胺中，于回流温度搅拌17小时，蒸发，残余物溶入水中，用甲苯提取产物。提取液干燥，过滤和蒸发，得12g(99.9％)N-丁基-4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-2-硝基苯胺(中间体4)。

[062] e)在2g铂-炭催化剂(5％)存在下，于常压和室温下将3g中间体(4)和150ml甲醇的混合物氢化。吸收计算量的氢气后滤除催化剂，蒸发滤液，得2g(74.0％)(±)-N’-丁基-4-(6，7-二氢-5H吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-1，2-苯二胺(中间体5)。实施例2

[063] a)将3.15g 5-(3-氯-4-硝基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑(按EP-A-0426,225中所述方法制备)和30ml环丙胺的混合物于回流温度搅拌30小时，蒸发，残余物于水中搅拌，用二氯甲烷提取产物，干燥提取液，过滤，蒸发。残余物与甲苯共同蒸发，得3.4g(99.6％)(±)-N-环丙基-5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-2-硝基苯胺(中间体6)。

[064] b)在2g铂-炭催化剂(5％)存在下，于常压和20℃将3，4g中间体(6)、2ml噻吩甲醇溶液(4％)和150ml甲醇的混合物氢化，吸收计算量氢化之后滤除催化剂，蒸发滤液，得3g(98.3％)(±)-N2-环丙基-4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-2-氨基苯胺(中间体7)。

[065] 类似方法制备了下面表1中的中间体。

[066]                       表1

 中间体号    n    R2    R3    8    9    10    11    12    13    14    15    0    0    0    0    0    0    0    0    -CH3    -C5H11    -C6H13    -C3H7    -cC6H11    -C6H5    -CH2-C6H5    -C2H5    -H    -H    -H    -H    -H    -H    -H    -H    16    17    18    19    20    0    0    0    1    0    -CH(CH3)2    -CH2-CH＝CH2    -H    -H    -H    -H    -H    -H    -CH2-C6H5    -CH2-C6H5

[067] B.目标化合物的制备实施例3

[068] 将3g中间体(7)、25ml三乙氧基甲烷和2.5ml甲酸的混合物于室温下搅拌18小时，蒸发，残余物于水中搅拌，用氨水中和后用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发，残余物经柱色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇/甲醇(NH3)＝97∶1.5∶1.5)纯化。蒸发含产物馏分的洗脱液，残余物在2-丙醇中转变成二硝酸盐，滤出该盐，用异丙醚洗，干燥，得2.5g(53.4％)(±)-1-环丙基-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑二硝酸盐，mp.180.3℃，(化合物41)。实施例4

[069] 将3.5g N2-丁基-4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)1，2-苯二胺(接EP-A-0,426,225中所述方法制备)，3.9ml丁酸和100ml6N HCl的混合物于回流温度搅拌10小时，浓缩，用冰-水稀释，用氨水中和，分离水层，用二氯甲烷提取，提取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/甲醇(NH3)＝97∶1.5∶1.5。将分别含产物的两个馏分洗脱液蒸发，残余物分别于2-丙醇中转变成二硝酸盐，滤出该盐，用2-丙醇和乙醚的混合物洗，干燥，分别得到0.8g(13.7％)和1.0g(17.2％)(±)-1-丁基-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑二硝酸盐，熔点分别为143.5℃和157℃(化合物45)。实施例5

[070] 将2.8g中间体(18)、1.6g乙亚氨基酸乙酯和50ml乙酸的混合物于室温下搅拌18小时，蒸发，残余物溶入水中，用氨水中和，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90∶10)提取。提取液经干燥、过滤和蒸发，残余物用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/甲醇(NH3)＝95∶2.5∶2.5)。蒸发期望馏分的洗脱液，残余物在乙醚中研制，滤出产物，干燥，得0.5g(16.1％)(±)-5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑，mp.229.7℃(化合物47)。实施例6

[071] 将3g中间体(19)、2.9g 2-氯代乙亚氨基酸乙酯单盐酸盐和40ml乙醇的溶液回流2小时后蒸发，残余物于50ml乙醚中搅拌，然后溶于40ml乙醇中，加入3.1ml 1-甲基哌嗪，回流3小时，冷却后用150ml水稀释，用二氯甲烷提取(4×45ml)合并提取液用水洗，干燥，过滤，蒸发。残余物经闪柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/氨水＝75∶20∶5)，蒸发期望馏分的洗脱液，得3.0g(72.4％)(±)-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1-(苯甲基)-5-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并咪唑(化合物15)。实施例7

[072] 将4.5g N2-丁基-4-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-1，2-苯二胺(按-EP-A-0,426,225所述方法制备)、2.5g 1，1′-羰基二(1H-咪唑)和100ml无水四氢呋喃的混合物于室温下搅拌4小时，回流温度下搅拌1小时，蒸发，残余物于水中搅拌，用二氯甲烷提取产物，提取液干燥，过滤，蒸发，残余物经柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/甲醇(NH3)＝97∶1.5∶1.5)。分别蒸发含产物的两个馏分洗脱液，残余物分别于乙醚中研制，滤出产物，干燥，分别得0.8g(9.3％)和0.9g(21.7％)(±)-1-丁基-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-醇，熔点分别为170.8℃和169.3℃(化合物43)。实施例8

[073] 向1.6g化合物(14)的甲醇溶液中加入HCl饱和的乙醚，蒸发溶剂，残余物于乙醚中研制，然后溶于50ml乙醇中，将该溶液加入3.2g氢氧化钯(II)(20％)和10ml乙醇的混合物中，在4.13×105Pa和55℃条件下氢化50分钟，冷却后滤除催化剂，用10％Na2CO3水溶液碱化残余物，用二氯甲烷提取(4×40ml)，合并提取液，用水洗，干燥，过滤，，蒸发。残余物经闪柱色谱(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/氨水＝90∶5∶5)纯化，蒸发期望馏分的洗脱液，残余物溶于40ml 2-丙醇中，通过加入乙醚的硝酸的混合物而转变成硝酸盐。于乙酸乙酯和2-丙醇混合物中重结晶，得0.95g(53.8％)(±)-2-(2-甲基丙基)-5-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-b]吡啶-5-基)-1H-苯并咪唑二硝酸盐，mp.176.3℃(化合物19)。实施例9

[074] 将2g化合物(44)、10ml 50％NaOH溶液和100ml水的混合物于80℃搅拌1小时，100℃搅拌20小时，用冰冷却后用乙酸酸化反应混合物，然后用氨水处理，滤出沉淀，溶于二氯甲烷中，用水洗该溶液，干燥，过滤，蒸发。残余物经柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/甲醇(NH3)＝95∶2.5∶2.5)。蒸发期望馏分的洗脱液，残余物用乙醇研制，滤出产物，用乙醚洗，干燥，得1.1g(65.3％)(±)-1-丁基-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-胺，mp.195.7℃(化合物50)。

[075] 按照“实施例号”一栏中给出的实例的方法，制得了下表2中列出的化合物。

[076]           表    2

 化合 物号   实施   例号  n  p    R2    R3物理数据  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48    3    5    3    5    5    3    5    5    3    3    3    4    3    5    3    3    3    5    3    3    5    5    4    3    5    7  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  6  5  5  6  6  5  5  5  6  6  6  6  6  5  6  6  6  6  6  6  5  6  6  5  5  6    CH3    C4H9    C4H9    C4H9    C4H9    -CH2-C6H5    C4H9    -CH2-C6H5    C5H11    C6H13    C3H7    C4H9    c.C6H11    -CH2-C6H5    C6H5    -CH2-C6H5    C2H5    C4H9    c.C3H5    -CH(CH3)2    H    C4H9    C4H9    H    H    C4H9    H    C6H5    H    C6H5    CH3    H    CH3    C6H5    H    H    H    C2H5    H    CH3    H    H    H    c.C3H5    H    H    C6H5    -NH-COOCH3    C3H7    H    CH3    OHmp.181.8℃/2HNO3mp.167.8℃/5/2(COOH)2mp.98.6℃/H2O/2(COOH)2mp.144.6℃mp.138.1℃mp.109.3℃/1/2H2O2(COOH)2mp.113.9℃mp.174.8℃/5/2(COOH)2mp.187.3℃/2HNO3mp.161.9℃/2HNO3mp.182.7℃/2HNO3mp.158.5℃/2HNO3mp.202.1℃/2HNO3mp.168.3℃mp.184.4℃/2HNO3mp.132.3℃/2HNO3mp.155.5℃/2HNO3/1/2H2Omp.87.1℃mp.180.3℃/2HNO3mp.180.8℃/2HNO3mp.191.2℃/2HNO31/2H2Omp.139.9℃mp.157.0℃/2HNO3mp.227.4℃mp.229.7℃mp.170.8℃   化合   物号   实施   例号  n  p    R2    R3物理数据    49    50    51    3    9    5  0  0  0  6  6  5    -CH2-CH＝CH2    C4H9    H    H    NH2    -NH-COOCH3mp.150.7℃/2HNO3mp.195.7℃mp.263.0℃(a)：MH+是用化学离子化技术，用质谱仪检测的质子化分子离子

[077]  的m/e值。

[078]  C.药理学实施例实施例10

[079] 注射PMSG的大鼠雌二醇的生成

[080] 用200I.U.孕Mare′s血清促性腺激素(PMSG)(Folligon_)给体重150g的雌性Wistar大鼠皮下注射，3天后通过管饲法给予溶于20％聚乙二醇水溶液中的试验化合物(1mg/Kg体重)。对照组动物只给予20％聚乙二醇水溶液。在给药或无效剂(对照)后2小时，断头处死动物，将躯干动脉血收集于肝素化试剂中，用直接荧光免疫测定法测定血浆雌二醇。相对于未处理的对照组，非回收的雌二醇百分数列于表3的最后一纵行中。实施例11

[081] 注射LHRH/ACTH的大鼠睾酮和皮质酮的生成

[082] 实验开始之前将体重250g的成年雄性Wistar大鼠饥饿24小时。在上午8至9点间通过管词法经口给予试验化合物(10mg/Kg体重)，1小时后，给动物肌内注射40ng黄体激素释放激素(LHRH)(Receptal_)和25μg促肾上腺皮质激素(ACTH1-24)(Cortrosyn_)。用7.5mg戊巴比妥麻醉动物以避免紧张。刺激2小时后断头处死动物，将躯干动物血收集于肝素化的试管中。用具有抗体涂层试管和125I标记的类固醇的直接放射免疫检测盒测定血浆睾酮。

[083] 用3H标记的皮质酮和能分离结合的和游离的类固醇的葡聚糖涂层炭，采用放射免疫测定法测定血浆皮质酮。

[084] 相对于未处理的对照组，将非回收的睾酮和皮质酮百分数分别列于表3的第一和第二纵行中。

[085] 表3：雌二醇、睾酮和皮质酮合成的抑制   化合   物号  体内睾酮  (抑制％)  10mpk/2h体内皮质酮 (抑制％) 10mpk/2h体内雌二醇 (抑制％) 1mpk/2h    22    23    31    32    33    34    35    37    38    39    41    42    43    44    46    47    48    49    92.5    81    91    67    98    12    92    96    80    93    91    98    64    66    78    85    93    90    35    31    28    37    55    21    22    22    7    39    39    33    20    10    23    4    4    13    91    78    69    65    82    80    77    31    42    90    89    93    54    66    77    72    77    81D.组合物实施例

[086] “在所有这些实施例中使用的活性成分(A.I)一词，是指式(I)的化合物、它的药学上可接受的酸加成盐、或是它的立体化学异构体形式。”实施例12：口服滴剂

[087] 将500克活性成分溶在60～80℃的0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷却到30～40℃之后，加入35升聚乙二醇，将混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠和25升纯化水构成的溶液，在搅拌的同时，加入2.5升可可香味剂和适量的聚乙二醇至体积为50升，形成每毫升含10毫克活性成分的口服滴液。将形成的溶液装入合适的容器。实施例13：口服溶液

[088] 将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4升沸腾的纯化水中。在3升这样的溶液中先溶入10克2，3-二羟基丁二酸，然后再溶入20克活性成分。将此溶液与前一溶液的剩余部分合并，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％的山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶在0.5升水中，加入覆盆子香精和鹅莓香精各2毫升。将后一溶液与前一溶液合并，加入适量和水至体积为20升，得到每荼匙(5毫升)含活性成分5毫克的口服溶液。将形成溶液装入合适的容器。实施例14：胶囊

[089] 将20克活性成分、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶体二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起激烈地搅拌。随后将形成的混合物装入1000个合适的硬化明胶胶囊中，每个中含20毫克活性成分。实施例15：涂膜的片剂片心的制备

[090] 将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200毫升水中形成的溶液将上述混合物润湿。将湿的粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将它们一起充分混合，压制成片，制得10,000片，每片含10毫克活性成分。涂膜

[091] 向10克甲基纤维素在75毫升变性乙醇中构成的溶液中加入5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化，溶解在75毫升二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓的色素悬浮液，将整个混合物均化。用这样得到的混合物在涂布装置中涂敷片心。实施例16：注射用溶液

[092] 将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶在0.5升用于注射的沸水中。在冷却到约50℃之后，在搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。将溶液冷却到室温，补加适量的注射用水至1升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。用过滤法将溶液灭菌(美国药典XVII第811页)，注入消过毒的容器中。实施例17：栓剂

[093] 将3克活性成分溶在3克2，3-二羟基丁二酸和25毫升聚乙二醇400构成的溶液中。向12克表面活性剂(SPAN_)中加入适量的甘油三酯(Witepsol 555_)至300克，将其一起熔化。将后一混合物与前一溶液充分混合。将这样得到的混合物倒入37-38℃的模具中，形成100只栓剂，各含30毫克/毫升的活性成分。实施例18：注射用溶液

[094] 将60克活性成分和12克苯甲醇充分混合，加入适量的芝麻油至1升，形成每毫升含60毫克活性成分的溶液。将溶液灭菌，装入消毒的容器中。

Claims (7)

1.式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体形式：

式中：

n是0或1；

R1是氢，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基；

R2是氢，C1-10烷基，C3-6链烯基，C3-6炔基，C3-7环烷基，苯基，取代的苯基，用苯基取代的苯基或C3-7环烷基取代的C1-4烷基；和

R3是氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，羟基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基氨基，苯基，用苯基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基或吗啉基取代的C1-4烷基；

每个取代的苯基分别是具有一个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。

2.按权利要求1的化合物，其中5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基部分或6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基部分取代在苯并咪唑部分的5或6位上。

3.按权利要求2的化合物，其中R1是氢；R2是氢，C1-10烷基，C3-6链烯基，C3-7环烷基，苯基，用苯基或C3-7环烷基取代的C1-4烷基；R3是氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，羟基，氨基，C1-6烷氧羰基氨基，苯基，用苯基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基  或吗啉基取代的C1-4烷基。

4.按权利要求1的化合物，其中所述化合物是1-环丙基-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的盐和立体化学异构体形式。

5.一种药物组合物，它包括药学上可接受的载体和作为活性成分的性激素合成抑制有效量的权利要求1至4中任一项定义的化合物。

6.权利要求1至4中任一权项要求授权的化合物用于制备治疗性激素依赖疾病的药物。

7.制备权利要求1至4中任一权项定义的化合物的方法，其特征在于：

a)在一种酸存在下，将式(II)的芳香二胺与式(III)的原酸酯反应，其中R4代表C1-4烷基，

b)将式(II)的芳香二胺与式(IV)试剂反应，其中X是O、S或NH，R3a代表R3或离去基团，R3代表离去基团，

c)将式(II)的芳香二胺与式(V)的试剂(其中X是O、S或NH，R3和W各自是离去基团)反应；然后将生成的式(VI)中间体与式(VII-a)的哌嗪衍生物(其中R6是氢或C1-4烷基)反应，将其转变成式(I-a)化合物，

d)将式(VI)的中间体与吗啉(VII-b)反应，得到式(I-b)化合物，

和按照官能团转化反应，可将式(I)化合物相互转化；必要时用一种酸处理式(I)化合物，将其转变成有治疗活性的无毒的酸加成盐形式；或者相反，用碱将所述酸加成盐转变成游离碱；和/或制备其立体化学异构体形式。