PT92206B

PT92206B - Processo para a preparacao de derivados de 3-piperidinil-1,2-benzizoxazois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92206B
Application number: PT92206A
Authority: PT
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Jan Vandenberk; Cornelus Gerardus Mari Janssen; Alfonsus Guilelmus Knaeps
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1988-11-07
Filing date: 1989-11-06
Publication date: 1995-07-06
Also published as: IL92208A0; FI92201C; CY2007025I2; EP0368388A2; DK169923B1; ZA898436B; NO894411D0; FI92201B; ES2075036T3; NO173015C; CY1926A; CL43432B; CY2007025I1; CA2000786C; DE68922577D1; DE122007000081I1; AU614437B2; DE122007000081I2; HK131696A; NO2007017I2

Description

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se a novos 3-piperidinil-l,2-benzisoxazois possuindo a fórmula

aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

Alq representa o grupo alcano )-di-ilo ;

R³· representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo(C^-C^);

R² representa um grupo alquilo(C^-C.);

R³ representa um grupo hidroxi ou R -C(=0)0-; e R⁴ representa um grupo alquilo(C^-Οθ).

Nas definições anteriores o termo alcano(C^-C^ )-di -ilo define radicais alcano-di-ilo bivalentes de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etano-di-ilo, 1,3-propano-di-ilo,

1,4-butano-di-ilo e seus isómeros ramificados; 0 termo alquilo (^1^-¾) d-^e^i^ne radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia li. near e ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, buti lo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo e 1,1-dimetil-etilo; o termo alquilo(C) define radicais alquilo(C^-C^) conforme anteriormente definidos e seus homólogos superiores possuindo entre 5 θ 19 átomos de carbono tais como, por exemplo, pentilo,

- 2 hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, iridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo e semelhantes; o termo halogéneo (halo) representa genericamente o átomo de fluor, cloro, bromo e iodo 0 radical R, tal como anteriormente definido, pode ser substi tuído em qualquer das posições 6, 7» 8 ou 9 do radical 6,7,8, 9-tetra-hidro-2-alquil(C^-C^ )-4H-pirido_/” 1,2-a_7pirimidin-4-ona.

Os compostos particulares são os compostos de fór•z mula (I) em que R·³ é substituido na posição 9 do radical 6,7»8,9-tetra-hidro-2-alquil(C^-C^j^H-Pirido/^-1,2-a—7pirimidin-4-ona.

Os compostos mais particulares no âmbito da presen te invenção são os compostos particulares em que Alq representa o grupo etano-di-ilo; e/ou R^3- representa um átomo de halogé neo, em particular fluor e mais particularmente 6-fluor; e/ou 2

R representa o grupo metilo.

Entre os grupos de compostos de fórmula (I) anteriormente definidos, são de particular interesse os compostos em que R⁴ representa um grupo alquilo (C^-C^), em particular heptilo, nonilo, undecilo ou tridecilo.

Os compostos mais interessantes no âmbito da presente invenção são seleccionados entre o grupo constituído por 3-/”2-/~4-(6-fluoro-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido2^_l,2-a_7pirimidin-4-ona, as suas formas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas enantioméricas.

A partir da fórmula (I) torna-se evidente que os compostos da presente invenção possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico na.sua estrutura, designadamente o átomo ~

de carbono que suporta o substituinte R . A configuração abso-

luta deste centro pode ser indicada pelos descriptores estereç) químicos R e S, correspondendo esta notação R e S às regras descritas em ”Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Salvo quando especificado ou referido de outro modo, a designação química dos compostos representa a mistura de todas as formas isomóricas estereoquimicamente possíveis, contendo essas misturas todos os diastereomeros e enantiomeros da estrutura molecular bá sica. Como ó evidente pretende-se englobar no âmbito da presen te invenção as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I).

De um modo geral é possível preparar os compostos de fórmula (I) fazendo a N-alquilação de um 3-piperidinil-l,2-benzisoxazol de fórmula (II) com um reagente de alquilação de fórmula (III) utilizando procedimentos de N-alquilaçao conheci^ dos na especialidade.

(III) (II)

Na fórmula (III) o radical W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, átomos de halogóneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo; grupos sulfoniloxi por exemplo metano-sulfoniloxi, trifluoro-metano-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi, 4-metil-benzeno-sulfoniloxi e grupos remo, viveis idênticos. A referida reacção de N-alquilaçao pode ser efectuada convenientemente misturando reagentes, opcionalmente num solvente inate à reacção tal como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo o benzeno, metilo-benzeno, di- 4 -

metil-benzeno, cloro-benzeno, metoxi-benzeno e semelhantes; um alcanal(C^-Cg), por exemplo o metanol, etanol, 1-butanol e sem£ lhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um ester, por exemplo o acetato de etilo, y-butiro-lactona e semelhantes; um éter, por exemplo l,l’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, piridina, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona, l,3-dimetil-2-imidicazolidinona, 1,1,3,3-tetrametil-ureia, l-metil-2-pirrolidinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Adicionalmente pode utilizar-se uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbo nato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcóxido, hidreto ou amida de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o óxido de cálcio, o ace tato de sódio, o metóxido de sódio, o hidreto de sódio, a amida de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo a N,N-dietil-etanami na, a N-(l-metil-etil)-2-propanamina, a 4-etil-morfolina,o 1,4 -diazabiciclo2’^-2,2,2_7octano, a piridina e semelhantes, para efectuar a remoção do ácido que se forma no decurso da reacçao. Em alguns casos pode ser apropriada a adição de um sal iodeto, preferencialmente um iodeto de metal alcalino, ou um éter coroa, por exemplo 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano e s_e melhantes. A agitação e as temperaturas ligeiramente elevadas podem aumentar a velocidade da reacçao; mais particularmente, pode efectuar-se a reacção à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente pode ser vantajoso efectuar a referida N-alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, uma atmosfera de azoto ou de argon livre de oxigénio.

Sn alternativa pode efectuar-se essa N-alquilação aplicando condições conhecidas na especialidade para as reacções catalisadas de transferencia de fase. Essas condições con

sistem em agitar os reagentes com uma base apropriada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte tal como anteriormente definido , na presença de um catalisador adequado de transferencia de fase tal como, por exemplo, um halogeneto, hidróxido, hidro geno-sulfato de trialquil-fenil-metil-amónio, de tetra-alquil-amónio, de tetra-alquil-fosfónio, de tetra-aril-fosfónio e ca talisadores semelhantes. As temperaturas ligeiramente elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade da reacção.

Nesta e nas preparações seguintes os produtos de reacção podem ser isolados do meio, se necessário, purificados melhor de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, a extracção, a cristalização, a trituração e a cromatografia.

Também é possível obter os compostos de fórmula (I) fazendo a ciclização de uma oxina de fórmula (IV) em que Y representa um grupo removível reactivo tal como, por exemplo, os átomos de halogéneo ou um grupo nitro. Preferencialmente Y representa um átomo de halogéneo e mais particularmente representa o átomo de fluor.

A reacção de ciclização referida da oxima de fórmula (IV) pode ser efectuada convenientemente por tratamento com uma base adequada, de preferencia num solvente adequado inerte a reacçao, a temperaturas compreendidas entre 20 C e

- 6 200°C, de preferência compreendidas entre 50°C e 150°C e em particular à temperatura de refluxo da mistura de reacçao. Se desejado a referida base pode ser adicionada primeiro, de preferência à temperatura ambiente, após o que se fará a ciclização do sal de oxima assim formado, preferencialmente a uma tem peratura acrescida e mais preferencialmente à temperatura de refluxo da mistura de reacçao. As bases apropriadas para essa ciclização são, por exemplo, os carbonatos, os hidrogeno-carbo natos, os hidróxidos, os alcóxidos ou os hidretos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potás sio, o hidróxido de sódio, o metóxido de sódio, o hidreto de sódio ou bases orgânicas tais como as aminas, por exemplo a Ν,Ν-dietil-etanamina, a 4-etil-morfolina e bases semelhantes. Os solventes adequados são, por exemplo, a agua; os hidrocarbc) netos aromáticos, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o di metil-benzeno e semelhantes; os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o di cloro-metano, o tri cloro-me tano, o 1,2-diclorjç -etano e semelhantes; os alcanóis inferiores, por exemplo o me tanol, o etanol, o 1-butanol e semelhantes; as cetonas, por exemplo a 2-propanona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes; os éteres, por exemplo o 1,4-dioxano, o tetra-hidrofurano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes, ou misturas desses solventes .

Também é possível obter os compostos de fórmula (I) fazendo a ciclização de uma oxima activada derivada da fór mula r

em que I representa um resíduo ácido e mais particularmente re presenta formilo, (alquil ou aril(C^-Cg))-carbonilo, por exemplo acetilo, propionilo, benzoilo e semelhantes; (alquil ou aril(C^-Cg))-oxilcarhonilo, por exemplo metoxi-carbonilo, etoxi -carbonilo, (l,l-dimetil)etoxi-carbonilo, fenil-oxi-carbonilo e semelhantes; (alquil ou aril(C^-Cg))-sulfonilo, por exemplo metano-sulfonilo, benzeno-sulfonilo, 4-metil-benzeno-sulfonilo, j 2-naftaleno-sulfonilo e semelhantes; N-acil-amino-carbonilo, ; por exemplo tricloro-metil-carbonil-amino-carbonilo e semelhan j tes. A referida reacçao de ciclização do derivado de oxima ac;j tivada de fórmula (V) pode ser efectuada convenientemente por (¹ ** \ tratamento com uma base apropriada, de preferencia num solvente adequado inerte à reacçao, a temperaturas compreendidas enj tre 20°C e 200°C, particularmente compreendidas entre 50°c e 150°C e de preferência à temperatura de refluxo da mistura de reacçao. Todavia, em alguns casos pode ser vantajoso não adicionar a base à mistura de reacçao e remover o ácido que se li berta durante a reacçao por destilação à pressão normal ou, se ) desejado, a uma pressão reduzida. Em alternativa também se poi ! de efectuar essa reacçao de ciclizaçao aquecendo o derivado de i oxima de fórmula (V) no vácuo sem a utilização de solvente. As bases apropriadas são, por exemplo, os carbonatos, os hidrogeno-carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso e as aminas orgânicas, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, N,N-dietil-etana

- 8 mina, 4-etil-morfolina, l,4-diazabiciclo/~2,2,2_7octano, piridina e bases semelhantes. Os solventes adequados para essa ciclização são, por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; os éteres, por exemplo o 1,1'-oxi-bis-etano, o 1,1’-oxi-bis-butano, o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, o 1,1’-oxi-bis/~2-metoxi-etano_7, 2,5,8,11-tetra-oxadodecano e semelhantes; os solventes apráticos dipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, a l-metil-2-pirro. lidinona, a triamida hexametil-fosfórica, a piridina, o anidrict acético e semelhantes; os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o tricloro-metano, tetracloro-metano, o 1,2-dicloro-eta no, o cloro-benzeno e solventes semelhantes.

*2

Os compostos de fórmula (I) em que ív representa um grupo R⁴-(C=0)-0-, sendo esses compostos representados pela fórmula (Ι-b), podem ser obtidos fazendo a reacção de O-acila*2 ção de um composto de fórmula (Ι-a) em que íc representa um grupo hidroxi, com um ácido carboxílico de fórmula (VI), ou com um seu derivado funcional reactivo adequado tal como, por exemplo, um halogeneto de acilo, um anidrido simétrico ou misto, um ester ou uma amida, uma acil-azida e derivados semelhan tes. Esses derivados funcionais podem ser preparados utilizando métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula (VI) com um reagente de halogenação tal como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o tri cloreto fosforoso, o cloreto de fosforilo, o cloreto de oxalilo e semelhantes, ou fazendo reagir o referido ácido carboxíli co de fórmula (VI) com um halogeneto de acilo tal como o clor£ to de acetilo e semelhantes. Esses derivados podem ser gerados in situ ou, se desejado, podem ser isolados e purificados melhor antes de se fazerem reagir com o composto de fórmula

Em alternativa pode fazer-se a esterificação do composto de fórmula (Ι-a) e do ácido carboxílico de fórmula (VI) na presença de um reagente adequado susceptível de propor cionar esteres tais como,por exemplo, um agente de desidratação, por exemplo a diciclo-hexil-carbo-di-imida, o iodeto de 2-cloro-l-metil-piridinio, o pentóxido de fosforo, o l,l-carb£ nil-bis/~lH-imidazol_7, o 1,1'-sulfonil-bisT-lH-imidazo^y e reagentes semelhantes.

As referidas reacçoes de O-acilaçao podem ser efe£ tuadas convenientemente agitando reagentes opcionalmente num solvente adequado inerte à reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o dicloro-metano, o tri cloro-metano e semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno e semelhantes; um eter, por

exemplo ο Ι,Ι’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e semelhantes; ou um solvente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimetil-for mamida, a Ν,Ν-dimetil-acetamida, ou a piridina e semelhantes.

Em alguns casos pode ser apropriado utilizar um excesso de um dos reagentes como solvente. A água, o ácido, o álcool ou a amina que se libertam no decurso da reacção podem ser removidos da mistura de reacção utilizando procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, a destilação azeotrópica, a complexação, a formação de sal e métodos idênticos. Sn alguns casos pode ser particularmente apropriada a adição de uma base adequada tal como, por exemplo, uma amina terciária, por : exemplo a Ν,Ν-dietil-etanamina, a 4-etil-morfolina, a piridina ! ou a N,N-dimetil-4-amino-piridina. Além disso, no sentido de í| se aumentar a velocidade da reacção pode efectuar-se essa reac η çao de acilaçao vantajosamente a temperaturas ligeiramente el£ ! vadas e em casos particulares à temperatura de refluxo da misII tura de reacção.

ί!

Também é possível preparar os compostos de fórmula (I) utilizando procedimentos de ciclização conhecidos.na espe! cialidade para a preparação de pirimidin-4-onas tais como, por •i exemplo, fazendo reagir uma amidina de fórmula (VII) com um in 'i termediário Ç>-dicarbonilo de fórmula (VIII), ou ciclizando um reagente de fórmula (IX) com uma enamina de fórmula (X). Nas • fórmulas (VIII), (IX) e (X) o radical R^ representa um grupo re movível apropriado tal como, por exemplo, alquil(C-|j-Cg )-oxi, hidroxi, halo, amino, mono- ou dialquil(C-^_Cg)-amino e semelhantes .

(IX) (χ) ι Essas reacções de ciclização podem ser efectuadas geralmente agitando os reagentes, opcionalmente na presença de

I um solvente adequado inerte à reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto alifatico, aliciclico ou aromatico, por exemplo o hexano, o ciclo-hexano, o benzeno e semelhantes; a piridina, a Ν,Ν-dimetil-formamida e solventes apróticos dipolares semelhantes. No sentido de se aumentar a velocidade da reacção pode ser apropriado fazer subir a temperatura, mais particularmente pode ser recomendável efectuar a reacção à temperatura de reflu xo da mistura de reacção.

Os compostos de fórmula (I) tem propriedades alcali nas e consequentemente podem ser convertidos nas suas formas de • sal de adição de ácido não tóxicas e terapeuticamente activas por tratamento com ácidos apropriados tais como, por exemplo os ácidos inorgânicos como os ácidos halogenídricos aquosos, por exemplo, o ácido clorídrico aquoso, o ácido bromídrico aquoso e semelhantes, o ácido sulfurico, o ácido nitrico, o áci do fosfórico e semelhantes; ou com ácidos inorgânicos tais como por exemplo os ácidos acético, propanóico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico, propano-dióico, butano-dióico , (Z)-2-butano-dióico, (E)-2-butano-dió.i co, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-1,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano -sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos semelhantes. Inversamente pode converter-se a forma de sal na forma de base livre por tratamento com um com posto alcalino.

termo sal de adição de ácido tal como anterior mente utilizado engloba também os solvatos que os compostos de fórmula (I) podem formar, considerando-se esses solvatos incluídos no âmbito da presente invenção. Os exemplos desses sol vatos são, por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e semelhantes .

As formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I-a)

podem ser obtidas convertendo as misturas racémicas dos compo^s tos de fórmula (I-a) utilizando um reagente de resolução adequado tal como, por exemplo, um ácido quiral, por exemplo os á eidos tartárico, málico e mandélico, o ácido canfer-sulfónico, o ácido 4,5-di-hidro-lH-2-benzo-piran-2-carboxílico e semelhan tes, ou os seus derivados funcionais reactivos, por exemplo os halogenetos de acilo, para proporcionar uma mistura de sais ou compostos diastereoméricos, particularmente os esteres; fazendo a separação física dessas misturas de compostos ou sais diastereoméricos, por exemplo, por técnicas de cristalização selectiva ou cromatográficas, por exemplo a cromatografia líquida e métodos semelhantes; e finalmente fazendo a conversão dos referidos compostos ou sais diastereoméricos separados de modo a proporcionar as correspondentes formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I-a) por hidrólise num meio ácido ou alcalino, opcionalmente a uma temperatura elevada.

Alguns dos intermediários e materiais de partida i para utilização nas preparações anteriores são compostos conhe ) eidos ao passo que outros são novos. Os intermediários de fór'! mula (II) e os métodos para a sua preparação são conhecidos i I

I desde a publicação do Pedido de Patente Europeia N3 0 196 132.

! Os reagentes de alquilação de fórmula (III) são no vos e podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas na especialidade para a preparação de compostos idênticos, fazendo-se essa descrição mais adiante e com mais pormenor.

Pazendo a condensação de um derivado de 2-amino-pi ridina opcionalmente protegido de fórmula (XI) com uma a-acilj -lactona de fórmula (XII) na presença de um reagente activador ! num solvente adequado inerte à reacção, é possível obter um in termediário de fórmula (XIII).

ff ; que aparecer o símbolo P representa um atomo de hidrogénio ou um grupo de protecção facilmente removível tal como, por exemi X : pio, um grupo hidrogenolizavel, por exemplo o fenil-metilo e ίί semelhantes; um grupo hidrolizável, por exemplo o metilo e seί melhantes. Os reagentes activadores apropriados para essa reac ! ção de condensação são tipicamente os reagentes de halogenação tais como, por exemplo, o cloreto de fosforilo, o brometo de fosforilo, o tricloreto fosforoso, o cloreto de tionilo e reagentes semelhantes.

A hidrogenação catalítica subsequente do intermei diário de fórmula (XIII), num solvente adequado inerte à reacj ção, na presença de hidrogénio, opcionalmente a uma temperatuI ra e/ou pressão elevadas, com um catalisador tal como, por exemplo, o paládio-em-carvão e semelhantes, pode proporcionar um intermediário protegido de fórmula (XIV) no caso de P repre i sentar um grupo alquilo tal como, por exemplo, o metilo;

ou, por outro lado, no caso de P representar um átomo de hidr£ génio ou um grupo hidrogenolizável tal como, por exemplo, o fe. nil-metilo poder-se-à obter directamente um reagente de alquilação de fórmula (ill-a) em que representa um grupo hidroxi.

Alq-W

Os solventes adequados para essa reacçao de hidrogenação catalítica englobam a água; os alcanóis(C^-C^), por exemplo o metanol, o etanol, o 2-propanol e semelhantes; éteres, por exemplo 1,1’-oxi-bis-etano, o 1,4-dioxano, o tetra-hidrofu rano, o 2-metoxi-etanol e semelhantes; os hidrocarbonetos halo genados, por exemplo o tricloro-metano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida e semelhantes; os esteres, por exemplo o acetato de etilo, o acetato de butilo e semelhantes; ou uma mistura desses solventes .

intermediário de fórmula (XIV) e que P representa um grupo alquilo pode ser desprotegido para proporcionar um reagente de fórmula (ill-a) aquecendo o primeiro com um ácido bromídrico aquoso ou iodidrico aquoso concentrado ou por reac16 -

ção com ácidos de Lewis tais como, por exemplo, os tri-halogene tos de boro, por exemplo o trifluoreto de boro, o tricloreto de boro e em particular o tribrometo de boro; o iodo-trimetil-silano; ou o cloreto de alumínio e ácidos de lewis semelhantes.

intermediário de fórmula (Ill-a) pode ser submeti do a O-acilação com um ácido carboxilico de fórmula (71) ou com um seu derivado funcional conforme adiante definido, para proporcionar um reagente de alquilação de fórmula (Ill-b) em que representa o grupo R⁴-C(=O)-O-, utilizando-se os mesmos procedimentos anteriormente descritos para se fazer a O-acilação dos compostos de fórmula (1-a).

(Ill-a)R⁴(C=O)OH (VI) reacção de O-acilação

(Ill-b) ι É possível preparar os intermediários de fórmula ι (IV) fazendo a N-alquilação de um reagente de fórmula (III) ! com um derivado de oxima de fórmula (XV) utilizando os mesmos I procedimentos anteriormente descritos para a preparaçao dos ! compostos de fórmula (I) a partir dos intermediários de fórmulas (II) e (III). Os derivados de fórmula (XV) são conhecidos desde a publicação da Patente Europeia N2 0 196 132.

(III) reacçao de

-> (IV)

N-alquilação

É possível obter os intermediários de fórmula (V) fazendo reagir uma oxima de fórmula (XVI) com um derivado de fórmula (XVII) ácido activado.

(XVI) em que 1 representa um resíduo ácido conforme anteriormente d_e finido e νΛ representa um grupo reactivo removível tal como, por exemplo, átomos de halogéneo ou grupos (aril ou alquil(G^-Οθ ) )-carbonil-oxi , (aril ou alquil(C-^-Cg ) )-oxi e semelhantes. Como exemplos típicos do reagente de fórmula (XVII) é possível referir os anidridos de ácido carboxílico, por exemplo o anidrido acético, o anidrido benzóico e semelhantes; os halogene18 -

tos de ácido carboxílico, por exemplo o cloreto de acetilo, o cloreto de benzoilo e semelhantes; os carbono-cloridratos, por exemplo o carbono-cloridrato de metilo, de etilo ou de fenilo e semelhantes; os carbonatos de dialquilo(C^-Cg), por exemplo o carbonato de dimetilo, o carbonato de dietilo e semelhantes. Pode efectuar-se a reacçao dos intermediários de formula (XVI) com os derivados de fórmula (XVII) activados por ácido utilizando procedimentos de esterificação conhecidos na especialida de, por exemplo, agitando os reagentes a uma temperatura ligei ramente elevada, de preferência num solvente adequado inerte à reacçao tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno e semelhantes; um hidro. carboneto halogenado, por exemplo o dicloro-metano, o triclow -metano e semelhantes; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo o 1,· 1'-oxi-his-etano, o 1,4-dioxano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo a Ν,Ν-dimetil-formamida, a piridi na e solventes semelhantes. Em alguns casos pode ser apropriado adicionar à mistura de reacçao uma base adequada tal como, por exemplo, a Ν,Ν-dietil-etanamina, N-(l-metil-etil)-2-propanamina, a 4-etil-morfolina, a N,N-dimetil-4-amino-piridina e semelhantes.

Por sua vez é possível preparar o intermediário de fórmula (XVI) fazendo a N-alquilação de um reagente de fórmula (III) com um derivado de oxima de fórmula (XVIII).

Ο

(XVIII) (III) reacçao

- —> (XVI) de N-alquilação utilizando os mesmos procedimentos anteriormente descritos para a preparaçao dos compostos de fórmula (i) a partir dos intermediários de fórmulas (II) e (III).

Os compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários da presente invenção contêm pelo menos um átomo de car bono assimétrico. É possível obter as formas puras estereoquimicamente isoméricas desses compostos e desses intermediários aplicando procedimentos conhecidos na especialidade. Por exemplo, é possível separar os diastereoisómeros por processos físicos tais como a cristalização selectiva ou as técnicas croma tográficas, por exemplo a distribuição em contra-corrente, a cromatografia líquida e métodos idênticos. É possível obter os enantiómeros a partir de misturas racémicas fazendo primeiro a conversão dessas misturas racémicas com agentes de resolução a dequados tais como, por exemplo, ácidos quiral, para proporcio nar misturas de compostos ou sais diastereoméricos; depois far -se-á a separação flsica dessas misturas de compostos ou sais diastereoméricos utilizando por exemplo técnicas de cristaliza ção selectiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo a croma tografia líquida e métodos semelhantes; e finalmente far-se-á a conversão desses compostos ou sais diastereoméricos separa20 -

dos de modo a proporcionar os enantiómeros correspondentes.

Também é possível obter as formas puras estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) a partir das formas estereoquimicamente puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reacçoes de preparação ocorram estereospecificamente. Eaz-se notar que as formas estereoquimicamente isoméricas puras e mistas dos compostos de fór mula (I) se consideram englobadas no âmbito da presente invenção .

I Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adi! ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas es* f tereoquimicamente isoméricas constituem poderosos antagonistas i dos neurotransmissores e em particular dos mediadores serotoni na e dopamina. 0 facto de se antagonizar esses mediadores proporcionará a supressão ou o alívio de uma diversidade de sinto, mas associados com fenómenos induzidos pela libertação, em par^! ticular pela libertação excessiva, desses mediadores. As indij cações terapêuticas para a utilização dos compostos da presen) te invenção residem essencialmente na área do SNC (Sistema Ner ‘ voso Central), nos campos gastrointestinal e cardiovascular e domínios associados. Os compostos de fórmula (I) são particu! larmente úteis como agentes anti-psicóticos. Os antagonistas da serotonina são notavelmente eficazes no combate às psicoses, ao comportamento agressivo, à ansiedade, à depressão e à enxaqueca. Os antagonistas do receptor da dopamina são conhecidos por possuírem propriedades neurolépticas. Os antagonistas simul tâneos da serotonina/dopamina são especialmente interessantes e admite-se que proporcionem o alívio simultâneo dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Além disso admite-se ainda que os compostos da presente invenção constituem úteis agentes terapêuticos para combater o autismo. As aplicações te rapêuticas no campo gastrointestinal englobam a sua utilização, por exemplo, como anti-diarreicos, inibidores do refluxo gastro-esofágico e particularmente como anti-eméticos, por exem21 -

pio em pacientes de cancro que estejam sujeitos a tratamento por quimioterapia e por radiação. Além disso a serotonina cons titui um poderoso broncoconstritor e vasoconstritor pelo que os antagonistas da presente invenção podem ser utilizados contra a hipertensão e doenças vasculares. Adicionalmente sabe-se que os antagonistas da serotonina estão associados a diversas propriedades diferentes tais como a supressão do apetite e a promoção da perda de peso, pelo que podem ser eficazes para o combate da obesidade; e podem ser utilizados também para aliviar os sintomas de desabituação em viciados que tentem interromper o hábito de beber e o hábito de fumar.

Os compostos de fórmula (I) apresentam a vantagem adicional de serem eliminados do corpo bastante lentamente po£3 suindo por isso uma acção prolongada. Isto pode ser demonstrado, por exemplo, medindo os níveis no plasma após administração oral feita aos cães e ainda pelo efeito anti-emético de longa duração exercido pelos compostos da presente invenção em cães estimulados com o antagonista de dopamina designado por apomcrfina. Em particular, os compostos de fórmula (I) em que •2 ív representa um radical (alquil superior)-carbonil-oxi possuem uma acção de longa duração. Em consequência, os compostos de fórmula (I) apenas necessitam de ser administrados em inter valos relativamente amplos, por exemplo diversos dias ou semanas, dependendo o tempo real de administração da natureza do composto de fórmula (I) utilizado e do estado do paciente que se pretende tratar. Em consequência, os compostos da presente invenção proporcionam uma terapia mais eficiente: a eliminação lenta facilita uma concentração estável no plasma para um nível eficaz não tóxico e proporciona a redução do numero de administrações que ó necessário efectuar originando uma melhor aceitação por parte do paciente que se pretende tratar com a medicação prescrita.

Eerante as suas úteis propriedades farmacológicas os compostos da presente invenção podem ser formulados de acor

do com diversas formas farmacêuticas para efeitos de administração. Para se fazer a preparação das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de base ou de sal de adição de ácido, como ingrediente activo, em mistura intima com um veículo farmaceuticamente aceitável o qual pode assumir uma ampla variedade de formas consoante a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente numa forma de dosagem unitária adequada, de preferência para administração oral, rectal, percu tãnea ou para injecção parenteral. Por exemplo, ao fazer-se a preparação das composições numa forma de dosagem oral pode uti ί lizar-se os meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, a água, os glicóis, os óleos, os alcoóis e meios semelhan tes no caso das preparações líquidas orais tais como as suspen sões, os xaropes, os elixires e as soluções; ou ê possível ut_i lizar veículos sólidos tais como os amidos, os açucares, o caui no, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semej lhantes no caso dos pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua fácil administração as pastilhas e as cápsulas represenH tam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa utilizando j -se nesse caso, como ê evidente, veículos farmacêuticos sólidos.

Para as composições de administração parenteral o veículo incorporará normalmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incorporados outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. Por exemplo, ê possível preparar soluções injectáveis em que o veículo ê constituido por uma solução salina, por uma solução de glicose ou por uma

I mistura de uma solução salina e de glicose. As soluções injecj _{z z} 'Z ' taveis contendo compostos de formula (I) em que ív representa j o grupo R^-C (=0)-0- podem ser formuladas na forma de um óleo ! para acção prolongada. Os óleos apropriados para este efeito são, por exemplo, o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o óleo de sementes de algodão, o óleo de milho, o óleo de soja, os esteres de glicerol sintéticos de ácidos gordos de cadeia longa e misturas destes e de outros óleos. Também é possível

preparar suspensões injectáveis utilizando-se nesse caso veícu los líquidos apropriados, agentes de suspensão apropriados e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutãnea o veículo incorpora opcionalmente um agente para aumen tar a penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente em combinação com aditivos adequados de qualquer natureza e em proporções menores, desde que esses aditivos não provo quem efeitos prejudiciais significativos sobre a pele. Esses aditivos podem facilitar a administração sobre a pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas por diversas vias, por exemplo como emplastro transdermal, como penso ou como unguenti. Devido à sua acrescida solubilidade em água relativamente à correspondente forma de base, os sais de adição de ácido de fórmula (I) são evidentemente mais adequados para a preparação de composições aquosas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente referidas em formas unitárias de dosagem para facilidade de administração e por razões de uniformidade de dosagem. As formas unitárias de dosagem utilizadas na memória descritiva e nas reivindicações anexas referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo, calculada para proporcionar o efeito te rapêutico desejado, em associação com o necessário veículo far macêutico. Os exemplos dessas formas unitárias de dosagem são as pastilhas (incluindo as pastilhas entalhadas ou revestidas), as cápsulas, as pílulas, os sacos de pó, as bolachas, as soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes, e seus múltiplos separados.

Tendo em consideração a utilidade dos compostos da presente invenção para o tratamento de doenças associadas com a libertação de neurotransmissores, em particular para o trata mento de doenças psicóticas, torna-se evidente que a presente

- 24 invenção proporciona um método para o tratamento de animais de sangue quente que sofram dessas doenças, em particular doenças psicóticas, consistindo esse método na administração sistémica de uma quantidade anti-psicótica de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, eficaz para o tratamento de doenças associadas com a libertação de neurotransmissores, em particular no caso das doen ças psicóticas. Os especialistas no tratamento dessas doenças poderão determinar facilmente a quantidade eficaz a partir dos resultados dos testes adiante apresentados. De um modo geral admite-se que seja eficaz uma quantidade anti-psicótica compreendida entre 0,01 mg/kg e 4 mg/kg de peso do corpo e mais preferencialmente compreendida entre 0,04 mg/kg e 2 mg/kg de peso do corpo.

Os exemplos apresentados a seguir pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção. Salvo quando especificado de outro modo todas as partes referidas são em pe so.

PARTE EXPERIMENTAI

A. Preparação de Intermediários

Exemplo 1

a) A uma mistura agitada de 84 partes de cloreto de fosforilo e de 540 partes de metil-benzeno adicionou-se 20 par tes de 3-(fenil-metoxi)-2-piridinamina. Agitou-se a mistura à temperatura de 50°C e adicionou-se-lhe 22 partes de 3-acetil-4,5-di-hidro-2(3H)-furanona. Agitou-se a mistura de reacçao durante 5 horas à temperatura de 90°C. Adicionou-se-lhe outra porção de 22 partes de 3-acetil-4,5-di-hidro-2(3H)-furanona e manteve-se a agitaçao durante 20 minutos a temperatura de 90 C. Deixou-se a solução em repouso durante a noite à temperatura de 90°C. Verteu-se tudo em gelo moído e tratou-se com uma solu ção de hidróxido de amónio a 25%. Extraiu-se o produto com tri

cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-meta no e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em 2-propanol. Piltrou-se o produto, lavou-se com uma mistura de 2-propanol e de l,l'-oxi-bis-etano e secou-se à temperatura de 50°C proporcionando 20,5 partes (62,3%) de 3-(2-cloro-etil)-2-metil-9-(fenil-metoxi)-4H-pirido/~l,2-a_7pirimidin-4-ona; p.f. 141,1°C (intermediário 1).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 3,3 partes de 3—(2— -cloro-etil )-2-metil-9-(fenil-metoxi )-4H-pirido/^-l,2-a_7pirinii din-4-ona e de 120 partes de metanol à pressão normal e à temperatura ambiente utilizando como catalizador 2,0 partes de pa ládio-em-carvão a 10%. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o fltrado até à secura para proporcionar 2,4 partes (99%) de 3-(2-cloro-etil)-6,7 ,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido_/^_ 1,2-a7pirimidin-4-ona na forma de um resíduo oleoso (intermediário 2).

Exemplo 2

a) Durante 2 horas agitou-se à temperatura de 60°C uma mistura de 17 partes de 5-metoxi-2-piridinamina, de 61 partes de cloreto de fosforilo e de 348 partes de metil-benzeno. Adicionou-se depois 18 partes de 3-acetil-4,5-di-hidro-2(3H)-fu ranona e agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura de 90°C. Verteu-se tudo em gelo moído e tratou-se com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Agitou-se o resíduo numa mistura de hexano e de acetato de etilo (50:50 em volume). Eiltrou-se o produto precipitado e secou-se proporci£ nando 10 partes (30,4%) de 3-(2-cloro-etil)-7-metoxi-2-metil-4H-pirido2^_l,2-a_7pirimidin-4-ona; p.f. 150°C (intermediário 3).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 10 partes de 3-(2-cl£ ro-etil)-7-metoxi-2-metil-4H-pirido2~l,2-a_7-pirimidin-4-ona, de 40 partes de 2-propanol saturado com ácido clorídrico e de 160 partes de metanol à pressão normal e à temperatura ambiente utilizando como catalisador 2,0 partes de paládio-em-carvão a 10%. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo oleoso com 40 partes de 2-propanol e 2,2'-oxi-bis-propano. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente procedeu-se a filtração do produto precipitado, lavou-se com uma mistura de 2-propanol e de

2,2'-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo à temperatura de 50° C proporcionando 7,5 partes (64,0%) de mono-cloridrato de 3-(2-cloro-etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-7-metoxi-2-metil-4H-piI‘ido/1,2-a_7pirimidin-4-ona; p.f. 170°C (intermediário 4).

c) Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 6 partes de 3-(2-cloro-etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-7-metoxi-2-metil-4H-pirido/^-l,2-a_7pirimidin-4-ona, de 4,8 partes de mono-cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benz-isoxazol, de 6,1 partes de N-(l-metil-etil)-2-propanamina e de 16 partes de metanol. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-meta no e de metanol (95-5 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 8,5 partes (100%) de 3-/~2-/”4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-7-metoxi-2-metil-4H-piri do/~T,2-a_7-pirimidin-4-ona na forma de um resíduo oleoso (intermediário 5).

B. Compostos Pinais

Exemplo 5

Agitou-se durante a noite à temperatura de 60°C u- 27 -

ma mistura de 12,5 partes de 3-(2-cloro-etil)-6,7,8,9-tetra-hi dro-9-hidroxi-4H-pirido2^_l,2-a_7pirimidin-4-ona, de 10,0 partes de mono-cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benz-isoxazol, de 10 partes de N-(l-metil-etil)-2-propanamina e de 120 partes de metanol. Evaporou-se a mistura de reacçao e rem£ veu-se o resíduo oleoso com tricloro-metano e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna s_o bre gel de silica utilizando como eluentes primeiro uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume) e depois uma mistura de tricloro-metano e de metanol saturada com amónia (95 :5 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2-propanona. Após o arrefecimento filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com uma mistura de 2-propanol e de 2,2’-oxi-bis -propano e fez-se a recristalização a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,6 partes (21,1%) de 3-_/”2-/~4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperi dinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4HÍpirido/”l,2-a_7pirimidin-4-ona; p.f. 179,8°C (Composto 1).

Exemplo 4

A uma solução agitada de 5,4 partes de 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8_X9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido_/^- l,2-a_7pirimidin-4-ona e de 1,6 partes de N,N-dimetil-4-piridinamina em 39 par tes de dicloro-metano adicionou-se gota a gota uma solução de 5,4 partes de cloreto de (+)-3,4-di-hidro-lH-2-benzopiran-2-carbonilo em 39 partes de dicloro-metano. Depois de se comple tar a adição manteve-se a agitação durante 4 horas à temperatu ra ambiente. Lavou-se a mistura de reacçao sucessivamente com água, com uma solução de hidróxido de sódio IN e com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de acetonitrilo e de água saturada com amó28

nia ((50:50 em volume). Procedeu-se à recolha de duas fracções puras e evaporou-se o eluente. Salinizou-se cada resíduo com cloreto de sódio tendo sido obtidos dois esteres diastereoisoméricos. Combinou-se o primeiro isomero com 16 partes de metanol, com 1 parte de N-(l-metil-etil)-2-propanamina e com 1 par te de água e agitou-se tudo durante 160 minutos à temperatura de 60°C. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2-propanol. Eiltrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,2 partes (3,6 %) de (+)-3-/^_2-/^-4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido/~l,2-a_7-pirimidin-4-ona; p.f. 160,7°C /”+15·42° (c=0.5 % em etanol). (Composto 2).

Combinou-se o segundo isómero com 16 partes de metanol, com 1 parte de N-(l-metil-etil)-2-propanamina e de 1 parte de água e agitou-se tudo durante 160 minutos à temperatu ra de 60°C. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2-propanol. Eiltrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,2 partes (3,6 %) de (-)-3-/-2-/-4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-H)-1-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido/-l,2-a_7-pirimidin-4-ona; p.f. 156,9°C, -22.81° (c= =0,5% em etanol). Composto 3).

Exemplo 5

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de 50°C uma mistura de 4,3 partes de 3-/^_2-/^_4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7-etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi

-2-metil-4H-pirido2”l,2-a_7pirimidin-4-ona e de 50 partes de a nidrido do ácido acético. Após o arrefecimento verteu.-se a mis tura de reacçao em água e tratou-se com uma solução de hidróxjÍ do de amónio. EXtraiu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Se cou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizan do como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente no vácuo. 0 resíduo cristalizou a partir de 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,0 partes (64,0%) de acetato de (6- fluo ro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4-oxo-4H-piridoT^_1,2-a_7pirimidin-9-ol (ester); p.f. 143,6°C (Composto 4). Por um processo idêntico e utilizan do anidrido do ácido butanóico como reagente de acilação prepa rou-se também butanoato de ^1)-^2-^^-(6-fluoro-1,2-benzisoxa zol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4-oxo-4H-pirido/”l,2-a_7pirimidin-9-ilo_7; p.f. 112,9 C (Compos^ to 5 ).

Exemplo 6

A uma solução agitada de 1,2 partes de 1-£2-£\-(6-fluoro -1,2- benzisoxazol-3-ϋ )-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9 - tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido_/^— 1,2-a_7pirimidin-4-ona em 21 partes de dicloro-metano e em 5 partes de água adicionou-se gota a gota e simultaneamente uma solução de 1,1 par tes de cloreto de decanoilo em 13 partes de dicloro-metano e uma solução de 1 parte de hidróxido de sódio em 6 partes de água. Depois de se ter completado a adiçao manteve-se a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se outra porção de 1,1 partes de cloreto de decanoilo e manteve-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em vo

lume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propa nol. Piltrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,9 partes (4-5,9%) de dicloridrato de decanoato de /~3-/~2-/-4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il )-l-piperidinil_7etil__7-6,7,8,9-te.tr a-hi dro-2-metil-4-oxo-4H-pirido/”l,2-a_7pirimidin-9-ilo_7; p.f.

221,4°C (Composto 6).

!

í Exemplo 7

Ϊ

I Agitou-se durante a noite a temperatura de 70 C uίι ma mistura de 8,5 partes de 3-/~2-/—4-(6-fluoro-l,2-benzisoxai, zol-3-il )-l-piperidinil_7-etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-7-metoxi-2-metil-4H-pirido/^-l,2-a_7pii'imidin-4-ona, de 14 partes de io.

’ do-trimetil-silano e de 40 partes de acetonitrilo. Adicionoui -se outra porção de 2,8 partes de iodo-trimetil-silano e agitou |j -se a mistura de reacção durante algum tempo à temperatura de ij 90°C e depois durante a noite à temperatura de refluxo. Após o ^! arrefecimento procedeu-se à evaporação. Removeu-se o resíduo com etanol e evaporou-se novamente. Removeu-se o resíduo com ¹ água e tratou-se com uma solução de hidróxido de sódio. Extraiu -se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, fili trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatograi fia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Reco.

lheu-se a fracção desejada e evaporou-se o eluente. 0 resíduo j solidificou em etanol. Piltrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,3 partes (3,7 %) de 3-/”2-/”4-(6-fluoro-l,2-benziS£ ' xazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetrahidro-7-hidroxi

-2-metil-4H-pirido/^_l,2-a_7-pirimidin-4-ona; p.f. 156,2°C (Com í posto 7).

I!

!

ÍJ Utilizando o procedimento do Exemplo 6 converteuΊ -se o Composto 7 em decanoato de /-3-/-2-7-4-(6-fluoro-l,2-ben zisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-2-me til-4-oxo-4H-pirido/“l,2-a_7pirimidin-7-ilo_7 (Composto 8).

C. Exemplos farmacológicos

Exemplo 8

A actividade anti-psicótica dos compostos da presente invenção é evidenciada pelos dados experimentais obtidos em pelo menos um de dois procedimentos de ensaio diferentes, designadamente o ensaio combinado de apomorfina (APO), de trip tamina (TRY) e de norepinefrina (NOR) feito em ratazanas, e o ensaio de apomorfina realizado em cães. 0 referido ensaio combinado de apomorfina, de triptamina e de norepinefrina encontra-se descrito em ”Ach. int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) e proporciona uma avaliação empírica da especificidade relativa, podendo esses fármacos efectuar sistemas neurotransmissores particulares centralmente (SNC) e também perifericamente. Em particular, o teste demonstra a actividade antagonis tica dos compostos de fórmula (I) ensaiados sobre a dopamina (ao evitarem os sintomas revelados com a apomorfina agonista de dopamina), sobre a serotonina (ao evitar os sintomas centrais e periféricos (convulsões; hiperemia) revelados com a s_e rotonina ou com a triptamina), e sobre a norepinefrina (ao evi tar ou ao retardar a morte devido à administração do agonista «2 de norepinefrina).

referido teste da apomorfina nos cães encontra-se descrito em Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959) e proporciona uma medida da duração da acção dos compostos testados.

Os testes sao efectuados utilizando os procedimen tos descritos no Pedido de Patente Europeia N2 A-0 196 132 e os dados experimentais encontram-se resumidos no Quadro 1.

Quadro.. 1

Comp N°	Teste combinado nas ratazanas; valores BD^₀ em mg/kg	(APO)-dog test, EDj-₀ em mg Ag
	(APO)	(TRY)- convul- sões	(TRY)- hiperemia	(NOR)	1 hr	4 hr	16 hr
1	0.25	0.51	0.002	0.08	0.015	0.015	0.015
2	0.51	0.08	0.00051	1.25	0.015	0.05	0.06
5	0.51	0.51	O.OOO65	0.65	0.008	0.007	0.015
4	0.51	0.08	0.00051	0.51	0.015	X	X
5	0.51	0.51	0.00125	0.16	0.008	X	X

x : nao testado.

D. Exemplos de Composição

Exemplo 9 : GOTAS ORAIS

Dissolveu-se 500 partes de I.A. (ingrediente acti vo ) em 0,5 litros de ácido 2-hidroxi-propanóico e em 1,5 litros de propileno-glicol a uma temperatura compreendida entre 60 e 80°C. Após arrefecimento para uma temperatura compreendida entre 50 e 40°C adicionou-se 55 litros de polietileno-glicol e agitou-se a mistura muito bem. Depois adicionou-se uma solução de 1750 partes de sacarina de sódio em 2,5 litros de á gua purificada e enquanto se mantinha a agitação adicionou-se 2,5 litros de aroma de cóco e polietileno-glicol q.s. ate se obter um volume de 50 litros, proporcionando uma solução de go. tas orais contendo o I.A. numa proporção de 10 mg/ml. Com a so lução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados .

Exemplo 10 ; SOLUÇÃO ORAI

Dissolveu-se 9 partes de 4-hidroxi-benzoato de me tilo e 1 parte de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 litros de água purificada e em ebulição. Em 3 litros desta solução dissolveu-se primeiro 10 partes de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico e depois dissolveu-se 20 partes do I.A.. Combinou-se esta última solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 litros de 1,2,3-propano-triol e 3 litros de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveu-se 40 partes de sa carina de sódio em 0,5 litros de água e adicionou-se 2 ml de essencia de framboesa e 2 ml de essencia de groselha. Combinou -se esta última solução com a primeira, adicionou-se água q.s. até se obter um volume de 20 litros proporcionando uma solução oral contendo 5 mg de ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Com a solução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.

l! Exemplo 11:- CAPSULAS

Íj Agitou-se vigorosamente 20 partes de I.A., 6 paríj tes de lauril-sulfato de sódio, 56 partes de amido, 56 partes !] de lactose, 0,8 partes de dióxido de silicio coloidal e 1,2 par ! f j tes de estearato de magnésio. Depois utilizou-se a mistura resultante para encher 1000 cápsulas adequadas de gelatina endurecida, contendo cada uma delas 20 mg de ingrediente activo.

Exemplo 12 : PASTILHAS REVESTIDAS DOR PELÍCULA

J Preparação do Núcleo da Pastilha ! f«Iisturou-se bem 100 partes de I.A., 570 partes de ! lactose e 200 partes de amido e depois humidificou-se com uma : solução de 5 partes de dodecil-sulfato de sódio e 10 partes de ί polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 90 θ) em aproximadamente 200 i ml de água. Crivou-se a mistura de pó humedecido, secou-se e crivou-se novamente. Depois adicionou-se 100 partes de celulose microcristalina (Avicel θ) e 15 partes de óleo vegetal hi34 drogenado (Sterotex Misturou-se tudo muito bem e comprimiu -se em pastilhas proporcionando 10 000 pastilhas contendo cada uma delas 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 partes de metil-celulose (Methocel 60 HG-θ) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 partes de etil-celulose (Ethocel 22 cps ) em 150 ml de dicloro-metano. Eepois adicionou-se 75 ml de dicloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propano-triol. Fez-se a fusão de 10 par tes de polietileno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de dicloro-metano. Adicionou-se esta última solução à primeira e depois adicionou-se 2,5 partes de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinil-pirrolidona e 30 ml de suspensão corante concentrada (Opaspray K-1-2109^) e fez-se a homogeneização do conjun to. Os núcleos das pastilhas foram revestidos com a mistura a£ sim obtida, utilizando um aparelho de revestimento.

Exemplo 15 : SOLUÇÃO INJE0TÁVE1

Dissolveu-se 1,8 partes de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxi-benzoato de propilo em aproximadamente 0,5 litros de água em ebulição para injecções. Após arrefecimento para uma temperatura próxima de 50°C adicionou-se, sob agitação, 4 partes de ácido láctico, 0,05 partes de propileno-glicol e 4 partes de I.A.. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e complementou-se com água para injecções q.s. até se obter 1 litro proporcionando uma solução contendo I.A. na proporção de 4 mg/ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e procedeu-se ao enchimento de recipiente esterilizados.

Exemplo 14 : SUPOSITÓRIOS

Dissolveu-se 3 partes de I.A. numa solução de 3 partes de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-diéico em 25 ml de polie τΛ·ι»·ι⁴’'Τ-Τ^ιΓΓΓ:-'’tileno-glicol 400. Fundiu-se conjuntamente 12 partes de agente tensio-activo (SPAN^) e trigliceridos (Witepsol 555 θ) q.s. até 300 partes. Misturou-se muito bem esta última mistura com a primeira solução. Verteu-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura compreendida entre 37 e 38°C para proporcionar 100 supositórios contendo cada um I.A. na proporção de 30 mg/ml.

Exemplo 15 : SOLUÇÃO INJECTAVEl

Misturou-se muito bem 60 partes de I.A. e 12 partes de álcool benzílico e adicionou-se óleo de sésamo q.s. até 1 litro, proporcionando uma solução contendo I.A. na proporção de 60 mg/ml. Esterilizou-se a solução e procedeu-se ao enchimen to de recipientes esterilizados.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã - de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que Alk é alcano-diilo r! é hidrogénio, alquilo (C^-C^) ou halogéneo;

R² é alquilo (Ck-C );

X L Λ »

R⁹ é hidroxi ou R -C(=0 )0- ; e

A f . .

R e alquilo (C-^-Cg); caracterizado por

a) se N-alquilar um 3-piperidinil-l,2-benzisoxazol de fórmula II

1 X em que R e como de alquilação de definido para a fórmula III fórmula

I com um reagente
2 3** _z em que R , R^{3 * * *} e Alk são como definido para a fórmula I e Vi representa um grupo removível num solvente inerte à reacção a uma temperatura elevada

b) se ciclizar uma oxima de fórmula IV

Σ 2 3 ** ζ em que R , R , R^Je Alk são como definido para a fórmula I e Y e um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacçao a uma temperatura elevada e na presença de uma base;

c) se ciclizar um derivado de oxima activado de fórmula geral V

12 3- z em que R , R , R² e Alk são como definido para a fórmula I e L é um resíduo ácido num solvente inerte à reacção a uma temperatura elevada e na presença de uma base;

d) se O-acilar um composto de fórmula geral (i-a) (i-a)

T 2 — χ em que R , R e Alk sao como definido para a fórmula I com um ácido carboxílico de fórmula R^-COOH (VI) ou um seu derivado funcional reactivo, em que R^ é como definido para a fórmula (I) num solvente inerte à reacçao;

e) se ciclizar uma amidina de fórmula geral (VII) (VII)
3 ^z em que R^J e como definido para a fórmula I com um intermediário P-dicarbonilo de fórmula geral (VIII)

1 2 - em que R , R e Alk sao como definido para a formula geral I e R^ é um grupo removível num solvente inerte à reacção a uma temperatura elevada;

f) se ciclizar um reagente de fórmula geral IX

R' (ix) •2 C em que R⁹ é como definido para a fórmula I e ά é ura grupo removível com uma enamina de fórmula geral X

1 2 ,5 em que R , R e Alk sao como definido para a formula I e R é um grupo removível, num solvente inerte à reacção a uma temperatura elevada; ou

g) se preparar as formas enentioméricas,dos compostos de fórmu la geral (1-a)

- 40 1 2 ~ em que R , R e Alk sao como definido para a fórmula I por se converter misturas racémicas dos compostos de fórmula (i-a) com um agente de resolução numa mistura de compostos ou sais diastereoméricos, separando fisicamente a referida mistura de compostos ou sais diastereoméricos e por convertê-los nas formas enantioméricas correspondentes dos compos.

tos de fórmula (1-a);

e se desejado, por se converter os compostos de fórmula I numa forma de sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ac tiva por tratamento com um ácido; ou inversamente, se converter o sal de ácido na base livre com alcali.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por R ser substituido na posição 9 do radical 6,7,8,9-tetra-hidro-2-alquil(C-^-C₄ )-4H-pirido_J/^—1,2-a_7pirimidin-4-ona

- 3- Processo de acordo com a reivindicação 2, caractje

1 x 2 rizado por Alk ser etanodiilo, R ser halogéneo e R ser meti-4-Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por R¹ ser 6-fluoro.

_ 5a _

Processo de acordo com qualquer das reivindica** 4.

çoes de 1 a 4, caracterizado por R ser heptilo, nonilo, umdecilo ou tridecilo.

- Processo de acordo com a reivindicação 1, caract£ rizado por o composto ser seleccionado entre ro-1,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil_7etil_7-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metil-4H-piridoy~l,2-a_7pirimidin-4-ona, um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou uma sua forma enantiomérica.

_ ?a _

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente a£ tivo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo iner te.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 7 de Novembro de 1988, sob o nú mero de série 267,857.