SI22856A - Proces za pripravo paliperidona - Google Patents

Proces za pripravo paliperidona Download PDF

Info

Publication number
SI22856A
SI22856A SI200800190A SI200800190A SI22856A SI 22856 A SI22856 A SI 22856A SI 200800190 A SI200800190 A SI 200800190A SI 200800190 A SI200800190 A SI 200800190A SI 22856 A SI22856 A SI 22856A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
paliperidone
preparation
methyl
imidazolium
ethyl
Prior art date
Application number
SI200800190A
Other languages
English (en)
Inventor
Miloš Ružič
Darja PrudiÄŤ
Anica PeÄŤavar
Matej Smrkolj
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority to SI200800190A priority Critical patent/SI22856A/sl
Priority to SI200931394A priority patent/SI2321312T1/sl
Priority to EP09788631.1A priority patent/EP2321312B1/en
Priority to PCT/SI2009/000032 priority patent/WO2010014047A1/en
Publication of SI22856A publication Critical patent/SI22856A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi izum spada v področje kemijske sinteze in se nanaša na izboljšan postopek za pripravo paliperidona in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli kot učinkovine zdravila za zdravljenje shizofrenije.

Description

Področje tehnike
Predloženi izum spada v področje kemijske sinteze in se nanaša na izboljšan postopek za pripravo paliperidona in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli kot učinkovine zdravila za zdravljenje shizofrenije.
Stanje tehnike
Paliperidon, s kemijskim imenom 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoksazol-3-il)-lpiperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroksi-2-metil-4//pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, je racemna zmes z naslednjo strukturno formulo:
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona in spada v drugo generacijo antipsihotikov, imenovano tudi atipični antipsihotiki. Deluje kot dvojni antagonist dopaminskih D2 receptorjev in serotoninskih 5-HT2a receptorjev ter se uporablja za zdravljenje shizofrenije.
V EP 0 368 388 je opisana večstopenjska sinteza paliperidona, ki vključuje nukleofilno substitucijo med 3-(2-kloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroksi-4H-pirido(l ,2-a]pirimidin4-onom in 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidrokloridom v prisotnosti metanola in dietilamina ter prekristalizacijo iz 2-propanola. Slabosti omenjenega postopka so nizki izkoristki in čiščenje produkta s kolonsko kromatografijo.
V WO 2008/021345 je opisana sinteza paliperidona iz intermediatov 3-(2-kloroetil)6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroksi-4H-pirido( 1,2-a]pirimidin-4-ona in 6-fluoro-3-(4piperidinil)-l,2-benzisoksazola v prisotnosti anorganske baze. Izkoristki so nekoliko izboljšani glede na EP 0 368 388, vendar se v postopku uporabljajo organska topila, za katera je znano, da so škodljiva iz dveh preprostih razlogov, so lahko hlapna in se v industrijskem merilu uporabljajo v velikih količinah.
WO 2008/021342 opisuje amorfno in šest polimorfnih oblik paliperidona. IPCOM000167996D opisuje prekristalizacijo paliperidona iz 2-propanola ah etanola.
Dodatno k zgoraj navedenim postopkom priprave paliperidona v farmacevtski industriji obstaja stalna potreba po izboljšani pripravi paliperidona.
Torej je predmet predloženega izuma zagotoviti postopek za proizvodnjo paliperidona, ki bo stroškovno, časovno in ekonomično učinkovit, tehnološko enostaven in primeren za industrijsko merilo ter s katerim bi dosegah visoke izkoristke in visoko kvaliteto končnega produkta.
Slike
Slika 1 predstavlja DSC termogram dihidrata paliperidona, pripravljenega po primeru 11. DSC termogram smo dobili z DSC 822 Mettler Toledo diferenčnim dinamičnim kalorimetrom [N2, 10°C/min].
Slika 2 predstavlja TGA diagram dihidrata paliperidona, pripravljenega po primeru 11. TGA diagram smo dobili z TGA/DSC1 Mettler Toledo aparaturo [N2, 10°C/min].
Slika 3 predstavlja histogram porazdelitve velikosti delcev paliperidona, pripravljenega po primeru 10. Porazdelitev velikosti delcev paliperidona smo določili z lasersko difrakcijo z uporabo laserskega difrakcijskega instrumenta Malvem Mastersizer 2000. Vzorce za analizo smo pripravili z dispergiranjem zatehtane količine delcev paliperidona v Izoparu L.
Povzetek izuma
Predmet predloženega izuma je zagotoviti postopek za pripravo paliperidona ah njegovih farmacevtsko sprejemljivih soh s formulo I, ki obsega reakcijo 6-fluoro-3-(4-piperidinil)3
1,2-benzisoksazola ali njegove adicijske soli s kislino s formulo II, s 3-(2-kloroetil)-9hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-onom s formulo III v prisotnosti ionskega topila. Pri reakciji lahko uporabimo tudi bazo, ki je lahko organska ali anorganska.
Nadaljnji vidik predloženega izuma je uporaba dispergatorja v fazi kristalizacije, ki omogoča pridobitev uniformnih in manjših osnovnih delcev paliperidona z ozko porazdelitvijo velikosti.
V še enem vidiku se predloženi izum nanaša na novo polimorfno obliko, dihidrat paliperidona.
Podroben opis izuma
Predmet predloženega izuma je zagotoviti postopek za pripravo paliperidona ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli s formulo I, ki obsega:
OH
O reakcijo 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoksazola ali njegove adicijske soli s kislino s formulo II:
HN
HX s 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-onom s formulo III:
v prisotnosti ionskega topila. Primerne adicijske soli 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2benzisoksazola so na primer hidrogen kloridna, hidrogen bromidna, hidrogen jodidna, sulfat (VI) ali hidrogen sulfat (VI) ali soli organskih kislin, kot so na primer mravljična kislina, ocetna kislina ali propanojska kislina.
Pri reakciji lahko uporabimo tudi bazo, kije lahko organska ali anorganska.
Primerne baze, kijih lahko uporabimo, vključujejo, toda nanje niso omejene, anorganske baze (npr. alkalijski ali zemeljsko alkalijski hidroksidi, hidrogenkarbonati, karbonati ali hidridi, kot npr. NaOH, KOH, KHCO3, Na2CO3 in drugi) ali organske baze (npr. alkoksidi, amini, kot npr. dietilamin, diizopropilamin, trietilamin, natrijev etanolat in drugi). Pri prednostni izvedbi je bazaNa2CO3, dietilamin ali diizopropilamin.
Ionska topila so lahko izbrana iz skupine l-R-3-Rl-imidazolijev H(+) x A(-), pri čemer sta R in Ri nižja alkil, A(-) je mono- ali poliprotičen anion kisline. Izraz nižji alkil se nanaša na Ci do Cio ogljikovodike, ki lahko vsebujejo linearne in/ali razvejane verige, nasičene in/ali nenasičene atome, in heteroatome.
Primerna ionska topila, kijih lahko uporabimo, vključujejo, vendar nanje niso omejena, 1etil-2,3-dimetil-imidazolijev etilsulfat, 1- etil-3-metil-imidazolijev acetat, l-etil-3-metilimidazolijev klorid, l-etil-3-metil-imidazolijev etilsulfat, l-etil-3-metil-imidazolijev hidrogensulfat, l-etil-3-metil-imidazolijev metansulfonat, l-etil-3-metil-imidazolijev metilsulfat, l-etil-3-metil-imidazolijev tetrakloroaluminat, l-etil-3-metil-imidazolijev tetrafluoroborat, l-etil-3-metil-imidazolijev tiocianat, 1,2,3-trimetil-imidazolijev metilsulfat, l-metil-3-oktil-imidazolijev heksafluorofosfat, l-metil-3-oktil-imidazolijev trifluorometansulfonat, metilimidazolijev klorid, metilimidazolijev hidrogensulfat, metil5 tri-n-butilamonijev metilsulfat, l-butil-2,3-dimetil-imidazolijev klorid, l-butil-3-metilimidazolijev acetat, l-butil-3-metil-imidazolijev bromid, l-butil-3-metil-imidazolijev klorid, l-butil-3-metil-imidazolijev heksafluorofosfat, l-butil-3-metil-imidazolijev hidrogensulfat, l-butil-3-metil-imidazolijev metansulfonat, l-butil-3-metil-imidazolijev metilsulfat, l-butil-3- metil-imidazolijev tetrakloroaluminat, l-butil-3-metil-imidazolijev tetrafluoroborat, 1- butil-3-metil-imidazolijev tiocianat, l-heksil-3-metil-imidazolijev tetrafluoroborat, I-heksil-3-metiI-imidazolijev tetrafluoroborat, l-heksil-3-metilimidazolijev trifluoro- metansulfonat. Pri prednostni izvedbi je ionsko topilo l-etil-3metil-imidazolijev etilsulfat ali l-etil-3-metil-imidazolijev metilsulfat.
Med zgoraj omenjenimi ionskimi topili sta se posebej l-etil-3-metil-imidazolijev metil sulfat in l-etil-3-metil-imidazolijev etilsulfat izkazala kot posebej primerna za pripravo paliperidona zaradi dobre omočljivosti aduktov.
Ionska topila imajo prednosti napram organskim topilom, saj so nehlapna in tako okolju prijazna, nevnetljiva, stabilna v prisotnosti zraka in vlage ter visoko temperaturno stabilna in lahko se reciklirajo. Dodatna prednost je, da reakcije v ionskih topilih potečejo hitreje zaradi visoke polarnosti in sposobnosti raztapljanja tako anorganskih kot organskih materialov.
Izhodno spojino s formulo III lahko pripravimo po kateremkoli postopku, ki je znan iz stanja tehnike, kot je na primer opisan v EP 0 368 388, WO 2008/087557, Drugs of the future 2006, 31(7): 579-584.
Reakcijsko zmes segrevamo v temperaturnem območju od 50 °C do 150 °C, prednostno od 60 do 100 °C, bolj prednostno od 70 do 90 °C.
Nadaljnji vidik predloženega izuma je uporaba dispergatorja v fazi kristalizacije, ki omogoča pridobitev uniformnih in manjših osnovnih delcev paliperidona z ozko porazdelitvijo velikosti. Nadaljnje prednosti so ponovljivost, lažji nadzor nad potekom kristalizacije in možnost direktne uporabe dobljenih delcev paliperidona v postopku priprave farmacevtske kompozicije, poleg tega bolj uniformni delci omogočajo konstantno raztapljanje. Ker se dispergator uporablja v fazi kristalizacije, dodatno mletje ni potrebno.
Dispergator je lahko izbran iz številnih komercialno dostopnih produktov, ki se uporabljajo v laboratoriju in/ali industriji, kot na primer Ultra-Turrax®.
Primerna topila za kristalizacijo so metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, terc-butanol, acetonitril, THF, etil acetat in njihove zmesi, ki lahko opcijsko vsebujejo tudi vodo.
Dobljeni delci paliperidona imajo lahko povprečni premer med 3-100 pm, prednostno med 5-70 pm in d9o med 7-100 pm, prednostno med 10-70 pm. Premer delcev kontroliramo z nastavitvijo procesnih parametrov dispergatorja. Premer delcev je obratno sorazmeren številu obratov/minuto.
Če v fazi kristalizacije dispergatorja ne uporabimo, praviloma dobimo delce povprečnega premera 5-250 pm. Njihov povprečni premer brez uporabe dispergatorja mnogo težje kontroliramo s parametri kot so hitrost ohlajanja, način in hitrost mešanja in podobno.
Hitrosti mešanja z dispergatorjem, kijih lahko uporabimo, vključujejo, vendar nanje niso omejena, od 8000 obratov/minuto do 24000 obratov/minuto.
V še enem vidiku se predloženi izum nanaša na novo polimorfno obliko, dihidrat paliperidona, označen z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli 10.3, 13.4, 19.6, 19.8, 20.7, 23.9, 25.1, 26.1 ± 0.2 stopinjah dva-theta (posneti s CuKa svetlobo).
Rentgenski praškovni difraktogram smo dobili s Philips PW3040/60 X'Pert PRO praškovnim difraktometrom, s CuKa sevanjem 1,54178 A.
Nova polimorfna oblika, dihidrat paliperidona, je lahko uporabna rešitev za primere formulacij, kjer bi prisotna voda spreminjala lastnosti substance, s tem pa stabilnost formulacije.
Dihidratno obliko paliperidona lahko pripravimo s postopkom, ki obsega segrevanje paliperidona v n-butanolu do temperature vrelišča zmesi, dodamo vodo, da pričnejo izpadati kristali, ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo in dobro odsesamo, speremo z vodo ter kontrolirano sušimo na zraku preko noči, da je vsebnost vode v vzorcu 8.48.8%.
Po segrevanju nad 70 °C nastane oblika, opisana v IPCOM000167996D.
Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi izvedbenimi primeri, ne da bi bil omejen z njimi.
Primeri
Primer 1
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etU-3-metil-imidazolijev etilsulfat
V bučki zmešamo 1.00 g (3.89 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 0.95 g (3.89 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 0.83 g (7.79 mmol) natrijevega karbonata in 10 ml ionskega topila l-etil-3-metil-imidazolijevega etilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 80 ali 90 °C in pustimo mešati pri tej temperaturi preko noči. HPLC analiza kaže, da je konverzija potekla v 88%.
Ohladimo na sobno temperaturo in dodamo ko-topilo (voda in diklorometan, aceton, etanol, metanol, voda) za izoboritev produkta, filtriramo in speremo s tem topilom, dobro odsesamo.
Primer 2
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etil-3-metil-imidazolijev metilsulfat
V bučki zmešamo 1.00 g (3.89 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 0.95 g (3.89 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 0.83 g (7.79 mmol) natrijevega karbonata in 10 ml ionskega topila l-etil-3-metil-imidazolijevega metilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 80 ali 90 °C in pustimo mešati pri tej temperaturi preko noči. HPLC analiza kaže, da je konverzija potekla v 84%.
Ohladimo na sobno temperaturo in dodamo ko-topilo (voda in diklorometan, aceton, etanol, metanol, voda) za izoboritev produkta, filtriramo in speremo s tem topilom, dobro odsesamo.
Primer 3
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etil-3-metil-imidazolijev metilsulfat
N bučki zmešamo 4.00 g (17 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 4.16 g (15.5 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 3.3 g (31 mmol) natrijevega karbonata in 40 ml ionskega topila l-etil-3-metil-imidazolijevega metilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 80 °C, mešamo 24 h. Ohladimo na sobno temperaturo (lahko od 0 °C do sobne temperature), dodamo 40 ml acetona, mešamo in filtriramo. Speremo s 5 do 10 ml acetona.
Primer 4
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etil-3-metil-imidazolijev metilsulfat
V bučki zmešamo 4.00 g (17 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 4.16 g (15.5 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 3.3 g (31 mmol) natrijevega karbonata in 40 ml ionskega topila l-etil-3-metil-imidazolijevega metilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 80 °C, mešamo 24 h. Ohladimo na sobno temperaturo (lahko od 0 °C do sobne temperature), dodamo 40 ml etanola, mešamo in filtriramo. Speremo s 5 do 10 ml etanola.
Primer 5
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etil-3-metil-imidazolijev etilsulfat
V bučki zmešamo 4.00 g (17 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 4.16 g (15.5 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 3.3 g (31 mmol) natrijevega karbonata in 40 ml ionskega topila l-etil-3-metil-imidazolijevega etilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 80 °C, mešamo 24 h. Ohladimo na sobno temperaturo (lahko od 0 °C do sobne temperature), dodamo 40 ml acetona, mešamo in filtriramo. Speremo s 5 do 10 ml acetona.
Primer 6
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etil-3-metil-imidazolijev etilsulfat
V bučki zmešamo 4.00 g (17 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 4.16 g (15.5 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 3.3 g (31 mmol) natrijevega karbonata in 40 ml ionskega topila l-etil-3-metil-imidazolijevega etilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 80 °C, mešamo 24 h. Ohladimo na sobno temperaturo (lahko od 0 °C do sobne temperature), dodamo 40 ml etanola, mešamo in filtriramo. Speremo s 5 do 10 ml etanola.
Primer 7
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etil-3-metil-imidazolijev etilsulfat
V bučki zmešamo 0.48 g (1.87 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 0.50 g (2 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 0.42 ml (4 mmol) dietilamina in 10 ml ionskega topila 1etil-3-metil-imidazolijevega etilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 65 °C in pustimo mešati pri tej temperaturi preko noči. Ohladimo na sobno temperaturo in dodamo ko-topilo (voda in diklorometan, aceton, etanol, metanol, voda) za izoboritev produkta, filtriramo in speremo s tem topilom, dobro odsesamo.
Primer 8
Postopek priprave surovega paliperidona v ionskem topilu l-etil-3-metil-imidazolijev metilsulfat
V bučki zmešamo 0.48 g (1.87 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 0.50 g (2 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 0.56 ml (4 mmol) diizopropilamina in 10 ml ionskega topila l-etil-3-metil-imidazolijevega metilsulfata. Suspenzijo segrejemo na 65 °C in pustimo mešati pri tej temperaturi preko noči. Ohladimo na sobno temperaturo in dodamo kotopilo (voda in diklorometan, aceton, etanol, metanol, voda) za izoboritev produkta, filtriramo in speremo s tem topilom, dobro odsesamo.
Primer 9
Referenčni primer po primeru 3 EP 0 368 388
V bučki zmešamo 1.00 g (3.89 mmol) 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazol hidroklorida in 0.79 g (3.25 mmol) 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona, 0.83 g (8.24 mmol) diizopropilamina in 10 ml metanola. Suspenzijo segrejemo na 60 °C in pustimo mešati pri tej temperaturi preko noči. HPLC analiza kaže, daje konverzija potekla v 67%.
Primer 10
Postopek kristalizacije paliperidona g paliperidona suspendiramo v 300 ml 2-propanola, segrejemo do temperature vrelišča zmesi, vroče filtriramo in pričnemo ohlajati. Pri 57 °C pričnemo suspenzijo (produkt je že nukleiral) za krajši čas (5 - 10 min) mešati z dispergatorjem Ultra-Turrax® na 8000 obr/min. Ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo, odsesamo. Masa vlažnega produkta je 4.1 g. Damo na analizo, kjer je povprečni premer 37 pm, D9q je 60 pm.
Povprečni premer 37pm
dlO 17.8pm
d50 34.1pm
d90 59.9pm
Primer 11
Postopek priprave paliperidon dihidrata
1.0 g paliperidona v 7 ml n-butanola segrejemo do temperature vrelišča zmesi, dodamo 70 ml vode, da pričnejo izpadati kristali, ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo in dobro odsesamo, speremo z vodo in kontrolirano sušimo na zraku preko noči, da je vsebnost vode v vzorcu 8.7%. Dobimo dihidratno obliko paliperidona.
Po segrevanju nad 70 °C nastane oblika, opisana v IPCOM000167996D.

Claims (9)

  1. Zahtevki
    1. Postopek za pripravo paliperidona, označen s tem, da 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2benzisoksazol ali njegovo adicijsko sol s kislino reagiramo s 3-(2-kloroetil)-9-hidroksi-2metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-onom v prisotnosti ionskega topila.
  2. 2. Postopek za pripravo paliperidona po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo bazo.
  3. 3. Postopek za pripravo paliperidona po zahtevku 1 in 2, označen s tem, da uporabimo anorgansko bazo.
  4. 4. Postopek za pripravo paliperidona po zahtevku 1 in 2, označen s tem, da uporabimo organsko bazo.
  5. 5. Postopek za pripravo paliperidona po predhodnih zahtevkih, označen s tem, da uporabimo adicijsko sol 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2-benzisoksazola iz skupine hidrogen kloridne, hidrogen bromidne, hidrogen j odidne, sulfatne (VI), hidrogen sulfatne (VI), formiatne, acetatne ali propanoatne soli 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-l,2benzisoksazola.
  6. 6. Postopek kristalizacije paliperidona, označen s tem, da v fazi kristalizacije uporabimo dispergator.
  7. 7. Postopek kristalizacije paliperidona po zahtevku 6, označen s tem, da kot kristalizacij sko topilo uporabimo metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, terc-butanol, acetonitril, THF, etil acetat in njihove zmesi, ki lahko opcijsko vsebujejo tudi vodo.
  8. 8. Dihidrat paliperidona, označen z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli 10.3, 13.4, 19.6, 19.8, 20.7, 23.9, 25.1, 26.1 ±0.2 stopinjah dva-theta.
  9. 9. Postopek za pripravo dihidratne oblike paliperidona, označen s tem, da paliperidon v nbutanolu segrejemo do temperature vrelišča zmesi, dodamo vodo, da pričnejo izpadati kristali, zmes ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo, speremo z vodo in kontrolirano sušimo do vsebnosti vode v vzorcu 8.4-8.8%.
SI200800190A 2008-07-31 2008-07-31 Proces za pripravo paliperidona SI22856A (sl)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200800190A SI22856A (sl) 2008-07-31 2008-07-31 Proces za pripravo paliperidona
SI200931394A SI2321312T1 (sl) 2008-07-31 2009-07-30 Postopek za pripravo paliperidona
EP09788631.1A EP2321312B1 (en) 2008-07-31 2009-07-30 Process for the preparation of paliperidone
PCT/SI2009/000032 WO2010014047A1 (en) 2008-07-31 2009-07-30 Process for the preparation of paliperidone

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200800190A SI22856A (sl) 2008-07-31 2008-07-31 Proces za pripravo paliperidona

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI22856A true SI22856A (sl) 2010-02-26

Family

ID=41213289

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200800190A SI22856A (sl) 2008-07-31 2008-07-31 Proces za pripravo paliperidona
SI200931394A SI2321312T1 (sl) 2008-07-31 2009-07-30 Postopek za pripravo paliperidona

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200931394A SI2321312T1 (sl) 2008-07-31 2009-07-30 Postopek za pripravo paliperidona

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2321312B1 (sl)
SI (2) SI22856A (sl)
WO (1) WO2010014047A1 (sl)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
DE10137017A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-20 Basf Ag Kristallisationsverfahren zur Einstellung kleiner Partikel
EP1889844A3 (en) * 2006-08-02 2008-03-05 Krka Polymorphic forms of ziprasidone sulphates
WO2008021345A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of 9-hydroxy risperidone (paliperidone)
WO2009056990A2 (en) * 2007-08-21 2009-05-07 Actavis Group Ptc Ehf Paliperidone polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
EP2321312A1 (en) 2011-05-18
SI2321312T1 (sl) 2016-05-31
EP2321312B1 (en) 2015-12-23
WO2010014047A1 (en) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI882617B (zh) 3-((1r,3r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇之固體形式及用於製備包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物之製程，包括其使用方法
JP6124226B2 (ja) ２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸の製造
CN115996727B (zh) 新型Rho相关蛋白激酶抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体
AU2007236707A1 (en) Hetero compound
EA010487B1 (ru) Производные тетрагидронафтиридина, пригодные в качестве лигандов рецептора hгистамина
CN101801383A (zh) 用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂
AU2009227003A1 (en) Crystalline forms and two solvated forms of 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one lactic acid salts
BR112020000029A2 (pt) compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de fibrose
BR112017010402B1 (pt) Carboxamida substituída à base de tiazol e oxazol e derivados de ureia como ligantes de receptor vanilóide ii
CN110869371B (zh) 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途
WO2017025981A1 (en) Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof
JP6816036B2 (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
CN118159535A (zh) 小分子sting拮抗剂
AU2022325543A1 (en) Small molecule sting antagonists
WO2016187028A1 (en) Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
SI22856A (sl) Proces za pripravo paliperidona
TWI680972B (zh) ３-（２-甲氧基乙氧基）-１,６-萘啶-５（６ｈ）-酮（ｎａｐｈ）之製備方法
AU6973598A (en) Methods for synthesizing 2-substituted imidazoles
WO2010089643A1 (en) An improved process for the preparation of paliperidone
TWI905255B (zh) 新型Rho相關蛋白激酶抑制劑的製備方法和此製備方法中的中間體
WO2024059220A2 (en) 6,5 southwestern core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
WO2017175161A1 (en) Solid forms of lumacaftor, its salts and processes thereof
EP2275423A1 (en) Process for the synthesis of paliperidone
CN103228656B (zh) 3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物
WO2024059216A2 (en) 6,6 southwestern core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20100302

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20120302