BR112020000029A2 - compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de fibrose - Google Patents

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BR112020000029A2
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Koen Karel Jansen
Christel Jeanne Marie Menet
Adeline Marie Elise Palisse
Giovanni Alessandro Tricarico
Sandy El Bkassiny
Alexis Patrick Claude Jaunet
Brigitte Allart
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Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a Fórmula I, em que R1, R2, L, A1, A2, A3, Cy e o subscrito n são como definidos aqui. A presente invenção refere-se aos compostos antagonistas de receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), métodos para sua produção, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e métodos de tratamento usando os mesmos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças envolvendo doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas administrando-se o composto da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS PARA O TRATAMENTO DE FIBROSE".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos úteis na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas. Em particular, os compostos da invenção podem ser antagonistas de receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), uma família de receptores de esfingosina que estão envolvidos em doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas. A presente invenção também fornece métodos para a produção dos compostos da invenção, composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção, e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas administrando os compostos da invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Esfingolipídeos são componentes estruturais de todas as membranas de célula eucariótica. Comumente, acredita-se que na membrana plasmática eles protejam a superfície celular formando a folha externa mecanicamente estável e quimicamente estável da bicamada lipídica. Todos os esfingolipídeos contêm uma estrutura de base de cadeia longa esfingoide (esfingosina), ligada a uma molécula de ácido graxo através de uma ligação amida. O esfingosina-1-fosfato (S1P) é produzido a partir de esfingosina (2-amino-4-octadeceno-1,3- diol; um aminoálcool alifático de 18 carbonos com uma cadeia hidrocarboneto insaturado), por esfingosina cinases (Takabe et al.,
2008).
[003] S1P é um esfingolipídio bioativo potente envolvido na proliferação celular, angiogênese, inflamação e transformação maligna, entre outras funções. S1P se liga com baixa afinidade nano- molar a cinco receptores acoplados à proteína G relacionados, denominados receptores de S1P (S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, e S1PR5) (Adada et al., 2013; Milstien and Spiegel, 2006).
[004] Os subtipos S1PR1, S1PR2, e S1PR3 são amplamente expressos dentro do corpo humano, enquanto S1PR4 e S1PR5 mostram expressão tecidual muito mais restrita (Sobel et al., 2013).
[005] Entretanto, enquanto S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, e S1PR5 estão envolvidos em fisiologia humana, S1PR2 parece ser particularmente crítica nos sistemas imune, nervosa, metabólico, cardiovascular, musculoesqueletal, e renal (Adada et al., 2013; Kitada et al., 2016).
[006] Entretanto, o S1PR1 e S1PR2 exercem funções celulares contrárias, e efeitos colaterais indesejáveis associados ao antagonismo de S1PR1 foram observados, variando de imunossupressão, linfopenia, elevação da pressão arterial à constrição brônquica, resultando em um distúrbio da barreira endotelial vascular (Blankenbach et al., 2016) que é um problema crítico subjacente ao desenvolvimento de muitas doenças ou complicações de lesões. (Yuan and Rigor, 2010)
[007] Além disso, parece haver evidências crescentes de que a sinalização S1P e S1PR geralmente desempenha um papel nas respostas profibróticas em vários tecidos e células isoladas. De fato, usando vários agonistas do receptor S1P em fibroblastos pulmonares normais, foram observadas respostas profibróticas através da ativação de S1PR2 e S1PR3, o que sugere que antagonistas dos receptores S1P específicos S1P2R e S1P3R podem ser particularmente benéficos na redução da fibrose (Sobel et al., 2013).
[008] Fibrose é um processo que pode ser ativado por lesão tecidual crônica devido às substâncias tóxicas, infecção viral, inflamação, ou tensão mecânica (Nanthakumar et al., 2015); e pode ser definida como a produção anormal ou excessive e acúmulo de matriz extracelular (ECM).
[009] Em particular, a fibrose é um fator principal da disfunção progressiva de órgãos em muitas doenças inflamatórias e metabólicas, incluindo fibrose pulmonar idiopática, doença hepática avançada (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica (NASH)) e doença renal avançada. Essas condições permanecem mal tratadas, apesar dos avanços na compreensão do mecanismo da doença e, mais recentemente, de um aumento no número de ensaios clínicos, refletindo a necessidade de identificar novos tratamentos, particularmente em IPF (Nanthakumar et al., 2015). No caso de IPF, por exemplo, apenas dois fármacos foram aprovados a despeito de seus efeitos colaterais indesejáveis (Brunnemer et al., 2018; Lancaster et al., 2017; Richeldi et al., 2014), e, portanto, existe clara necessidade de terapias melhoradas (Raghu, 2015).
[0010] Portanto, terapias atuais não são satisfatórias, e no desenvolvimento de um arsenal terapêutico eficaz, novos moduladores de S1PR, em particular, S1PR2 seletivo seriam particularmente benéficos para a prevenção e ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] A presente invenção refere-se aos compostos invenção úteis na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas. A presente invenção também fornece métodos para a produção destes compostos, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas administrando os compostos da invenção.
[0012] Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, os compostos da invenção são fornecidos, que têm uma Fórmula I:
O
L 1 A1 R2 (R )n A2 A3 Cy
I
[0013] em que cada A1, A2 e A3 é independentemente selecionado de C e N contanto que A1, A2 e A3 não sejam simultaneamente C ou N;
[0014] cada R1 é independentemente selecionado de
[0015] - C1-4 alquila,
[0016] - C1-4 alcóxi,
[0017] - C3-6 cicloalquila,
[0018] - heteroarila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S, opcionalmente substituídos com um ou dois grupos =O,
[0019] - -S(O)2C1-4 alquila,
[0020] - -CN,
[0021] - -C(=O)NH2, e
[0022] - halo;
[0023] o subscrito n é 0, 1 ou 2;
[0024] Cy é uma heteroarila 5-6 bicíclica fundida de 9 membros ligada como mostrado na Fórmula I, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de N, cuja heteroarila é substituída com um grupo R3, um grupo R4a, e um grupo R4b;
[0025] R3 é C1-6 alcóxi opcionalmente substituídos com um ou mais independentemente selecionados
[0026] - halo,
[0027] - C1-4 alcóxi, ou
[0028] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados C1-4 alquila, halo, ou –CN;
[0029] R4a é
[0030] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo,
[0031] - halo, ou
[0032] - -CN;
[0033] R4b é H, halo, ou OH
[0034] L é ausente ou é –CR5aR5b-;
[0035] R2 é
[0036] - -C(=O)OH,
[0037] - -C(=O)NR6aR6b,
[0038] - -C(O)NHS(O)2-C1-4 alquila,
[0039] - -C(O)NHS(O)2-C3-7 cicloalquila,
[0040] - -Cy1, ou
[0041] - -C(=O)Cy2;
[0042] cada R5a e R5b é independentemente selecionado de:
[0043] - H,
[0044] - C1-4 alcóxi, e
[0045] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b;
[0046] cada R6a e R6b é independentemente selecionado de:
[0047] - H,
[0048] - C1-6 alquila opcionalmente substituída de um ou mais independentemente selecionados
[0049] 0 OH,
[0050] 0 -CN,
[0051] 0 halo,
[0052] 0 C1-4 alcóxi,
[0053] 0 –S(O)2C1-4 alquila,
[0054] 0 –S(O)2NH2,
[0055] 0 –C(O)NR9aR9b,
[0056] 0 heterocicloalquila de 4 a 6 membos monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH, ou
[0057] 0 C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados OH, ou halo;
[0058] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, e
[0059] - heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo;
[0060] Cy1 é
[0061] - C3-7 cicloalquila monocíclica, opcionalmente substituída com um –C(=O)OH, ou
[0062] - heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados C1-4 alquila, cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH,
[0063] Cy2 é
[0064] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais independentemente selecionados:
[0065] 0 OH,
[0066] 0 Oxo,
[0067] 0 –CN,
[0068] 0 halo,
[0069] 0 C1-4 alcóxi,
[0070] 0 C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados
[0071] halo, ou
[0072] OH,
[0073] 0 C3-7 cicloalquila,
[0074] 0 –S(O)2C1-4 alquila,
[0075] 0 –NR7aR7b;
[0076] - heterocicloalquila espirocíclica de 7 a 9 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais halo;
[0077] cada R7a, R7b, R8a, R8b, R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila;
[0078] contanto que:
[0079] - quando A1 e A2 são C, A3 seja N, L esteja ausente, R3 seja não substituído C1-6 alcóxi ou C1-6 alcóxi substituído com halogênio, então R2 não seja COOH; e
[0080] - quando A1 e A2 são N, A3 seja C, e R4a seja –CH3 então
R3 não seja C1-4 alcóxi não substituído.
[0081] Em um aspecto particular, os compostos da invenção são fornecidos para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[0082] Em um aspecto particular os compostos da invenção são moduladores de receptor de esfingosina 1-fosfato (S1PR). Em uma modalidade mais particular, os compostos da invenção são antagonistas de receptor de esfingosina 1-fosfato 2 (S1PR2). Em uma modalidade mais particular, os compostos da invenção podem mostrar seletividade para S1PR2, que pode ser vantajoso na redução de efeito indesejável associado com a modulação não seletiva de S1PR.
[0083] Ainda em outro aspecto, os compostos da invenção podem surpreendentemente mostrar boas propriedades de ADME.
[0084] Em um outro aspecto, um composto da invenção de acordo com uma ou mais modalidades descritas acima podem mostrar um bom perfil de ADME, em estabilidade metabólica, biodisponibilidade, e/ou baixa ligação à proteína plasmática (PPB), que pode resultar em menor regime de dose e/ou boa adesão ao regime posológico.
[0085] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender outros ingredientes terapeuticamente ativos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o outro agente terapeuticamente ativo é um agente para o tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[0086] Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento descritos aqui, são farmaceuticamente aceitáveis quando preparados e usados.
[0087] Em um outro aspecto da invenção, esta invenção fornece um método de tratamento de um mamífero, em particular, humanos, afligido por uma condição selecionada dentre aquelas listadas aqui, e particularmente doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas, cujo método comprende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica ou compostos da invenção como descrito aqui.
[0088] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico adequado para uso na medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[0089] Em aspectos adicionais, esta invenção fornece métodos para sintetizar os compostos da invenção, com protocolos e vias sintéticas representativas e vias descritos posterioremente mais adiante.
[0090] Outros objetivos e vantagens tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica de uma consideração da descrição detalhada a seguir.
[0091] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0092] Os seguintes termos destinam-se a ter os sigificados apresentados aqui abaixo e são úteis no entendimento da descrição e escopo pretendido da presente invenção.
[0093] Ao descrever a invenção, que pode incluir compostos, composições farmacêuticas contendo estes compostos e métodos de uso de tais compostos e composições, os termos a seguir, se presentes, têm os seguintes significados, a menos que indicado de outro modo. Deve-se entender também que, quando aqui descritas, qualquer uma das porções definidas abaixo pode ser substituída por uma variedade de substituintes, e que as respectivas definições pretendem incluir estas porções substituídas dentro de seu escopo, como estabelecido abaixo. A menos que de outro modo estabelecido, o termo "substituído" deve ser definido como estabelecido abaixo. Deve-se também entender que os termos "grupos" e "radicais" podem ser considerados alternáveis quando usados aqui.
[0094] Os artigos ‘um, uma (a)’ e ‘um, uma (an)’ podem ser usados aqui para referir-se a um ou a mais do que um (isto é, pelo menos um) dos objetivos gramaticais do artigo. Por meio de exemplo, ‘um análogo’ significa um análogo ou mais do que um análogo.
[0095] ‘Alquila’ significa hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo o número especificado de átomos de carbono. Grupos alquila particulares têm de 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila, tais como metila, etila ou propila são ligados a uma cadeia alquila linear. Grupos alquila particulares são metila (-CH3), etila (-CH2- CH3), n-propila (-CH2-CH2-CH3), isopropila (-CH(CH3)2), n-butila (-CH2- CH2-CH2-CH3), terc-butila (-CH2-C(CH3)3), sec-butila (-CH2-CH(CH3)2), n-pentila (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), n-hexila (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- CH3), e 1,2-dimetilbutila (-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3). Grupos alquila particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0096] ‘Alcóxi’ refere-se ao grupo O-alquila, onde o grupo alquila tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular o termo refere-se ao grupo -O-C1-6 alquila. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec- butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, e 1,2-dimetilbutóxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0097] ‘Arila’ refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático origem. Em particular, arila refere-se a uma estrutura de anel aromático, monocíclico ou policíclico fundido, com o número de átomos de anel especificado. Especificamente, o termo inclui grupos que incluem de 6 a 10 membros de anel. Grupos arila particulares incluem fenila, e naftila.
[0098] ‘Cicloalquila’ refere-se a uma estrutura de anel hidrocarbila não aromático, monocíclico, policíclico fundido, policíclico em ponte, ou espirocíclico, com o número de átomos de anel especificado. A cicloalquila pode ter de 3 a 12 átomos de carbono, em particular de 3 a 10, e mais particularmente de 3 a 7 átomos de carbono. Tais grupos cicloalquila incluem, por meio de exemplo, estruturas de anel simples tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo- heptila.
[0099] ‘Ciano’ refere-se ao radical -CN.
[00100] ‘Halo’ ou ‘halogênio’ refere-se ao flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Grupos halo particulares, são ou flúor ou cloro.
[00101] ‘Hetero’ quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbila descritos acima tal como alquila, por exemplo, heteroalquila, cicloalquila, por exemplo, heterocicloalquila, arila, por exemplo, heteroarila, e similares tendo de 1 a 4, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos, mais tipicamente 1 ou 2 heteroátomos, por exemplo, um único heteroátomo.
[00102] ‘Heteroarila’ significa uma estrutura de anel aromático, monocíclico ou policíclico fundido, que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S e o número de átomos de anel especificado. Em particular, a estrutura de anel aromático pode ter de 5 a 9 membros de anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica fundida formada de anéis fundidos de cinco e seis membros ou dois anéis fundidos de seis membros ou, por meio de um outro exemplo, dois anéis fundidos de cinco membros. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[00103] Exemplos de grupos heteroarila monocíclica de cinco membros incluem, porém não estão limitados aos, grupos pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[00104] Exemplos de grupos heteroarila monocíclica de seis membros incluem, porém não estão limitados a, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.
[00105] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica contendo um anel de cinco membros fundido a outro anel de cinco membros incluem, porém não estão limitados a, imidazotiazolila e imidazoimidazolila.
[00106] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica contendo um anel de seis membros fundidos a um anel de cinco membros incluem, porém não estão limitados aos, grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, purinila (por exemplo, adenina, guanina), indazolila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, e pirazolopiridinila.
[00107] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica contendo dois anéis de seis membros fundidos incluem, porém não estão limitados aos, grupos quinolinila, isoquinolinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila, e pteridinila. Grupos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofenila, pirrolila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, piridinila, quinolinila, imidazolila, oxazolila e pirazinila.
[00108] Exemplos de heteroarilas representativas incluem os seguintes:
N N N N Y Y Y N N H N N N N N N N N N N N N
N Y Y Y em que cada Y é selecionado de >C=O, NH, O e S.
[00109] ‘Heterocicloalquila’ significa uma estrutura de anel saturado totalmente não aromático, monocíclico, policíclico fundido, espirocíclico ou policíclico em ponte, que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S e o número de átomos de anel especificado. A estrutura de anel heterocicloalquila pode ter de 4 a 12 membros de anel, em particular de 4 a 10 membros de anel e mais particularmente de 4 a 7 membros de anel. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e nitrogênio. Tipicamente, o anel heterocicloalquila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, porém não estão limitados a, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinil), tetra-hidrofuranila (por exemplo, 1-tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrofuranila e 3-tetra- hidrofuranil), tetra-hidrotiofenila (por exemplo, 1-tetra-hidrotiofenila, 2- tetra-hidrotiofenila e 3-tetra-hidrotiofenil), piperidinila (por exemplo, 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinil), tetra- hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranil), tetra-hidrotiopiranila (por exemplo, 4-tetra-hidrotiopiranil), morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila.
[00110] Exemplos particulares de anéis monocíclicos são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
W X Y Y Y Y W Y W
Y Y W em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[00111] Exemplos particulares de anéis bicíclicos fundidos são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e –S-.
[00112] Exemplos particulares de anéis bicíclicos em ponte são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
W Z Y
Y Y Y em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e –S-, e Z é selecionado de N e CH.
[00113] Exemplos particulares de anéis espirocíclicos são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
Y Y
Y em que cada Y é selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e –S-.
[00114] ‘Hidroxila’ refere-se ao radical -OH.
[00115] ‘Oxo’ refere-se ao radical =O.
[00116] ‘Substituído’ refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada independentemente substituídos com o(s) substituinte(s) igual(s) ou diferente(s).
[00117] ‘Sulfo’ ou ‘ácido sulfônico’ refere-se a um radical tal como – SO3H.
[00118] ‘Tiol’ refere-se ao grupo -SH.
[00119] Como usado aqui, o termo ‘substituído com um ou mais’ refere-se a de um a quatro substituintes. Em uma modalidade, ele se refere a de um a três substituintes. Em outras modalidades, ele se refere a um ou dois substituintes. Ainda em uma outra modalidade, ele se refere a um substituinte.
[00120] ‘Tioalcóxi’ refere-se ao grupo –S-alquila onde o grupo alquila tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular, o termo refere-se ao grupo -S-C1-6 alquila. Grupos tioalcóxi particulares são tiometóxi, tioetóxi, n-tiopropóxi, isotiopropóxi, n- tiobutóxi, terc-tiobutóxi, sec-tiobutóxi, n-tiopentóxi, n-tiohexóxi, e 1,2- dimetiltiobutóxi. Grupos tioalcóxi particulares são tioalcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[00121] Alguém versado na técnica de síntese orgânica reconhecerá que o número máximo de heteroátomos em um anel heterocíclico estável quimicamente viável, seja aromático ounão aromático, é determinado pelo tamanho do anel, pelo grau de insaturação e pela valência do anel dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter de um a quatro heteroátomos, contanto que o anel heteroaromático seja quimicamente viável e estável.
[00122] ‘Farmaceuticamente aceitável’ significa aprovado ou aprovável por uma agência regulatória do governo Federal ou de um Estado ou a agência correspondente nos países diferentes dos Estados Unidos, ou que é listado na Farmacopeia dos Estados Unidos ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente, em humanos.
[00123] ‘Sal farmaceuticamente aceitável’ refere-se a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto origem. Em particular, tais sais são não tóxicos podem ser sais de adição de ácido inorgânico ou orgânicos e sais de adição de base. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos ácidos tais como ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct- 2-eno-1-carboxílico, ácido glico-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de alcáli, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordinates with an organic base tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Sais também incluem, por meio de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio, e similares; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos inorgânicos ou orânicos não tóxicos, tais como cloridrato, hidrobrometo, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similares. O termo ‘cátion farmaceuticamente aceitável’ refere-se a um contraíon catiônico aceitável de um grupo functional acídico. Tais cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio, e similares.
[00124] ‘Veículo farmaceuticamente aceitável’ refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto da invenção é administrado.
[00125] ‘Profármacos’ refere-se aos compostos, incluindo derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e se tornam, por solvólise ou sob condições fisiológicas, compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, porém não estão limitados a, derivados de éster colínico e similares, ésteres N-alquilmorfolínicos e similares.
[00126] ‘Solvato’ refere-se às formas do composto que são associados com um solvente, usualmente por uma reação de solvólise. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Solventes convencionais incluem água, EtOH, ácido acético e similares. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, em forma cristalina e podem ser solvatados ou hidratados. Solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, e outros incluem tanto solvatos estequiométricos quanto solvatos não estequiométrico. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça cristalina do sólido cristalino. ‘Solvato’ abrange e de solução quanto isoláveis. Solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
[00127] ‘Indivíduos’ inclui humanos. Os termos ‘humano’, ‘paciente’ e ‘indivíduo’ são usados alternadamente aqui.
[00128] ‘Quantidade eficaz’ significa a quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma doença. A "quantidade eficaz" pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade, e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado.
[00129] ‘Prevenindo’ ou ‘prevenção’ refere-se a uma redução no risco de aquisição ou desenvolvimento de uma doença ou distúrbio (isto é, faz com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um indivíduo que pode ser exposto a um agente causador de doença, ou predisposto à doença em avanço de início de doença).
[00130] O termo ‘profilaxia’ é relacionado à ‘prevenção’, e refere-se a um medida ou procedimento, o propósito do qual é prevenir, em vez de tartar ou curar uma doença. Exemplos não limitantes de medidas profiláticas podem incluir a administração de vacinas; a administração de heparina de baixo peso molecular a pacientes hospitalizados em risco de trombose devido, por exemplo, à imobilização; e a administração de um agente antimalarial tal como cloroquina, antes de uma visita a uma região geométrica, onde malária é endêmica ou o risco de contrair malária é elevado.
[00131] ‘Tratando’ ou ‘tratamento’ de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, controle da doença ou redução da manifestação, extensão ou gravidade de pelo menos um dos sintomas clínicos do mesmo). Em outra modalidade, ‘tratando’ ou ‘tratamento’ refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Ainda em outra modalidade, ‘tratando’ ou ‘tratamento’ refere- se à modulação da doença ou distúrbio, ou física, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma outra modalidade, ‘tratando’ ou ‘tratamento’ refere-se à diminuição da progressão da doença.
[00132] Como usado aqui o termo ‘doenças fibróticas’ refere-se às doenças caracterizadas por cicatrizes excessivas devido à produção excessiva, deposição e contração da matriz extracelular, e são associadas ao acúmulo anormal de células e/ou fibronectina e/ou colágeno e/ou aumento do recrutamento de fibroblastos e, ainda não estão limitados à, fibrose de órgãos ou tecidos individuais, como coração, rim, fígado, articulações, pulmão, tecido pleural, tecido peritoneal, pele, córnea, retina, trato musculoesquelético e digestivo. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (IPF); fibrose cística, outras doenças pulmonares parenquimais difusas de diferentes etiologias incluindo fibrose induzida por fármaco iatrogênico, fibrose induzida ocupacional e/ou ambiental, doenças granulomatosas (sarcoidose, pneumonia por hipersensibilidade), doença vascular do colágeno, proteinose alveolar, granulomatose de células de Langerhans, linfangioleiomiomatose, doenças herdadas (Síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerose tuberosa, neurofibromatose, neurofibromatose, doenças metabólicas do armazenamento, doença pulmonar intersticial familiar); fibrose induzida por radiação; doença de obstrução pulmonar crônica; esclerodermia; fibrose pulmonar induzida por bleomicina; asma crônica; silicose; fibrose pulmonar induzida por amianto; síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA); fibrose renal; fibrose tubulointersticial; nefrite glomerular; nefropatia diabética, esclerose glomerular segmentar focal; nefropatia por IgA; hipertensão; Alport; fibrose intestinal; fibrose hepática; cirrose; fibrose hepática induzida por álcool; fibrose hepática tóxica/induzida por fármacos; hemocromatose; esteato-hepatite não alcoólica (NASH); lesão do ducto biliar; cirrose biliar primária; fibrose hepática induzida por infecção; fibrose hepática induzida por vírus; e hepatite autoimune; cicatriz da córnea; cicatriz hipertrófica; doença de Dupuytren, queloides, fibrose cutânea; esclerodermia cutânea; esclerose sistêmica, lesão medular/fibrose; mielofibrose; distrofia muscular de Duchenne (DMD) associada a fibrose musculoesquelética, reestenose vascular; aterosclerose; arteriosclerose; Granulomatose de Wegener; doença de Peyronie, ou linfocítica crônica. mais particularmente, o termo "doenças fibróticas" refere-se a uma idiopática pulmonar fibrose (FPI), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hipertensão portal, esclerose sistêmica, fibrose renal e fibrose cutânea.
[00133] Como usado aqui o termo 'doença(s) inflamatória(s)' refere- se ao grupo de condições incluindo artrite reumatoide (AR),
osteoartrite (OA), artrite idiopática juvenil, psoríase, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite) , doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doenças inflamatórias intestinais (DII) (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), estados de doenças controladas por endotoxinas (por exemplo, complicações após cirurgia de ponte de safena ou estados crônicos de endotoxina que contribuem para, por exemplo, doenças cardíacas crônicas falha), e doenças relacionadas envolvendo cartilagem, tal como aquelas das articulações. Particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença da via aérea alérgica (por exemplo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças inflamatórias intestinais. Mais particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças inflamatórias intestinais.
[00134] Como usado aqui, o termo ‘doença(s) respiratória(s)’ refere- se à(s) doença(s) afetando os órgãos que estão envolvidos na respiração, tais como nariz, garganta, laringe, trompa de Eustáquio, traqueia, brônquios, pulmões, músculos relacionados (por exemplo, diafragma e intercostais) e nervos. Em particular, exemplos de doenças respiratórias causadas por asma incluem, síndrome da angústia respiratória adulta e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alérgeno, sensível à aspirina asma, asma induzida por exercício, hiperventilação isocápnica, asma de início infantil, asma de início adulto, asma variante da tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, afirmando crônica bronquite ou enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial e/ou inflamação das vias aéreas, fibrose cística e hipoxia. Mais particularmente, o termo refere- se a asma.
[00135] Como usado aqui o termo ‘asma’ como usado aqui refere- se a qualquer doença dos pulmões caracterizada por variações no fluxo de gás pulmonar associadas à constrição das vias aéreas de qualquer causa (intrínseca, extrínseca, ou ambas; alérgica ou não alérgica). O termo asma pode ser usado com um ou mais adjetivos para indicar a causa.
[00136] Como usado aqui o termo ‘doença(s) autoimune’ refere-se ao grupo de doenças incluindo doença obstrutiva das vias aéreas, incluindo condições tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asthma (por exemplo, asma intríseca, asma extrínseca, asma de poeira, asma infantil), asma particularmente crônica ou inveterada (por exemplo, asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas), bronquite, asma brônquica incluindo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), lúpus eritematoso cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndrome de Sjogren , psoríase, doença do olho seco, diabetes mellitus tipo I e complicações associadas, eczema atópico (dermatite atópica), tireoidite (tireoidite autoimune e de Hashimoto), dermatite de contato e dermatite eczematosa adicional, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Particularmente, o termo refere-se a doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus tipo I e doença inflamatória intestinal. Mais particularmente, o termo refere-se a uma doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus tipo I e doença inflamatória intestinal.
[00137] Como usado aqui o termo ‘doença(s)’ refere-se ao grupo de condições que afetam a capacidade do corpo de processar certos nutrientes e vitaminas. Exemplos de distúrbios metabólicos incluem fibrose cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes tipo II, hiperlipidemia, gota, obesidade e raquitismo. Um exemplo particular de distúrbios metabólicos é diabetes tipo II e/ou obesidade.
[00138] Como usado aqui o termo ‘doenças cardiovasculares’ refere-se às doenças que afetam o coração ou vasos sanguíneos ou ambos. Em particular, a doença cardiovascular inclui arritmia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, arterite de células gigantes, acidente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um tecido; lesão de reperfusão após isquemia (por exemplo, isquemia do cérebro, coração ou rim); choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença cardíaca valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal; choque; vasoconstrição (incluindo aquela associada à enxaqueca); anormalidade vascular, inflamação, insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Em particular, o termo refere-se a acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão de reperfusão após isquemia, isquemia miocárdica, angina, arteriopatia obstrutiva periférica ou vasculite. Mais particularmente, o termo refere-se a acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão por reperfusão após isquemia, isquemia miocárdica ou vasculite.
[00139] Como usado aqui o termo ‘proliferative disease(s)’ refere-se às condições tais como câncer (por exemplo, leiomiossarcoma uterino ou câncer de próstata), doenças mieloproliferativas (por exemplo, policitemia vera, trombocitose essencial e mielofibrose), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda e crônica), mieloma múltiplo, psoríase, reestenose, esclerodermia ou fibrose. Em particular, o termo refere-se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo, psoríase, reestenose ou esclerodermia.
[00140] Como usado aqui, o termo ‘câncer’ refere-se a um crescimento maligno ou benigno de células na pele ou nos órgãos do corpo, por exemplo, porém sem limitação, mama, próstata, pulmão, rim, pâncreas, estômago ou intestino.
Um câncer tende a se infiltrar no tecido adjacente e se espalhar (metástase) para órgãos distantes, por exemplo, osso, fígado, pulmão ou cérebro.
Como usado aqui, o termo câncer inclui ambos os tipos de células tumorais metastáticas (tal como, porém não limitado a, melanoma, linfoma, leucemia, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e mastocitoma) e tipos de carcinoma de tecido (tais como, porém nãos limitado a, câncer colorretal, próstata câncer, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de bexiga, câncer renal, câncer gástrico, glioblastoma, câncer primário de fígado, câncer de ovário, câncer de próstata e leiomiossarcoma uterino). Em particular, o termo ‘câncer’ refere-se à leukemia linfoblástica aguda, mieloidleucemia aguda, carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma basocelular, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer de osso (osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma de tronco cerebral, tumores cerebrais e tumores da medula espinhal, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo de células T, tumores embrionários, câncer endometrial, ependimoblastoma, ependimoma, câncer esofágico, família de tumores de sarcoma de Ewing, câncer ocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células estromais gastrointestinais, tumor de células germinativas, glioma, leucemia de células capilares,
câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas (pâncreas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer de rim, istiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia de células capilares, câncer de fígado, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma de Burkitt, linforma da célula T cutâneo, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, câncer de boca, leucemia mielogenosa crônica, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, câncer de asofaringe, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer oral, câncer de orofaringe, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno dos ossos, câncer ovariano, câncer epitelial ovariano, tumor de células germinativas de ovário, tumor de baixo potencial maligno de ovário, câncer de pâncreas, papilomatose, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, pineal tumores parenquimatosos de diferenciação intermediária, pinoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor pituitário, neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais (rim), retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, família de tumores de sarcoma de Ewing, kaposi, síndrome de Sezary, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, linfoma de célula T, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireoide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms.
[00141] Como usado aqui o termo ‘leucemia’ refere-se às doenças neoplásicas do sangue e órgãos de formação de sangue. Tais doenças causam disfunção da medula óssea e do sistema imunológico, que torna o hospedeiro altamente suscetível à infecções e sangramentos. Em particular, o termo leucemia refere-se à leucemia mieloide aguda (LMA), e leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfoblástica crônica (LLC).
[00142] ‘Composto(s) da invenção’, e expressões equivalentes, destinam-se a abranger os compostos da(s) fórmula(s) como descrito aqui cuja expressão inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, por exemplo, hidratos, e os solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis, onde o contexto assim permite. Similarmente, A referência a intermediários, quer eles próprios ou não sejam reivindicados, pretende abranger seus sais e solvatos, onde o contexto assim permita.
[00143] Quando faixas são referidas aqui, por exemplo, porém sem limitação, C1-8 alquila, a citação de uma faixa deve ser considerada uma representação de cada membro da referida faixa.
[00144] Outros derivados dos compostos desta invenção têm atividade tanto em suas formas de ácido quanto derivadas de ácido, porém na forma sensível a ácido frequentemente oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido, ou liberação retardada no organismo mamífero (Bundgard, H, 1985). Profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos pelos praticantes da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto de ácido origem com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos de ácido, ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos desta invenção são profármacos particularmente úteis. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos tipo éster duplo tal como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Tais profármacos particulares são os C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C6-10 arila opcionalmente substituída, e (C6-10 aril)-(C1-4 alquil) ésteres dos compostos da invenção.
[00145] Como usado aqui, o termo ‘variante isotópica’ refere-se a um composto que contém proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Por exemplo, uma ‘variante isotópica’ de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioativos, tais como, por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), nitro (15N), ou similares. Será entenido que, em um composto onde tal substituição isotópica é feita, os seguintes átomos, onde presentes, podem variar, de modo que, por exemplo, qualquer 2 13 hidrogênio possa ser H/D, qualquer carbono possa ser C, ou 15 qualquer nitrogênio possa ser N, e que a presença e colocação de tais átomos possas ser determinadas dentro da versalidade da técnica. Igualmente, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, no caso, por exemplo, onde os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e 14 carbono-14, isto é, C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. Além disso, compostos podem ser preparados que são 11 18 substituídos com isótopos emissores de pósitron, tais como C, F, 15 13 O e N, e seriam úteis nos estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupação de receptor de substrato.
[00146] Também deve ser entendido que compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço são denominados "isômeros". Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados 'estereoisômeros'.
[00147] Estereoisômeros que não são imagens refletidas umas das outras são denominados ‘diastereômeros’ e aqueles que são imagensrefletidas não sobreponíveis umas das outras são denominados ‘enantiômeros’. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designada dextrogiratória ou levogiratória (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma ‘mistura racêmica’.
[00148] ‘Tautômeros’ refere-se aos compostos que são formas alternáveis de uma estrutura de composto em particular, e que variam na disposição de átomos de hidrogênio e elétrons. Desse modo, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de π elétrons e um átomo (usualmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque eles são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são igualmente formadas pelo tratamento com ácido ou base.
[00149] Formas tautoméricas podem ser relevantes para a obtenção da reatividade química e atividade biológica ideais de um composto de interesse.
[00150] Os compostos da invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R)- ou (S)- individuais ou como misturas dos mesmos.
[00151] A menos que de outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um composto em particular na especificação e reivindicações destina-se a incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas racêmicas ou de outro modo, dos mesmos. O métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[00152] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos.
A INVENÇÃO
[00153] A presente invenção é baseada na identificação de novos compostos, e sua capacidade de agir como antagonistas de receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), que podem ser úteis na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[00154] A presente invenção também fornece métodos para a produção destes compostos, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas administrando os compostos da invenção.
[00155] Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, os compostos da invenção são fornecidos, que têm uma Fórmula I:
O
L 1 A1 R2 (R )n A2 A3 Cy
I
[00156] em que cada A1, A2 e A3 é independentemente selecionado de C e N contanto que A1, A2 e A3 não sejam simultaneamente C ou N;
[00157] cada R1 é independentemente selecionado de
[00158] - C1-4 alquila,
[00159] - C1-4 alcóxi,
[00160] - C3-6 cicloalquila,
[00161] - heteroarila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S, opcionalmente substituídos com um ou dois grupos =O,
[00162] - -S(O)2C1-4 alquila,
[00163] - -CN,
[00164] - -C(=O)NH2, e
[00165] - halo;
[00166] o subscrito n é 0, 1 ou 2;
[00167] Cy é uma heteroarila 5-6 bicíclica fundida de 9 membros ligada como mostrado na Fórmula I, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de N, cuja heteroarila é substituída com um grupo R3, um grupo R4, e um grupo R4b;
[00168] R3 é C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais independentemente selecionados
[00169] halo,
[00170] - C1-4 alcóxi, ou
[00171] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados C1-4 alquila, halo, ou –CN;
[00172] R4a é
[00173] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo,
[00174] - halo, ou
[00175] - -CN;
[00176] R4b é H, halo, ou OH
[00177] L é ausente ou é –CR5aR5b-;
[00178] R2 is
[00179] - -C(=O)OH,
[00180] - -C(=O)NR6aR6b,
[00181] - -C(O)NHS(O)2-C1-4 alquila,
[00182] - -C(O)NHS(O)2-C3-7 cicloalquila,
[00183] - -Cy1, ou
[00184] - -C(=O)Cy2;
[00185] cada R5a e R5b é independentemente selecionado de
[00186] - H,
[00187] - C1-4 alcóxi, e
[00188] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b;
[00189] cada R6a e R6b é independentemente selecionado de
[00190] - H,
[00191] - C1-6 alquila opcionalmente substituída de um ou mais independentemente selecionados
[00192] 0 OH,
[00193] 0 -CN,
[00194] 0 halo,
[00195] 0 C1-4 alcóxi,
[00196] 0 –S(O)2C1-4 alquila,
[00197] 0 –S(O)2NH2,
[00198] 0 –C(O)NR9aR9b,
[00199] 0 de 4 a 6 membros monocíclica heterocicloalquila compreendendo one ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH, ou
[00200] 0 C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados OH, ou halo;
[00201] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, e
[00202] - de 4 a 6 membros monocíclica heterocicloalquila compreendendo one ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo;
[00203] Cy1 é
[00204] - C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um –C(=O)OH, ou
[00205] - de 4 a 6 membros monocíclica heterocicloalquila compreendendo one ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados C1-4 alquila cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH,
[00206] Cy2 é
[00207] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais independentemente selecionados
[00208] 0 OH,
[00209] 0 Oxo,
[00210] 0 –CN,
[00211] 0 halo,
[00212] 0 C1-4 alcóxi,
[00213] 0 C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados
[00214] halo, ou
[00215] OH,
[00216] 0 C3-7 cicloalquila,
[00217] 0 –S(O)2C1-4 alquila, ou
[00218] 0 –NR7aR7b; ou
[00219] Heterocicloalquila espirocíclica de 7 a 9 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais halo;
[00220] cada R7a, R7b, R8a, R8b, R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila;
[00221] contanto que
[00222] - quando A1 e A2 forem C, A3 seja N, L seja ausente, R3 seja não substituído C1-6 alcóxi ou C1-6 alcóxi substituído com halogênio, então R2 não seja COOH; e
[00223] - quando A1 e A2 forem N, A3 seja C, e R4a seja –CH3 então R3 não seja substituído C1-4 alcóxi.
[00224] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula I, em que o subscrito n é 1 ou 2. Em uma modalidade particular, o subscrito n é 1.
[00225] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula, I, em que o subscrito n é 2 e cada R1 é independentemente selecionado de halo. Em uma modalidade particular, cada R1 é independentemente selecionado de F e Cl.
[00226] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula, I, em que o subscrito n é 1 e R1 é C1-4 alquila.
Em uma modalidade particular, R1 é -CH3.
[00227] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula, I, em que o subscrito n é 1 e R1 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R1 é -OCH3.
[00228] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula, I, em que o subscrito n é 1 e R1 é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R1 é ciclopropila.
[00229] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula, I, em que o subscrito n é 1 e R1 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2 ou ou ou ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo. Em uma modalidade particular, R1 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2 ou ou ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S. Em uma modalidade mais particular, R1 é morfolinila.
[00230] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula, I, em que o subscrito n é 1 e R1 é –CN ou halo. Em uma modalidade particular, R1 é –CN, F ou Cl.
[00231] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula, I, em que o subscrito n é 0.
[00232] Em uma modalidade, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I é de acordo com qualquer um de Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIe, ou IIf:
O O O
L L L N R2 R2 R2
N N
N N Cy Cy Cy IIa, IIb, IIc,
O O O
L L L R2 N R2 N R2
N N
N Cy Cy Cy IId, IIe, ou IIf. em que R2, L, e Cy são como anteriormente descrito.
[00233] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IIf, em que Cy é uma heteroarila 5-6 bicíclica fundida de 9 membros ligada por meio do anel de 5 membros, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de N, cuja heteroarila é substituída com um grupo R3, um grupo R4, e um grupo R4b. Em uma modalidade particular, Cy é imidazopiridinila, benzimidazolila, indazolila, indolila, ou pirazolopiridinila, cada uma das quais é substituída com um grupo R3, um grupo R4, e um grupo R4b.
[00234] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IIf, em que Cy é selecionado de CyA, CyB, CyC, e CyD: R 4b H R4b R 4b H R 4b
N N N N
N R 4a N R3 N R3 R4a R3 R 4a R 4a R3 CyA, CyB, CyC, e CyD. em que R3, R4a, e R4b são como anteriormente descrito.
[00235] Em uma modalidade, o composto da invenção é acordo de com qualquer uma das Fórmulas I-IIg, R3 é C1-6 alcóxi. Em uma modalidade particular, R3 é –OCH3, –OCH2CH3, –OCH2CH(CH3)2 ou – OCH2C(CH3)3. Em uma modalidade mais particular, R3 é –OCH2CH3.
[00236] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IIf, R3 é C1-6 alcóxi substituído com um ou mais halo, C1-4 alcóxi independentemente selecionados, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, halo, ou –CN independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é C1-6 alcóxi substituído com um, dois ou três halo, C1-4 alcóxi independentemente selecionados, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, halo, ou –CN independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R3 é C1-6 alcóxi substituído com um halo, C1-4 alcóxi, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, halo, ou –CN independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R3 é –OCH3, ou –OCH2CH3, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halo, C1-4 alcóxi independentemente selecionados, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, halo, ou –CN independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R3 é –OCH3, ou –OCH2CH3, cada um dos quais é substituído com um halo, C1-4 alcóxi, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, halo, ou –CN independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R3 é -OCF3, -OCH2CF3, ou –OCH2CHF2. Em outra modalidade mais particular, R3 é -OCH3, ou -OCH2CH3, cada um dos quais é substituído com um -OCH3, –OCH2CH3 ou ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, halo, ou –CN independentemente selecionados.
[00237] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IIf, R3 é –OCH3, –OCH2CH3, -OCF3,
CN
O O -OCH2CF3, –OCH2CHF2, –OCH2CH2OCH3, , , ou
O .
[00238] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IIf, em que R4b é H, halo ou OH. Em uma modalidade particular, R4b é H, F, Cl ou OH. Em uma modalidade mais particular, R4b é H.
[00239] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula IIIa, IIIb, ou IIIc:
O O
L L N R2 N R2
N N N N
N O HN O R4a R4a IIIa, IIIb, ou IIIc. em que R4a, L e R2 são como anteriormente descrito.
[00240] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula IVa, IVb, ou IVc:
O O
L L R2 R2 O
L N N R2
N N N N N HN HN N
O O N O R4a R 4a R4a IVa, IVb, ou IVc. em que R4a, L e R2 são como anteriormente descrito.
[00241] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IVc, em que R4a é halo, -CN, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em uma modalidade particular, R4a é F, Cl, -CN, ou -CF3. Em uma modalidade mais particular, R4a é Cl.
[00242] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IVc, em que L é ausente.
[00243] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IVc, em que L é –CR5aR5b-.
[00244] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIc, em que L é ausente e R2 é -Cy1.
Em uma modalidade particular, Cy1 é C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um –C(=O)OH. Em uma modalidade mais particular, Cy1 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um –C(=O)OH. Em uma modalidade mais particular, Cy1 é ciclopropila ou ciclobutila. Em uma outra modalidade mais particular, Cy1 é .
[00245] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIc, em que L é ausente e R2 é -Cy1 é heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados C1-4 alquila cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH. Em uma modalidade particular, Cy1 é azetidinila, oxetanila, pirolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois independentemente selecionados C1-4 alquila cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH. Em outra modalidade particular, Cy1 é de 4 a 6 membros monocíclica heterocicloalquila compreendendo one ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois -CH3, -CH2CH3, ou -CH2C(=O)OH independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Cy1 é azetidinila, oxetanila, pirolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois independentemente selecionados -CH3, -CH2CH3, ou -CH2C(=O)OH.
[00246] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Va, Vb, ou Vc:
O R5a R5b O R 5a R 5b O R 5a R 5b N R2 N R2 N R2
N N N N N N
N O HN O N O Cl Cl Cl Va, Vb, or Vc. em que R4a, L e R2 são como anteriormente descrito.
[00247] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula VIa, VIb, ou VIc: O R 5a R 5b O R 5a R 5b O R 5a R 5b R2 2 R R2 N
N N N N N N N HN N O
O HN O Cl Cl Cl VIa, VIb, ou Vic. em que R5a, R5b, L e R2 são como anteriormente descrito.
[00248] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IVc, em que L é –CR5aR5b-, ou de acordo com qualquer uma das Fórmulas Va-VIc, em que R5a e R5b são H.
[00249] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IVc, em que L é –CR5aR5b-, ou de acordo com qualquer uma das Fórmulas Va-VIc, em que cada R5a e R5b é independentemente selecionado de H, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b, em que R8a e R8b são como anteriormente definido. Em uma modalidade mais particular, cada R5a e R5b é independentemente selecionado de H, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b, em que cada R8a e R8b é independentemente selecionado de H, -CH3, ou –CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, cada R5a e R5b é independentemente selecionado de H, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH3, - CH2CHF2, -CH2CF3, e -CH2CH2-N(CH3)2.
[00250] Em outra modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IVc, em que L é –CR5aR5b-, ou de acordo com qualquer uma das Fórmulas Va-VIc, em que R5a é H e R5b é selecionado de H, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b, em que R8a e R8b são como anteriormente definido. Em uma modalidade mais particular, R5a é H e R5b é independentemente selecionado de H, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b, em que cada R8a e R8b independentemente selecionados de H, -CH3, ou –CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R5a é H e R5b é selecionado de H, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, e -CH2CH2-N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R5a é H e R5b é selecionado de -CH3.
[00251] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula VIIa, VIIb, ou VIIc: VIIa, VIIb, ou VIIc. em que R2 é como acima descrito.
[00252] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -C(=O)OH.
[00253] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -C(=O)NR6aR6b, em que cada R6a e R6b é como anteriormente definido. Em uma modalidade particular, um de R6a e R6b é H, e o outro é como anteriormente definido. Em outra modalidade particular, R6a e R6b são ambos H.
[00254] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b, em que R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é -CH3, or-CH2CH3.
[00255] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b, em que R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 ou alquila substituída com um ou mais OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, –S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b independentemente selecionados, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 ou alquila substituída com um, dois ou três OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, – S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b independentemente selecionados, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, -CH2C(CH3)2CH3, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três independentemente selecionados OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, –S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou – C(O)NR9aR9b em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila. Em outra modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 alquila, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três independentemente selecionados OH, CN, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, –S(O)2CH3, –
S(O)2CH2CH3, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, -CH3, e -CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é selecionado de: .
[00256] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b, em que R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é -CH3, or-CH2CH3.
[00257] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-IVc, R2 é -C(=O)NR6aR6b, em que R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 ou alquila substituída com um ou mais OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, –S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b independentemente selecionados, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 ou alquila substituída com um, dois ou três OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, – S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b independentemente selecionados, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, - CH2C(CH3)2CH3, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, –S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou – C(O)NR9aR9b independentemente selecionados, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila. Em outra modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 alquila, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três OH, CN, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, –S(O)2CH3, –S(O)2CH2CH3, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b independentemente selecionados, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, -CH3, e - CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é selecionado de: .
[00258] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 ou alquila substituída com uma ou mais heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica independentemente selecionadas compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 alquila substituída com uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH. Em uma modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é -CH3, -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH. Em outra modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 alquila substituída com uma oxetanila, ou tetra-hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH. Em uma modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma oxetanila, ou tetra-hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH.
[00259] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 ou alquila substituída com uma ou mais heteroarila de 4 a 6 membros monocíclica independentemente selecionadas compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH. Em uma modalidade particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 alquila substituída com uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH. Em uma modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é -CH3, -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH. Em outra modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 alquila substituída com uma oxetanila, ou tetra-hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH. Em uma modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma oxetanila, ou tetra-hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH.
[00260] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 ou alquila substituída com um ou mais independentemente selecionados C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 alquila substituída com um C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é -CH3, -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou OH, ou halo mais independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C1-6 alquila substituída com um ciclobutila, ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é -CH3, ou - CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados OH, ou F.
[00261] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C1-6 ou alquila substituída com uma ou mais C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentemente selecionadas com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b C1-6 alquila substituída com um C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b -CH3, -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b C1-6 alquila substituída com um ciclobutila, ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou halo independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b -CH3, ou - CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais OH, ou F independentemente selecionados.
[00262] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6b é como anteriormente descrito, e R6a é C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais OH. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um OH.
[00263] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6a é como anteriormente descrito, e R6b é C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH. Em uma modalidade particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais OH. Em uma modalidade particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um OH.
[00264] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6b é como anteriormente descrito, e R6a é heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois oxo. Em uma modalidade particular, R6b é como anteriormente descrito, e R6a é oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra- hidropiranila.
[00265] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, R2 é -C(=O)NR6aR6b em que R6a é como anteriormente descrito, e R6b é heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo. Em uma modalidade particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois oxo. Em uma modalidade particular, R6a é como anteriormente descrito, e R6b é oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra- hidropiranila.
[00266] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -C(O)NHS(O)2-C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R2 é -C(O)NHS(O)2-CH3.
[00267] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -C(O)NHS(O)2-C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R2 é -C(O)NHS(O)2- ciclopropila.
[00268] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -Cy1. Em uma modalidade particular, Cy1 é C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um –C(=O)OH. Em uma modalidade mais particular, Cy1 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH. Em uma modalidade mais particular, Cy1 é ciclopropila ou ciclobutila. Em uma outra modalidade mais particular, Cy1 é .
[00269] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -Cy1 é de 4 a 6 membros monocíclica heterocicloalquila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados C1-4 alquila cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH. Em uma modalidade particular, Cy1 é azetidinila, oxetanila, pirolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com uma ou duas C1-4 alquila independentemente selecionadas, cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH. Em outra modalidade particular, Cy1 é de 4 a 6 membros monocíclica heterocicloalquila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois -CH3, -CH2CH3, ou -CH2C(=O)OH independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Cy1 é azetidinila, oxetanila, pirolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois independentemente selecionados -CH3, -CH2CH3, ou -CH2C(=O)OH.
[00270] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -C(=O)Cy2 e Cy2 é ligada por N monocíclica de 4 a 7 membros heterocicloalquila compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, Cy2 é azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila. Em uma modalidade mais particular, Cy2 é morfolinila.
[00271] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -C(=O)Cy2 e Cy2 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um ou mais independentemente selecionados OH, oxo, -CN, halo, C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C1-4 ou alquila substituída com um ou mais independentemente selecionados halo ou OH, C3-7 cicloalquila, –S(O)2C1-4 alquila, ou –NR7aR7b em que R7a e R7b são como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, Cy2 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um, dois ou três OH, oxo, -CN, halo, C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C1-4 ou alquila independentemente selecionados substituídos com um ou mais independentemente selecionados halo ou OH, C3-7 cicloalquila, –S(O)2C1-4 alquila, ou –NR7aR7b em que R7a e R7b são como anteriormente descrito. Em uma modalidade mais particular, Cy2 é azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, ou cada uma das quais é substituída com um, dois ou três OH, oxo, -CN, halo, C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C1-4 ou alquila independentemente selecionados substituídos com um ou mais halo ou OH, C3-7 cicloalquila, –S(O)2C1-4 alquila, ou –NR7aR7b independentemente selecionados, em que R7a e R7b são como anteriormente descrito. Em outra modalidade mais particular, Cy2 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um, dois ou três OH, oxo, -CN, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, - C(CH3)2OH, -CF3, -CH2CF3, ciclopropila, ciclopropila, –S(O)2CH3, – S(O)2CH2CH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Cy2 é azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, ou cada uma das quais é substituída com um, dois ou três independentemente selecionados OH, oxo, -CN, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CF3, -CH2CF3, ciclopropila, ciclopropila, – S(O)2CH3, –S(O)2CH2CH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2.
[00272] Em uma modalidade, o composto da invenção está de acordo com uma das Fórmulas I-VIIc, em que R2 é -C(=O)Cy2 e Cy2 é heterocicloalquila de 7 a 9 membros espirocíclica ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais halo. Em uma modalidade particular, Cy2 é 7-Oxa-2-aza-spiro[3.5]nonanila, ou 5-Aza-spiro[2.4]heptane, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em uma modalidade particular, Cy2 é 7-Oxa-2-aza-spiro[3.5]nonanila, 5- Aza-spiro[2.4]heptane, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais F.
[00273] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula I é selecionado de:
[00274] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[4-oxo-3-(pirrolidin-2-ilmetil)ftalazin- 1-il]metil]-3H-benzimidazole-5-carbonitrila,
[00275] 2-(azetidin-3-il)-4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]ftalazin-1-ona,
[00276] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00277] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]propanoico,
[00278] Ácido 1-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxílico,
[00279] Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00280] Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00281] Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00282] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00283] 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-cinolin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00284] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2-il]metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00285] 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-1-oxo-ftalazina-6-carboxamida,
[00286] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-2- oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00287] 2-[(1-acetilpirrolidin-2-il)metil]-4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)- 1H-benzimidazol-2-il]metil]ftalazin-1-ona,
[00288] 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-N-metilsulfonil-propanamida,
[00289] Ácido 2-[1-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-indol-2-il]metil]- 4-oxo-cinolin-3-il]acético,
[00290] (ácido (2R)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico),
[00291] Ácido (2S)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00292] Ácido (2S)-2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxocinolin-3-il]propanoico,
[00293] Ácido (2R)-2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxocinolin-3-il]propanoico,
[00294] Ácido (2-[1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxocinolin-3-il]-3-(dimetilamino)propanoico),
[00295] Ácido 2-[4-[(7-cloro-6-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acético,
[00296] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-6-ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00297] 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- ciclopentil-ftalazin-1-ona,
[00298] 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- ciclopropil-ftalazin-1-ona,
[00299] 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- ciclobutyl-ftalazin-1-ona,
[00300] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (ciclopropilmetil)ftalazin-1-ona,
[00301] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (ciclobutylmetil)ftalazin-1-ona,
[00302] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 6-metóxi-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00303] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 7-metóxi-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00304] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-ciclopropil-ftalazin-1-ona,
[00305] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 7-morfolino-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00306] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (THF-2-ilmetil)ftalazin-1-ona,
[00307] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (tetra-hidropiran-2-ilmetil)ftalazin-1-ona,
[00308] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(3-metiloxetan-3-il)metil]ftalazin-1-ona,
[00309] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]ftalazin-1-ona,
[00310] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(1-metil-3-piperidil)metil]ftalazin-1-ona,
[00311] 1-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazina-6-carbonitrila,
[00312] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 6-metilsulfonil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00313] 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[(3-ciclopropil-4-oxo-ftalazin-1- il)metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00314] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(2,2-difluorociclopropil)metil]ftalazin-1-ona,
[00315] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (3,3-dimetil-2-oxo-butil)ftalazin-1-ona,
[00316] Ácido 1-[[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxílico,
[00317] 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 5-ciclopropil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00318] 6-(2,2-Difluoro-etóxi)-2-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4-oxo- 4H-cinolin-1-ilmetil]-3H-enzoimidazol-5-carbonitrila,
[00319] 1-[5-(2,2-Difluoro-etóxi)-6-fluoro,
[00320] -1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- 1H-cinolin-4-ona,
[00321] 6-(2-metoxietóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00322] 6-(2,2-difluoropropóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00323] 7-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00324] 2-[[8-ciclopropil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00325] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (pirrolidin-2-ilmetil)ftalazin-1-ona,
[00326] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (4-piperidilmetil)ftalazin-1-ona,
[00327] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (pirrolidin-3-ilmetil)ftalazin-1-ona,
[00328] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (3-piperidilmetil)ftalazin-1-ona,
[00329] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- pirrolidin-3-il-ftalazin-1-ona,
[00330] 2-(azetidin-3-ilmetil)-4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]ftalazin-1-ona,
[00331] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2-
(4-piperidil)ftalazin-1-ona,
[00332] 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (morfolin-2-ilmetil)ftalazin-1-ona,
[00333] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[(4-oxo-3-pirrolidin-3-il-ftalazin-1- il)metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00334] 6-(2-metoxietóxi)-2-[(4-oxo-3-pirrolidin-3-il-ftalazin-1- il)metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00335] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[8-metil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00336] 4-[[6-cloro-5-(2-metoxietóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- pirrolidin-3-il-ftalazin-1-ona,
[00337] 2-[[3-(azetidin-3-il)-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2- difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00338] Ácido 2-[3-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]azetidin-1-il]acético,
[00339] Ácido 2-[2-[[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]metil]pirrolidin-1-il]acético,
[00340] Ácido 2-[3-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]pirrolidin-1-il]acético,
[00341] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00342] Ácido 2-[3-[4-[[7-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]azetidin-1-il]acético,
[00343] Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-3-(dimetilamino)propanoico,
[00344] Ácido 3-(azetidin-1-il)-2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00345] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00346] Ácido 2-[4-[(6-cloro-5-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-8-
metil-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00347] Ácido {1-[6-Cloro-5-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2- ilmetil]-4-oxo-1,4-di-hidro-cinolin-3-il}-acético,
[00348] Ácido 2-[4-[[7-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00349] Ácido 1-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-quinolina-3-carboxílico,
[00350] Ácido 2-[4-[[7-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00351] Ácido 2-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00352] Ácido 2-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00353] Ácido 1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metil]-4-oxo-quinolina-3-carboxílico,
[00354] Ácido 1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxílico,
[00355] Ácido 2-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-6-fluoro-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00356] Ácido 2-[3-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]pirrolidin-1-il]acético,
[00357] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-2-metil-propanoico,
[00358] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético,
[00359] Ácido 1-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-quinolina-3-carboxílico,
[00360] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]ciclobutanecarboxílico,
[00361] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-6-
ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00362] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]propanoico,
[00363] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-2-metóxi-acético,
[00364] Ácido 1-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00365] Ácido 1-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]ciclopropanocarboxílico,
[00366] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-7- metóxi-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico,
[00367] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]butanoico,
[00368] Ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetóxi)-7- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético,
[00369] Ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetóxi)-7- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3- il]propanoico,
[00370] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-7-fluoro-4-oxo-cinolin-3-il]acético,
[00371] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-5-metil-4-oxo-cinolin-3-il]acético,
[00372] Ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetóxi)-7- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3- il]butanoico,
[00373] (ácido 1-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-4-oxocinolina-3-carboxílico),
[00374] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrocinolin-3-il]acético,
[00375] Ácido (1-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-(trifluorometil)-1H-
benzimidazol-2-il]metil]-4-oxoquinolina-3-carboxílico),
[00376] Ácido 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]propanoico,
[00377] Ácido 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético,
[00378] Ácido 2-[1-[[6-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético,
[00379] Ácido 1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxílico,
[00380] Ácido 2-[4-[[6-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00381] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00382] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético,
[00383] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00384] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00385] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-7-fluoro-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00386] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético,
[00387] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00388] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético,
[00389] Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético,
[00390] Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-
oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético,
[00391] Ácido 2-[4-(6-Cloro-5-ciclopropilmetóxi-1H-benzoimidazol-2- ilmetil)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-propiônico,
[00392] Ácido 2-[4-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00393] Ácido 2-[4-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00394] Ácido {4-[5-Cloro-6-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2- ilmetil]-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il}-acético,
[00395] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-5,8-difluoro-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00396] Ácido 2-[4-[[5-etóxi-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00397] Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-3-oxo-1H-indazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00398] Ácido 2-[4-[(5-etóxi-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00399] Ácido 2-[4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00400] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-[(1-metilciclopropil)metóxi]-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00401] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-dimetilpropóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00402] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-[(1-cianociclopropil)metóxi]-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00403] Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-3-oxo-1H-indazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00404] Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00405] Ácido 2-[4-[(6-cloro-5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-
oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00406] Ácido 2-[4-[(6-bromo-5-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]acético,
[00407] Ácido 2-[4-[(5-ciano-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00408] Ácido 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00409] 2-[4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]acetamida,
[00410] 2-[4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(1,1-dioxotian-4-il)acetamida,
[00411] 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00412] 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]acetamida,
[00413] N-terc-butil-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetamida,
[00414] 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (2-morfolino-2-oxo-etil)-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-ona,
[00415] 2-[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]acetamida,
[00416] 2-[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]acetamida,
[00417] 4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00418] 4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-7-fluoro-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00419] 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2-
il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-ciclopentil-acetamida,
[00420] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00421] 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 5,8-difluoro-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00422] 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-1-oxo-ftalazina-6-carbonitrila,
[00423] 4-[(5-cloro-6-etóxi-3-oxo-1H-indazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00424] 4-(6-Cloro-5-ciclopropilmetóxi-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)- 2-(1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2H-ftalazin-1-ona,
[00425] 4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00426] 4-[(5-etóxi-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00427] 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00428] 1-[6-Cloro-5-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]- 3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1H-cinolin-4-ona,
[00429] 4-[[5-cloro-6-(2,2-dimetilpropóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00430] 1-[[6-cloro-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-3H-benzimidazol-5-il]oximetil]ciclopropanocarbonitrila,
[00431] 1-[[6-cloro-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5- il]oximetil]ciclopropanocarbonitrila,
[00432] 4-[[5-cloro-6-[(1-metilciclopropil)metóxi]-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00433] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00434] 4-[(5-cloro-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00435] 4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00436] 6-etóxi-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00437] 4-[[6-etóxi-5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00438] 4-[6-Cloro-5-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]- 2-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2H-isoquinolin-1-ona,
[00439] 6-etóxi-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00440] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00441] 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoropropóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00442] 4-[(5-cloro-6-isobutóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00443] 4-[[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
[00444] 2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6- (2,2,2-trifluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00445] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]- 2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00446] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00447] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-THF-3-il-acetamida,
[00448] 4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-ona,
[00449] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metil-N-(THF-2-ilmetil)acetamida,
[00450] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-cianoetil)-N-ciclopropil-acetamida,
[00451] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-metóxi-2-metil-propil)acetamida,
[00452] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-metoxietil)-N-metil-acetamida,
[00453] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-tetra-hidropiran-3-il-acetamida,
[00454] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5- carbonitrila,
[00455] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00456] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-metoxietil)acetamida,
[00457] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00458] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(6-oxa-9-azaspiro[3.5]nonan-9- il)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00459] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil- propil)acetamida,
[00460] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi- propil]acetamida,
[00461] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propil)acetamida,
[00462] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4-hidróxi-1-piperidil)-2-oxo-
etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00463] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoroetil)-N-(2- hidroxietil)acetamida,
[00464] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-cianopropil)-N-metil-acetamida,
[00465] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(ciclopropilmetil)-N-metil-acetamida,
[00466] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoroetil)-N-metil-acetamida,
[00467] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00468] 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[[3-(hidroximetil)oxetan-3- il]metil]acetamida,
[00469] 2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1-il]metil]-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-1H-benzimidazol-5- carbonitrila,
[00470] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-hidróxi-3-metil-pirrolidin-1-il)- 2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00471] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-dimetilpropil)acetamida,
[00472] N-terc-butil-2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acetamida,
[00473] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]- 2-oxo-etil]-4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol- 5-carbonitrila,
[00474] 5-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila,
[00475] 5-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-
1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila,
[00476] 5-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila,
[00477] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-ciclopentil-acetamida,
[00478] 5-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila,
[00479] 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-[2-(3-hidróxi-3-metil-pirrolidin-1- il)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila,
[00480] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00481] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3,3-difluoro-4-hidróxi-1- piperidil)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5- carbonitrila,
[00482] 2-[[3-[2-(4-ciclopropil-4-hidróxi-1-piperidil)-2-oxo-etil]-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00483] 2-[[3-[2-(3-ciclopropil-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil],
[00484] -4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H- benzimidazol-5-carbonitrila,
[00485] 2-[[3-[2-(3-ciclopropil-3-hidróxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-4- oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5- carbonitrila,
[00486] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-hidróxi-3- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H- benzimidazol-5-carbonitrila,
[00487] 1-[[6-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-3-[2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il]-2-oxo-etil]cinolin-4- ona,
[00488] 2-[[3-[2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-
ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00489] 2-[[3-[2-(4-ciano-1-piperidil)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00490] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metil-N-(2-metilsulfoniletil)acetamida,
[00491] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-metilsulfonilpirrolidin-1-il)-2- oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00492] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butil)acetamida,
[00493] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoroetil)acetamida,
[00494] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(3,3,3-trifluoropropil)acetamida,
[00495] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2- oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00496] N-[ciano(ciclopropil)metil]-2-[4-[[6-ciano-5-(2,2- difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetamida,
[00497] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00498] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoro-3-hidróxi-propil)acetamida,
[00499] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-sulfamoiletil)acetamida,
[00500] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida,
[00501] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-hidróxi-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00502] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]acetamida,
[00503] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-oxo-
etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00504] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00505] 2-[[3-[2-(2,2-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-2-oxo-etil]- 4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5- carbonitrila,
[00506] 1-[2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetil]-N,N-dimetil-piperidina-4-carboxamida,
[00507] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-(1-hidróxi-1-metil-etil)-1- piperidil]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5- carbonitrila,
[00508] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4-morfolino-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00509] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2- il)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00510] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4-etilsulfonil-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
[00511] 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]-N-metil- acetamida,
[00512] 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida,
[00513] 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida,
[00514] 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-ciclopropilsulfonil-acetamida,
[00515] 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-6-ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida,
[00516] N-{2-[4-(6-Cloro-5-ciclopropilmetóxi-1H-benzoimidazol-2- ilmetil)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-propionil}-metanossulfonamida,
[00517] 2-[4-[(5-etóxi-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida,
[00518] 2-[4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida,
[00519] 2-[4-[[6-cloro-5-[(1-cianociclopropil)metóxi]-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida,
[00520] 2-[4-[[6-cloro-5-[(1-metilciclopropil)metóxi]-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida,
[00521] Ácido 2-[4-[(6-cloro-5-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acético,
[00522] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)indazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00523] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético,
[00524] Ácido 2-[4-[(4-cloro-5-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acético,
[00525] Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acético,
[00526] 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila, e
[00527] Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético.
[00528] Em uma modalidade, um composto da invenção não é uma variante isotópica.
[00529] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui está presente como a base livre.
[00530] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um sal farmaceuticamente aceitável.
[00531] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato do composto.
[00532] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto.
[00533] Enquanto grupos especificados para cada modalidade foram, de modo geral, listados acima separadamente, um composto da invenção inclui um, em que diversas ou cada modalidade na Fórmula acima, bem como outras fórmulas apresentadas aqui, é selecionada de um ou mais de membros ou grupos particulares designados, respectivamente, para cada variável. Portanto, esta invenção destina- se a incluir todas as combinações de tais modalidades dentro de seu escopo.
[00534] Enquanto grupos especificados para cada modalidade foram, de forma geral, listados acima separadamente, um composto da invenção pode ser um para o qual uma ou mais variáveis (por exemplo, grupos R) são selecionadas de uma ou mais modalidades de acordo com qualquer uma das Fórmulas listadas acima. Portanto, a presente invenção destina-se a incluir todas as combinações de variáveis de qualquer uma das modalidades descritas dentro de seu escopo.
[00535] Alternativamente, a exclusão de uma ou mais das variáveis especificadas de um grupo ou uma modalidade, ou combinações dos mesmos é também contemplada pela presente invenção.
[00536] Em certos aspectos, a presente invenção fornece profármacos e derivados dos compostos de acordo com as fórmulas acima. Profármacos são derivados dos compostos da invenção, que têm grupos metabolicamente cliváveis e tornam-se, por solvólise ou condições fisiológicas, os compostos da invenção, que são farmaceuticamente ativos, in vivo. Tais exemplos incluem, porém não estão limitados a, derivados de éster colínico e similares, ésteres N- alquilmorfolínicos e similares.
[00537] Outros derivados dos compostos desta invenção têm atividade tanto em formas de ácido quanto derivado de ácido, porém a forma sensível ao ácido frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo mamífero (Bundgard, H, 1985). Profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos pelos praticantes da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto de ácido origem com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos de ácido, ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos acídicos pendentes nos compostos desta invenção são profármacos preferidos. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos tipo éster duplo tais como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Os C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, arila, C7-C12 aril substituído, e C7-C12 arilalquil ésteres dos compostos da invenção são particularmente úteis.
CLÁUSULAS
[00538] 1. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato ou o sal farmaceuticamente aceitável de um solvato do mesmo, de acordo com a Fórmula I:
O
L 1 A1 R2 (R )n A2 A3 Cy
I
[00539] em que cada A1, A2 e A3 é independentemente selecionado de C e N contanto que A1, A2 e A3 não sejam simultaneamente C ou N;
[00540] cada R1 seja independentemente selecionado de
[00541] - C1-4 alquila,
[00542] - C1-4 alcóxi,
[00543] - C3-6 cicloalquila,
[00544] - heteroarila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2, ou ou ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S ou ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S, opcionalmente substituídos com um ou dois grupos =O,
[00545] - -S(O)2C1-4 alquila,
[00546] - -CN,
[00547] - -C(=O)NH2, e
[00548] - halo;
[00549] o subscrito n é 0, 1 ou 2;
[00550] Cy é uma heteroarila 5-6 bicíclica fundida de 9 membros ligada como mostrado na Fórmula I, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de N, cuja heteroarila é substituída com um grupo R3, um grupo R4, e um grupo R4b;
[00551] R3 é C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais independentemente selecionados de
[00552] - halo,
[00553] - C1-4 alcóxi, ou
[00554] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados C1-4 alquila, halo, ou –CN;
[00555] R4a é
[00556] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo,
[00557] - halo, ou
[00558] - -CN;
[00559] R4b é H, halo, ou OH
[00560] L é ausente ou é –CR5aR5b-;
[00561] R2 é
[00562] - -C(=O)OH,
[00563] - -C(=O)NR6aR6b,
[00564] - -C(O)NHS(O)2-C1-4 alquila,
[00565] - -C(O)NHS(O)2-C3-7 cicloalquila,
[00566] - -Cy1, ou
[00567] - -C(=O)Cy2;
[00568] cada R5a e R5b é independentemente selecionado de
[00569] - - H,
[00570] - - C1-4 alcóxi, e
[00571] - - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b;
[00572] cada R6a e R6b é independentemente selecionado de
[00573] - H,
[00574] - C1-6 alquila opcionalmente substituída de um ou mais independentemente selecionados de
[00575] 0 OH,
[00576] 0 -CN,
[00577] 0 halo,
[00578] 0 C1-4 alcóxi,
[00579] 0 –S(O)2C1-4 alquila,
[00580] 0 –S(O)2NH2,
[00581] 0 –C(O)NR9aR9b,
[00582] 0 heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH, ou
[00583] 0 C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, ou halo;
[00584] 0 C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, e
[00585] - - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo;
[00586] Cy1 é
[00587] - C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um –C(=O)OH, ou
[00588] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados C1-4 alquila cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH;
[00589] Cy2 é
[00590] - Heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais independentemente selecionados de
[00591] 0 OH,
[00592] 0 Oxo,
[00593] 0 –CN,
[00594] 0 halo,
[00595] 0 C1-4 alcóxi,
[00596] 0 C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de
[00597] halo,
[00598] OH,
[00599] 0 C3-7 cicloalquila,
[00600] 0 –S(O)2C1-4 alquila, ou
[00601] 0 –NR7aR7b; ou
[00602] - Heterocicloalquila espirocíclica de 7 a 9 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais halo;
[00603] cada R7a, R7b, R8a, R8b, R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila;
[00604] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato ou o sal farmaceuticamente aceitável de um solvato do mesmo;
[00605] contanto que
[00606] - quando A1 e A2 forem C, A3 seja N, L seja ausente, R3 seja C1-6 alcóxi não substituído ou C1-6 alcóxi substituído com halogênio, então R2 não seja COOH; e
[00607] - quando A1 e A2 forem N, A3 seja C, e R4a seja –CH3 então R3 não seja C1-4 alcóxi não substituído;
[00608] 2. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com cláusula 1, em que o subscrito n é 2.
[00609] 3. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com cláusula 2, em que cada R1 é independentemente selecionado de halo.
[00610] 4. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com cláusula 2, em que cada R1 é independentemente selecionado de F e Cl.
[00611] 5. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com cláusula 1, em que o subscrito n é 1.
[00612] 6. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é halo.
[00613] 7. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é F ou Cl.
[00614] 8. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é C1-4 alquila.
[00615] 9. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é -CH3.
[00616] 10. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é C1-4 alcóxi.
[00617] 11. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é -OCH3.
[00618] 12. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é C3-7 cicloalquila.
[00619] 13. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é ciclopropila.
[00620] 14. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2 ou ou ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S ou ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo.
[00621] 15. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2 ou ou ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S.
[00622] 16. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 14 ou 15, em que R1 é morfolinila.
[00623] 17. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é –CN ou halo.
[00624] 18. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 5, em que R1 é –CN, F ou Cl.
[00625] 19. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 1, em que o subscrito n é 0.
[00626] 20. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 1, em que composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está de acordo com a Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIe, ou IIf:
O O O
L L L N R2 R2 R2
N N
N N Cy Cy Cy IIa, IIb, IIc,
O O O
L L L R2 N R2 N R2
N N
N Cy Cy Cy IId, IIe, ou IIf
[00627] 21. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 20, em que Cy é uma heteroarila 5-6 bicíclica fundida de 9 membros ligada por meio do anel de 5 membros, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de N, cuja heteroarila é substituída com um grupo R3, um grupo R4, e um grupo R4b.
[00628] 22. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 20, em que Cy é selecionado de CyA, CyB, CyC, e CyD:
R 4b H R4b R 4b H R 4b
N N N N
N R 4a N R3 N R3 R4a R3 R 4a R 4a R3 CyA, CyB, CyC, e CyD.
[00629] 23. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 22, em que R3 é C1-6 alcóxi.
[00630] 24. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 22, em que R3 é –OCH3, –OCH2CH3, –OCH2CH(CH3)2 ou –OCH2C(CH3)3.
[00631] 25. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 22, em que R3 é C1-6 alcóxi substituído com um, dois ou três independentemente selecionados de halo, C1-4 alcóxi, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de C1-4 alquila, halo, ou -CN.
[00632] 26. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 22, em que R3 é –OCH3, ou –OCH2CH3, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três independentemente selecionados de halo, C1-4 alcóxi, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de C1-4 alquila, halo, ou –CN.
[00633] 27. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 22, em que R3 é -OCF3, -OCH2CF3, ou –OCH2CHF2.
[00634] 28. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 22, em que R3 é –OCH3, ou -OCH2CH3, cada um dos quais é substituído com um -OCH3, –OCH2CH3 ou ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de C1-4 alquila, halo, ou –CN.
[00635] 29. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 22, em que R3 é –OCH3, –OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, –OCH2CHF2, –
CN
O O O OCH2CH2OCH3, , , ou .
[00636] 30. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 29, em que R4b é H, halo ou OH.
[00637] 31. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 29, em que R4b é H, F, Cl ou OH.
[00638] 32. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 1, em que composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está de acordo com a Fórmula IIIa, IIIb, ou IIIc:
O O O
L L N R2 L N R2 N R2
N N N N N N N O HN N O
O R4a R4a R4a IIIa, IIIb, ou IIIc.
[00639] 33. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 1, em que composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está de acordo com a Fórmula IVa, IVb, ou IVc:
O O
O L L R2 R2 L R2
N N N N N N N N HN O HN N O
O R4a R 4a R4a IVa, IVb, ou IVc.
[00640] 34. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 33, em que R4a é halo, -CN, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo.
[00641] 35. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 33, em que R4a é F, Cl, -CN, ou -CF3.
[00642] 36. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 33, em que R4a é Cl.
[00643] 37. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 36, em que L é ausente.
[00644] 38. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 36, em que L é –CR5aR5b-.
[00645] 39. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 1, em que composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está de acordo com a Fórmula Va, Vb, ou Vc: O R 5a R 5b O R 5a R 5b O R5a R5b N R2 N R2 N R2
N N N N N N
N O HN O N O Cl Cl Cl Va, Vb, ou Vc.
[00646] 40. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 1, em que composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está de acordo com a Fórmula VIa, VIb, ou VIc:
O R 5a R 5b O R 5a R 5b O R5a R5b R2 R2 R2
N N N N N N N N HN HN N O
O O Cl Cl Cl VIa, VIb, ou VIc.
[00647] 41. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 40, em que cada R5a e R5b é independentemente selecionado de H, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b.
[00648] 42. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 41, em que cada R8a e R8b independentemente selecionado de H, -CH3, ou –CH2CH3.
[00649] 43. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 40, em que cada R5a e R5b é independentemente selecionado de H, -OCH3, - OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, e -CH2CH2- N(CH3)2.
[00650] 44. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 40, em que R5a é H e R5b é selecionado de H, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou um -NR8aR8b.
[00651] 45. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 44, em que cada R8a e R8b independentemente selecionados de H, -CH3, ou –CH2CH3.
[00652] 46 .Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 40, em que R5a é H e R5b é selecionado de H, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, - CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, e -CH2CH2-N(CH3)2.
[00653] 47. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 1, em que composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está de acordo com a Fórmula VIIa, VIIb, ou VIIc:
O O O R2 R2 N R2
N N N N N N N N
N O HN O N O Cl Cl Cl VIIa, VIIb, ou VIIc
[00654] 48. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é -C(=O)OH.
[00655] 49. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é -C(=O)NR6aR6b.
[00656] 50. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que um de R6a e R6b é H.
[00657] 51. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que tanto R6a quanto R6b são H.
[00658] 52. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é C1-6 alquila.
[00659] 53. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é -CH3, ou -CH2CH3.
[00660] 54. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é C1-6 ou alquila substituída com um, dois ou três independentemente selecionados de OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, –S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou – C(O)NR9aR9b..
[00661] 55. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, - CH2C(CH3)2CH3, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três independentemente selecionados de OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, – S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b.
[00662] 56. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 54 ou 55, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila.
[00663] 57. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é: or .
[00664] 58. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é C1-6 alquila.
[00665] 59. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é -CH3, or-CH2CH3.
[00666] 60. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é C1-6 ou alquila substituída com um, dois ou três independentemente selecionados de OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, –S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou – C(O)NR9aR9b..
[00667] 61. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, - CH2C(CH3)2CH3, ou cada um dos quais é substituído com um, dois ou três independentemente selecionados de OH, CN, halo, C1-4 alcóxi, –
S(O)2C1-4 alquila, –S(O)2NH2, ou –C(O)NR9aR9b.
[00668] 62. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 59 ou 60, em que cada R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila.
[00669] 63. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é: or .
[00670] 64. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é C1-6 alquila substituída com uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH.
[00671] 65. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é C1-6 alquila substituída com uma oxetanila, ou tetra-hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH.
[00672] 66. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma oxetanila, ou tetra- hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH.
[00673] 67. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é C1-6 alquila substituída com uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros monocíclica compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S,
opcionalmente substituídos com um –CH2-OH.
[00674] 68. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é C1-6 alquila substituída com uma oxetanila, ou tetra-hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH.
[00675] 69. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma oxetanila, ou tetra- hidrofuranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –CH2-OH.
[00676] 70. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é C1-6 alquila substituída com um C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, ou halo.
[00677] 71. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é C1-6 alquila substituída com um ciclobutila, ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, ou halo.
[00678] 72. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, ou F.
[00679] 73. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é C1-6 alquila substituída com um C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, ou halo.
[00680] 74. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é C1-6 alquila substituída com um ciclobutila, ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, ou halo.
[00681] 75. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, ou F.
[00682] 76. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH.
[00683] 77. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um OH.
[00684] 78. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH.
[00685] 79. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um OH.
[00686] 80. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo.
[00687] 81. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois oxo.
[00688] 82. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6a é oxetanila, tetra- hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila.
[00689] 83. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo.
[00690] 84. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois oxo.
[00691] 85. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 49, em que R6b é oxetanila, tetra- hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila.
[00692] 86. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é -C(O)NHS(O)2-C1-4 alquila.
[00693] 87. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é -C(O)NHS(O)2-CH3.
[00694] 88. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é -C(O)NHS(O)2-C3-7 cicloalquila.
[00695] 89. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é -C(O)NHS(O)2-ciclopropila.
[00696] 90. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é Cy1.
[00697] 91. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 90, em que Cy1 é C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um –C(=O)OH.
[00698] 92. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 90, em que Cy1 é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH.
[00699] 93. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 90, em que Cy1 is
OH or OH O O .
[00700] 94. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 90, em que Cy1 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados C1-4 alquila cuja alquila é opcionalmente substituída com um –C(=O)OH.
[00701] 95. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 90, em que Cy1 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados -CH3, -CH2CH3, ou - CH2C(=O)OH.
[00702] 96. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 90, em que Cy1 é azetidinila, oxetanila, pirolidinila, dioxolanila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois independentemente selecionados -CH3, -CH2CH3, ou -CH2C(=O)OH.
[00703] 97. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 47, em que R2 é -C(=O)Cy2.
[00704] 98. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é ligada por N monocíclica de 4 a 7 membros heterocicloalquila compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S.
[00705] 99. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila.
[00706] 100. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um ou mais independentemente selecionados de OH, oxo, -CN, halo, C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C1-4 ou alquila substituída com um ou mais independentemente selecionados de halo ou OH, C3-7 cicloalquila, – S(O)2C1-4 alquila, ou –NR7aR7b.
[00707] 101. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, ou cada uma das quais é substituída com um, dois ou três independentemente selecionados de OH, oxo, -CN, halo, C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C1-4 ou alquila substituída com um ou mais independentemente selecionados de halo ou OH, C3-7 cicloalquila, –S(O)2C1-4 alquila, ou –NR7aR7b.
[00708] 102. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 100 ou 101, em que cada R7a e R7b são independentemente selecionados de H, e –CH3.
[00709] 103. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é substituída com one, dois ou três independentemente selecionados de OH, oxo, -CN, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CF3, -CH2CF3, ciclopropila, ciclopropila, –S(O)2CH3, –S(O)2CH2CH3, -NH2, - NHCH3, ou -N(CH3)2.
[00710] 104. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, ou cada uma das quais é substituída com um, dois ou três independentemente selecionados de OH, oxo, -CN, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CF3, -CH2CF3, ciclopropila, ciclopropila, –S(O)2CH3, –S(O)2CH2CH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2.
[00711] 105. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é heterocicloalquila de 7 a 9 membros espirocíclica ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais halo.
[00712] 106. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é 7-Oxa-2-aza- spiro[3.5]nonanila, ou 5-Aza-espiro[2.4]heptano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halo.
[00713] 107. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a cláusula 97, em que Cy2 é 7-Oxa-2-aza- spiro[3.5]nonanila, 5-Aza-espiro[2.4]heptano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais F.
[00714] 108. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 107, e veículo farmaceuticamente aceitável.
[00715] 109. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 108, compreendendo um outro agente terapêutico.
[00716] 110. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 107, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 108 ou 109, para uso na medicina.
[00717] 111. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 107, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 108 ou 109, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[00718] 112. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 109, em que o outro agente terapêutico é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00719] Quando utilizado como um farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula Ia ou Ib. Geralmente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Uma quantidade de composto de invenção realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto de invenção real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
[00720] As composições farmacêuticas desta invenção pode ser administrado por várias vias, incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de liberação pretendida, um composto de invenção é preferencialmente formulado como composições injetáveis ou orais ou como pomadas, loções ou adesivos, todos para administração transdérmica.
[00721] As composições para administração oral pode adotar a forma de soluções ou suspensões líquidas volumosas ou pós volumosos. Mais comumente, entretanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo ‘formas de dosagem unitária’ refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico, veículo ou transportador adequado. As formas típicas de dosagem unitária são as ampolas pré-carregadas, pré-medidas ou seringas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similares no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I é usualmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou transportadoras e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada.
[00722] As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e distribuição, corantes, aromatizantes e similares. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de invenções de natureza similar: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um dióxido de silício coloidal tal como deslizante; um adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta ou aroma de laranja.
[00723] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada por fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I em tais composições é tipicamente um componente menor, frequentemente variando de cerca de 0,05 a 10% em peso, o restante sendo o veículo injetável e similares.
[00724] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, e mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso. Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme de óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente usam ingredientes adicionais para melhorar a penetração dérmica da estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas estas formulações e ingredientes transdérmicos conhecidos estão incluídos no escopo desta invenção.
[00725] Um composto da invenção pode também ser administrado por um dispositivo transdérmico. Consequentemente, a administração transdérmica pode ser realizada usando um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa ou de uma matriz sólida.
[00726] Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injetáveis ou administráveis por via tópica são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e similares, são apresentados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é incorporada aqui por referência.
[00727] Um composto da invenção também pode ser administrado em formas de liberação prolongada ou a partir de sistemas de liberação de fármacos de liberação prolongada. Uma descrição dos materiais representativos de liberação prolongada pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[00728] Os seguintes exemplos de formulação ilustram as composições farmacêuticas ilustrativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, entretanto, não está limitada às seguintes composições farmacêuticas. Formulação 1 - Comprimido
[00729] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso de 1:2 aproximada. Uma quantidade menor de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por comprimido) em uma máquina de produção de comprimido. Formulação 2 - Cápsulas
[00730] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma relação de peso de 1:1 aproximada. A mistura pode ser carregada em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por cápsula). Formulação 3 - Líquido
[00731] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (125 mg), pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira malha No. 10 U.S., e então misturada com uma solução anteriormente preparada de celulose microcristalina e carboximetil celulose sódica (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante e cor podem se diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode em seguida ser adicionada para produzir um volume total de 5 mL. Formulação 4 - Comprimido
[00732] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso de 1:2 aproximada. Uma quantidade menor de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 450 a 900 mg (150 a 300 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I) emu ma máquina de produção de comprimidos. Formulação 5 - Injeção
[00733] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de salina estéril tamponada para uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL. Formulação 6 - Tópica
[00734] Álcool esterarílico (250 g) e um pretolato branco (250 g) podem ser derretidos em cerca de 75ºC e em seguida, uma mistura de um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (50 g) metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato sódico (10 g), e propileno glicol (120 g) dissolvido em água (cerca de 370 g) pode ser adicionada e a mistura resultante pode ser agitada até ela congelar.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00735] Em uma modalidade a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na medicina. Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[00736] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[00737] Em aspectos gerais de métodos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas,
doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição.
[00738] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
[00739] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibrótias. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é selecionada de fibrose pulmonar idiopática, doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica, hipertensão portal, esclerose sistêmica, fibrose renal, e fibrose cutânea. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é fibrose pulmonar idiopática. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[00740] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibrótias. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é selecionada de fibrose pulmonar idiopática, doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica, hipertensão portal, esclerose sistêmica, fibrose renal, e fibrose cutânea. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é fibrose pulmonar idiopática. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[00741] Em aspectos adicionais de método de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças fibrótias, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é selecionada de fibrose pulmonar idiopática, doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica, hipertensão portal, esclerose sistêmica, fibrose renal, e fibrose cutânea. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é fibrose pulmonar idiopática. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[00742] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de doenças fibróticas. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é selecionada de fibrose pulmonar idiopática, doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica, hipertensão portal, esclerose sistêmica, fibrose renal, e fibrose cutânea. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é fibrose pulmonar idiopática. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[00743] Em uma modalidade, particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Em uma modalidade, particular,
a doença inflamatória é selecionada de artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças inflamatórias do intestino.
[00744] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Em uma modalidade, particular, a doença inflamatória é selecionada de artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças inflamatórias do intestino.
[00745] Em aspectos adicionais de método de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças inflamatórias, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade, particular, a doença inflamatória é selecionada de artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças inflamatórias do intestino.
[00746] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Em uma modalidade, particular, a doença inflamatória é selecionada de artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças inflamatórias do intestino.
[00747] Em uma modalidade, particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças respiratórias. Em uma modalidade, particular, a doença respiratória é selecionada de asma.
[00748] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças respiratórias. Em uma modalidade, particular, a doença respiratória é selecionada de asma.
[00749] Em aspectos adicionais de método de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças respiratórias, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade, particular, a doença respiratória é selecionada de asma.
[00750] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças respiratórias. Em uma modalidade, particular, a doença respiratória é selecionada de asma.
[00751] Em uma modalidade, particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças autoimunes. Em uma modalidade, particular, a doença autoimune é selecionada de doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00752] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças autoimunes. Em uma modalidade, particular, a doença autoimune é selecionada de doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00753] Em aspectos adicionais de método de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças autoimuness, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade, particular, a doença autoimune é selecionada de doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00754] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de doenças autoimunes. Em uma modalidade, particular, a doença autoimune é selecionada de doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes mellitus tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00755] Em uma modalidade, particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças metabólicas. Em uma modalidade, particular, a doença metabólica é diabetes tipo II e/ou obesidade.
[00756] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças metabólicas. Em uma modalidade, particular, a doença metabólica é diabetes tipo II e/ou obesidade.
[00757] Em aspectos adicionais de método de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças metabólicas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade, particular, a doença metabólica é diabetes tipo II e/ou obesidade.
[00758] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de doenças metabólicas. Em uma modalidade, particular, a doença metabólica é diabetes tipo II e/ou obesidade.
[00759] Em uma modalidade, particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. Em uma modalidade, particular, a doença cardiovascular é selecionada de acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão de reperfusão após isquemia, isquemia miocárdica, angina, arteriopatia obstrutiva periférica e/ou vasculite. Em uma modalidade mais particular, a doença cardiovascular é acidente vascular cerebral e/ou vasculite.
[00760] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. Em uma modalidade, particular, a doença cardiovascular é selecionada de acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão de reperfusão após isquemia, isquemia miocárdica, angina, arteriopatia obstrutiva periférica e/ou vasculite. Em uma modalidade mais particular, a doença cardiovascular é acidente vascular cerebral e/ou vasculite.
[00761] Em aspectos adicionais de método de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças cardiovasculares, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade, particular, a doença cardiovascular é selecionada de acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão de reperfusão após isquemia, isquemia miocárdica, angina, arteriopatia obstrutiva periférica e/ou vasculite. Em uma modalidade mais particular, a doença cardiovascular é acidente vascular cerebral e/ou vasculite.
[00762] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de doenças cardiovasculares. Em uma modalidade, particular, a doença cardiovascular é selecionada de acidente vascular cerebral, aterosclerose, lesão de reperfusão após isquemia, isquemia miocárdica, angina, arteriopatia obstrutiva periférica ou vasculitis. Em uma modalidade mais particular, a doença cardiovascular é acidente vascular cerebral ou vasculite.
[00763] Em uma modalidade, particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças proliferativas. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é selecionada de tumor de Wilm, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer ovariano, melanoma, mieloma múltiplo, psoríase, restenose, e escleroderma. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é escleroderma.
[00764] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças proliferativas. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é selecionada de tumor de Wilm, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer ovariano, melanoma, mieloma múltiplo, psoríase, restenose, e escleroderma. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é escleroderma.
[00765] Em aspectos adicionais de método de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças proliferativas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é selecionada de tumor de Wilm, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer ovariano, melanoma, mieloma múltiplo, psoríase, restenose, e escleroderma. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é escleroderma.
[00766] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade, particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento de doenças proliferativas. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é selecionada de tumor de Wilm, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer ovariano, melanoma, mieloma múltiplo, psoríase, restenose, e escleroderma. Em uma modalidade, particular, a doença proliferativa é escleroderma.
[00767] Os níveis de dose de injeção variam de cerca de 01 mg/kg/h a pelo menos 10 mg/kg/h, tudo durante cerca de 1 a cerca de 120 h e especialmente 24 a 96 h. Um bolus de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para atingir níveis adequados de estado constante. Não se espera que a dose total máxima exceda cerca de 1 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
[00768] Para a profilaxia e/ou tratamento de condições de longo prazo, tal como condições degenerativas, o regime de tratamento geralmente se estende durante muitos meses ou anos, de modo que a dosagem oral seja preferida para conveniência e tolerância do paciente. Com dosagem oral, uma a quatro (1 a 4) doses regulares diárias, especialmente uma a três (1 a 3) doses diárias, tipicamente uma a duas (1 a 2) doses diárias, e mais tipicamente uma (1) dose regular diária são regimes representativos. Alternativamente, para fármacos de efeito duradouro, com dosagem oral, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana e uma vez ao dia, são regimes representativos. Em particular, o regime de dosagem pode ser a cada 1 a 14 dias, mais particularmente 1 a 10 dias, ainda mais particularmente 1 a 7 dias, e mais particularmente 1 a 3 dias.
[00769] Usando estes padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 1 a cerca de 1000 mg de um composto da invenção, com cada uma das doses particulares fornecendo cerca de 10 a cerca de 500 mg e especialmente cerca de 30 a cerca de 250 mg.
[00770] Doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sanguíneos similares ou menores do que aqueles que são obtidos usando doses de injeção.
[00771] Quando usado para impedir o início de uma condição, um composto da invenção será administrado a um paciente em risco de desenvolver a condição, tipicamente no conselho e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Pacientes em risco de desenvolver uma condição em particular, de modo geral, incluem aqueles que têm histórico familiar da doença, ou aqueles que foram identificados por testes genéticos ou análise ser particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença.
[00772] Um composto da invenção pode ser administrado como o único agente ativo ou pode ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos da inveção que demonstram atividade terapêutica igual ou similar e que são determinados ser seguros e eficazes para tal administração combinada. Em uma modalidade específica, a coadministração de dois (ou mais) agentes permite que doses significantemente menores de cada um sejam, desse modo reduzindo os efeitos colaterais observados.
[00773] Em uma modalidade, um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção é administrado como um medicamento. Em uma modalidade específica, a referida composição farmacêutica adicionalmente compreende um outro ingrediente ativo.
[00774] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica. Em uma modalidade, particular, um composto da invenção é coadministrado com um ou dois outros agentes terapêuticos para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica. Em uma modalidade mais particular, um composto da invenção é coadministrado com um outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica.
[00775] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica incluem, porém não estão limitados a, 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona (Pirfenidone ®); Nintedanibe (Ofev® ou Vargatef®); STX-100 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01371305), FG-3019 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265), Lebrikizumabe (CAS n# 953400-68-5); Tralokinumab (CAS n# 1044515-88-9), PRM-151 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02550873) e PBI-4050 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02538536). Em outra modalidade particular, o outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica é um inibidor de autotaxina (ou ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 2 ou NPP2 ou ENPP2), exemplos de do qual são descritos no WO 2014/139882.
[00776] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença que envolve inflamação, agentes específicos responsáveis incluem, porém não estão limitados a, agentes imunorreguladores, por exemplo, azatioprina, corticosteroides (por exemplo, prednisolona ou dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato, mofetila, muromonab-CD3 (OKT3, Orthocolone®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno e piroxicam.
[00777] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de artrite (por exemplo, artrite reumatoide), agentes particulares incluem, porém não estão limitados a, analgésicos, fármaos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), esteroides, DMARDS sintético (por exemplo, porém sem limitação, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofina, aurotiomalato de sódio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinibe, baricitinibe, fostamatinibe e ciclosporina), e DMARDS biológico (por exemplo, porém sem limitação, infliximabe, etanercept, adalimumabe, rituximabe, e abatacept).
[00778] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de doenças proliferativas, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a,: metotrexato, leucovorina, adriamicina, prednisona, bleomicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracila, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastine, vinorelbina, doxorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goserelina, anticorpo monoclonal anti-HER2 (por exemplo, HerceptinTM), capecitabina, cloridrato de raloxifeno, inibidores de EGFR (por exemplo, lressa®, Tarceva™, Erbitux™), inibidores de VEGF (por exemplo, Avastin™), inibidores de proteasoma (por exemplo, Velcade™), Glivec® e inibidores de hsp90 (por exemplo, 17-AAG). Adicionalmente, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser administrado em combinação com outras terapias incluindo, porém não limitadas à, radioterapia ou cirurgia. Em uma modalidade específica, a doença proliferativa é selecionada de câncer, doença mieloproliferativa ou leucemia.
[00779] Em uma modalidade, um composto da invenção é co- administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de doenças autoimunes, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: glicocorticoides, agentes citostáticos (por exemplo, análogos da purina), agentes alquilantes, (por exemplo, mostarda de nitrogênio (ciclofosfamida), nitrosoureias, compostos de platina da invenção, e outros), antimetabolitos (por exemplo, metotrexato, azatioprina e mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (por exemplo, antraciclinas da dactinomicina, mitomicina C, bleomicina e mitramicina), anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais anti- CD20, anti-CD25 ou anti-CD3 (OTK3), Atgam® e Timoglobulina®), ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus), interferons (por exemplo, IFN-β), proteínas de ligação ao TNF (por exemplo, infliximabe, etanercept ou adalimumabe), micofenolato, fingolimode e mirriocina.
[00780] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de rejeição a transplante, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: inibidores de calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimus (FK506)), inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus, everolimus), anti-proliferativos (por exemplo, azatioprina, ácido micofenolico), corticosteroides (por exemplo, prednisolona, hidrocortisona), anticorpos (por exemplo, anticorpos de receptor de anti-IL-2Rα monoclonal, basiliximabe, daclizumabe), anticorpos anti- célula T policlonais (por exemplo, globulina antitimócito (ATG), globulina antilinfócito (ALG)).
[00781] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de asma e/ou rinite e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: agonistas de beta2-adrenoceptores (por exemplo, salbutamol, levalbuterol, terbutalina e bitolterol), epinefrina (inalada ou em comprimido),
anticolinérgicos (por exemplo, brometo de ipratrópio), glicocorticoides (orais ou inalados). β2-agonistas de ação prolongada (por exemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol e albuterol oral de liberação sustentada), combinações de esteroides inalados e broncodilatadores de ação prolongada (por exemplo, fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol), antagonistas e síntese de leucotrienos inibidores (por exemplo, montelucaste, zafirlucaste e zileuton), inibidores da liberação do mediador (por exemplo, cromoglicato e cetotifeno), reguladores biológicos da resposta de IgE (por exemplo, omalizumabe), anti-histamínicos (por exemplo, ceterizina, cinarizina, fexofenadina) e vasoconstritores (por exemplo, oximetazolina, xilometazolina, nafazolina e tramazolina).
[00782] Adicionalmente, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com terapias de emergência para asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica, tais terapias incluem administração de oxigênio ou hélio, salbutamol ou terbutalina nebulizada (opcionalmente combinado com anticolinérgico (por exemplo, ipratrópio), esteroides sistêmicos (orais ou intravenosos, por exemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona), salbutamol intravenoso, beta-agonistas não- específicos, injetáveis ou inalados (por exemplo, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), anticolinérgicos (IV ou nebulizado, por exemplo, glicopirrolato, atropina, ipratrópio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilil), inalação de anestésicos que têm um efeito broncodilatador, (por exemplo, isoflurano, halotano, enflurano), cetamina e sulfato de magnésio intravenoso.
[00783] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de doença inflamatória do intestino (IBD), agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: glicocorticoides (por exemplo, prednisona, budesonida) agentes imunomodulatórios, modificadores de doença sintéticos (por exemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina e ciclosporina) e agentes imunomodulatórios, modificadores de doença biológicos (infliximabe, adalimumabe, rituximabe, e abatacept).
[00784] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de SLE, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: anticorpos monoclonais humanos (belimumabe (Benlysta)), Fármacos antirreumáticos modificadores de doença (DMARDs), tais como antimaláricos (por exemplo, plaquenila, hidroxicloroquina), imunossupressores (por exemplo, metotrexato e azatioprina), ciclofosfamida e ácido micofenólico, fármacos imunossupressores e analgésicos, anti-inflamatórios tal como não esteroidais (opioides não esteroidais) por exemplo, dextropropoxifeno e cocodamol), opioides (por exemplo, hidrocodona, oxicodona, MS Contin ou metadona) e o adesivo transdérmico durentérico de fentanila.
[00785] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de psoríase, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: tratamentos tópicos tais como soluções de banho, umidificadores, cremes e pomadas medicados contendo alcatrão de carvão, ditranol (antralin), corticosteroides tipo desoximetasona (Topicort™), fluocinonida, análogos de vitamina D3 (por exemplo, calcipotriol), óleo de argan e retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tratamentos sistêmicos tais como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiureia, sulfasalazina, micofenolato mofetil, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico ou biológicos tais como Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™,
Raptiva™ e ustecinumabe (um bloqueador de IL-12 e IL-23). Adicionalmente, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com outras terapias incluindo, porém não limitadas à fototerapia, ou fotoquimioterapia (por exemplo, psoralen e fototerapia com ultravioleta A (PUVA)).
[00786] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de reação alérgica, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a,: anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina, difenidramina, fexofenadina, levocetirizina), glicocorticoides (por exemplo, prednisona, betametasona, beclometasona, dexametasona), epinefrina, teofilina ou antileucotrienos (por exemplo, montelucaste ou zafirlucaste), anticolinérgicos e descongestantes.
[00787] Por administração é incluído qualquer meio de liberação de dois ou mais agentes terapêuticos ao paciente como parte do mesmo regime de tratamento, como será evidente para a pessoa versada. Enquanto os dois ou mais agentes podem ser administrados simultaneamente emu ma única formulação, isto é, como uma única composição farmacêutica, isto não é essencial. Os agentes podem ser administrados em diferentes formulações e em diferentes momentos.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS Geral
[00788] O composto da invenção pode ser preparado de materiais de partida facilmente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que, onde condições típicas ou preferenciais do processo (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas, outras condições do processo também podem ser usadas a menos de outro modo estabelecido. As condições ideais de reação podem variar com os reagentes ou solventes específicos usados,
porém tais condições podem ser determinadas por alguém versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[00789] Adicionalmente, como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sofram reações indesejáveis. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional específico, bem como condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. (Greene, T W; Wuts, P G M;, 1991).
[00790] Os seguintes métodos são apresentados com detalhes, como para a preparação de um composto da invenção como definido aqui acima e nos exemplos comparativos. Um composto da invenção pode ser preparado de materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis por alguém versado na técnica de síntese orgânica.
[00791] Todos os reagentes eram de grau commercial e foram usados como recebidos sem outra purificação, a menos que de outro modo estabelecido. Solventes anidrosos disponíveis comercialmente foram usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes de grau de reagente foram usados em todos os outros casos, a menos que especificado de outra forma. A cromatografia de coluna foi realizada em sílica gel 60 (35-70 µm). A cromatografia de camada fina foi realizada usando placas de sílica gel pré-revestidas F- 254 0,25 mm). Espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker DPX 400 RMN (400 MHz ou um espectrômetro Bruker Advance 300 RMN (300 MHz). Desvios químicos (δ) para os espectros de 1H RMN são reportados em partes por milhão (ppm) relativos a tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual apropriado, isto é, CHCl3 (δ 7,27), como refência interna. Multiplicidades são fornecidas como singleto (s), dupleto (d), tripleto
(t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br). Espectros de eletrovaporização EM foram obtidos em um espectrômetro Waters platform LC/MS ou com Waters Acquity H-Class UPLC acoplado por um espectômetro Waters Mass detector 3100. Colunas usadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7µm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 mm ID x 30 mm L, ou Waters Xterra MS 5µm C18, 100 x 4,6 mm, Os métodos são usando gradientes de MecN/H2O (H2O contém 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3) ou gradientes de MeOH/H2O (H2O contém 0,05% de TFA). O aquecimento por micro-ondas foi realizado com um Iniciador Biotage.
Tabela I.
Lista de abreviações usada na seção experimental:
Abreviação Definição Abreviação Definição µL Microlitro IPF fibrose pulmonar idiopática leucemia linfoblástica iPrOH Isopropanol
LLA aguda K2CO3 Carbonato de potássio LMA Leucemia mieloide aguda L Litro Aq Aquoso LiOH Hidróxido de lítio br s Amplo singleto m Multipleto 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- BINAP MecN Acetonitrila binaftil MeOH Metanol BID Duas vezes ao dia mg Miligrama BLM Bleomicina min Minuto bt Amplo tripleto mL Mililitro BSA Albumina de soro bovino MTBE tButil éter de metila Cat. Quantidade catalítica MW Peso molecular LLC Leucemia blástica crônica MC Metilcelulose doença pulmonar COPD NaH Hidreto de sódio obstrutiva crônica Cpd Composto NaHCO3 Bicarbonato de sódio Cs2CO3 Carbonato de césio esteato-hepatite não
NASH alcoólica CV Volumes de coluna NH4Cl Cloreto de amônio D Dupleto Salina tamponado por DCM Diclorometano PBS fosfato eq. Equivalente Paládio sobre carbono Pd/C DMF Dimetilformamida 10% DMA Dimetilacetamida Pd2(alil)2Cl2 Bis(alil)dicloropaládio (II) DMAP Dimetilaminopiridina Tris(dibenzilidenoacetona) Pd2(dba)3 EtOAc Acetato de etila dipaládio(0) [1,1′-Bis(difenilphosphino) G Grama PdCl2(dppf). ferroceno]dicloropaládio guanosina 5'-O-[gamma- DCM (II), complexo com DCM GTPγS tio] [1,1'-Bis(difenilfosfino) trifosfato) PdCl2dppf ferroceno] dicloropaládio H Hora (II) Solução de sal equilibrada HBSS Petr. Eth. Éter de petróleo de Hank p.o. Oralmente (per os) Int Intermediário
Abreviação Definição Ppm parte-por-milhão PPh3 Trifenilfosfina PK Farmacocinético Q Quadrupleto q.d. Uma vez ao dia (quo die) RT Temperatura ambiente Rpm Rotação por minute S Singleto Sat Saturado colunas reticuladas de SCX coluna ácido sulfônico de permuta iônica lúpus eritematoso
SLE sistêmico SiO2 Sílica SPhos Pd Cloro(2-diciclo-hexil G2 fosfino-2′,6′-dimetóxi-1,1′- bifenil)[2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio (II) t Tripleto Tetrametila tBuX CAS n# 1447963-75-8 PhosPdG3 TFA Ácido Trifluoroacético
THF THF 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9- XantPhos dimetilxanteno v/v Volume/volume MW (calc) Peso molecular calculado MW (obs) Peso molecular observado
PREPARAÇÃO SINTÉTICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO Métodos Sintéticos Gerais Exemplo 1. Síntese de intermediários para compostos ilustrativos da invenção
1.1. Intermediário 1: 4-metil-2H-ftalazin-1-ona
O O OH NH N O
[00792] Hidrato de hidrazina a 78% (41 mL, 635 mmol, 1,3 equivalente) é adicionado à solução de ácido 2-acetilbenzoico (80 g, 488 mmol, 1 equivalente) em iPrOH (488 mL). A mistura é agitada a 85° C durante 1 hora. Um precipitado é formado e fi ltrado. O filtrado é concentrado para fornecer um precipitado que é filtrado. Os dois precipitados são combinados e o sólido resultante é lavado abundantemente com H2O (3 x 3 L). Para remover a água residual, o sólido é dissolvido em THF e o solvente é removido sob pressão reduzida (2 x 1L) para produzir o produto desejado.
1.2. Método geral A: alquilação de derivados de ftalazinonas de 4-metila O O R2
NH O R1 N R3 1
N R N O
[00793] Uma mistura de derivado de 4-metil-2H-ftalazin-1-ona (1 equivalente), Cs2CO3 (2 equivalentes) e um derivado de éster de 2- bromo (1,1 equivalente) em DMF é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com um solvente orgânico, a mistura é submetida a uma preparação aquosa e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é triturado com um solvente apropriado e o sólido resultante é secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.
Exemplo ilustrativo de método A: síntese de de intermediário 2, 2-(4- metil-1-oxo-ftalazin-2-il)propanoato de etila
O O NH O N N N O
[00794] Uma mistura de 4-metil-2H-ftalazin-1-ona (40 g, 250 mmol, 1 equivalente), Cs2CO3 (163 g, 500 mmol, 2 equivalentes) e 2- bromopropanoato de etila (35,8 mL, 275 mmol, 1,1 equivalente) em DMF seco (625 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, lavada (H2O, NaHCO3 e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é triturado com metil éter de t-butila. O sólido resultante é secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.
1.3. Método geral B: bromação de derivados de ftalazinonas de 4-metila
O
O R2 R2 N N R1 R1 N
N Br
[00795] Uma mistura de derivado de metil ftalazinona (1 equivalente), N-bromossuccinimida (1 equivalente) e peróxido de benzoíla (tipicamente, 0,1 a 0,2 equivalentes) em CCl4 é agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação é diluída com um solvente orgânico, a mistura é submetida a uma preparação aquosa e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é triturado com um solvente apropriado e o sólido resultante é secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. Cromatografia de coluna rápida pode ser aplicada para também purificar o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método B: síntese de intermediário 3, 2-[4- (bromometil)-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoato de etila
O O O O N N N O
N O Br
[00796] Uma mistura de 2-(4-metil-1-oxo-ftalazin-2-il)propanoato de etila (20 g, 77 mmol, 1 equivalente), N-bromossuccinimida (14 g, 78 mmol, 1 equivalente) e peróxido de benzoíla (2,5 g, 10 mmol, 0,13 equivalente) em CCl4 (167 mL) é agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação é lavada com NaHCO3 aquoso e concentrada a um quarto do seu volume original. A mistura é diluída com acetato de etila e a mistura resultante é lavada com H2O. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é triturado com metil éter de t- butila e purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila, 90:10 a 87:13) para obter o produto desejado.
1.4. Método geral C: alquilação de derivados de indazolol R1 H R1 H N 2 N N + X R
N HO X = Br, I, OTf O R2
[00797] Uma mistura de indazolol (1 equivalente), haleto de alquila (ou triflato de alquila) (1 a 1,1 equivalente) e K2CO3 (1 a 2 equivalentes) em DMF é agitada em temperatura ambiente ou 60 a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação é diluíd a com um solvente orgânico, a mistura é submetida a uma preparação aquosa e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é triturado com um solvente apropriado e o sólido resultante é secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. Cromatografia de coluna rápida pode ser aplicada para também purificar o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método C: síntese de intermediário 4, 6-bromo- 5-(ciclopropilmetóxi)-1H-indazol
H H Br N Br N
N N Br + O
HO
[00798] Uma mistura de 6-bromo-1H-indazol-5-ol (300 mg, 1,4 mmol, 1 equivalente), 1-(bromometil)ciclopropano (155 µl, 1,55 mmol, 1,1 equivalente) e K2CO3 (389 mg, 2,8 mmol, 2 equivalentes) em DMF (1,9 mL) é agitada a 60°C dura nte aproximadamente 16 horas. A reação é diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada aquosa é extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas são lavadas (água e salmoura), secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 97:3) para fornecer o produto desejado. Intermediário 5: 6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-indazol
H H Cl N Cl N
N N Br + O
HO
[00799] Uma mistura de 6-cloro-1H-indazol-5-ol (17,9 g, 106 mmol, 1 equivalente), 1-(bromometil)ciclopropano (10,3 mL, 106 mmol, 1 equivalente) e K2CO3 (14,7 g, 106 mmol, 1 equivalente) em DMF seco (150 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é agitada a 60°C durante 2 horas. NaI (1,59 g, 10,6 mmol, 0,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada a 70°C durante 6 horas. A reação é diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada aquosa é extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas são lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo é purificado por trituração e cromatografia de coluna rápida (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila, 80:20 a 70:30) para fornecer o produto desejado. Síntese de intermediário alternativa 5: 6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H- indazol ii iii iv i Etapa i: 2-cloro-5-metil-4-nitro-fenol
[00800] Nitrato de sódio (1,0 equivalente, 13,8 g, 0,20 mol) dissolvido em água (40 mL) é lentamente adicionado a uma solução de 5-metil-2-clorofenol (1,0 equivalente, 28,5 g, 0,20 mol) em ácido acético (60 mL) e H2SO4 (0,75 equivalente, 8 mL, 0,15 mol) resfriado com um banho de gelo. A adição é exotérmica e, desse modo, a adição é realizada durante 2 horas, ao memso tempo em que mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Uma vez que a adição é contemplada, a mistura de reação é agitada durante 30 minutos a 0 a 10 °C. A mistura de reação é em seguida despejada e m um volume grande de água gelada (500 mL). A suspensão é filtrada e o resíduo laranja lavado com água. O sólido é secado no funil de vidro sinterizado. O sólido laranja é em seguida adicionado em porções a uma solução de ácido cítrico a 70% (1,4 equivalente, 18 mL, 0,28 mol) em água (60 mL). A suspensão espessa é agitada a 45 a 50 °C durante 3 horas. A mistura de reação é despejada em um volume grande de água gelada (500 mL). A suspensão é em seguida filtrada e o sólido filtrado lavado com água. O material resultante é secado para fornecer o produto esperado. Etapa ii: 1-cloro-2-(ciclopropilmetóxi)-4-metil-5-nitro-benzeno
[00801] (bromometil)ciclopropano (1,1 equivalente, 17,5mL, 0,18 moles) é adicionado a uma suspensão de 2-cloro-5-metil-4-nitro-fenol (1,0 equivalente, 30,7 g, 0,164 moles) e carbonato de potássio (1,5 equivalente, 33,9 g, 0,245 mol) em NMP (150 mL). A mistura de reação é em seguida aquecida a 80°C durante 2 horas . A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e despejada em água gelada (600 mL). A suspensão é filtrada e o sólido lavado sucessivamente com água e heptano (60 mL). O sólido é secado para fornecer o produto esperado. Etapa iii: 5-cloro-4-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-anilina
[00802] Pó de zinco (6,0 equivalentes, 60,0 g, 0,916 mol) é adicionado em porções a uma suspensão de 1-cloro-2- (ciclopropilmetóxi)-4-metil-5-nitro-benzeno (1,0 equivalente, 36,9 g, 0,153 mol) e cloreto de amônio (10 equivalentes, 136 g, 1,527 mol) em MeOH/EtOAc/água (180 mL, 180 mL, 180 mL). Durante a adição de pó de zinco, a temperatura de reação é mantida abaixo de 30°C com um banho de água gelada. A mistura de reação é agitada a 20 °C durante 20 minutos. A mistura de reação é filtrada em Celita. A massa é lavada com EtOAc (200 mL). A fase aquosa é extraída com EtOAc (100 mL), as fases orgânicas combinadas são lavadas com NaCl aquoso, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto é ressuspenso em metanol/água (20 mL/5mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A suspensão é filtrada e o sólido lavado com heptano (50 mL). O sólido é em seguida secado para fornecer o produto esperado. Etapa iv: 6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-indazol
[00803] 5-cloro-4-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-anilina (1,0 equivalente, 21,0 g, 0,099 mol) e dissolvido em tolueno (100 mL). Anidrido acético (1,5 equivalente, 14,1 mL, 0,149 mol) e nitrito de terc-butila (1,5 equivalente, 17,7mL, 0,149 mol) são sucessivamente adicionados. A mistura de reação é agitada a 95 °C durante 2 horas e 30 minutos. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e concentrada. Metanol (50 mL) é adicionado ao resíduo. Amônia a 7 M em MeOH (3,0 equivalentes, 43 mL, 0,300 mol) é em seguida adicionado à suspensão. Sendo a adição exotérmica, um banho de gelo é usado para refriar a mistura de reação. Após a adição, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até a conclusão. Água (50 mL) é adicionada e a precipitação ocorreu após alguns minutos. A suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e filtradas. O sólido é lavado com água (50 mL) e secado no funil de vidro sinterizado durante a noite. Uma segunda safra é obtida do filtrado. As duas safras são combinadas e ressuspensas em MTBE/heptano 1:1 (100 mL) durante 30 minutos em temperatura ambiente. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com heptano e secado para fornecer o produto esperado.
1.5. Método geral D: N alquilação de derivados de indazol com eletrófilo bicíclico
O O 1 H R4 R4
R N N N N + R3 N R3
N R2 O
X N X = Br, OMs O N R2 R1
[00804] Uma mistura de derivado de indazol (1 equivalente), eletrófilo bicíclico (1 equivalente) e NaHCO3 (3 equivalentes) em 1,4- dioxano é agitada durante 24 a 70 horas a 100°C. A mistura de reação é diluída com um solvente orgânico, a mistura é submetida a uma preparação aquosa e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é triturado com um solvente apropriado e o sólido resultante é secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. Cromatografia de coluna rápida pode ser aplicada para também purificar o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método D: síntese de intermediário 6, 2-[4-[[6- cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il] propanoato de etila
O O O N
H O N O Cl N N
N N O O N
N O Br Cl
[00805] Uma mistura de 6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-indazol (7,54 g, 34 mmol, 1 equivalente), 2-[4-(bromometil)-1-oxo-ftalazin-2- il]propanoato de etila (11,5 g, 34 mmol, 1 equivalente) e NaHCO3 (8,57 g, 102 mmol, 3 equivalentes) em 1,4-dioxano (85 mL) é agitada a 100°C durante aproximadamente 70 horas. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila, 85:15 a 70:30) para fornecer o produto desejado.
1.6. Método geral E: bromação de isobenzofuran-1-ona derivados
O O
R O R O Br
[00806] Uma mistura de derivado de isobenzofuran-1-ona (1 equivalente), N-bromossuccinimida (1,05 equivalente) e peróxido de dibenzoíla (0,05 a 0,1 equivalente) em CCl4 são agitados a 80 a 110°C durante 2 a 6 horas. Um precipitado por ser formado e filtrado. A mistura orgânica é concentrada e o resíduo é dividido entre DCM e água. As duas fases são separadas e a camada orgânica é secada e a camada orgânica é concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método E: síntese de intermediário 7, 3-bromo- 5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona
O O O O F
F Br
[00807] Uma mistura de 5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona (1 g, 6,6 mmol, 1 equivalente), N-bromossuccinimida (1,2 g, 6,8 mmol, 1,03 equivalente) e peróxido de dibenzoíla (111 mg, 0,5 mmol, 0,07 equivalente) em CCl4 é agitada a 80°C durante 1,5 hora. O precipitado é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo é dividido entre DCM e água. As duas camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas (filtradas através do separador de fase) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.7. Método geral F: formação de sais de fosfônio de derivados de isobenzofuranona
O O
R O R O Br + Ph Ph P - Ph Br
[00808] Uma mistura de derivado de isobenzofuranona (1 equivalente) e PPh3 (0,95 equivalente) em acetonitrila é agitada a 65 a 85°C durante 6 horas. A mistura de reação é concent rada e o produto desejado é triturado com o solvente apropriado para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método F: síntese de intermediário 8, brometo de (6-fluoro-3-oxo-1H-isobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfônio
O O O O
F F Br + Ph Ph P - Ph Br
[00809] Uma mistura de 3-bromo-5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona (1,5 g, 6,4 mmol, 1 equivalente) e PPh3 (1,6 g, 6,1 mmol, 0,95 equivalente) em acetonitrila (18 mL) é agitada a 65°C durante 6 horas. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é triturado com MTBE para fornecer o produto desejado. Intermediário 9: 5-bromo-3-hidróxi-3H-isobenzofuran-1-ona
O O
O O Br Br Br OH
[00810] A uma suspensão de 5-bromo-3-bromo-3H-isobenzofuran- 1-ona (7 g, 24,1 mmol, 1 equivalente) em água (40 mL), é adicionado hidróxido de potássio em pó (2,7 g, 49 mmol, 2 equivalentes), e a mistura é refluxada durante 2 horas. Após resfriamento, bissufato de potássio (2 g) é adicionado, e a camada aquosa é extraída com acetato de etila (150 mL). Em seguida, a camada aquosa é acidificada com HCl a pH 2 a 3 e a camada orgânica é extraído duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas (filtradas através do separador de fase) e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 10: 5-bromo-3-dimetoxifosforil-3H-isobenzofuran-1- ona
O O
O O Br Br
OH O P O O
[00811] A uma solução de metóxido sódio (25%) em metanol (20 mL) é adicionada fosfito de dimetila a 0°C, e a solução é agitada a 0°C durante 10 minutos. Uma suspensão de 5-bromo-3- hidróxi-3H- isobenzofuran-1-ona (5,3 g, 23,2 mmol, 1 equivalente) em metanol anidroso (30 mL) é lentamente adicionado e a mistura de reação deixada aquecer para temperatura ambiente durante um período de 1 hora. A solução é em seguida resfriada para 0°C e á cido metanossulfônico (3,31 mL, 51 mmol, 2,2 equivalentes) é adicionada gota a gota. Após a adição, a mistura é concentrada em um evaporador rotatório. O concentrado é dividido entre DCM (200 mL) e água (100 mL). Os materiais orgânicos foram lavados com salmoura (50 mL), secados (filtradas através do separador de fase) e concentrada. O resíduo é secado sob vácuo para produzir o composto do título. Intermediário 11: (2Z)-2-(6-bromo-3-oxo-isobenzofuran-1-ilidene)acetato de etila
O O
O O Br Br
O P O O O O
[00812] 5-bromo-3-dimetoxifosforil-3H-isobenzofuran-1-ona (7,36 g, 23 mmol, 1 equivalente) e dissolvido em THF, seguido pela adição de glioxilato de etila, 50% (4,69 mL, 23 mmol, 1,0 equivalente) e, em seguida, trietilamina (3,5 mL, 25,3 mmol, 1,1 equivalente). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura é evaporada parcialmente; água (100 mL) e acetato de etila (200 mL) foram evaporados. As camadas foram separadas e a camada orgânica é lavada com solução de ácido cítrico aquosa (1M) e salmoura. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.
1.8. Método geral G: Reação Wittig de sais de fosfônio de derivados de isobenzofuranona
O O
O R1 O + R1 O 2
R + Ph Ph P - R2 Ph Br
[00813] Terc-butóxido de potássio (1,1 equivalente) é adicionado a uma solução resfriada do aldeído (1 equivalente) e do sol de fosfônio
(1 equivalente) em acetonitrila seca. A mistura resultante é deixada alcançar temperatura ambiente e é agitada durante aproximadamente 1,5 hora. A reação é extinta com água, diluída com um solvente orgânico, a mistura é submetida a uma preparação aquosa e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é triturado com um solvente apropriado e o sólido resultante é secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método G: síntese de intermediário 12, (3Z)-3- [[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-2- il]metileno]isobenzofuran-1-ona Si Cl
O O F N O O O O F
O F O + + Ph N F Ph P - O Si Ph Br Cl
[00814] Terc-butóxido de potássio (187 mg, 1,67 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado a uma solução resfriada do 5-cloro-6-(2,2- difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-2-carbaldeído (591 mg, 1,5 mmol, 1 equivalente) e brometo de (3-oxo-1H-isobenzofuran-1-il)- trifenil-fosfônio (720 mg, 1,5 mmol, 1 equivalente) em acetonitrila seca (48 mL). A mistura resultante é deixada alcançar temperatura ambiente e é agitada durante 1,5 hora. A reação é extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 13: (2Z)-2-(7-bromo-3-oxo-isobenzofuran-1- ilideno)acetato de etila
O O
O O Ph O Br P+ Ph Br Ph Br - O
[00815] Trietilamina (1,5 mL, 10,8 mmol, 1,2 equivalente) é adicionada a uma solução resfriada do glioxilato de etila (2,4 mL, 11,7 mmol, 1,3 equivalente, 50% em tolueno) e o (7-bromo-3-oxo-1H- isobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfônio (5 g, 9,02 mmol, 1 equivalente) em DCM seco (90 mL). A mistura resultante é deixada alcançar temperatura ambiente e é agitada durante aproximadamente 4 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, éter de petróleo/dietil éter 80:20 a 50:50) para fornecer o produto desejado. Intermediário 14: ácido 2-(3-oxoisobenzofuran-1-ilideno)acético
O O O O O O OH
[00816] Anidrido ftálico (275 g, 1,85 mol, 1 equivalente), acetato de potássio (182 g, 1,85 mol, 1 equivalente) e anidrido acético (369 mL) são agitados a 145 a 150°C durante 10 minutos e em seguida a 140°C durante 20 minutos. A mistura é deixada alcançar 80°C em aproximadamente 1 hora. 3 volumes de água são adicionados à mistura. O precipitado é filtrado, lavado com água morna e secado durante 30 minutos. O sólido é também lavado com acetona e etanol. O sólido é secado sob vácuo para fornecer o produto desejado.
1.9. Método geral H: Reação de Wittig de derivados de anidrido
O O PPh 3 R1 O + R1 O 3 2 R R R2 O R3
[00817] Uma solução do derivado de anidrido (1 equivalente) e do ilídio (1,1 equivalente) em DCM é refluxado durante 3 a 16 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. O produto desejado pode ser também purificado por trituração ou por cromatografia de coluna rápida. Exemplo ilustrativo de método H: síntese de intermediário 15, 2-(3- oxoisobenzofuran-1-ilideno)acetato de terc-butila
O O O
O O + O PPh 3
O O O
[00818] Uma solução de anidrido ftálico (1,7 g, 12,09 mmol, 1 equivalente) e 2-(trifenil-λ5-fosfanilideno)acetato de terc-butila (5 g, 13,3 mmol, 1,1 equivalente) em DCM é refluxada durante 3 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, éter de petróleo/dietil éter 80:20 a 50:50) para fornecer o produto desejado. Intermediário 16: 5-bromo-3-metileno-isobenzofuran-1-ona
O O Br O Br O Ph P+ Ph Ph Br-
[00819] Uma solução de anidrido ftálico (1,7 g, 12,09 mmol, 1 equivalente) e 2-(trifenil-λ5-fosfanilideno)acetato de terc-butila (5 g, 13,3 mmol, 1,1 equivalente) em DCM é refluxada durante 3 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, éter de petróleo/dietil éter 80:20 a 50:50) para fornecer o produto desejado.
1.10. Método geral I: formação de derivados de ftalzinona e ftalazina
O O
NH R1 O R1
N R2 R2 3
R R3
[00820] Uma solução do derivado do isobenzofurana (1 equivalente) e hidrazina (1,5 a 3 equivalentes) em etanol ou 2- isopropanol é agitada a 80 a 110°C drante aproximad amente 16 horas. O produto desejado precipitado é fitrado e lavado com o solvente apropriado. Alternativamente, a reação é diluída com um solvente orgânico, a mistura sofre um trabalho aquoso que envolve uma lavagem ácida e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é triturado com o solvente apropriado para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método I: síntese de intermediário 17, ácido 2- (4-oxo-3H-ftalazin-1-il)acético
O O NH O N O HOOC OH
[00821] Uma solução de ácido 2-(3-oxoisobenzofuran-1- ilideno)acético (20 g, 105 mmol, 1 equivalente) e monoidrato de hidrazina (13 mL, 260 mmol, 2,5 equivalentes) em etanol é agitada a 85°C durante 2 horas e em seguida em temperatura am biente durante aproximadamente 16 horas. O precipitado é filtrado e lavado etanol para fornecer o produto desejado, que é também secado por dissolução e concentração subsequente de THF. Intermediário 18: 2-(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)acetato de metila
O O NH NH N N O O OH O
[00822] SOCl2 (9,6 mL, 132 mmol, 1,2 equivalente) é adicionada gota a gota durante 10 a 15 minutos a uma solução de ácido 2-(4-oxo- 3H-ftalazin-1-il)acético (110 mmol, 1 equivalente) em metanol (320 mL). A mistura é agitada durante 6 horas a 75°C. O precipitado é filtrado e suspenso em uma mistura de acetato de etila/NaHCO3 saturado. A mistura resultante é agitada vigorosamente e as duas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada (HCl a 1M), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.11. Método geral J: derivados de alquilação de ftalzinona, ftalazina e isoquinolinona
O O R4
NH N R1 + R4 X R1
A A R2 R2 R3 R3 A = CH, N
[00823] Uma mistura de derivado de ftalazinona, ftalazina ou isoquinolinona (1 equivalente), agente de alquilação (1 equivalente, tipicamente haleto de alquila) e Cs2CO3 ou K2CO3 (1 a 2 equivalentes) em DMF ou DMA, é agitada a 20 a 120°C durante 1 a 1 6 horas. A mistura de reação é diluída com um solvente orgânico, a mistura é submetida a uma preparação aquosa e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é tipicamente triturado com um solvente apropriado para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método J: síntese de intermediário 19, 2-[3-(2- terc-butóxi-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]acetato de metila
O O O NH N N N O O O O O
[00824] Uma mistura de 2-(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)acetato de metila (5 g, 23 mmol, 1 equivalente), bromoacetato de terc-butila (3,4 mL, 23 mmol, 1 equivalente) e Cs2CO3 (15 g, 46 mmol, 2 equivalentes) em DMF (100 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação é diluída com etila. A mistura resultante é lavada
(NaHCO3 saturado, água) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.12. Método geral K: alquilação de ftalzinona derivatives
O O R4
NH N R1 + R4 X R1
N N R2 R2 R3 R3
[00825] NaH (1 a 2,1 equivalentes) é adicionado a uma mistura de derivado de ftalazinona (1 equivalente) em DMF seco a 0°C. A mistura resultante é deixada alcançar temperatura ambiente e é agitada durante 10 minutos. O agente de alquilação (1 a 2 equivalentes) é adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. A reação é extinta com água e a mistura resultante é diluída com um solvente orgânico e a mistura passa por uma preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é triturado com um solvente apropriado para fornecer o produto desejado. O produto pode ser também purificado por cromatografia de coluna rápida. Exemplo ilustrativo de método K: síntese de intermediário 20, 2-[4-[[7- cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acetato de etila
O O NH O N
N O N O + Br
O N N
N O N O Cl Cl
[00826] Óleo mineral a 60% de NaH (10 mg, 0,26 mmol, 2,1 equivalente) é adicionado a uma mistura de 4-[[7-cloro-6- (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-2H-ftalazin-1-ona (50 mg, 0,12 mmol, 1 equivalente) em DMF seco (2 mL) a 0°C. A mistura resultante é deixada alcançar temperatura ambiente e é agitada durante 10 minutos. Bromoacetato de etila (28 µl, 0,25 mmol, 2,0 equivalentes) é adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação é extinta com água e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 98,5:1,5) para fornecer o produto desejado. Intermediário 21: 2-bromo-1-morfolino-etanona
O O Br O N Br Br
[00827] Morfolina (1,3 mL, 87 mmol, 2 equivalentes) é adicionada gota a gota durante 15 minutos a uma solução resfriada (-46°C) de brometo de 2-bromoacetila (0,65 mL, 7,4 mmol, 1 equivalente) em DCM seco (35 mL). Após a adição, a mistura de reação é deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura é lavada (NH4Cl saturado, NaHCO3 e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.13. Método geral L: hidrólise básica de derivados de ésteres carboxílicos de ftalzinona e ftalazina
O O R 3 R3 N 1 N R1 R
N N R2 R2
O O
O OH R4 R 4 = Me, Et
[00828] Uma mistura de derivado de éster (1 equivalente) e LiOH.H2O (1 a 2 equivalentes) em 1:1 de metanol/água é agitada durante 1 a 2 horas em temperatura ambiente. A camada aquosa é acidificada para pH 1 a 5 e extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Alternativamente, o produto desejado é obtido de precipitação e filtração da solução acídica. Exemplo ilustrativo de método L: síntese de intermediário 22, ácido 2- [3-(2-terc-butóxi-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]acético
O O O O N N N O N O O OH O O
[00829] Uma mistura de 2-[3-(2-terc-butóxi-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acetato de metila (7,6 g, 23 mmol, 1 equivalente) e LiOH.H2O (1,4 g, 34,5 mmol, 1,5 equivalente) em 1:1 de metanol/água (60 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura pode ser diluída (água) e lavada (dietil éter). A camada aquosa é acidificada para pH 2 a 3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.14. Método geral M: hidrólise básica de derivados de ésteres carboxílicos de ftalzinona, ftalazina e isoquinolinona
O O R 3 R3 1 N 1 N
R R
A A R2 R2
O O 4 R = Me, Et OH
O R4 A = CH, N
[00830] Uma mistura de derivado de éster (1 equivalente) e LiOH.H2O (1 a 2 equivalentes) em 1:1 de água/THF é agitada durante 1 a 5 h a 0°C a temperatura ambiente. A camada aquo sa é acidificada para pH 1 a 5 e extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método M: síntese de intermediário 23, ácido 2- [3-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-il)-4-oxo-ftalazin-1-il]acético
O O O O N N N O N O N N O OH O O
[00831] Uma mistura de 3-[4-(2-metóxi-2-oxo-etil)-1-oxo-ftalazin-2- il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 5,95 mmol, 1 equivalente) e LiOH.H2O (500 mg, 11,9 mmol, 2 equivalentes) em 1:1 de metanol/THF (34 mL) é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação é extinta com NH4Cl saturado e a mistura é extraída com acetato de etila. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (filtração através de separador de fase) e concentrada. A camada aquosa foi também acidificada com HCl a 1M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada (salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. Os dois resíduos foram combinados para fornecer o produto desejado. Intermediário 24: ácido 2-[6-metóxi-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acético
O O
O O Br N
N O N N N O N O O O O OH
[00832] A uma mistura de 2-[6-bromo-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]acetato de terc-butila (200 mg, 0,5 mmol, 1 equivalente), tBuXPhosPdG3 de tetrametila (42 mg, 0,05 mmol, 0,1 equivalente) e Cs2CO3 (244 mg, 0,75 mmol, 1,5 equivalente) são adicionados metanol seco (0,3 mL) e tolueno (3 mL). A mistura é desgaseificada com N2 e em seguida aquecida durante a noite a 70°C. Água e acetato de etila foram evaporados. A camada aquosa é acidificada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas.
1.15. Método geral N: hidrólise ácida de ftalzinona terc-butyl derivados de ésteres carboxílicos
O O R 3 R3 N 1 N R1 R
N N R2 R2
O O O OH
[00833] Uma solução do derivado de ácido terc-butil carboxílico em 3:1 a 4:1 de DCM/TFA é agitada durante 5 a 72 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é dividido entre uma fase aquosa e um solvente orgânico. Após preparação, a camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método N: síntese de intermediário 25, ácido 2- [6-morfolino-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]acético
O O O O O O N N N N N N N O N O OH O O O
[00834] Uma solução de 2-[6-morfolino-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]acetato terc-butílico (150 mg) em 3:1 DCM/TFA (4 mL) é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é dividido entre dietil éter e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi acidificada e extraída (acetato de etila). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.16. Método geral O: formação de derivados ftalazinona substituídos por reação de isobenzofuranos com hidrazinas substituídas
H O
O N R4 H2 N R4 N R1 O + R1
N R2 R2 R3 R3
[00835] Uma solução do derivado do isobenzofurana (1 equivalente) e hidrazina substituída (2 equivalentes) em etanol é agitada a 80 a 90°C durante 2 horas. O solvente é r emovido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método O: síntese de intermediário 26, ácido 2- (3-ciclopropil-4-oxo-ftalazin-1-il)acético
O O N
O N + HN NH2
OH O OH O
[00836] Uma solução de ácido (2E)-2-(3-oxoisobenzofuran-1- ilideno)acético (300 mg, 1,58 mmol, 1 equivalente) e cloridrato de ciclopropilidrazina (342 mg, 3,16 mmol, 2 equivalentes) em etanol (15 mL) é agitada a 85°C durante 2 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 80:20) para fornecer o produto desejado. Intermediário 27: 2-(7-metóxi-4-oxo-3H-ftalazin-1-il)acetato de metila
O O NH NH
N N Br O
O O O O
[00837] A um acetato e uma mistura de 2-(7-bromo-4-oxo-3H-
ftalazin-1-il)acetato de etila (200 mg, 0,5 mmol, 1 equivalente), tBuXPhosPdG3 de tetrametila (42 mg, 0,05 mmol, 0,1 equivalente) e Cs2CO3 (244 mg, 0,75 mmol, 1,5 equivalente) são adicionados metanol seco (0,3 mL) e tolueno (3 mL). A mistura é desgaseificada com N2 e em seguida aquecida durante a noite a 70°C. Água e acetato de etila foram evaporados. As camadas foram separadas e a camada orgânica é extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas sobre fsulfato de sódio, filtradas e evaporadas. Intermediário 28: 2-acetil-5-metóxi-benzoato de metila Br O O
O O O O O
[00838] Acetato de paládio (6 mg, 0,03 mmol, 0,07 equivalente) é adicionado a uma solução desgaseificada de 2-bromo-5-metóxi- benzoato de etila (100 mg, 0,408 mmol, 1 equivalente), n-butil vinil éter (0,26 mL, 2,04 mmol, 5,0 equivalentes), trietilamina (0,07 mL, 0,530 mmol, 1,3 equivalente) e trifenilfosfina (16 mg, 0,061 mmol, 0,15 equivalente) em acetonitrila seca (1 mL). A mistura é agitada durante 15 horas a 100°C. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em THF (2 mL) e HCl a 2 N (2 mL) é adicionado. A mistura é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação é extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica é lavada com água, filtrada através de um evaporador de fase e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 29: 7-metóxi-4-metil-2H-ftalazin-1-ona
O N O NH O O O O
[00839] Uma solução do 2-acetil-5-metóxi-benzoato de metila (1 equivalente) e hidrato de hidrazina (0,08 mL, 1,22 mmol, 2 equivalentes) em isopropanol (1 mL) é agitada a 100°C durante 2,5 horas. O precipitado é filtrado e lavado com MTBE para fornecer o produto desejado. Intermediário 30: 2,3,5,6,7,8-hexahidroftalazina-1,4-diona
O O NH O NH O O
[00840] Hidrato de hidrazina a 78% (1,6 mL, 25,61 mmol, 1,3 equivalente) é adicionado lentamente a uma solução de 3,4,5,6- tetraidroanidrido ftálico (3 g, 19,7 mmol, 1 equivalente) em iPrOH (24 mL) a 0° C. A mistura é deixada aquecer em temp eratura ambiente durante 5 minutos e em seguida é aquecida em 90° C durante 3 horas. Um precipitado é formado e filtrado. O precipitado é lavado com H2O (3 x 30 mL). Para remover a água residual, o sólido é dissolvido em THF e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir o produto desejado. Intermediário 31: 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetraidroftalazina O Cl
NH N
NH N O Cl
[00841] Uma solução de cloreto de fosforila (8,8 mL) e 2,3,5,6,7,8- hexahidroftalazina-1,4-diona (3,2 g, 19,28 mmol, 1 equivalente) é agitada a 90°C durante 4 horas. O excesso de cloret o de fosforila é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DCM (10 mL), em seguida, lentamente adicionado a uma mistura de água gelada. O pH é ajustado para 7 a 8 pela adição de NaHCO3 sólido. A camada aquosa é extraída com DCM. A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 32: 4-cloro-5,6,7,8-tetraidro-2H-ftalazin-1-ona Cl O
N NH
N N Cl Cl
[00842] Uma solução de 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetraidroftalazina (2,8 g, 13,9 mmol, 1,0 equivalente), ácido acético (30 mL) e água (7 mL) é agitada a 110°C durante 4 horas. A reação é resfria da para temperatura ambiente. Um precipitado é formado e filtrado, em seguida lavado com água. O sólido é secado na linha de alto vácuo para fornecer o produto desejado. Intermediário 33: 4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-3H-ftalazina-1-carbonitrila
O O NH NH N N
CN Cl
[00843] A uma solução desgaseificada de 4-cloro-5,6,7,8-tetraidro- 2H-ftalazin-1-ona (300 mg, 1,6 mmol, 1 equivalente) em DMF seco (2 mL) são adicionados cianeto de zinco (249 mg, 2,12 mmol, 1,3 equivalente), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (75 mg, 0,08 mmol, 0,05 equivalente), e 1,1'-bis(difenilfosphino) ferroceno (72 mg, 0,13 mmol, 0,08 equivalente). A reação é agitada a 135°C durante 2 horas. A mistura é filtrada em celi ta. O filtrado é diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com solução saturada de NaHCO3 (3x50 mL). A camada orgânica é lavada (salmoura), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado.
Intermediário 34: 4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-3H-ftalazina-1-ácido carboxílico
O O NH NH N N CN O OH
[00844] A uma solução de 4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-3H-ftalazina-1- carcarbonitrila (75 mg, 0,4 mmol, 1 equivalente) em etanol (1 mL) é adicionado carboidrato de hidróxido de bário (326 mg, 1,03 mmol, 2,4 equivalentes). A reação é agitada a 85°C durante 8 horas. Um precipitado marrom é fitrado e lavado com etanol. O sólido formado é redissolvido em acetato de etila e H2O. A camada aquosa é acidificada com hCl a 6M até pH 1, em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 35: 4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-3H-ftalazina-1-carboxilato de etila
O O NH NH N N O OH O O
[00845] A uma solução de ácido 4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-3H- ftalazina-1-carboxílico (83 mg, 0,4 mmol, 1 equivalente) em etanol (0,7 mL) é adicionado ácido sulfúrico (0,2 mL). A reação é agitada a 85°C durante a noite. A reação é concentrada a vácu o. O resíduo é diluído com acetato de etila e H2O. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 36: 4-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetraidro-2H-ftalazin-1-ona
O O NH NH N N O O OH
[00846] A uma solução de 4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-3H-ftalazina-1- carboxilato de etila (95 mg, 0,4 mmol, 1 equivalente) em etanol (2 mL) é adicionado boroidrato de sódio (59 mg, 1,29 mmol, 3,0 equivalentes). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação é dividida entre acetato de etila e H2O. A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 37: 2-[4-(metilsulfoniloximetil)-1-oxo-5,6,7,8- tetraidroftalazin-2-il]propanoato de etila
O O O O N N N O N O OH O O S O
[00847] Mesilcloreto (0,06 mL, 0,856 mmol, 1,2 equivalente) é adicionado a uma solução resfriada do 2-[4-(hidroximetil)-1-oxo- 5,6,7,8-tetraidroftalazin-2-il]propanoato de etila (200 mg, 0,713 mmol, 1,0 equivalente) e a trietilamina (0,15 mL, 1,07 mmol, 1,5 equivalente) em DCM seco (2,4 mL). A reação é extinta com água; DCM e NaHCO 3 saturado são adicionados. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 38: 2-[7-metilsulfonil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acetato de etila
O O O O N N N N N O
O N O Br S
O O O O O
[00848] Os reagentes seguintes foram combinados em um frasco de 5 mL com uma barra de agitação: metabissulfeto de potássio (202 mg, 0,91 mmol, e equivalentes), brometo de tetraetilamônio (105 mg, 0,5 mmol, 1,1 equivalente), formato de sódio (68 mg, 1 mmol, 2,2 equivalentes), acetato de paládio (5 mg, 0,023 mmol, 0,05 equivalente), trifenilfosfina (18 mg, 0,068 mmol, 0,15 equivalente), 1,10- fenantrolina (12,2 mg, 0,068 mmol, 0,15 equivalente), e DMSO (2,0 mL). A mistura é desgaseificada sob N2. Em seguida, 2-[7-bromo- 3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]acetato de etila (200 mg, 0,45 mmol, 1 equivalente) é adicionado, a mistura é agitada a 75°C (temperatura externa) durante 3,25 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Metanol é adicionado e a mistura resultante é filtrado através de celita. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. À solução de DMSO crua resultante é adicionado Mel (30µL, 0,5 mmol, 1,1 equivalente) e a mistura é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura é diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL), o extrato orgânico combinado é lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Intermediário 39: ácido 2-[6-ciano-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acético
O O O O Br N N
N N N N O N O O O O O
[00849] A um frasco de 2 mL foram adicionados 2-[6-bromo-3-(2- morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]acetato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, 1,0 equivalente), cianeto de zinco (Cuidado: altamente tóxico) (21 mg, 0,17 mmol, 1,0 equivalente), Pddppf (16 mg, 0,02 mmol, 0,11 equivalente), formato de zinco desidratado (1,5 mg, 0,01 mmol, 0,05 equivalente) e DMA (1 mL). A suspensão resultante é aquecida sob nitrogênio para 150°C durante 10 minut os no µw. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e diluída com 10 mL de EtOAc. A suspensão resultante é filtrada sobre celita e a massa é enxaguada com EtOAc (15 mL). O produto é isolado lavando- se o filtrado com 5% de NH4OH (1 x 10 mL) e água. A camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura para fornecer o produto desejado. Intermediário 40: 2-[6-morfolino-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acetato de terc-butila
O O O O O Br N N N
N N N O N O O O O O
[00850] Um frasco é carregado com morfolina (104 µL, 1,2 mmol, equivalente), RuPhosprecatG2 (20 mg, 0,026 mmol, 0,06 equivalente) e Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol, 3,0 equivalentes) e 2-[6-bromo-3-(2- morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]acetato de terc-butila (200 mg, 0,43 mmol, 1,0 equivalente). O tubo de teste é selado com uma tampa forrada com um septo de teflon descartável, evacuado, purgado e desgaseificado com N2. A mistura é agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). O solvente é filtrado e evaporado para fornecer o produto desejado. Intermediário 41: 4-cloro-5-etóxi-2-nitro-anilina
O2N Cl O2N Cl H 2N F H 2N O
[00851] Uma solução de 4-cloro-5-fluoro-2-nitro-anilina (1g, 5,25 mmol) em EtOH absoluto (10 mL) é adicionada em temperatura ambiente a uma solução de etóxido de sódio (20% de solução em etanol, 2 mL, 1,1 equivalente) em EtOH absoluto (15 mL). A mistura de reação é aquecida até refluxo. Após 3 horas, 310 µL de NaOEt (20% de solução em EtOH, 0,2 equivalente) são adicionados à mistura, e o aquecimento é continuado durante mais 3 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o pH da mistura de reação é ajustado para ~pH 3 a 4 por meio da adição de algumas gotas de HCl aquoso a 2N. O precipitado resultante é isolado e secado sob vácuo, para fornecer o produto desejado. Intermediário 42: 4-amino-3-cloro-2-(2,2-difluoroetóxi)-5-nitro-benzonitrila O2N CN O2N CN
F F H 2N O H 2N O Cl F
F
[00852] N-cloro-succinimida (147 mg, 2,16 mmol, 1,05 equivalente) é adicionada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 4-amino-2-(2,2-difluoroetóxi)-5-nitro-benzonitrila (500 mg, 2,06 mmol) em acetonitrila seca (100 mL). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é aquecida a 60°C durante 3,5 horas. O solvente é rem ovido. O resíduo é dividido entre acetato de etila (100 mL) e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa é mais uma vez extraída com acetato de etila; a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada sob vácuo, até o produto desejado.
1.17. Método geral P: reação de SNAr de alcoolatos sobre substratos aromáticos ativados
O2N Cl O2N Cl + HO 2
R H 2N A X H 2N A O R2 X = F, A = CH, CF X = Cl, A = N
[00853] Uma mistura de terc-butóxido de potássio (1,2 equivalentes) e álcool (11 a 13 equivalentea) em THF seco é agitada durante 15 a 30 minutos a 0°C. Uma solução do compo sto aromático ativado (1 equivalente) em THF é adicionada gota a gota ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura a 0°C. A reação é agitada a 70°C durante 1 a aproximadamente 16 horas. A mistur a é dividida entre água e um solvente orgânico. O pH é ajustado para 4 e as duas camadas são separadas. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. O produto desejado pode ser também purificado por cromatografia de coluna rápida. Exemplo ilustrativo de método P: síntese de intermediário 43, 4-cloro- 5-(ciclopropilmetóxi)-2-nitro-anilina OH O2 N Cl O2N Cl + H2 N F H 2N O
[00854] Uma mistura de terc-butóxido de potássio (3,5 g, 31,5 mmol, 1,2 equivalentes) e metanol ciclopropílico (23 mL, 289 mmol, 11 equivalente) em THF seco (25 mL) é agitada durante 30 minutos a 0°C. Uma solução de 4-cloro-5-fluoro-2-ni tro-anilina (5 g, 26 mmol, 1 equivalente) em THF seco (25 mL) é adicionada gota a gota durante 30 minutos ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura a 0°C. A reação é agitada a 70°C durant e 2 horas. A mistura é dividida entre água e acetato de etila. A mistura é agitada vigorosamente a 0°C enquanto o pH é ajustado para 4 adicionando-se HCl a 2N. As duas camadas são separadas e a camada aquosa é também extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila 90:10 a 70:30) para fornecer o produto desejado. Intermediário 44: terc-butil éster de ácido (4-metoxicarbonilmetil-1-oxo- 1H-isoquinolin-2-il)-acético
O O O O N N O O
O Br
O
[00855] Uma mistura de Pd2(alil)2Cl2 (7,3 mg, 0,02 mmol, 0,02 equivalente), BINAP (37 mg, 0,06 mmol, 0,02 equivalente), DMAP (12 mg, 0,10 mmol, 0,10 equivalente) e malonato de potássio de metila (234 mg, 1,50 mmol, 1,50 equivalente) são misturados sob N2 em um reator de vidro. A mistura de reação é purgada 3 vezes por vácuo/ciclos de N2. A suspensão sonicada de terc-butil éster de ácido (4-bromo-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-acético (338 mg, 1,0 mmol, 1,0 equivalente) em 2 mL de mesitileno é adicionado. A mistura é agitada e purgada por vácuo/N2 uma vez. Após agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente, o reator é aquecido em um bloqueio de metal a 140°C. Após 22 horas LCMS mostra conversão completa do agente limitante. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente, dividida entre EtOAc e NaHCO3 saturado, a camada orgânica é lavada com NaCl saturado, secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporado a vácuo para produzir um óleo marrom. O material bruto é carregado sobre uma coluna de sílica Flashmaster de 20 g pré- equilibrado com 6% de EtOAc em éter de petróleo; a eluição é realizada com 6% a 50% de EtOAc em éter de petróleo sobre 12 CV, para produzir o produto desejado. Intermediário 45: terc-butil éster de ácido (3-metoxicarbonilmetil-4-oxo- 4H-cinolin-1-il)-acético
O O Br O
N N O N N O O O O
[00856] Pd2(alil)2Cl2 (33 mg, 0,09 mmol, 0,03 equivalente), Xantphos (156 mg, 0,27 mmol, 0,09 equivalente), DMAP (367 mg, 3,0 mmol, 1,00 equivalente) e malonato de potássio de metila (1,41 g, 9,0 mmol, 3,0 equivalente) são misturados em um tubo de MW sob N2. O tubo é selado e purgado 3 vezes por vácuo/ciclos de N2. Terc- butil éster de ácido (3-bromo-4-oxo-4H-cinolin-1-il)-acético (1,02 g, 3,0 mmol, 1,0 equivalente) e 9 mL de mesitileno são adicionados. A mistura é agitada e purgada por vácuo/N2 uma vez. Após agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente, a mistura é aquecida em um bloqueio de metal a 150°C. Após 6 horas, LCMS mostra conversão incompleta do agente limitante, mas nenhum aumento aparente do produto. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente, tratada com 150 mL de EtOAc, 50 mL de H2O e 50 mL de NaHCO3 saturado. A mistura bifásica resultante é agitada. Alguns alcatrões formam-se. A mistura é filtrada em um filtro de papel grosso Pall Seitz 300. O filtrado é evaporado, a camada orgânica é lavada com 50 mL de NaCl saturado, secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporada a vácuo para produzir um óleo marrom com resíduos de alcatrão preto.
[00857] O material bruto é carregado sobre uma coluna de sílica Flashmaster de 70 g pré-equilibrado com 8% de EtOAc em Petr. Eth.; a eluição é realizada com 8% a 100% de EtOAc em Petr. Eth. sobre 12 CV, para produzir o produto desejado. Intermediário 46: terc-butil éster de ácido (3-bromo-4-oxo-4H-cinolin-1- il)-acético
O
OH Br Br
N N N N O O
[00858] 3-bromocinolin-4-ol (2,25 g, 10,0 mmol, 1,0 equivalente) é misturado com THF seco a 50 mL em um frasco de RB sob N2, e agitada em temperatura ambiente. KOtBu (1,74 g, 15,5 mmol, 1,55 equivalente) é adicionado. tBu-bromoacetato (2,42 g, 12,4 mmol, 1,24 equivalente) é adicionado gota a gota durante 2 minutos. A mistura é aquecida em um bloqueio de metal a 60°C.
[00859] Após LCMS de 1 hora mostrar conversão completa do agente limitante. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente, evaporada a vácuo, o resíduo é tratado com DCM a 150 mL, NaHCO3 aquoso saturado a 50 mL e 50 mL de H2O. Após extração e divisão, a camada aquosa é também extraída com DCM a 50 mL. A camada orgânica combinada é lavada com NaCl aquoso saturado a 30 mL, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para produzir 3,89 g de sólido/óleo marrom. O material bruto é deixado em vácuo em temperatura ambiente durante a noite.
[00860] O material bruto é carregado sobre uma coluna de sílica Flashmaster de 70 g pré-equilibrada com 10% de EtOAc em Petr. Eth.; a eluição é realizada com 16% a 66% de EtOAc em Petr. Eth., para produzir o produto desejado. Intermediário 47: ácido (1-terc-butoxicarbonilmetil-4-oxo-1,4-di-hidro- cinolin-3-il)-acético
O O OH OH N N O N N O O O O
[00861] Terc-butil éster de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-4-oxo-4H-cinolin-
1-il]-acético (1,296 g, 4,26 mmol, 1,00 equivalente) é misturado com DCM a 21 mL em um frasco de RB sob N2. Periodinano de Dess- Martin (2,71 g, 6,39 mmol, 1,50 equivalente) é adicionado em uma única tentativa, e a mistura é agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, LCMS mostra conversão completa no intermediário de aldeído esperado. A mistura de reação é diluída com 200 mL de EtOAc, a suspensão resultante é lavada com NaHCO3 saturado a 50 mL, Na2S2O3 a 5% a 50 mL, NaCl saturado a 25 mL, secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporado a vácuo para produzir o produto bruto. O material é dissolvido em 34 mL de tBuOH + 8,5 mL de H2O. NaH2PO4.H2O (899 mg, 6,52 mmol, 1,53 equivalente) e 2-metil-2- buteno (1,81 mL, 17,0 mmol, 4,00 equivalentes) são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambiente. NaOClO (1,16 g, 12,78 mmol, 3,00 equivalentes) é adicionada em uma única tentativa. A mistura é também agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, LCMS mostra conversão completa em um pico que mostra o MS esperado do material final (ácido carboxílico). A mistura de reação é tratada com NaHSO3 aquoso a 10% a 25 mL, ácido cítrico a 2M (~6 mL) ao pH ~3, e extraída com 2x100 mL de EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaCl saturado a 25 mL (tratado com 1 gota de ácido cítrico a 2M para torná-lo acídico), secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para produzir o produto desejado. Intermediário 48: terc-butil éster de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-4-oxo-4H- cinolin-1-il]-acético
O O OH OH N N N N H O O
[00862] 3-(2-hidróxi-etil)-1H-cinolin-4-ona (951 mg, 5,00 mmol, 1,00 equivalente) é misturado com DMF a 10 mL e K2CO3 (760 mg, 5,50 mg, 1,10 equivalente) sob N2, e agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. tBu-bromoacetato (1024 mg, 5,25 mmol, 1,05 equivalente) é adicionado em uma única tentativa. A mistura é também agitada em temperatura ambiente. Após 1h, LCMS mostra conversão completa em um pico que mostra o MS do produto desejado. A mistura de reação é diluída com 70 mL de H2O, a suspensão resultante é agitada, resfriada para 0÷5ºC e filtrada em Buchner. O sólido é lavado com H2O a 20 mL, secado sob sucção e em seguida a vácuo a 42ºC para produzir o produto desejado. Intermediário 49: 5-cloro-2-fluoro-4-hidróxi-benzoato de metila
F O F O O O
HO HO Cl
[00863] 2-fluoro-4-hidróxi-benzoato de metila (1,0 g, 5 mmol, 1,0 equivalente) e dissolvido em MeCN (20 mL) e NCS (732 mg, 5,5 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado. A mistura é agitada a 60°C durante 1 hora. Em seguida, outra porção de NCS (333 mg, 2,5 mmol, 0,5 equivalente) é adicionada. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada de acetato de etila é separada e lavada com ácido cítrico a 0,5M e salmoura. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para produzir 1000 mg de óleo amarelado bruto, contendo mistura de isõmeros de 3- e 5-cloro. O material bruto é usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 50: 5-cloro-4-etóxi-2-fluoro-benzoato de metila
F O F O O O HO
O Cl Cl
[00864] 5-cloro-4-etóxi-2-fluoro-benzoato de metila (1000 mg bruto, 5 mmol, 1 equivalente) e Cs2CO3 (1625 mg, 6 mmol, 1,2 equivalente)
foram adicionados a um frasco contendo DMF (10 mL). Em seguida, iodoetano (433µL, 5,5 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada durante 10 minutos a 0°C e durante 1 hora em temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada de acetato de etila é evaporada, lavada com ácido cítrico a 0,5M e salmoura. É secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. A purificação é feita sobre uma scoluna de sílica de 24 g, de 0 a 33% de EtOAc em Petr. Eth. sobre 15 volumes de coluna para fornecer o produto desejado. Intermediário 51: 5-cloro-6-etóxi-1,2-di-hidroindazol-3-ona
F O H N NH O O
O O Cl Cl
[00865] 5-cloro-4-etóxi-2-fluoro-benzoato de metila (232 mg, 1,0 mmol, 1,0 equivalente) e dissolvido em n-butanol (2 mL), hidrato de hidrazina (80%) (156 µL, 2,5 mmol, 2,5 equivalentes) é adicionado, e a mistura é agitada durante 50 minutos a 160 ℃ no micro-ondas em um vaso de reação selado. Após resfriamento, o precipitado da solução de reação é filtrado e lavado com n- butanol, para fornecer o composto do título. Intermediário 52: 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-3-oxo-1H-indazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila
O O H O N N O NH
N N O N O + O O
O Cl N Br HN Cl
O
[00866] 5-cloro-6-etóxi-1,2-di-hidroindazol-3-ona (90 mg, 0,42 mmol, 1,0 equivalente) e 2-[4-(bromometil)-1-oxo-ftalazin-2- il]acetato de terc-butila (150 mg, 0,42 mmol, 1,0 equivalente) foram dissolvidos em DMA (1,5 mL) em um frasco. O frasco é tampado e aquecido para 90°C durante 3 horas. A mistura é dil uída com acetato de etila, água e bicarbonato de sódio aquoso. A camada de acetato de etila é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título. Intermediário 53: 5-cloro-4-(ciclopropilmetóxi)-2-fluoro-benzoato de metila
F O F O O O HO
O Cl Cl
[00867] 5-cloro-4-etóxi-2-fluoro-benzoato de metila (1000 mg bruto, 5 mmol, 1 equivalente) Cs2CO3 (1625 mg, 6 mmol, 1,2 equivalente) foram adicionados a um frasco contendo DMF (10 mL). Em seguida, bromometil ciclopropano (590 µL, 5,5 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada durante 10 minutos a 0°C e durante 1 hora em temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada de acetato de etila é evaporada, lavada com ácido cítrico a 0,5M e salmoura. É secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. A purificação é em uma coluna de sílica de 24 g, de 5% a 10% de dietil éter em Petr.Eth sobre 15 volumes de coluna para fornecer o produto desejado. Intermediário 54: 5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1,2-di-hidroindazol-3-ona
F O H N NH O O
O O Cl Cl
[00868] 5-cloro-4-(ciclopropilmetóxi)-2-fluoro-benzoato de metila como um óleo amarelado (200 mg, 0,77 mmol, 1,0 equivalente) e dissolvido em n-butanol (2 mL), hidrato de hidrazina (80%) (120 µL, 1,92 mmol, 2,5 equivalentes) é adicionado, e a mistura é agitada durante 40 minutos a 150 ℃ no micro-ondas em um vaso de reação selado. Após resfriamento, ácido cítrico e DCM foram adicionados, em seguida um precipitado formou-se. Após filtragem do precipitado da solução de reação, ela é lavada com acetato de etila, para fornecer o composto do título com vestígios do produto declorado. Intermediário 55: 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-3-oxo-1H-indazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila
O O O H N O N N O
N NH + H
N O O N
O N Br Cl O
O Cl
[00869] Uma mistura de 5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1,2-di- hidroindazol-3-ona (50 mg, 0,21 mmol, 1,0 equivalente), terc-butila 2- [4-(bromometil)-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato (75 mg, 0,21 mmol, 1,0 equivalente) e bicarbonato de sódio (27 mg, 0,31 mmol, 1,5 equivalente) é dispersa em dioxano (1,5 mL) em um frasco. O frasco é tampado e aquecido para 110°C durante 8 horas. A mi stura é diluída com acetato de etila, água e bicarbonato de sódio aquoso. A camada de acetato de etila é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O composto é purificado por HPLC preparativa. Intermediário 56: 2-(2-bromoacetil)benzoato de etila
O O Br
O O O O
[00870] Uma mistura de 2-(2-bromoacetil)benzoato de etila (53 mg, 0,26 mmol, 1 equivalente), N-bromossuccinimida (48 mg, 0,27 mmol, 1,02 equivalente) e p-TsOH.H2O (50 mg, 0,26 mmol, 1 equivalente) em acetonitrila (140,0 µL) é agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação é diluída (acetato de etila), lavada (NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo-hexano/DCM 100:0 a 20:80) para fornecer o produto desejado. Intermediário 57: 2-[2-[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]acetil]benzoate de etila
O
O H Br O Cl N Cl N O
N O N O + O
O
[00871] Uma mistura de 2-(2-bromoacetil)benzoato de etila (79 mg, 0,29 mmol, 1 equivalente), 6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-indazol (65 mg, 0,29 mg, 1 equivalente) e NaHCO3 (37 mg, 0,44 mmol, 1,5 equivalente) em 1,4-dioxano seco (800 µL) é agitado a 105°C durante 60 horas. A mistura de reação é diluída (acetato de etila), lavada (NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 100:0 a 99:1) para fornecer o produto desejado. Intermediário 58: 4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-2H- ftalazin-1-ona
O O
O NH Cl N O Cl N N
N N O O
[00872] Uma solução de 2-[2-[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]acetil]benzoato de etila (31 mg, 0,08 mmol, 1 equivalente) e monoidrato de hidrazina (7,5 µL, 0,151 mmol, 2 equivalentes) em 2- isopropanol (180,0 µL) é agitada a 85°C durante 3 h oras. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é tomado em acetato de etila. A mistura orgânica é lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. Síntese de intermediário alternativa 58: 4-[[6-cloro-5- (ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-2H-ftalazin-1-ona i ii Etapa i: 4-(bromometil)-2H-ftalazin-1-ona
[00873] N-bromossuccinimida (1,5 equivalente, 1167 g, 6,56 moles) é adicionada a uma suspensão de 4-metil-2H-ftalazin-1-ona (1,0 equivalente, 700 g) em acetonitrila (7L). A mistura de reação é agitada a 20°C sob atmosfera de nitrogênio durante 5 minuto s. Peróxido de benzoíla a 75% em água (0,1 equivalente, 142g, 0,44 moles) é adicionado à suspensão em uma porção. A mistura de reação é em seguida aquecida em refluxo durante 16 horas e 30 minutos. A mistura de reação é resfriada para 20°C e a suspensão é fil trada. O sólido é triturado em acetonitrila (2100 mL) e a suspensão é filtrada em um funil de vidro sinterizado. O sólido é lavado com acetonitrila (1400 mL), água (4200 mL), acetonitrila (1400 mL) e finalmente coletado e secado para fornecer o produto desejado. Etapa ii: 4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-2H-ftalazin-1- ona
[00874] 4-(bromometil)-2H-ftalazin-1-ona (1,1 equivalente, 415 g, 1,73 moles) e 6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-indazol (1,0 equivalente, 351g, 1,58 mol) são sucessivamente adicionados em acetato de n- butila (3510 mL). Li2CO3 de carbonato de sódio (2 equivalentes, 233 g, 3,15 moles) é adicionado em uma porção e a mistura de reação heterogênea é aquecida em refluxo durante 15 horas. A suspensão é resfriada para 20 a 25°C, filtrada em um funil de v idro sinterizado e lavada com acetonitrila (3L). O sólido é secado sob sucção no funil poroso e em seguida suspenso em água/ACN (3,5L/0,7L). Ácido acético (337mL, 1,25 equivalente/base residual, 5,9 moles) é lentamente adicionado à suspensão. No final da adição, a suspensão é agitada a 20°C durante 1 hora. A suspensão é filt rada e o sólido é lavado com água (1,5L) e secado. O sólido é ressuspenso em água/acetonitrila (3L/0,3L) durante 2 horas e a suspensão é filtrada. O sólido obtido é secado a 50°C em um forno a vácuo p ara fornecer o produto desejado.
1.18. Método geral Q: reação de Sonogashira entre 2-iodo-anilina e but-3-in-1-ol
OH
I OH R + NH 2 R NH 2
[00875] Uma solução desgaseificada do 2-iodo-anilina (1 equivalente), o alquino (1,75 equivalente), CuI (0,02 equivalente), Pd(PPh3)4 (0,01 equivalente) e Et3N (1,5 equivalente) em água é agitada sob atmosfera inerte a 80°C tipicamente dur ante 1,5 hora. A mistura é submetida a uma preparação aquosa e a camada orgânica é concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método Q: síntese de intermediário 59, 4-(2- aminofenil)but-3-in-1-ol
I OH
OH + NH 2 NH 2
[00876] Uma solução desgaseificada de 2-iodo-anilina (10,0 g, 44,745 mmol, 1 equivalente), but-3-in-1-ol (6,11 mL, 78,303 mmol, 1,75 equivalente), CuI (170,4 mg, 0,895 mmol, 0,02 equivalente), Pd(PPh3)4 (527,6 mg, 0,447 mmol, 0,01 equivalente) e Et3N (9.35 mL,
67,117 mmol, 1,5 equivalente) em água (217 mL) é agitada sob atmosfera inerte a 80°C durante 1,5 hora. A mistura é extraída com dietil éter e a camada orgânica é lavada (água e salmoura). A camada orgânica é secada (Na2SO2) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.19. Método geral R: síntese de cinolonas por ciclização
OH O OH R R N
N NH 2 H
[00877] Uma solução de H2SO4 (4 equivalentes) em água é adicionada a um frasco contendo a anilina (1 equivalente). A mistura é resfriada para 0°C e uma solução de NaNO 2 (1,5 equivalente) em água é adicionada gota a gota durante 10 minutos. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O produto é tipicamente isolado por precipitação. Exemplo ilustrativo de método R: síntese de intermediário 60, 3-(2- hidroxietil)-1H-cinolin-4-ona
OH O OH N
N NH2 H
[00878] Uma solução de H2SO4 (10 mL, 179 mmol, 4 equivalentes) em água (90 mL) é adicionada a um frasco contendo 4-(2- aminofenil)but-3-in-1-ol (7,7 g, 45 mmol, 1 equivalente). A mistura é resfriada para 0°C e uma solução de NaNO 2 (4,7 g, 67 mmol, 1,5 equivalente) em água (136 mL) é adicionada gota a gota durante 10 minutos. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura é resfriada para 0°C e o precipitado resultante é foiltrado, lavado (água) e secado sob pressão reduzida a 45°C para fornecer o produto desejado.
1.20. Método geral S: proteção de SEM de derivados de cinolona
O O
OH OH Cl O R Si R N + N
N N H Si
O
[00879] NaH (1,2 equivalente) é adicionado à solução do derivado de cinolona (1 equivalente) em DMF a 0°C. A mistura de reação é agitada durante 30 minutos a 0°C. Cloreto de 2-(tri metilsilil)etoximetila (1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 1,5 hora. A reação é extinta com água e a mistura resultante é extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado, que pode ser também purificado por cromatografia de coluna rápida. Exemplo ilustrativo de método S: síntese de intermediário 61, 3-(2- hidroxietil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-4-ona
O O
OH OH Cl O Si
N N N + N
H Si
O
[00880] NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 3,29 g, 82,3 mmol, 1,2 equivalente) é adicionado à solução de 3-(2-hidroxietil)- 1H-cinolin-4-ona (13,6 g, 71,6 mmol, 1 equivalente) em DMF (270 mL) a 0°C. A mistura de reação é agitada durante 30 min utos a 0°C. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (14,5 mL, 78,7 mmol 1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 1,5 hora. A reação é extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (LiCl aquoso a 5%), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 97,5:2,5) para fornecer o produto desejado.
1.21. Método geral T: oxidação de álcoois para aldeídos
O O OH H R N R N N O
N Si Si
O O
[00881] Uma solução do álcool (1 equivalente) e periodinano de Dess-Martin (1,2 equivalente) em DCM é agitada em temperatura ambiente durante tipicamente 2 horas. A mistura passa por preparação aquosa que tipicamente inclui uma lavagem com uma solução de NaHCO3/Na2S2O3×5H2O. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método T: síntese de intermediário 62, 2-[4-oxo- 1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acetaldeído
O O OH H N N O
N N Si Si
O O
[00882] Uma solução de 3-(2-hidroxietil)-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-4-ona (7,76 g, 24,2 mmol, 1 equivalente) e periodinano de Dess-Martin (11,9 g, 26,6 mmol, 1,2 equivalente) em DCM (37 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de NaHCO3 (3,3 equivalente, 6,7 g, 80 mmol) e Na2S2O3×5H2O (6 equivalente, 36 g, 145 mmol) em água (37 mL) é adicionada e a mistura resultante é agitada durante 5 minutos. As duas fases são separadas e a camada aquosa é extraída com DCM (3 × 100 mL). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas (água, 2 × 100 mL e salmoura, 100 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.
1.22. Método geral U: oxidação de aldeídos para ácidos carboxílicos
O O O O R R N N OH
N N Si Si
O O
[00883] NaClO2 (3 equivalentes) é adicionado à solução do aldeído (1,0 equivalente), 2-metilbut-2-eno de THF a 2 M (4,0 equivalentes) e NaH2PO4x2H2O (1,5 equivalente) em 5:1 de t-buOH/água. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é tipicamente extinta com solução de NaHSO3 (10 %) e água, ajustando o pH para 2. A mistura é extraída com um solvente orgânico e a mistura resultante é passada por preparação aquosa. O resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método U: síntese de intermediário 63, ácido 2- [4-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acético
O O O O N N OH
N N Si Si
O O
[00884] NaClO2 (11,5 g, 102 mmol, 3 equivalentes) é adicionado à solução de 2-[4-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acetaldeído (11,5 g, 36 mmol, 1,0 equivalente), 2-metilbut-2-eno de THF a 2 M (68 mL, 136 mmol, 4,0 equivalentes) e NaH2PO4x2H2O (8,04 g, 51 mmol, 1,5 equivalente) em 5:1 de t-buOH/água (340 mL). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é extinta com NaHSO3 aquoso (10 %) e o pH é ajustado para 2 com ácido cítrico. A mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 93:7) para fornecer o produto desejado. Intermediário 63: 4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-2H-
ftalazin-1-ona (a partir de oxidação de intermediário 60)
O O O N OH N N OH
N Si O Si
O
[00885] Periodato de sódio, NaIO4 (2,68 g, 4,1 equivalentes) é adicionado à solução de 3-(2-hidroxietil)-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-4-ona (1 g, 1,0 equivalente, 3,03 mmol) em 21 mL de acetonitrila/água/acetato de etila (6/9/6). A mistura é agitada durante 5 minutos. RuCl3 (6,3 mg, 0,01 equivalente) é adicionado e a temperatura da reação é eevada para cerca de 45°C. A mistura é deixada resfriada para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura é diluída com 20 mL de acetato de etila e filtrada sobre uma almofada de celita. O frasco é enxaguado com 2x20 mL de acetato de etila e as lavagens são usadas para enxaguar a almofada. Os filtrados colhidos são lavados com 2x20 mL de solução de água a 5% de Na2S2O3. Após lavagem com 30 mL de salmoura, o solvente é evaporado para fornecer o produto desejado.
1.23. Método geral V: esterificação de ácidos carboxílicos O R2 O R2 OH i O R1 R1
N O N O
N N Si Si
O O
[00886] SOCl2 (1,2 equivalentes) é adicionado lentamente a uma solução do ácido carboxílico (1 equivalente) em metanol seco. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 90 minutos. A mistura de reação é concentrada e o resíduo passa por preparação aquosa. Após concentração, o resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método V: síntese de intermediário 64, 2-[4-oxo-
1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acetato de metila
O O OH O N O N O
N N Si Si
O O
[00887] SOCl2 (1,22 mL, 16,8 mmol, 1,2 equivalente) é adicionado lentamente a uma solução de ácido 2-[4-oxo-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acético (4,7 g, 14 mmol, 1 equivalente) em metanol seco (39 mL). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reação é concentrada e diluída (acetato de etila). A camada orgânica é lavada (NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 98,5:1,5) para fornecer o produto desejado.
1.24. Método geral W: derivados de alquilação de cinolonas O O R2
O O N O N O
N N Si Si
O O
[00888] NaH (1,05 equivalente) é adicionado a uma mistura de éster (1 equivalente) em DMF a 0°C. A mistura é agi tada durante 10 minutos, em seguida o agente de alquilação (tipicamente, um iodeto de alquila, 1,05 equivalente) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 1 hora. A mistura é extinta com água e extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica passa por uma preparação aquosa, é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método W: síntese de intermediário 65, 2-[4- oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]propanoato de metila
O O O O N O N O
N N Si Si
O O
[00889] NaH (60% de óleo mineral, 181 mg, 4,5 mmol, 1,05 equivalente) é adicionado a uma mistura de 2-[4-oxo-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acetato de metila (1,50 g, 4,3 mmol, 1 equivalente) em DMF (8,6 mL) a 0°C. A mistura é agi tada durante 10 minutos e iodometano (0,28 mL, 4,5 mmol, 1,05 equivalente) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (NaHCO3 saturado e LiCl aquoso a 5%), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 66: 2-metil-2-[4-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3- il]propanoato de metila
O O O O N O N O
N N Si Si
O O
[00890] NaH (60% de óleo mineral, 52 mg, 1,3 mmol, 3 equivalentes) é adicionado a uma mistura de 2-[4-oxo-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acetato de metila (150 mg, 0,43 mmol, 1 equivalente) e iodometano (0,082 mL, 1,3 mmol, 3 equivalentes) em DMF (0,86 mL) a 0°C. A mistura é agitada durante 30 minutos e 0°C e durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura é extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (NaHCO3 saturado), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 98,5:1,5) para fornecer o produto desejado. Intermediário 67: 2-[4-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]prop-2- enoato de metila
O O O O N O N N O
N Si O Si
O
[00891] NaH (60% de óleo mineral, 46 mg, 1,15 mmol, 1,2 equivalentes) é adicionadoa uma mistura resfriada de 2-[4-oxo-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acetato de metila (367 mg, 0,96 mmol, 1 equivalente) e paraformaldeído (910 mg, 29 mmol, 30 equivalentes) em 1,4-dioxano (5 mL). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e a 45°C durante 16 horas. Metanol é adicionado à reação e a mistura é agitada durante 15 minutos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é tomado em DCM. A camada orgânica é lavada (0,HCl a 1M), secada (filtrada através do separador de fase) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 100:0 a 85:15) para fornecer o produto desejado. Intermediário 68: 1-[4-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3- il]ciclopropanocarboxilato metila
O O O O N O N O
N N Si Si O
O
[00892] NaH (60% de óleo mineral, 4,8 mg, 0,12 mmol, 1,5 equivalente) é adicionado à solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (29 mg, 0,13 mmol, 1,6 equivalente) em DMSO seco (0,7 mL). A mistura é agitada durante 30 minutos. Uma solução de 2-[4-oxo-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]prop-2-enoato de metila (29 mg, 0,08 mmol, 1 equivalente) em DMSO seco (0,7 mL) é adicionada gota a gota durante 3 minutos. A mistura de reação resultante é agitada durante 1 hora. A reação é extinta pela adição de gelo. A mistura resultante é dividida entre acetato de etila e água. Salmoura é adicionado para aumentar a separação de fase. As duas camadas são separadas e a camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 100:0 a 85:15) para fornecer o produto desejado. Intermediário 69: ácido 2-metóxi-2-[4-oxo-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acético
O O O O OH N O N O
N N Si Si
O O
[00893] (diacetoxiiodo)benzeno (197,1 mg, 0,593 mmol, 1 equivalente) e NaOMe (30% em metanol, 339,2 µL, 1,780 mmol, 3 equivalentes) são adicionados a uma solução de 2-[4-oxo-1-(2- trimetilsililetoximetil)cinolin-3-il]acetato de metila (206,8 mg, 0,593 mmol, 1 equivalente) em metanol seco (3,93 mL). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é diluída com água e o pH é ajustado para 5,3 usando HCl a 2N. A camada aquosa é extraída com DCM. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.25. Método geral X: desproteção de SEM de derivados de cinolonas O R2 R3 O R2 R3
O O R1 R1
N O N O
N N Si H
O
[00894] Uma solução do derivado de cinolona protegido por SEM (1 equivalente) em 4:1 de DCM/TFA é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 16 horas. A mistura de reação é concentrada (tipicamente, usando tolueno para formar um azeótropo). O resíduo passa por preparação aquosa e após secagem e concentração da camada orgânica o resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida. Exemplo ilustrativo de método X: síntese de intermediário 70, 2-(4-oxo- 1H-cinolin-3-il)propanoato de metila
O O O O N O N N O
N Si H
O
[00895] Uma solução de 2-[4-oxo-1-(2-trimetilsililetoximetil)cinolin-3- il]propanoato de metila (1,5 g, 4,1 mmol, 1 equivalente) em 4:1 de DCM/TFA (75 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação é concentrada usando tolueno para formar um azeótropo. O resíduo é tomado em acetato de etila. A camada orgânica é lavada (NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, diclorometano/metanol, 99,75:0,25 a 96,5:3,5) para fornecer o produto desejado. Intermediário 71: 2-(4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-1H-cinolin-3-il)acetato de metila
O O O O N O N O N N H H
[00896] (IV)óxido de platina, PtO2 (37 mg, 0,16 mmol, 0,1 equivalente) é adicionado à solução de 2-(4-oxo-1H-cinolin-3- il)acetato de metila (370 mg, 1,61, 1 equivalente) em TFA (4 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de 3,5 bar de H2 durante 16 horas. A mistura de reação é diluída com água e o pH é ajustado para cerca de 8 com Na2CO3. A camada aquosa é extraída com DCM/isopropanol 90:10. A camada orgânica é lavada (salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.26. Método geral Y: proteção de bis-PMB de 2-aminopiridinas
O R NH 2 R N
N N Br Br
O
[00897] NaH (2,6 equivalente) é adicionado à solução do 2- aminopiridina (1 equivalente) em DMF seco a 0°C. A mistura é agitada tipicamente durante 15 minutos a 0°C. 1-(clorometil )-4-metóxi-benzeno (2,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada a 0°C durante tipicamente 90 minutos. A mistura de reação é dividida entre água e um solvente orgânico. As duas camadas são separadas e a camada orgânica é também lavada, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo tipicamente passa por outro processo de preparação ou é purificado por cromatografia de coluna rápida. Exemplo ilustrativo de método Y: síntese de intermediário 72, 5-bromo- 4-cloro-N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]piridin-2-amina
O Cl NH 2 Cl N
N N Br Br
O
[00898] NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 9,7 g, 243 mmol, 2,6 equivalentes) é adicionado à solução de 5-bromo-4-cloro-piridin-2- amina (20 g, 93,5 mmol, 1 equivalente) em DMF seco (160 mL) a 0°C. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C. 1-(cl orometil)-4-metóxi-
benzeno (31,4 g, 196 mmol, 2,1 equivalentes) é adicionado e a mistura é agitada a 0°C durante 90 minutos. A mistura é div idida entre dietil éter e água. A camada aquosa é também extraída e as camadas orgânicas são combinadas e também lavadas (água e salmoura), secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo é tomado em acetonitrila e a mistura é lavada com ciclo-hexano. A mistura em acetonitrila é secada (Na2SO4), concentrada e suspensa em dietil éter. O solvente é concentrado e o resíduo é secado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.
1.27. Método geral Z: formação de fenóis de brometos de arila
O O R N R N
N N Br HO
O O
[00899] N-butil lítio (2,5 M em hexanos, 1,25 equivalente) é adicionada gota a gota a -78°C a uma solução do bro meto de arila (1 equivalente) em THF seco. A mistura é agitada tipicamente durante 90 minutos. 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,0 equivalentes) é adicionado e a mistura é agitada a -78°C tipicamente durante 45 minutos. A mistura é deixada alcançar -10°C tipicamente em 30 minutos. Peróxido de hidrogênio, 30 % de solução de água (4,0 equivalentes) é adicionado. A mistura é deixada alcançar temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura é diluída com um solvente orgânico e passada por preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é tipicamente dissolvido em uma solução aquosa básica. A mistura aquosa é lavada com um solvente orgânico, neutralizada e extraída. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado.
Exemplo ilustrativo de método Z: síntese de intermediário 73, 6-[bis[(4- metoxifenil)metil]amino]-4-cloro-piridin-3-ol
O O Cl N Cl N
N N Br HO
O O
[00900] N-butil lítio (2,5 M em hexanos, 22 mL, 55 mmol, 1,25 equivalente) é adicionado gota a gota a -78°C a uma solução de 5- bromo-4-cloro-N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]piridin-2-amina (21 g, 44,6 mmol, 1 equivalente) em THF seco (460 mL). A mistura é agitada durante 90 minutos. 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (18,6 mL, 89 mmol, 2,0 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada a -78°C durante 45 minutos. A mistura é deixada alc ançar -10°C em 30 minutos. Peróxido de hidrogênio, 30 % de solução de água (18 mL, 178 mmol, 4,0 equivalentes), é adicionado. A mistura é deixada alcançar temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura é dividida entre acetato de etila e uma solução aquosa de NaCl. As camadas são separadas e a camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. A mistura é concentrada e o resíduo é tomado em NaOH a 2 M aquoso (700 mL). A mistura aquosa é lavada (dietil éter), neutralizada (HCl concentrado) e extraída (acetato de etila). A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado, que é também secado sob pressão reduzida a 40°C. Intermediário 74: 2-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-5-hidróxi-piridina-4- carbonitrila
O O N N N N
N N Br HO
O O
[00901] Uma solução desgaseificada de 2-[bis[(4- metoxifenil)metil]amino]-5-bromo-piridina-4-carcarbonitrila (960 mg, 1,0 equivalente, 2,15 mmol), KOAc (639 mg, 3,0 equivalentes), bis(pinacolatodiboron) (780 mg, 1,40 equivalente) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (90 mg, 0,05 equivalente) em 18 mL de 1,4- dioxano seco é agitada em um frasco selado a 115°C durante 2 horas sob argônio. A reação é resfriada para 0°C. Mantend o a temperatura, peróxido de hidrogênio, 30 % de solução de água (1,32 mL, 6,0 equivalente) são adicionados à mistura. A mistura de reação é deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura é diluída com 100 mL de DCM e a mistura é despejada em 150 mL de água. As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada com 150 mL de salmoura. Após secagem sobre Na2SO4 e filtração, o solvente é evaporado para fornecer material bruto. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo- hexano/acetato de etila, 95:5 a 65:35) para fornecer o produto desejado.
1.28. Método geral AA: síntese de aminopiridinas
O O R1 NH 2 R1 N i R1 N ii
N N N O
HO O R2 R2
O O
1.28.1. Etapa i:
[00902] Uma mistura de fenol (1 equivalente), Cs2CO3 (1,5 equivalente) e o agente de alquilação (tipicamente, um haleto de alquila, 1,25 equivalente) em DMF seco é agitada tipicamente a 80°C durante 1 hora. A mistura passa por preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada.
1.28.2. Etapa ii:
[00903] O resíduo da etapa i é agitado em DCM/TFA 4:1 tipicamente durante 18 horas. A mistura é dividida entre água e um solvente orgânico. A mistura resultante é cuidadosamente basificada e as duas camadas são separadas. A camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AA: síntese de intermediário 75, 4-cloro- 5-(ciclopropilmetóxi)piridin-2-amina
O O Cl NH2 Cl N i Cl N ii
N N N O HO O O O
1.28.3. Etapa i: 4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-N,N-bis[(4- metoxifenil)metil]piridin-2-amina
[00904] Uma mistura de 6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloro- piridin-3-ol (27,01 g, 1,0 equivalente, 64,59 mmol), Cs2CO3 (31,9 g, 97 mmol, 1,5 equivalente) e (bromometil)ciclopropano (8,1 mL, 81 mmol, 1,25 equivalente) em DMF seco (200 mL) é agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura é dividida entre dietil éter e NaCl aquoso. As duas camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com dietil éter. As camadas orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer 4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-N,N-bis[(4- metoxifenil)metil]piridin-2-amina.
1.28.4. Etapa ii: 4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)piridin-2-amina
[00905] O resíduo da etapa i é agitado em DCM/TFA 4:1 (500 mL) durante 18 horas. A mistura é despejada em 2,5 l de mistura de água/gelo. 500 mL de DCM são adicionados e a mistura é resfriada. A mistura é basificada até aproximadamente pH 10, adicionando-se Na2CO3. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 95:5 a 80:20) para fornecer o produto desejado. Intermediário 76: 2-amino-5-hidróxi-piridina-4-carbonitrila
O
N N N NH2
N N HO HO O
[00906] Uma mistura de 2-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-5-hidróxi- piridina-4-carcarbonitrila (3,1 g, 6,7 mmol, 1 equivalente) em DCM/TFA 6:1 (70 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é concentrada e tomada em uma solução aquosa feita de 150 mL de NaHCO3 saturado e 50 mL de água. A mistura aquosa é lavada (DCM) e o pH é ajustado para cerca de 4 (HCl concentrado). A camada aquosa é extraída (acetato de etila/THF 90:10). A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 77: 2-amino-5-(ciclopropilmetóxi)piridina-4-carbonitrila
N N NH 2 NH 2
N N HO O
[00907] Uma mistura de 2-amino-5-hidróxi-piridina-4-carcarbonitrila (790 mg, 5,6 mmol, 1 equivalente) e NaH (60% de óleo mineral, 266 mg, 6,7 mmol, 1,2 equivalente) em DMF seco (15 mL) é agitada a 0°C durante 15 minutos. (bromometil)ciclopropano (0,61 mL, 6,1 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída (acetato de etila/THF 90:10), lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 100:0 a 40:60) para fornecer o produto desejado.
1.29. Método geral AB: síntese de acetato de etila de imidazopiridinas
O R1 NH 2 R1 N O
N N R2 O R2 O
[00908] Uma suspensão de the aminopiridina (1 equivalente) e 1- acetoxi-3-cloroacetona (5 equivalente) é agitada tipicamente em frasco seado a 55°C durante 24 horas. A mistura é tipicame nte purificada por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AB: síntese de intermediário 78, [7- ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]acetato de etila
N N O NH 2 N O
N N O O
[00909] Uma suspensão de 2-amino-5-(ciclopropilmetóxi)piridina-4- carcarbonitrila (625 mg, 3,1 mmol, 1 equivalente) e 1-acetoxi-3- cloroacetona (2 mL, 16 mmol, 5 equivalente) é agitada em frasco seado a 55°C durante 24 horas. A mistura é tipicame nte purificada por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 95:5) para fornecer o produto desejado. Intermediário 79, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-(hidroximetil)-3H-benzimidazol- 5-carbonitrila
HO NH 2 NH2 N
O NH
HO F OH + O F
F O N F N
[00910] Uma solução de 4,5-diamino-2-(2,2- difluoroetóxi)benzonitrila (10 g, 47 mmol, 1 equivalente) e ácido glicólico (5,77 g, 75 mmol, 1,4 equivalente) em HCl a 4 N (47 mL) é refluxada durante 14 horas. A reação é extinta com Na2CO3 saturado. A mistura aquosa é extraída com 2:1 DCM 2-isopropanol. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é triturado com DCM para fornecer o produto desejado.
1.30. Método geral AC: formação de álcoois por remoção de grupo acetato O R1 R1 O A OH
A A A R3 A A R3 R2 R2
[00911] Uma mistura o éster de acetato (1 equivalente) e K2CO3 ou Cs2CO3 (2,2 equivalentes) em metanol seco é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 1 hora. A mistura de reação é diluída com um solvente orgânico e a mistura resultante é passada por uma preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AC: síntese de intermediário 80, 6- (ciclopropilmetóxi)-2-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila
N O N N O N OH N N O O
[00912] Uma mistura de [7-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]acetato de etila (428 mg, 1,0 equivalente, 1,35 mmol) e K2CO3 (415 mg, 3 mmol, 2,2 equivalentes) em metanol seco (25 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é diluída com acetato de etila. A mistura resultante é lavada (água & salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é suspenso em dietil éter, que é removido sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.
1.31. Método geral AD: oxidação de álcoois primários para aldeídos R1 OH R1
A A O A A R3 A A R3 R2 R2
[00913] 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona, periodinano de Dess-Martin (1,1 equivalente) é adicionado à solução do álcool (1 equivalente) em DCM seco a 0°C. A reaç ão é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 1 hora. A mistura é cuidadosamente concentrada. O resíduo é dissolvido em um solvente orgânico e a mistura passa por preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AD: síntese de intermediário 81, 7- cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-2-carbaldeído Cl N Cl N
N N O OH O O
[00914] 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona, periodinano de Dess-Martin (1 g, 2,3 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado à solução de [7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metanol (560 mg, 2,1 mmol,1 equivalente) em DCM seco (100 mL) a 0°C. A reação é agitada em temperatura a mbiente tipicamente durante 1 hora. A mistura é concentrada em uma temperatura de 27°C. O resíduo é tomado em acetato de etila. A mistura orgânica é lavada (NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 95,5:4,5) para fornecer o produto desejado.
1.32. Método geral AE: síntese de clorometil imidazopiridinas R1 NH 2 R1 N Cl
N N R2 O R2 O
[00915] Uma mistura de 2-aminopiridina (1 equivalente) e 1,3- dicloropropan-2-ona (1,05 equivalente) em 1,2-dimetoxietano seco é agitada tipicamente em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é tomado em etanol absoluto. A reação é agitada tipicamente a 90°C durante 16 hora s. A mistura de reação é extinta com NaHCO3 saturado. A mistura aquosa é extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AE: síntese de intermediário 82, 7-cloro- 2-(clorometil)-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridina Cl NH 2 Cl N Cl
N N O O
[00916] Uma mistura de 4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)piridin-2-amina (9 g, 1,0 equivalente, 45 mmol) e 1,3-dicloropropan-2-ona (6,35 g, 47,5 mmol, 1,05 equivalente) em 1,2-dimetoxietano (25 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é tomado em etanol absoluto (75 mL). A mistura de reação é agitada a 90°C durante 16 horas. A mistura de reaçã o é extinta com NaHCO3 saturado (480 mL). A mistura aquosa é extraída (acetato de etila). A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila 97:3 a 40:60) para fornecer o produto desejado.
1.33. Método geral AF: síntese de derivados de clorometila de álcoois primários R1 R1 A OH i A Cl A A R3 A A R3 R2 R2
[00917] Cloreto de metanossulfonila (1,2 equivalentes) é adicionado à solução do derivado de álcool (1 equivalente), 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalente) e trietilamina (1,2 equivalentes) em DCM seco a 0°C. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 16 horas. A mistura passa por uma preparação aquosa. Após reação do solvente, o resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para produzir o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AF: síntese de intermediates 83, 2- (clorometil)-6-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5-carcarbonitrila & 2-(clorometil)-6- (ciclopropilmetóxi)-3-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5-carbonitrila HO HO Cl Cl Si Si
N O N O O Si N O Si N
N N N N O O O O N N N N
[00918] Cloreto de metanossulfonila (0,272 mL, 3,5 mmol, 1,2 equivalentes) é adicionado à solução de 6-(ciclopropilmetóxi)-2- (hidroximetil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5-carcarbonitrila & 6-(ciclopropilmetóxi)-2-(hidroximetil)-3-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5-carcarbonitrila (2,9 mmol no total, 1 equivalente), 4-dimetilaminopiridina (36 mg, 0,29 mmol 0,1 equivalente) e trietilamina (0,49 mmol, 3,5 mmol, 1,2 equivalentes) em DCM (31 mL) a 0°C. A mistura resultante é agitada e m temperatura ambiente durante 16 horas. A reação é diluída com diclorometano. A mistura resultante é lavada (HCl a 1N, NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 100:0 a 93:7) para produzir o produto desejado.
1.34. Método geral AG: formação de derivados de bis-anilina por redução de derivados de nitro O2 N R1 H 2N R1 R2 R2 H2N A O H 2N A O A = CH, CF, CCl, N
[00919] Pó de zinco (12 equivalentes) é adicionado a uma mistura de derivado de nitro (1 equivalente) e NH4Cl (12 equivalentes) em metanol a 0°C, seguido por ácido fórmico (2 equival entes). A mistura é tipicamente agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Os sólidos são filtrados e o filtrado é concentrado. O resíduo é tomado em um solvente orgânico. A mistura passa por uma preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AG: síntese de intermediário 84, 4- cloro-5-(ciclopropilmetóxi)benzeno-1,2-diamina O2 N Cl H2 N Cl i H2 N O H2 N O
[00920] Pó de zinco (6,5 g, 99 mmol, 12 equivalentes) é adicionado a uma mistura de 4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-2-nitro-anilina (2 g, 8,3 mmol, 1 equivalente) e NH4Cl (5,3 g, 99 mmol, 12 equivalentes) em metanol seco (55 mL) a 0°C, seguido por ácido fórmi co (0,62 mL, 16,5 mmol, 2 equivalentes). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Os sólidos são filtrados e o filtrado é concentrado. O resíduo é tomado em acetato de etila. A mistura é lavada (NaHCO3 saturado e NH4Cl saturado), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 85, [5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]acetato de etila O Si
O H2 N O O
HN O O O2N N O N O 2N
N O O N
N Etapa i: [2-[4-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-2-nitro-anilino]-2-oxo- etil]acetato
[00921] (2-cloro-2-oxo-etil)acetato (2,19 mL, 20 mmol 1,6 equivalente) é adicionado à solução de 4-amino-2-(ciclopropilmetóxi)- 5-nitro-benzonitrila (3 g, 12,4 mmol, 1 equivalente) e trietilamina (1,74 mL, 12,4 mmol, 1 equivalente) em DCM seco (30 mL) a 0°C. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação é diluída (DCM). A mistura resultante é lavada (NaHCO3, 5% de ácido cítrico em água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer [2-[4-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-2-nitro- anilino]-2-oxo-etil]acetato. Etapa ii: [5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]acetato de etila
[00922] NaH (60% de óleo mineral, 470 mg, 1,3 equivalente) é adicionado à solução de [2-[4-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-2-nitro- anilino]-2-oxo-etil]acetato (3,0 g, 1,0 equivalente, 9,0 mmol) em DMF seco (50 mL) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C duran te 10 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (2,39 mL, 1,5 equivalente) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A preparação padrão é feita usando extração entre acetato de etila e solução de água saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas colhidas são lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 50 mL de DMF seco. A mistura é resfriada para 0°C. À mistura, outra porção de hidreto de sódio, NaH a 60 % de dispersão em óleo mineral (120 mg, 0,33 equivalente) é adicionada seguida por cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,58 mL, 0,34 equivalente) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A preparação padrão é feita usando extração entre acetato de etila e solução de água saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas colhidas são lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 40 mL de ácido acético glacial. À mistura, pó de ferro, Fe (2,03 g, 4,0 equivalentes), é adicionado e a mistura é agitada a 70°C durante 2 horas. A mistura é resfriada e diluída com 100 mL de DCM. A mistura resultante é filtrada sobre uma almofada de celita. O filtrado é lentamente adicionado a 300 mL de uma solução aquosa de NaHCO 3 saturada agitada. Após a adição, as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com 100 mL de solução de NaHCO3 saturado água seguida por 200 mL de salmoura. Após secagem sobre Na2SO4 e filtração, o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 100:0 a 75:25) para produzir o produto desejado. Intermediário 86, 3-cloro-4-(2,2-difluoroetóxi)benzaldeído
O
O F Cl Cl
HO F + F O
HO F
[00923] Azodicarboxilato de di-isopropila (2,99 mL, 14,9 mmol, 1,2 equivalentes) é adicionado gota a gota a uma solução de 3-cloro-4-
hidróxi-benzaldeído (2,0 g, 12,4 mmol, 1 equivalente), 2,2- difluoroetanol (0,951 mL, 14.9 mmol, 1,2 equivalente) e PPh3 (4,9 g, 18,6 mmol, 1,5 equivalente) em THF seco (55 mL) 0° C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e a 60°C durante 2 horas. A mistura é concentrada e o r esíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo- hexano/acetato de etila, 100:0 a 75:25, e em seguida DCM) para fornecer o produto desejado. Intermediário 87, etil-2-azido-3-[3-cloro-4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]prop-2- enoato
O
O Cl Cl
O
F O F N3
O F F
[00924] NaOEt (20% em etanol, 8,9 mL, 22,7 mmol, 3 equivalentes) é adicionado gota a gota a uma solução de 3-cloro-4-(2,2- difluoroetóxi)benzaldeído (1,67 g, 7,6 mmol, 1 equivalente) e 2- azidoacetato de etila (2,7 mL, 22,7 mmol, 3 equivalentes) em etanol seco (31 mL) a -10°C. Durante a adição, a temperatu ra é mantida a - 10°C. A mistura é agitada a -10°C durante 3 horas. A mistura é extinta com água e a mistura resultante é extraída (DCM). A camada orgânica é lavada (salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo- hexano/acetato de etila, 100:0 a 83:17) para produzir o produto desejado. Intermediário 88, 5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2-carboxilato de etila
O Cl O Cl
O
F N O F N3 O
O H F F
[00925] Uma mistura de etil-2-azido-3-[3-cloro-4-(2,2- difluoroetóxi)fenil]prop-2-enoato (1,56 g, 7,57 mmol) em p-xilene seco (31 mL) é agitada a 150°C durante 2 horas. A mistur a é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo- hexano/acetato de etila, 100:0 a 83:17) para produzir o produto desejado.
1.35. Método geral AH: proteção de SEM de derivados bicíclicos R1 R1
A A 3 R R3
N N R2 H R2 Si
O
[00926] NaH (1,1 equivalente) é adicionado a uma mistura de nucleófilo (1 equivalente) em DMF a 0°C e a mistura é agitada tipicamente durante 15 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 90 minutos. A mistura é extinta com uma solução aquosa e a mistura resultante é extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é lavada, secada e concentrada. O resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AH: síntese de intermediário 89, 5- cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-2-carboxilato de etila Cl O Cl O
F N O F O O N O H
F F O Si
[00927] NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 141 mg, 3,5 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado a uma mistura de 5-cloro-6- (2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2-carboxilato de etila (972 mg, 3,2 mmol, 1 equivalente) a 0°C em DMF (7 mL) e a mistura é agit ada durante 15 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,65 mL, 3,52 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reação é extinta com NH4Cl saturado. A mistura resultante é extraída com acetato de etila. A mistura orgânica é lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo-hexano/acetato de etila 99:1 a 88:12) para produzir o produto desejado.
1.36. Método geral AI: redução de ésteres a álcoois Cl O Cl R1 O N O R1 O N OH
O O Si Si
[00928] LiAlH4 (1,6 equivalente) é adicionado à solução do éster (1 equivalente) em THF seco a -10°C. A mistura de reaç ão é agitada a - 10°C tipicamente durante 1 hora. A reação é extinta por adição cuidadosa de água seguida por NaOH. Os subprodutos são tipicamente separados por precipitação e o produto desejado é obtido após concentração do solvente. Exemplo ilustrativo de método AI: síntese de intermediário 90, [5-cloro- 6-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-2-il]metanol Cl O Cl
F N F N O O O OH
F O F O Si Si
[00929] LiAlH4 (solução a 2,4 M em THF, 1,55 mL, 3,7 mmol, 1,6 equivalente) é adicionado à solução de 5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1- (2-trimetilsililetoximetil)indol-2-carboxilato de etila (1 g, 2,33 mmol, 1 equivalente) em THF seco (9 mL) a -10°C. A mistura de reação é agitada a -10°C durante 1 hora. A reação é extinta por adição cuidadosa de água (0,2 mL) seguida por NaOH (aquoso em 15%, 0,2 mL) e novamente água (0,6 mL). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Um precipitado é formado e filtrado. O precipitado é concentrado para produzir o produto desejado.
1.37. Método geral AJ: síntese de benzimidazoles O R3
H H 2N R1 O i HN R1 R3 N ii + R3 R1
N H 2N A R2 OH H 2N A R2
A A = CH, CF, CCl, N R2 Etapa i:
[00930] O ácido (1 equivalente), a base, tipicamente di- isopropiletilamina (2,5 equivalentes) ou trietilamina (3 equivalentes), e um agente de acoplamento, tipicamente HATU (1,1 equivalente) ou EDC.HCl/HOBt (1,5 e 0,15 equivalente), são misturados em um solvente orgânico, tipicamente DMF ou THF a 0°C. A bis-anilina (1 a 1,5 equivalente) é adicionada e a mistura é agitada tipicamente em temperatura ambiente durante 2 a 16 horas. A mistura é diluída com um solvente orgânico e a mistura resultante é passada por uma preparação aquosa. A mistura é concentrada para fornecer o intermediário desejado, que pode ser também purificado por cromatografia de coluna rápida. Etapa ii:
[00931] A amida da etapa anterior é agitada em ácido acético tipicamente a 70°C durante 4 horas. A mistura é con centrada e o resíduo é tomado em um solvente orgânico. A mistura tipicamente passa por uma preparação orgânica. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AJ: síntese de intermediário 91, 1-[[6-
cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolina-3- carboxilato de etila
O O O O O O
O O H2N Cl O ii N i N
N N H
N N N H2N O H OH N Cl N Cl
O O H 2N O
O Etapa i: 1-[2-[2-amino-5-cloro-4-(ciclopropilmetóxi)anilino]-2-oxo-etil]-4- oxo-cinolina-3-carboxilato de etila
[00932] Uma mistura de ácido 2-(3-etoxicarbonil-4-oxo-cinolin-1- il)acético (200 mg, 0,72 mmol, 1 equivalente), HOBt (15 mg, 0,11 mmol, 0,15 equivalente), EDC.HCl (207 mg, 1,08 mmol, 1,5 equivalente) e trietilamina (0,3 mL, 2,16 equivalentes, 3 equivalentes) em THF é agitada a 0°C durante 15 minutos. Uma solu ção de 4-cloro- 5-(ciclopropilmetóxi)benzeno-1,2-diamina (153 mg, 0,72 mmol, 1 equivalente) em THF (volume total de 5,5 mL de THF) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (ácido cítrico saturado, água, NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada para produzir 1-[2-[2-amino-5-cloro-4- (ciclopropilmetóxi)anilino]-2-oxo-etil]-4-oxo-cinolina-3-carboxilato etila. Etapa ii: etil 1-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxilato
[00933] Uma mistura de 1-[2-[2-amino-5-cloro-4- (ciclopropilmetóxi)anilino]-2-oxo-etil]-4-oxo-cinolina-3-carboxilato de etila (338 mg, 0,72 mg, 1 equivalente) em ácido acético (6,6 mL) é agitada a 70°C durante 4 horas. A mistura é concent rada. O ácido acético residual é removido por coevaporação com heptano para fornecer o produto desejado.
1.38. Método geral AK: N-alquilação de sistemas bicíclicos
O O R2 R3 R2 R3
X R1 + A A
N N
H X = Br, Cl R1
[00934] Uma mistura de agente de alquilação (tipicamente, cloreto ou brometo de alquila, 1 equivalente), o nucleófilo (1 equivalente) e K2CO3 (2 equivalentes) em DMF é agitada tipicamente a 60°C durante 2,5 horas. A mistura é diluída com um solvente orgânico e a mistura passa por preparação aquosa. A mistura é secada e concentrada. O resíduo é tipicamente purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AK: síntese de intermediário 92, 2-[1- [[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo- cinolin-3-il]propanoato de metila
O O
O Cl N Cl N O
O N
N O + N O
N N
H N O Cl
[00935] Uma mistura de 7-cloro-2-(clorometil)-6- (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridina (920 mg, 3,4 mmol, 1,03 equivalente), 2-(4-oxo-1H-cinolin-3-il)propanoato de metila (765 mg, 3,3 mmol, 1 equivalente) e K2CO3 (910 mg, 6,6 mmol, 2 equivalentes) em DMF (13 mL) é agitada a 60°C durante 2,5 horas. A mistura de reação é diluída (acetato de etila), lavada (água, NaHCO3 saturado e LiCl), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol 99,75:0,25 a 97,5:2,5) para fornecer o produto desejado.
1.39. Método geral AL: desproteção de SEM de benzimidazoles
R1 R1
A A R3 R3
N N R2 R2 H
O Si
[00936] Uma solução do benzimidazol em uma mistura acídica (tipicamente, 2:1 de DCM/TFA ou 3:1 de etanol/0,5 HCl em metanol) é agitada tipicamente a 20 a 60°C durante 2 a 72 hora s. O produto desejado é isolado após precipitação ou a mistura é concentrada e o resíduo tipicamente passa por uma preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo pode ser também purificado por cromatografia de coluna rápida ou HPLC preparativa. Exemplo ilustrativo de método AL: síntese de intermediário 93, 1-[[6- ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-quinoline- 3-carboxilato de etila
O O O O
O O N Si
N O O N
N N Si O
O N N O N F NH F O O F F F O N N F N
[00937] Uma mistura de 1-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-quinoline-3- carboxilato de etila & 1-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-quinoline-3- carboxilato de etila (69 mg no total, 0,12 mmol, 1 equivalente) em 3:1 de etanol/0,5 HCl em metanol (4 mL) é agitada a 60°C durante 8 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e um precipitado é formado. O sólido é fitrado e lavado com dietil éter para fornecer o produto desejado.
1.40. Método geral AM: desproteção simultânea de Boc e SEM
O
O m N m n N Boc N n NH
N
N l l
N
N R2 N R2
SEM HN R1 R1
[00938] Uma mistura do derivado com um grupo de proteção simultânea de Boc e SEM (1 equivalente) em 2:1 de DCM/TFA é agitada a 40°C tipicamente durante 2 horas. A mistu ra é concentrada. O resíduo é tipicamente purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AM: síntese de composto final 1, 6-(2,2- difluoroetóxi)-2-[[4-oxo-3-(pirrolidin-2-ilmetil)ftalazin-1-il]metil]-3H- benzimidazol-5-carbonitrila
O O O O H N N N N N N N F N F N O F HN O F
O Si
N N
[00939] A uma solução de 2-[[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2- il]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (39 mg, 0,06 mmol, 1 equivalente) em DCM (0,18 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (0,11 mL). A reação é agitada a 40°C durante 1 hora . A reação é coevaporada em tolueno e enviada para HPLC preparativa.
1.41. Método geral AN: desproteção de Boc na presença de grupo de proteção de SEM
O
O m N m n N Boc N n NH
N
N l l
N
N R2 N R2
SEM N
SEM R1 R1
[00940] Uma mistura do derivado com um grupo de proteção simultânea de Boc e SEM (1 equivalente) em 7:1 de DCM/TFA é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 1 hora. A mistura é concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AN: síntese de intermediário 94, 6-(2,2- difluoroetóxi)-2-[(4-oxo-3-pirrolidin-3-il-ftalazin-1-il)metil]-3-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5-carbonitrila
O O N Boc NH
N N N N N F N F N O F N O F SEM SEM CN CN
[00941] A uma solução de 3-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2- il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (152 mg, 0,22 mmol, 1 equivalente) em DCM (7 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (1,1 mL). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação is coevaporada em tolueno e enviada para HPLC preparativa.
1.42. Método geral AO: desproteção de Boc na presença de grupo de proteção de SEM
O
O m N m n N Boc N n NH
N A
N A l l R1 R1 A = CH 2, O
[00942] A amina protegida por Boc (1 equivalente) é agitada em temperatura ambiente em um meio acídico (tipicamente, 4:1 de DCM/TFA ou 1:1 de acetonitrila/HCl a 4M em 1,4-dioxano ou 10:1 de metanol/cloreto de acetila) durante 1 a 16 horas. A mistura de reação tipicamente passa por uma ou múltiplas técnicas de purificação, tais como preparação aquosa, cromatografia de coluna rápida, permute de resina de SCX ou HPLC preparativa para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AO: síntese de composto final 2, 2- (azetidin-3-il)-4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]ftalazin- 1-ona
O O O
N N N NH Cl N N O Cl N N
N N O O
[00943] Uma mistura de 3-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (16 mg, 0,03 mmol, 1 equivalente) em DCM/TFA 4:1 (0,5 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna de SCX. A coluna é lavada com metanol e o composto é eluído com 1:4 de NH3 7 N em metanol/metanol. A solução resultante é concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 95, 1-cloro-2-(ciclopropilmetóxi)-4-nitro-benzeno Cl Cl HO NO2 O NO2
[00944] A uma solução de 2-cloro-5-nitrofenol (5 g, 29 mmol, 1 equivalente) em dimetilformamida seca (48 mL) é adicionada carbonato de potássio (6 g, 44 mmol, 1,5 equivalente) e metil brometo de ciclopropila (3,1 mL, 32 mmol, 1,1 equivalente). A reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação é diluída com acetato de etila e H2O. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (salmoura) e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 96, 4-cloro-3-(ciclopropilmetóxi)anilina Cl Cl O NO 2 O NH 2
[00945] A uma solução de 1-cloro-2-(ciclopropilmetóxi)-4-nitro- benzeno (6,4 g, 29 mmol, 1 equivalente) em metanol seco (187 mL) é adicionada cloreto de amônio (18 g, 336 mmol, 12 equivalentes). Pó de zinco (22 g, 336 mmol, 12 equivalentes) é em seguida adicionado à mistura de reação seguido por uma adição gota a gota de ácido fórmico a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 1 0 minutos, em seguida aquecida para temperatura ambiente. Após 5 horas, uma quantidade adicional de zinco (4,4 g), cloreto de amônio (3,6 g) e ácido fórmico (0,4 mL) são adicionados à mistura de reação. Após 2 horas, o zinco é foiltrado sobre celita e o filtrado é evaporado. O resíduo é em seguida dissolvido em acetato de etila (12 mL) e extinto com uma solução saturada de NaHCO3 (2x10 mL) e cloreto de amônio (2x10 mL). A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 97, 4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-2-iodo-anilina
Cl Cl I O NH 2 O NH 2
[00946] A uma solução de 4-cloro-3-(ciclopropilmetóxi)anilina (5,5 g, 28 mmol, 1 equivalente) em acetonitrila seca (70 mL) é adicionada N- iodosuccinimida (7,6 g, 34 mmol, 1,2 equivalente). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 10% de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio são adicionados à mistura de reação que é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3 são, em seguida, adicionados. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (salmoura) e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 98, 5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-indol-2-ácido carboxílico Cl I Cl O O NH 2 O N OH
H
[00947] A uma solução de 4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-2-iodo- anilina (6 g, 18,6 mmol, 1 equivalente) em dimetilformamida seca (37 mL) é adicionado 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (6,2 g, 55,8 mmol, 3,0 equivalentes). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação é desgaseificada. Ácido pirúvico (5,2 mL, 56 mmol, 3 equivalente) é adicionada à mistura de reação. A reação é aquecida a 40°C durante 30 minutos. Paládi o de paládio (II) (42 mg, 0,19 mmol, 0,01 equivalente) é em seguida adicionado à reação desgaseificada. A reação é agitada a 100°C d urante a noite. A reação é diluída com acetato de etila e lavada com H2O. A camada aquosa é acidificada com HCl a pH 3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (salmoura) e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado que é usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 99, 5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-indol-2-carboxilato de metila Cl O Cl O
O N OH N O H O H
[00948] A uma solução de ácido 5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H- indol-2-carboxílico (4,9 g, 18,6 mmol, 1 equivalente) em dimetilformamida seca (47 mL) é adicionado carbonildiimidazol (3,6 g, 22,3 mmol, 1,2 equivalente). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Metanol (21 mL) é em seguida adicionado à reação que é agitada a 40°C durante 4 horas. Água e salmoura são adicionadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada (salmoura) e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado que é usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 100, 2-(4-metil-1-oxo-ftalazin-2-il)ciclobutanocarboxilato de metila
O O NH N N O N O
[00949] A uma solução de 4-metilftalazin-1(2H)-ona (500 mg, 3,13 mmol, 1 equivalente) em dimetilacetamida seca (10 mL) são adicionados carbonato de potássio (519 mg, 3,76 mmol, 1,2 equivalente) e metil-1-bromociclobutanocarboxilato (0,3 mL, 3,44 mmol, 1,1 equivalente). A reação é agitada a 150°C durante 6 horas. Uma quantidade adicional de metil-1- bromociclobutanocarboxilato (0,1 mL) e carbonato de potássio (140 mg) são, em seguida, adicionados à reação que é agitada a 150°C durante 2 horas. A reação é diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e salmoura, em seguida secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia rápida usando-se um gradiente de éter de petróleo: acetato de etila 9:1 até 7:1 para fornecer o produto. Intermediário 101, 2-(4-metil-1-oxo-ftalazin-2-il)prop-2-enoato de metila
O O NH O N N N O
[00950] A uma solução de 4-metilftalazin-1(2H)-ona (400 mg, 2,5 mmol, 1 equivalente) em tolueno seco (25 mL) são adicionados propiolato de metila (210 mg, 2,5 mmol, 1 equivalente), trifenilfosfina (66 mg, 0,25 mmol, 0,1 equivalente), ácido acético (0,07 mL, 1,25 mmol, 0,5 equivalente) e acetato de sódio (103 mg, 1,25 mmol, 0,5 equivalente). A reação é agitada a 110°C durant e 2 horas. A reação é extinta com água. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado que é usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 102, 1-(4-metil-1-oxo-ftalazin-2-il)ciclopropanocarboxilato de metila
O O O O N N N O N O
[00951] A uma solução de trimetilsulfoxônio (1,1 g, 5 mmol, e equivalente) em dimetilsulfóxido (5 mL) é adicionado hidreto de sódio (200 mg, 5 mmol, e equivalentes). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Uma solução de 2-(4-metil-1-oxo- ftalazin-2-il)prop-2-enoato de metila (610 mg, 2,5 mmol, 1 equivalente) em dimetilsulfóxido (4 mL) é adicionada à mistura de reação. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação é extinta com água. A camada orgânica é lavada (água) e secada (Na2SO4) filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia rápida usando-se um gradiente de éter de petróleo:acetato de etila, 95:5 até 100% de acetato de etila para fornecer o produto desejado. Intermediário 103, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[8-metil-3-(2-morfolino-2-oxo- etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5- carbonitrila
O O O O N N N N N O N O
N Br N
N N N N O O
O O F F Si F Si F Etapa i: 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[8-metil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]metil]-3-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5- carbonitrila
[00952] SPhos G3 (5 mg, 0,007 mmol, 0,05 equivalente) é adicionado a uma solução desgaseificada de 2-[[8-bromo-3-(2- morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5-carcarbonitrila (100 mg, 0,139 mmol, 1 equivalente), ácido borônico de metila (25 mg, 0,418 mmol, 3 equivalentes), e carbonato de césio (226 mg, 0,695 mmol, 5 equivalentes) em dry dioxano (1 mL). A mistura é agitada durante 2 horas a 90°C. A reação é extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica é filtrada através de um separador de fase e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 104, 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]- 6-ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoato de etila
O O O O N N
N O N O Br N
N N N N O
O Cl Cl
[00953] Uma mistura de 2-[6-bromo-4-[[6-cloro-5- (ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoato etila (110 mg, 0,196 mmol, 1 equivalente), cianeto de zinco (23 mg, 0,196 mmol, 1 equivalente) e Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,020 mmol, 0,1 equivalente) em DMF (1 mL) é agitada a 150°C durant e 5 minutos sob condições de micro-ondas. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada (solução de NaHCO3 saturada e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. Intermediário 105: etil 2-[8-ciclopropil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acetato
O O O O N N N N N O N O
O Br O
O O
[00954] Sob uma atmosfera de nitrogênio, acetate de paládio (II) é adicionado a uma mistura de 2-[8-bromo-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]acetato etila (358 mg, 0,82 mmol, 1,0 equivalente), ácido ciclopropil borônico (175 mg, 2,04 mmol, 2,5 equivalentes), triciclo-hexilfosfina (344 mg, 1,23 mmol, 1,5 equivalente) e trifosfato de potássio anidroso (1,04 g, 4,90 mmol, 6,0 equivalentes) em toluene anidroso (10 mL). Água (54 µL) foi adicionada; a mistura foi desgaseificada durante 10 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura foi aquecida a 105°C durante 4 h oras. Em seguida, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água; a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi triturado em dietil éter (materiais insolúveis foram removidos); o filtrado foi absorvido em sílica e purificado em sílica usando um gradiente de acetato de etila/éter de petróleo (5:95) a (100:0), para fornecer 2-[8-ciclopropil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acetato de etila.
1.43. Método geral AP: formação de ésteres α,β-insaturados, seguida por adição de 1,4-aminas R2
O N O O R3 NH i O ii O
N N N
N O N O 1
R R1 R1 Etapa i:
[00955] Uma mistura de metil prop-2-ionato (1 equivalente), derivado de ftalazinona (1 equivalente), PPh3 (0,1 equivalente), AcOH (0,5 equivalente) e NaOAc (0,5 equivalente) em tolueno é agitada a 110°C durante 2 horas. A mistura é tipicamente exti nta com água e extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é secada e concentrada. Etapa ii:
[00956] Uma mistura do éster α,β-insaturado (1 equivalente) e da amina (8 equivalente) em THF é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AP: intermediário 106, 2-[4-[[6-ciano-5- (2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]-3-(dimetilamino)propanoato de metila
O N O O O O
NH N N i N O ii
N N O N F N F F N N N O F N
O O F O O O F Si Si Si
N N N Etapa i: 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsilil etoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-3- (dimetilamino)propanoato de metila
[00957] Uma mistura de prop-2-ionato de metila (33 mg, 0,39 mmol,1 equivalente), 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[(4-oxo-3H-ftalazin-1- il)metil]-3-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5-carcarbonitrila (200 mg, 0,39 mmol,1 equivalente), PPh3 (10 mg, 0,04 mmol, 0,1 equivalente), AcOH (0,012 mL, 0,2 mmol, 0,5 equivalente) e NaOAc (16 mg, 0,2 mmol, 0,5 equivalente) em tolueno (3,9 mL) é agitada a 110°C durante 2 horas. A mistura é extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (filtrada através de um separador de fase) e concentrada. Etapa ii: 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil) benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]prop-2-enoato de metila
[00958] Uma mistura de 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-3- (dimetilamino)propanoato de metila (0,12 mmol) e dimetilamina (30% de solução em etanol, 0,1 mL, 1 mmol, 8 equivalentes) é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é concentrada para produzir o produto desejado.
1.44. Método geral AQ: alquilação redutiva de aminas cíclicas
O O m m N n N n
NH N
N N O l l O R1 R1
[00959] Uma mistura da amina (1 equivalente), 2-oxoacetato de etila (3 equivalentes) e ácido acético (2 equivalentes) em 1:1 de DCM/metanol é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. NaBH3CN (1,2 equivalentes) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante tipicamente 3 horas. A mistura é extinta com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.45. Exemplo ilustrativo de método AQ: intermediário 107, 2-[3- [4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2- il]azetidin-1-il]acetato de etila
O O O NH N N N O N N N F N F N O F N O F
O O Si Si
N N
[00960] Uma mistura de 2-[[3-(azetidin-3-il)-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]- 6-(2,2-difluoroetóxi)-3-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-5- carcarbonitrila (102 mg, 0,18 mmol, 1 equivalente), 2-oxoacetato de etila (0,11 mL, 0,54 mmol, 3 equivalentes) e ácido acético (0,02 mL, 0,36 mmol, 2 equivalentes) em 1:1 de DCM/metanol (3 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. NaBH3CN (14 mg, 0,22 mmol, 1,2 equivalentes) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é extinta com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado.
1.46. Método geral AR: hidrólise básica de metil e etil ésteres
O O
L O L OH 1 A R4 1 A
R R
W O W O R2 A R2 A R3 R3 A = C, N W = CH, N R4 = Me, Et
[00961] Uma mistura de ácido (1 equivalente) e LiOH.H2O (ou LiOH) (tipicamente, 5 equivalentes) em 1:1 (ou 1:2) água/THF é agitada em temperatura ambiente tipicamente durante 2 a 72 horas. O THF é removido e a mistura aquosa é acidificada e extraída com um solvente orgânico. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado. O produto pode ser também purificado por HPLC preparativa. Exemplo ilustrativo de método AR: composto final 3, ácido 2-[4-[[6- cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2- il]propanoico
O O OH O N N N O N O N N N O
N O Cl Cl
[00962] Uma mistura de etil 2-[4-[[6-cloro-5- (ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoato (12,9 g, 27 mmol, 1 equivalente) e LiOH.H2O (5,67 g, 135 mmol, 5 equivalentes) em 1:1 de água/THF (416 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é concentrada e diluída com água. A mistura aquosa é acidificada para pH 2 com HCl a 1N. A mistura é extraída com 2:1 de DCM/2-isopropanol. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado. Exemplo ilustrativo de método AR: composto final 4, ácido 2-[1-[[7-
cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin- 3-il]propanoico
O O O OH N O N O N N N N
N O N O Cl Cl
[00963] Uma mistura de 2-[1-[[7-cloro-6- (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3- il]propanoato de etil metila (1,31 g, 2,8 mmol, 1 equivalente) e LiOH (342 mg, 14 mmol, 5 equivalentes) em 1:2 água/THF (60 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é concentrada e diluída com 50 mL de água. A mistura aquosa é lavada com 50 mL de dietil éter e acidificada para o pH 4 com HCl a 2N. Um precipitado é formado e filtrado. O sólido é lavado com água (3x5 mL) e secado em um forno a vácuo a 40°C para fornecer o produto des ejado. Exemplo ilustrativo de método AR: composto final 5, ácido 1-[[6-cloro- 5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolina-3- carboxílico
O O O O O OH N N N N N N
HN O HN O Cl Cl
[00964] Uma mistura de 1-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxilato de etila (170 mg, 0,36 mmol, 1 equivalente) e LiOH.H2O (76 mg, 1,8 mmol, 5 equivalentes) em 1:1 de água/THF (5,6 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é concentrada e diluída com 60 mL de água. A mistura aquosa é acidificada para pH 2 com HCl a 1N.
A mistura é extraída com 2:1 de DCM/2-isopropanol (3x100 mL). A camada orgânica é concentrada e o resíduo é dividido entre 4:1 de DCM/2-isopropanol e uma solução aquosa a pH 10. As fases são separadas e a camada aquosa é lavada com DCM/2-isopropanol. A camada aquosa é acidificada para pH 2 com HCl a 1N. Um precipitado é formado e filtrado. O sólido é purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado.
1.47. Método geral AS: hidrólise acídica de ésteres de terc-butila
O O
L O L OH A R4 A R1 R1
W O W O R2 A R2 A R3 R3 A = C, N W = CH, N R4 = tert-Butyl Legenda da Figura: terc-butila.
[00965] Uma mistura de ácido (1 equivalente) em 2:1 de DCM/TFA é agitada tipicamente durante 3 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é tipicamente triturado para fornecer o produto desejado. O produto pode ser também purificado por HPLC preparativa. Exemplo ilustrativo de método AS: composto final 6, ácido 2-[4-[(5- cloro-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético
O O O OH N N N O N O H H N N N N O
O Cl Cl
[00966] Uma mistura de 2-[4-[(6-cloro-5-etóxi-1H-benzimidazol-2- il)metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila (73 mg, 0,16 mmol, 1 equivalente) em 2:1 de DCM/TFA (5 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é triturado com 5:1 de dietil éter/etanol e dietil éter para fornecer o produto desejado.
1.48. Método geral AT: acoplamento de amida seguido por formação de benzimidazol e hidrólise de terc-butil éster
O O O
O OH N H 2N R1 O N i N ii
N O N O + N O H 2N A R2 H
O N
O A = CH, N R1
OH N HN R1
A R2 H 2N A R2 Etapa i:
[00967] O ácido (1 equivalente), a base, tipicamente di- isopropiletilamina (2,5 equivalente) ou trietilamina (3 equivalentes), e um agente de acoplamento, tipicamente HATU (1,1 equivalente) ou EDC.HCl/HOBt (1,5 e 0,15 equivalente), são misturados em um solvente orgânico, tipicamente DMF ou THF a 0°C. A bis-anilina (1 a 1,5 equivalente) é adicionada e a mistura é agitada tipicamente em temperatura ambiente durante 2 a 16 horas. A mistura é diluída com um solvente orgânico e a mistura resultante é passada por uma preparação aquosa. A mistura é concentrada para fornecer o intermediário desejado, que pode ser também purificado por cromatografia de coluna rápida. Etapa ii:
[00968] A amida da etapa anterior é agitada em ácido acético a 100 a 105°C durante 16 horas. A mistura é resfriada e o produto desejado é tipicamente isolado por precipitação e trituração. Exemplo ilustrativo de método AT: composto final 7, ácido 2-[4-[[6- ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2- il]acético
O O O O O O N OH N N O N O N O N N O
N H 2N i O ii N O O NH 2 N + NH2
O HN H 2N O HN HN N
OH O N O O
N Etapa i: 2-[4-[2-[2-amino-5-ciano-4-(ciclopropilmetóxi)anilino]-2-oxo- etil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila & 2-[4-[2-[2-amino-4- ciano-5-(ciclopropilmetóxi)anilino]-2-oxo-etil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila
[00969] Uma mistura de ácido 2-[3-(2-terc-butóxi-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]acético (500 mg, 1,57 mmol, 1 equivalente), EDC.HCl (452 mg, 2,36 mmol, 1,5 equivalente) e di-isopropiletil amina (0,67 mL, 3,9 mmol, 2,5 equivalentes) em THF (5 mL) é agitada a 0°C durante 15 minutos. 4,5-diamino-2-(ciclopropilmetóxi)benzonitrila é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é diluída (acetato de etila) e a mistura orgânica é lavada (NH4Cl saturado, salmoura e NaHCO3 saturado). Durante a preparação, uma emulsão é obtida. A emulsão é foiltrada e o sólido é coletado para fornecer o produto desejado. Etapa ii: Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético
[00970] Uma mistura de 2-[4-[2-[2-amino-5-ciano-4- (ciclopropilmetóxi)anilino]-2-oxo-etil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc- butila & 2-[4-[2-[2-amino-4-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)anilino]-2-oxo- etil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila (655 mg, 1,3 mmol no total) em ácido acético (6 mL) é agitada a 105°C du rante 16 horas. A mistura é resfriada e o produto desejado é isolado por precipitação e trituração (dietil éter). Composto ilustrativo -, ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético
O O OH OH N N N O N O N N
N N Br N
O O F F F F
[00971] Uma mistura de ácido 2-[4-[[6-bromo-5-(2,2- difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético (100 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente), Zn(CN)2 (24 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente), Zn(COOH)2,2H2O (0,3 mg, 0,002 mmol, 0,01 equivalente) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3,3 mg, 0,004 mmol, 0,02 equivalente) em DMA (1 mL) é agitada a 150°C durante 15 minutos em cond ições de micro- ondas. A mistura é diluída com acetato de etila e a mistura resultante é filtrada sobre celita. Outra purificação com HPLC preparativa produz o produto desejado. Composto ilustrativo 9, 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético ácido
O OH O O O O N
N Si N
N O H N F N F O F
O F Cl Cl
[00972] 0,76 mL de TBAF (1 M em THF) é concentrado até secura para produzir TBAF sólido (0,76 mmol, 3 equivalentes). Uma solução de 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de etila (147 mg, 0,24 mmol, 1 equivalente) em DMF seco desgaseificado (2 mL) é adicionada sob argônio ao TBAF sólido seguida por etilenodiamina desgaseificada (0,10 mL, 1,5 mmol, 6,4 equivalentes). A mistura resultante é agitada a
80°C durante 3,5 horas. A mistura é diluída com ace tato de etila (50 mL) e a solução orgânica é lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é filtrado através de uma resina de permuta de íon (SCX) com metanol. As frações são concentradas e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/9:1:0,03 DCM/metanol/ácido fórmico 100:0 a 50:50) para fornecer o produto desejado.
1.49. Método geral AU: acoplamento de amida O O R3
L OH L N 1 A 1 A R4
R R
W O W O R2 A R2 A R3 R3 A = C, N W = CH, N
[00973] O ácido (1 equivalente), a base, tipicamente di- isopropiletilamina (2,5 equivalente) ou trietilamina (3 equivalentes) e um agente de acoplamento, tipicamente HATU (1,1 equivalente) ou EDC.HCl/HOBt (1,5 e 0,15 equivalente) são misturados em um solvente orgânico, tipicamente DMF ou THF a 0°C. A bis-anilina (1 a 1,5 equivalente) é adicionado e a mistura é agitada tipicamente em temperatura ambiente durante 0,5 a 16 horas. A mistura é diluída com um solvente orgânico e a mistura resultante é passada por uma preparação aquosa. A mistura é concentrada para fornecer o produto desejado, que pode ser também purificado por cromatografia de coluna rápida ou HPLC preparativa. Exemplo ilustrativo de método AU: Composto ilustrativo 10, 6- (ciclopropilmetóxi)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il]-2-oxo- etil]-4-oxo-cinolin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila
O OH OH O N OH N O N N N O N O NH N O NH N N
[00974] Uma mistura de ácido 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)- 1H-benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético (201 mg, 0,47 mmol, 1 equivalente), (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol (59 mg, 0,56 mmol, 1,2 equivalentes), di-isopropiletilamina (0,183 mL, 1,0 mmol, 2,2 equivalentes) e HATU (196 mg, 0,52 mmol, 1,1 equivalente) em DMF (4,7 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura é diluída (acetato de etila). A camada orgânica é lavada (água e LiCl aquoso a 5%), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol 99,9:0,1 a 99:1) para obter o produto desejado. Composto ilustrativo 11, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona
O O O O N N N N N O
N O N Cl HN Cl
O O O
F Si F
F F
[00975] TBAF (1 M em THF, 0,26 m) é concentrado até secura para produzir TBAF sólido (0,26 mmol, 3 equivalentes). Uma solução de 4- [[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-2-il]metil]-2-
(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona (56 mg, 0,09 mmol, 1 equivalente) em DMF seco (0,7 mL) é adicionada ao TBAF sólido seguida por etilenodiamina (0,04 mL, 0,58 mmol, 6,4 equivalente). A mistura resultante é agitada a 80°C durante 1,5 hor a. A mistura é diluída com acetato de etila (50 mL) e a solução orgânica é lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo- hexano/9:1:0,1 acetato de etila/ciclo-hexano/DEA 90:10 a 0:100) para fornecer o produto desejado. Composto ilustrativo 12, 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-1-oxo-ftalazina-6- carboxamida
O O O N O O N O
N N N H 2N N
N N O N
HN O F HN O F Cl F Cl F
[00976] Uma mistura de 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-1-oxo-ftalazina-6- carcarbonitrila (60 mg, 0,19 mmol, 1 equivalente) e KOtBu (63 mg, 0,57 mmol, 3 equivalentes) em tolueno (1,5 mL) e terc-butanol (2 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é extinta com NH4Cl saturado e extraída (acetato de etila). A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por HPLC preparativa.
1.50. Método geral AV: acoplamento de amida por química de fluxo
O OH
O N R1 N HATU, DMF O N O R2
N Mix chip N
HN O F N 10mL reactor
CN F N HN O F H TEA, DMF
N R1 R2 CN F Legenda da Figura: 10 mL de reator.
[00977] A plataforma Vapourtec R2+/R4 é usada para a Síntese da amida. Uma solução de ácido carboxílico (68,3 mM) e HATU (109,3 mM) em DMF é colocada em um recipiente (garrafa A). Uma série de soluções contendo as aminas (2,0 equivalentes para cada solução) e DIPEA (2,0 equivalentes para para aminas livres sal e 4,0 equivalentes no caso da amina ser na forma de um sal de HCl) em DMF é injetada através da alça de amostra de reagente B (1,1 mL). Um garrafa de DMF é conectada a ambas as bombas A e B e a taxa de fluxo é fixada em 2,04 mL/minuto (1,02 mL/min + 1,02 mL/minuto). Após a troca, entre o reagente da garrafa A (1,0 mL) e a alça de amostra, as soluções existentes são misturadas com um chip de mistura (0,2 mL), inserido em um reator de bobina de PTFE (10 mL) aquecido a 50°C, equipado com o regulador de pressão traseiro (15 bar) e a saída é recuperada em um coletor de fração. Os produtos são purificados por métodos de HPLC preparativa adequados. Exemplo ilustrativo de método AV: composto final 13, 6-(2,2- difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila
O OH O N O N OH N O HATU, DMF
N N Mix chip N
HN O F 10mL reactor N
CN F HN O F
F HN OH TEA, DMF N Legenda da Figura: Chip de mistura; 10 mL de reator.
[00978] Garrafa de reagente A: uma solução de ácido 2-[4-[[6- ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2- il]acético (30 mg; 1,0 equivalente) e HATU (41,5 mg; 1,6 equivalente) em DMF (1,0 mL). Solução de matéria prima de reagente B: (3S)- pirrolidin-3-ol (17,0 µL; 2,0 equivalentes) e DIPEA (35,7 µL; 2,0 equivalentes) em DMF (1,5 mL). As alimentações A e B (1 mL, cada) são injetadas simultaneamente no chip de mistura (0,2mL) e passadas através do reator de bobina de PTFE (10 mL) em uma taxa de fluxo de 2,04 mL/minuto (1,02 mL/minuto + 1,02 mL/minuto), aquecidas a 50°C, equipado com o regulador de press ão traseiro (15 bar). A mistura de reação é coletada na saída. O produto é purificado por métodos de UPÇC preparativa adequados. Composto final 14, 2-[(1-acetilpirrolidin-2-il)metil]-4-[[5-cloro-6- (trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]ftalazin-1-ona
O O O H N N N N N N
N N HN HN Cl Cl O CF3 O CF3
[00979] AcCl (14 µl, 192,7 µmol, 1,01 equivalente) é adicionado sob nitrogênio a uma solução de 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-2-(pirrolidin-2-ilmetil)ftalazin-1-ona (91 mg,
191,0 µmol, 1 equivalente) e trietilamina (66 µl, 477 µmol, 2,5 equivalentes) em DCM (1 mL) a 0°C. A reação é agita da a 0°C durante 1 hora. A mistura é extinta com NH4Cl saturado. A mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo é purificado por HPLC preparativa.
1.51. Método geral AW: formação de acil sulfonamidas
O O H
L OH L N O 1 A 1 A S
R W O
R O R4
W O R2 A R2 A R3 R3 A = C, N W = CH, N
[00980] Uma mistura de ácido (1 equivalente) e agente de ativação tal como CDI (1,1 equivalente) em um solvente orgânico é agitada em temperatura ambiente durante 90 a 120 minutos. A sulfonamido primária (1,1 equivalente) é adicionada à mistura seguida por DBU (1,1 equivalente). Alternativamente, EDC e DMAP são usados como agentes de ativação e a sulfonamido primária (1 equivalente) é adicionada após 10 minutos. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação é diluída com um solvente orgânico e passada por uma preparação aquosa. A camada orgânica é secada e concentrada para fornecer o produto desejado, que pode ser também purificado por trituração, HPLC preparativa ou cromatografia de coluna rápida. Exemplo ilustrativo de método AW: Composto ilustrativo 15, 2-[1-[[7- cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin- 3-il]-N-metilsulfonil-propanamida
O O H OH N S N O N O O O N N N N
N O N O Cl Cl
[00981] Uma mistura de ácido 2-[1-[[7-cloro-6- (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3- il]propanoico (44 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente) e CDI (18 mg, 0,11 mmol, 1,1 equivalente) em DCM (0,28 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. Metanossulfonamida (10 mg, 0,11 mmol, 1,1 equivalente) e DBU (0,016 mL, 0,11 mmol, 1,1 equivalente) são adicionados e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída (DCM). A mistura resultante é lavada (0,5 N HCl, NaH2PO4 e água), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 95:5) para fornecer o produto desejado. Composto ilustrativo 16, ácido 2-[1-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)- 1H-indol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético
O OH O OH
O O Si
N N N O N H N N
O O Cl Cl
[00982] TBAF (1 M em THF, 0,39 mL) é concentrado até secura para produzir TBAF sólido (0,31 mmol, 3 equivalentes). Uma solução de ácido 2-[1-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)indol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético (74 mg,
0,13 mmol, 1 equivalente) em DMF seco (1,1 mL) é adicionada ao TBAF sólido seguida por etilenodiamina (0,055 mL, 0,83 mmol, 6,4 equivalente). A mistura resultante é agitada a 80°C durante 6 horas. A mistura é diluída com acetato de etila (50 mL) e a solução orgânica é lavada (água e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é filtrado através de uma resina de permuta de íon (SCX) com metanol. As frações são concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/metanol, 100:0 a 80:20) para fornecer o produto desejado. Composto ilustrativo 17, (ácido (2R)-2-[4-[[6-cloro-5- (ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico) e 18, (ácido (2S)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]propanoico)
O O O OH OH OH N N N N O N O N O N N N N O
N O N O Cl Cl Cl 17 18
[00983] O ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico (10,47 g) passa por uma separação quiral (coluna: CHIRALPAK® IC 5 µm - 250 x 50 mm, fase móvel: Dióxido de Carbono/Metanol 60/40) para fornecer (ácido (2R)-2-[4-[[6- cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2- il]propanoico) e (ácido (2S)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi) indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico). Síntese alternativa do composto 17 (ácido (2R)-2-[4-[[6-cloro-5- (ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico)
ii i Etapa i: (2R)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxoftalazin-2-il]propanoato de terc-butila
[00984] (2S)-2-(4-metilfenil)sulfoniloxipropanoato de terc-butila (1,1 equivalente, 133g, 0,442 moles) é adicionado a uma suspensão de 4- [[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-2H-ftalazin-1-ona (1,0 equivalente, 153 g) e carbonato de potássio (2,0 equivalente, 111g, 0,803 moles) em nBuOAc (1530 mL). A mistura de reação heterogênea é refluxada a 126°C durante 7 horas. A mistura de reação é resfriada para 20°C e a suspensão é filtrada sobr e celita (200 g). A massa é lavada com EtOAc (300 mL). O filtrado é lavado (em um funil separador) com água (760 mL) e a fase orgânica é concentrada a um peso em torno de 300 g. À solução resultante é lentamente adicionado (1 hora 30 minutos de adição) heptano (800 mL) para fornecer uma suspensão que é agitada a 40°C durante 15 minutos e a 20°C durante 30 minutos. A suspensão é finalmente filtrada e o sólido é lavado com heptano (100 mL) para fornecer uma primeira safra do produto desejado. O filtrado é concentrado até secura e dissolvido em MTBE (50 mL). Heptano (100 mL) é lentamente adicionado e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A suspensão é filtrada para fornecer uma segunda safra do produto desejado. Etapa ii: (ácido (2R)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il] propanoico)
[00985] (2R)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxoftalazin-2-il]propanoato de terc-butila (646 g, 1,0 equivalente) é suspenso em ACN (3000 mL). HCl a 37% (3,5 equivalentes, 370 mL,
4,44 moles) é adicionado à mistura de reação. A mistura de reação é aquecida a 47 a 50°C durante cerca de 2 horas. A mi stura de reação é resfriada para 20°C e NaOH a 2M (2,5 equivalentes, 1600 mL) é adicionado à mistura de reação. A fase aquosa é removida e a fase orgânica é agitada a 22 a 23°C durante 2 horas. A s uspensão é filtrada em um funil de vidro sinterizado e o sólido é lavado com ACN (400 mL em seguida, 200 mL). O sólido é secado sob vácuo a 40°C para fornecer o produto desejado. Composto final 19, (ácido (2S)-2-[1-[[7-cloro-6- (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxocinolin-3- il]propanoico) e 20, (ácido (2R)-2-[1-[[7-cloro-6- (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxocinolin-3- il]propanoico)
O O O OH OH OH N O N O N O N N N N N N
N O N O N O Cl 19 Cl 20 Cl
[00986] Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]propanoico (586 mg) passa por uma separação quiral (coluna: CHIRALPAK® IC 5 µm - 250 x 30 mm, fase móvel: n- Heptano/DCM/Isopropanol/Ácido fórmico 35/43/22/0,1) para fornecer (ácido (2S)-2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]metil]-4-oxocinolin-3-il]propanoico) e (ácido (2R)-2-[1-[[7-cloro-6- (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxocinolin-3- il]propanoico). Intermediário 108, 2-(4-oxo-1H-cinolin-3-il)acetato de terc-butila
O O OH O N O N O N N H H
[00987] Di-terc-butil acetal de N,N-dimetilformamida (9,3 mL, 35 mmol, 4 equivalentes) é adicionado a uma mistura de ácido 2-(4- oxo-1H-cinolin-3-il)acético (2,1 g, 8,74 mmol, 1 equivalente) em tolueno (30 mL) a 85°C. A mistura é agitada em refl uxo durante 1 hora. A mistura é diluída com 9:1 de acetato de etila/THF e a mistura orgânica resultante é lavada (NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 97:3 a 65:35) para fornecer o produto desejado. Composto final 21, (ácido 2-[1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-4-oxocinolin-3-il]-3-(dimetilamino)propanoico)
O O N O O O O N O N O N N N O N N N N N O N O N O N O O O
N N O OH Si Si N
N O Si N i ii iii
N N O O O HN N O O O N O N O O N N N O N N N N N N N N N N
O O O O O O Si Si Si Etapa i: 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]prop-2- enoato de terc-butila & 2-[1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]prop-2- enoato de terc-butila
[00988] NaH (60% de óleo mineral, 73 mg, 1,83 mmol, 2,5 equivalentes) é adicionado a uma mistura de 2-[1-[[6-ciano-5- (ciclopropilmetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4- oxo-cinolin-3-il]acetato de terc-butila & 2-[1-[[5-ciano-6- (ciclopropilmetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4- oxo-cinolin-3-il]acetato de terc-butila (468 mg, 0,73 mmol no total, 1 equivalente) e paraformaldeído (692 mg, 21,9 mmol, 30 equivalentes) em 1,4-dioxano seco (4,5 mL). A mistura é agitada a 45°C durante 16 horas. A mistura é diluída com metanol e concentrada. O resíduo é tomado em DCM. A mistura orgânica é lavada HCl a 0,1N), secada (separador de fase) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acetato de etila, 100:0 a 80:20) para fornecer o produto desejado. Etapa ii: 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-3- (dimetilamino)propanoato de terc-butila & 2-[1-[[5-ciano-6- (ciclopropilmetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4- oxo-cinolin-3-il]-3-(dimetilamino)propanoato de terc-butila
[00989] Uma mistura de 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]prop-2- enoato de terc-butila & 2-[1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]prop-2- enoato de terc-butila (75 mg, 0,12 mmol no total, 1 equivalente), sal de HCL de dimetilamina (10 mg, 0,12 mmol, 1 equivalente) e trietilamina (0,023 mL, 0,18 mmol, 1,5 equivalente) em THF (1,2 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura é diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é concentrada para fornecer o produto desejado. Etapa iii: (ácido 2-[1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxocinolin-3-il]-3-(dimetilamino)propanoico)
[00990] Uma mistura de 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-3- (dimetilamino)propanoato de terc-butila & 2-[1-[[5-ciano-6- (ciclopropilmetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)benzimidazol-2-il]metil]-4- oxo-cinolin-3-il]-3-(dimetilamino)propanoato de terc-butila (81 mg, 0,12 mmol no total, 1 equivalente) em 3:2 DCM/TFA (0,6 mL) é agitada a 40°C durante 4 horas. A mistura de reação é conce ntrada usando tolueno para formar um azeótropo e o resíduo é purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado. Composto final 22, ácido 2-[4-[(7-cloro-6-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]acético
O O O
N N Cl N + N O
O N O N OH
H N Cl N O Br
[00991] 7-cloro-6-etóxi-1H-indazol (50 mg, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) e terc-butila 2-[4-(bromometil)-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato (77 mg, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) e bicarbonato de sódio (18,2 mg, 0,22 mmol, 1,0 equivalente) são adicionados a um frasconete de 2 mL. Dioxano (1 mL) e algumas gotas de água são adicionados; o frasco é tampado e aquecido para 150°C no micro-ondas durant e 1 hora. Os voláteis são evaporados. O resíduo é redissolvido em 5% de NaHCO3 aquoso e lavado com MTBE. Após a acidificação, ele é extraído com acetato de etila (2x) e as camadas de acetato de etila combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo é dissolvido em acetonitrila e fornecido à HPLC preparative para purificação. Intermediário 109, 2-[1-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1-(2- trimetilsililetoximetil)indol-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acetato de metila
O
O Cl OH
O N O N N O
O +
O N O N N Cl
H Si O O Si
[00992] Azodicarboxilato de di-isopropila (0,013 mL, 0,063 mmol,
1,2 equivalentes) é adicionado a uma mistura de [5-cloro-6- (ciclopropilmetóxi)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-2-il]metanol (20 mg, 0,052 mmol, 1 equivalente), 2-(4-oxo-1H-cinolin-3-il)acetato de metila (11,4 mg, 0,052 mmol, 1 equivalente) e PPh3 (20,8 mg, 0,079 mmol, 1,5 equivalente) em THF seco (0,23 mL) a 0°C. A mis tura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 3 h. PPh3 (6,2 mg, 0,024 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (3,8 µL, 0,019 mmol) são adicionados à mistura e a reação é agitada durante 17 horas. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada (NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica (DCM/acetato de etila: 100/0 a 92/8) para fornecer o produto desejado. Composto final 23, ácido ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-6-ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]acético
O O O OH O O N N
N N Br
N N N
HN O F HN O F Cl F Cl F
[00993] Uma mistura de 2-[6-bromo-4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)- 1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de 2-terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, 1 equivalente), Zn(CN)2 (24 mg, 0,17 mmol, 1 equivalente), Zn(COOH)2,2H2O (3 mg, 0,02 mmol, 0,1 equivalente) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol, 0,1 equivalente) em DMA (1 mL) é agitada a 150°C durante 10 minutos em cond ições de micro- ondas. A mistura é diluída com acetato de etila e a mistura resultante é filtrada sobre celita. O filtrado é extraída com água e 5% de NH4OH em água. A camada aquosa é acidificada com ácido cítrico ao pH 4 a 5 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, DCM/acético ácido/metanol, 98:0,2/2 a 90:0,2:10) para obter o produto desejado. Intermediário 110, 2-[4-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila
O O
N N N Br N O N N O
N N O N O O O
[00994] Uma mistura de 2-[4-[[6-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)indazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetato de terc-butila (250 mg, 0,46 mmol, 1 equivalente), Zn(CN)2 (33,3 mg, 0,28 mmol, 0,6 equivalente), DPPF (21 mg, 0,037 mmol, 0,08 equivalente) e Pd2(dba)3 (17,3 mg, 0,02 mmol, 0,04 equivalente) em DMF (1 mL) é agitada a 135°C durante 2 horas. A mistura é diluída com acetato de etila. A mistura resultante é lavada (NaHCO3 saturado e salmoura), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, ciclo-hexano/acetato de etila, 100:0 a 60:40) para obter o produto desejado. Intermediário 450: (2S)-2-(4-metilfenil)sulfoniloxipropanoato de terc- butila i ii Etapa i: ácido (2S)-2-(4-metilfenil)sulfoniloxipropanoico
[00995] Etil éster de ácido L-(-)-O-tosilático (1,0 equivalente, 980 g, 3,598 moles) é adicionado a THF (980 mL) e a solução resultante é resfriada a 13°C. Sob agitação, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH a 2M, 1,1 equivalente, 1,98L, 3,958 moles) é adicionada durante 1h20, mantendo a temperatura de reação abaixo de 20°C. A mistura de reação é agitada entre 14 e 20°C até a c onclusão. A mistura de reação é resfriada para 10 a 12°C e uma solução aquosa de HCl a 2M (em torno de 2L) é adicionada em 30 minutos, até o pH=1,5 ser alcançado. A mistura de reação é extraída com MTBE (2L), lavada uma vez com uma solução aquosa de NaCl (1L). A fase orgânica é concentrada até secura e o material resultante é também secado para fornecer o produto esperado. Etapa ii: (2S)-2-(4-metilfenil)sulfoniloxipropanoato de terc-butila
[00996] A um frasco de Schott Duran de 2L é adicionado ácido (2S)-2-(4-metilfenil)sulfoniloxipropanoico (1,0 equivalente, 250 g, 1,023 mol) em diclorometano (DCM, 1L). O frasco é resfriado a -20°C e gás de isobuteno é condensado durante 20 a 30 minutos. Cerca de 200 g de isobuteno são adicionados (3,4 equivalentes). Ácido sulfúrico (0,3 equivalente, 16 mL) é em seguida adicionado. O frasco é selado e a mistura de reação é aquecida para 20°C e agitada du rante 2 horas e 30 minutos. A solução é extinta pela adição de NaOH a 2M (1,25L) durante 15 a 20 minutos. A mistura de reação é agitada vigorosamente a 20°C durante 20 a 30 minutos. A fase orgânica é c oletada, lavada com NaCl aquoso 20% de peso/peso (500 mL), e concentrada. O resíduo é dissolvido em DCM e filtrado em uma pequena almofada de celite para fornecer, após a remoção dos solventes, o produto esperado. Tabela II. Intermediários para compostos ilustrativos da invenção Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) O Ácido 2-
NH 1 acetilbenzoi NA 160 161
N co
O
O 2 N Int.1 A 260 261
N O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
N 3 Int.2 B 339 339
N O Br
H Br N 6-bromo-1H- 4 N C 267 267 O indazol-5-ol 6-cloro-1H-
H Cl N indazol-5-ol 5 N NA 223 223 ou 5-metil-2-
O clorofenol
O O N
N O 6 Int.3 D 481 481
N
N O Cl
O 5-fluoro-3H- 7 F O isobenzofur E 231 NA an-1-ona Br
O
F O 8 Int.7 F 493 413 + Ph
P Ph Ph Br-
O 9 O Int.279 NA 229 229 Br
OH O
O 10 Br Int.9 NA 321 321
O P O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
O 11 Br O Int.10 NA 297 NA
O E/Z O
O Cl 12 N Int.281 G 506 506
O O F
F Si E/Z
O
O 13 O Int.283 NA 297 299 Br
O E/Z O
O isobenzofur 14 NA 190 191 O an-1,3-diona
OH E/Z O
O isobenzofur 15 H 246 247 an-1,3-diona
O O E/Z
O 16 O Int.282 NA 225 NA Br
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
NH 17 N Int.14 I 204 205
O OH O
NH 18 N Int.17 NA 218 219
O O O O
N 19 N O Int.18 J 332 333
O O O O N
N O 20 Int.286 K 467 468
N
N O Cl Brometo de
O Br 2- 21 N NA 208 208 bromoacetil
O a
O O
N 22 N O Int.19 L 318 319
OH O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 23 N Int.344 M 373 396
O OH O O O N
N 24 N O Int.339 NA 361 362
OH O O O O N N
N 25 N O Int.40 N 416 417
OH O O
N 26 N Int.14 O 244 245
OH O O
NH 27 N Int.298 NA 248 249
O O
O O 2-bromo-5- O metóxi-
O 28 NA 208 209 benzoato de O metila
O
O 29 NH Int.28 NA 190 191
N
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) 4,5,6,7-
O tetra-
NH 30 hidroisobenz NA 166 167
NH ofuran-1,3- O diona Cl
N 31 Int.30 NA 203 203
N Cl
O
NH 32 Int.31 NA 185 185
N Cl
O
NH 33 Int.32 NA 175 176
N CN O
NH 34 N Int.33 NA 194 195
O OH O
NH 35 N Int.34 NA 222 223
O O O
NH 36 N Int.35 NA 180 181
OH
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
N 37 Int.307 NA 358 359
N O OMs
O O N N
O 38 N O Int.311 NA 437 438
S O O O O O N N N
N O 39 Int.339 NA 412 413
O O O O O N N
N 40 N O Int.339 NA 473 473
O
O O 4-cloro-5- - N+ Cl 41 O fluoro-2- NA 217 217 H2 N O nitro-anilina O2 N CN 42 F Int. 441 NA 278 279 H2 N O Cl F O 2N Cl 4-cloro-5- 43 fluoro-2- P 243 243 H 2N O nitro-anilina
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
N O 354 44 Int.332 NA 331 [M+Na]+
O O O
O 45 N O Int.46 NA 332 333
N O O
O Br 3- 46 N bromocinolin NA 339 285
N O -4-ol
O O
OH 47 N O Int.48 NA 318 319
N O O O
OH 48 N Int.60 NA 304 305
N O
O F O 2-fluoro-4- O hidróxi- 49 NA 205 205 benzoato de
HO Cl metila
F O
O 50 Int.49 NA 233 233
O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
H N
NH 51 O Int.259 NA 213 213
O Cl
O O N
N O 52 H Int.51 NA 485 485
N N O
O Cl
F O
O 53 Int.49 NA 259 259
O Cl
H N
NH 54 O Int.53 NA 239 239
O Cl
O O N
N O 55 H Int.259 NA 511 511
N N O
O Cl
O Br 2- 56 O acetilbenzoa NA 271 271 O to de etila
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
O Cl N O 57 N Int.56 NA 413 414
O O
NH Cl N N Int.57 ou 58 N NA 381 382 Int 1+ Int 5
O
OH 59 2-iodoanilina Q 161 162 NH2
O
OH 60 Int.59 R 190 191
N N H
O 61 N OH Int.60 S 320 322
N Si
O O
O 62 N Int.61 T 318 319
N Si
O O
OH 63 N O Int.62 U 334 335
N Si
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
O 64 N O Int.63 V 348 350
N Si
O O
O 65 N O Int.64 W 363 364
N Si
O O
O 66 N O Int.64 NA 377 378
N Si
O O
O 67 N O Int.64 NA 360 362
N Si
O O
O 68 N O Int.67 NA 375 376
N Si
O O O
O 69 Int.395 V 379 379
N O
N Si
O O
O 70 Int.65 X 232 233
N O N H O
O 71 Int.431 NA 222 223
N O N H
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O 5-bromo-4- Cl N 72 cloro-piridin- Y 448 447 N 2-amina Br
O
O Cl N 73 Int.72 Z 385 386
N HO O O N
N 74 Int.438 NA 375 376
N HO
O Cl NH2
N 75 O Int.73 AA 199 199
N NH2 76 Int.74 NA 135 136
N HO
N NH2 77 N Int.76 NA 189 190
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
N N
O 78 N Int.77 AB 285 286
O O HO N
NH 79 Int.134 NA 253 254
F O F N N
N 80 N Int.78 AC 243 244
O OH Cl N
N 81 O O Int.117 AD 251 251 Cl N Cl
N 82 O Int.75 AE 271 271 Cl Si Cl N Si O
O N N
N 83 Int.120 AF 391 393
O O N
N H 2N Cl 84 Int.43 AG 213 213 H 2N O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) Si 85 O Int.400 NA 416 416
N O O O N N
O Cl 3-cloro-4- 86 hidróxi- NA 221 NA
F O benzaldeído
F
O Cl
O 87 Int.86 NA 332 NA F +N O - N
N
F Cl O 302 [M- 88 F Int.87 NA 304 O N O 1]
H
F Cl O
F N
O O 89 F O Int.88 AH 434 NA Si Cl
F N
O OH 90 F O Int.89 AI 392 NA Si
O O O N
N 91 Int.390 AJ 453 453
N
HN O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N O
N 92 Int.70 AK 467 467
N
N O Cl
O O O
N 93 F N Int.232 AL 452 454
F O NH N O NH N
N 94 N F Int.347 AN 581 581
N O F
O Si
N Cl 2-cloro-5- 95 O NA 228 NA O N+ nitro-fenol O- Cl 96 Int.95 NA 198 198 O NH 2 Cl I
321.9 97 Int.96 NA 324 O NH2 [M-1] Cl O 264 [M- 98 Int.97 NA 266 O N OH 1]
H
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) Cl O 278 [M- 99 Int.98 NA 280 O N O 1]
H
O 100 N Int.1 NA 272 273
O N O O
O 101 N Int.1 NA 244 245
N O O
O 102 N Int.101 NA 258 259
N O O O N N N O
SEM 103 N Int.154 NA 653 653
N N O F F O O N N O
N 104 Int.271 NA 506 506
N
N O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N 105 N O Int.313 NA 399 400
O O N O O N
N O 106 Int. 303 AP 641 641
N F N O F
O Si
N O O N N O
N 107 F Int.239 AQ 653 653
N N O F SEM CN
O O 259.51 108 Int.437 NA 260 N O [M-H]-
N H O O N O
N 109 Int.159 NA 582 583 N Cl
O O Si
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O N N
N N O 110 N O Int.276 NA 486 486
O O
O 111 N Int.296 A 339 341
N O Br
O
O O 112 N Int.29 A 290 291
N O O
O 113 N Int.1 A 274 219
N O 2-[bis[(4- N metoxifenil) NH2 metil]amino]
N 114 O -5-(2,2- AA 199 200 F difluoroetóxi F )piridina-4- carbonitrila
F
F NH2
F 115 N Int.440 AA 232 233
O N N O
N 116 O O Int.114 AB 295 296
F F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) Cl N N AB & 117 O OH Int.75 253 253
AC N N
N 118 O OH Int.116 AC 253 254
F F
HO HO Si
N O O Si N
N N 119 Int.156 AC 426 428
O
O Br Br
HO HO Si N Si O
O N
N N 120 Int.85 AC 373 375
O O N N
N N Cl
O N AC & 121 Int.85 392 393
O AF Si Cl
F N
O O 122 F O Int.90 AD 390 NA Si
N N
N 123 O O Int.118 AD 251 252
F F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
N
N 124 N Int.80 AD 241 242
O O
O O Si N Si O
O N
N N 125 Int.158 AD 381 382
F F O O F F N N F
F N Cl
F 126 N Int.115 AE 305 305
O Cl Si Cl
N O O Si N
N N 127 Int.119 AF 444 446
O O Br Br Cl Si Cl N Si O
O N N
N 128 Int.120 AF 402 402
F O F O F F
N N H 2N Cl N 129 Int.397 AG 238 238 H 2N O H2N F 130 F Int.411 AG 206 207 H2N O
F H 2N CF3 131 Int.412 AG 246 247 H 2N O H 2N F 132 Int.413 AG 196 197 H 2N O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) H2 N CN
F 133 F Int.402 AG 231 232 H2 N O
F NH2 H2 N 134 F Int. 441 AG 213 214
O F
N H2 N CN 135 F Int.398 AG 227 228 H2 N O
F H2 N CN 136 Int.399 AG 207 208
O H2 N O NH2 H 2N 137 Int.400 AG 203 204
O
N H 2N CN 138 Int.401 AG 177 178 H 2N O H2 N CN 139 F Int.42 AG 248 248 H2 N O Cl F NH 2 H2 N 140 Int.403 AG 257 257
O Br H2N Cl 141 F Int.405 AG 223 223 H2N O
F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) H2 N Cl 142 F Int.406 AG 237 237 H2 N O
F H 2N Cl 143 Int.407 AG 229 229 H 2N O NH2 H2 N 144 Int.408 AG 217 217
O
O Cl NH2 H2 N 5-cloro-2- nitro-4- 145 AG 227 227 Cl (trifluoromet
O F óxi)anilina
F
F H 2N Cl 146 Int.409 AG 227 227 H 2N O H 2N Cl 147 Int.41 AG 187 187 H2N O H2N Cl 148 Int.410 AG 215 215 H2N O H 2N Cl 5-cloro-4- 149 metóxi-2- AG 173 173 H 2N O nitro-anilina H 2N CF3 150 Int.415 AG 220 221 H 2N O H 2N F 151 Int.416 AG 170 171 H 2N O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) H2 N Cl 152 Int.404 AG 231 231 H 2N O
F H 2N Cl 153 Int.414 AG 214 214 H 2N N O
O O N N N O
SEM Br N 154 Int.162 AH 718 719
N N O F
F Cl O
O N O 155 O Int.99 AH 410 NA Si
O O O Si O
O
N 156 N O Si
N Int.160 AH 468 470
N
O O Br Br
O
O Si O
O O
N N Si 157 N O N Int.161 AH 415 416
O O N N
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) Si HO
HO O
N N Si
O N 158 N Int.79 AH 383 384
F F O O F F N
N Cl OH
O N 159 O Int.155 AI 382 382 Si
O
O 160 N Int.140 AJ 339 339
NH
O Br
O O
N 161 NH Int.137 AJ 285 287
O N O O N N N O
H Br N 162 Int.387 AJ 587 589
N N O F F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O OH N
N O 163 N Int.356 AJ 407 408
HN CN O O OH N
N O 164 H Int.356 AJ 443 444
N N O F CN F O OH N N O H
N 165 Int.22 AJ 457 458
N CN O F F F O O N O
N 166 N Int.387 AJ 597 596 Br N
HN O F Cl F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O O N N H
N 167 Int.390 AJ 486 487
F N F F O O O O N H
N 168 F Int.389 AJ 485 486
N F F O O O O
N 169 Int.389 AJ 452 453
N NH
O Cl
O O N O
N 170 N Int.391 AJ 463 463
HN
O F Cl F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O O N
N 171 Int.392 AJ 441 441
N
HN O Cl
O N O O N
N 172 Int.372 AJ 578 578
N HN O F
F Cl F
O O N
N O 173 N Int.22 AJ 469 469
HN Cl
O O O N N O
N 174 Int.22 AJ 497 497
HN Cl
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 175 Int.356 AJ 459 459
N HN Cl
O O O N N O
H 176 N Int.22 AJ 452 453
N F O O O N
N O 177 Int.22 AJ 469 469
N
HN O Cl
O O O N
N 178 Int.22 AJ 455 455
N
HN O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N N O H
N 179 Int.356 AJ 492 493
N F O F F O O N N O H
N 180 Int.22 AJ 488 489
N F O F F O O N N O H
N 181 Int.22 AJ 529 529 N CF3
O O O N N O H
N 182 Int.22 AJ 479 479
N F O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N N O
N 183 Int.356 AJ 509 509 HN Cl
O F F O O N N O
N 184 Int.22 AJ 505 449 HN Cl
O F F O O N N O
N 185 Int.22 AJ 519 519
HN Cl
O F F O O N
N O 186 N Int.22 AJ 511 511 HN Cl
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N N O
N 187 Int.22 AJ 499 499
HN Cl
O O O O N N O
N 188 Int.356 AJ 499 499
HN Cl
O O O N N O
N 189 Int.22 AJ 495 495
HN Cl
O O O N N O
N 190 Int.22 AJ 513 513
HN Cl
F O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 191 N Int.356 AJ 513 513 HN Cl
F O F F O O N N O
N 192 Int.22 AJ 509 509 HN Cl
F O F F O O N N O
N 193 Int.22 AJ 520 520 HN Cl
N O O O N N O
N 194 Int.22 AJ 509 509 HN Cl
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 195 H Int.356 AJ 518 518
N N O F F CN F O O N N O
H 196 N Int.22 AJ 502 503 N CF3
O O O N
O 197 N Int.360 AJ 504 504
HN
O F Cl
F O O F O N
N 198 Int.357 AJ 541 541
F N
HN O F Cl F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N N O H
N 199 Int.22 AJ 495 495 N Cl
O O O N
N O 200 Int.364 AJ 509 509
N HN
O Cl
O O O N
N 201 Int.22 AJ 509 509
N HN O F
F Cl F
O O O N
N 202 Br Int.358 AJ 584 583
N
HN O F Cl F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N O
N 203 N Int.371 AJ 564 564
N HN OCF3 Cl
O N O O
N 204 Int.369 AJ 592 592
N N HN O
F ClF F
O O N N
N O 205 Int.373 AJ 578 578
N HN O
F ClF F
O O N N O
N 206 Int.23 AJ 554 554
N O
HN O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O O N
N 207 N Int.23 AJ 564 564
N HN OCF3 Cl
O O N O N
N 208 Int.362 AJ 537 537
N F HN O F N O O N N O
N 209 Int.23 AJ 551 551
N F HN O F CN O O N N O
N 210 Int.23 AJ 545 545
N O HN O CN
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 211 N F Int.370 AJ 592 592
N O F
F N Cl
H O N O N
O 212 N Int.380 AJ 607 607
N
N HN OCF3 Cl
O O N O N
N 213 Int.361 AJ 578 578
N HN O F
F Cl F
O OH O N
N 214 N Int.356 AJ 443 444
HN O F F N
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 215 N Int.356 AJ 473 473
HN Cl
O
O O 4-oxo-1H-
O cinolina-3- 216 N AK 332 334 N carboxilato
O de etila
O
O O 4-oxo-1H-
O quinolina-3- 217 N AK 331 333 carboxilato
O de etila
O O O O
N N 4-oxo-1H- N cinolina-3- 218 AK 574 575 N N carboxilato de etila
O O Si
O O
O N 4-oxo-1H-
N N cinolina-3- 219 AK 453 454 carboxilato N Cl de etila
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
O 4-oxo-1H-
N N quinolina-3- 220 AK 452 453 carboxilato N Cl de etila
O O O N O N
N 221 Int.430 AK 479 480 N Cl
O Si
N O O
N N 222 N Int.64 AK 574 445
O O O N O O N O
N 223 Int.431 AK 486 487
N N O F F F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N O
N 224 Int.432 AK 515 515
N N O F F F O O N O
N 225 Int.71 AK 457 457
N
N O Cl
O O O N O
N 226 N Int.435 AK 483 484 N Cl
O O O N O N
N 227 Int.436 AK 481 482 N Cl
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N O N
N 228 Int.431 AK 453 454 N Cl
O O O N O
N 229 N Int.432 AK 481 481 N Cl
O O O N O
N 230 N Int.433 AK 467 467 N Cl
O O O N O F N
N 231 Int.434 AK 471 471 N Cl
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
O O Si
N N O O
N 232 N O Si
N
O O Int.128 AK 583 584
N F O F O F F N N O O
O N Si
N N O O N
N N Si N 233 N O O Int.83 AK 587 589
O O O N N O O
O N Si
N N O O N
N 234 N
N O Si N
O Int.127 AK 628 628
O
O O Br Br
O O
O N Si
N N O O N
N 235 N
N O Si N
O Int.83 AK 616 617
O O O N N O O N O
N 236 N Int.222 AL 443 445
O NH N O O N O
N 237 Int.234 AL 497 498
N
O NH Br
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) 2-[1-[[5- ciano-6- O (ciclopropilm O etóxi)-1-(2- N O trimetilsililet
N oximetil)ben 238 N AL 457 459 zimidazol-2-
O NH il]metil]-4- oxo-cinolin- N 3- il]propanoat o de metila
O NH N
N 239 N F Int.346 AN 567 567
N O F SEM CN O H N N
N 240 N F Int.335 AN 595 595
O N O F Si
N O NH N
N 241 Int.349 AO 426 428
N N O N
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
N O O N
N O 242 Int. 303 AP 653 654
N F N O F
O Si
N O O O N
N 243 N Int.240 AQ 681 682
N F N O F
O Si
N O O O N N
N 244 Int.94 AQ 667 668
N F
O N O F Si
N O O O N N
N 245 Int. 442 AQ 536 536
N
N O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O OH N O
N 246 Int.109 AR 568 569 N Cl
O O Si
OH O O N N
N 247 Int.243 AR 653 654
N F N O F SEM CN O OH N N O
N 248 N F Int.107 AR 625 625
N O F SEM CN O O OH N N
N 249 Int.244 AR 639 639
N F N O F
O Si
N
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
N O OH N
N O 250 Int.106 AR 627 627
N F N O F
O Si
N N O OH N
N O 251 Int.242 AR 639 640
N F N O F SEM CN O OH O N
N Br 252 Int.202 AS 528 527
N
HN O F Cl F
O O N O
N 253 N Int.252 AU 597 596 Br
N
HN O F Cl F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
N 254 N O Int.47 AU 387 388
N O O O O O
N 255 Int.112 B 369 371
N O Br
O O
N 256 Int.111 B 418 419
N O Br Br
O O
N 257 N O Int.102 B 337 337 Br
O
N 258 O Int.100 B 351 351
N
O Br
O O
N 259 N O Int.113 B 353 353 Br
H
N 6-bromo-1H- 260 N C 197 197 O indazol-5-ol Cl
H O N 6-cloro-1H- 261 N C 197 197 indazol-5-ol Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
H Br N 6-bromo-1H- 262 N C 277 277 F indazol-5-ol
O F
H Br N N 6-bromo-1H- 263 C 241 239 O indazol-5-ol
H Cl N 6-bromo-1H- 264 N C 251 251 F indazol-5-ol
O F F
H Cl N 6-cloro-1H- 265 N C 233 233 F indazol-5-ol
O F
H Cl N 6-cloro-1H- 266 N C 197 197 indazol-5-ol
O N 7-cloro-1H- 267 N C 197 197 O indazol-6-ol
H Cl
O N O N O
N 268 Cl N Int.3 D 491 491
O F F O O N
N O 269 Int.37 D 485 485
N
N O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O O N
N O 270 Int.255 D 511 511
N
N O Cl
O O N
N O Br 271 Int.256 D 560 561
N
N O Cl
O O N
N O 272 Int.257 D 479 479
N
N O Cl
O N O N
O 273 Int.258 D 493 493
N
N O Cl
O O N
N O 274 Int.259 D 513 513
N
O N Br
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 275 N N Int.259 D 549 549 Br
O F F O O N
N O 276 Int.259 D 539 539
N N
O Br
O O N
N O 277 N N Int.259 D 495 495 Cl
O
O 4-bromo-3H- 278 O isobenzofur E 292 291 an-1-ona Br Br
O 5-bromo-3H- 279 O isobenzofur E 292 NA Br an-1-ona Br
O 3H- 280 O isobenzofur E 213 NA an-1-ona Br
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O Br -
O 281 Int.280 F 475 395 P+
O Br O 282 Int.279 F 554 475 Ph P+ Ph Ph Br -
O 283 O Int.278 F 554 475 Ph Br P+ Ph Ph Br -
O
F O 284 Int.8 G 385 385
N
N O Cl
O O O O N N F N O N N
F 285 O Int.125 G 498 498
O O N F
F Si Si E/Z
O NH
N 286 Int.281 G&I 381 382
N
N O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O NH N
F 287 F Int.281 G&I 381 382
N N O N O NH
N 288 Int.281 G&I 371 373
N N O N
F O O 4,7- O difluoroisobe 289 H 254 255 F nzofuran-
O 1,3-diona E/Z
O 4,5,6,7-
O tetra- 290 hidroisobenz H 208 209
O ofuran-1,3-
O diona E/Z
O O isobenzofur 291 H 204 NA O an-1,3-diona
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O 4-
O metilisobenz 292 H 260 205 O ofuran-1,3- O diona E/Z
O Br O 5- bromoisobe 293 H 325 325 O nzofuran- O 1,3-diona E/Z
O NH
N 294 Int.12 I 520 520 N Cl
O O
F Si
F O NH N
F 295 Int.284 I 399 399
N
N O Cl
O 296 NH Int.16 I 239 241
N Br
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
F O
NH 297 N Int.289 I 268 269
F O O O
NH 298 N Int.11 I 311 311 Br
O O O
NH 299 N Int.13 I 311 311 Br O
O O
NH 300 N Int.290 I 222 223
O O O NH
N 301 Int.292 I 274 275
O O
O Br
NH 302 N Int.293 I 339 339
O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O NH NH N N N N F
N N 303 N O F Int.285 I 512 512
O O O N
F Si Si
F O O N N
N O 304 Int.294 J 647 647 N Cl
O O
F Si
F O N N
N 305 N F Int. 303 J 595 595
O N O F Si
N F O O N
N O 306 Int.297 J 382 383
F O O O O
N 307 Int.36 J 280 281
N O OH
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 308 Int.294 J 606 606 N Cl
O O
F Si
F O O N
N O 309 Int.288 J 457 459
N N O N O O N
N O 310 Int.288 J 472 473
N N O N O O N
N 311 Br N O Int.298 J 438 438
O O O O
N 312 N O Int.298 J 425 425 Br
O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N 313 N O Int.299 J 438 440 Br O
O O O O
N 314 N Int.18 J 330 331
O O O
N 315 N Int.18 J 286 287
O O O O N
N 316 N O Int.18 J 345 346
O O O O
N 317 N O Int.300 J 336 337
O O O
N 318 N O Int.18 J 316 317
O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
N 319 N Int.18 J 286 287
O O O
N 320 N Int.18 J 272 273
O O N
O 321 N Int.18 J 329 330
N O O O F
N F 322 N Int.18 J 308 309
O O O O
O 323 N Int.18 J 332 NA
N O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
N OH 324 N Int.18 J 290 291
O O O O
N 325 N Int.18 J 302 303
O O O O
N O 326 N Int.18 J 318 319
O O O
N 327 N O Int.18 J 288 289
O O O O
N 328 N Int.18 J 330 331
O O O O
N 329 Int.18 J 302 303
N O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
N 330 Int.18 J 316 317
N O O O O N
N 331 N O Int.27 J 375 376
O O O
O O 4-bromo-2H- N 282 [- 332 isoquinolin- J 338 O tBu] 1-ona Br
O N O O
O 333 N Int.18 J 417 418
N O O O N O O
N 334 Int.18 J 401 402
N O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O O N N
N 335 Int. 303 J 695 696
N F
O N O F Si
N O O N
N O 336 Int.301 J 346 347
O O O O
N 337 N O Int.18 J 346 347
O O O O N
N O 338 N F Int. 303 J 626 626
N O F
O Si
N
O O Br N
N 339 N O Int.339 J 466 438
O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
O 340 N Int.18 J 387 388
N O O O N O
O 341 N Int.18 J 415 416
N O O O O
N N 342 N O Int.18 J 401 402
O O O O N O
N 343 N Int.18 J 373 374
O O O O
O N 344 N Int.18 J 387 388
N O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N O N
N 345 Int.58 J 536 537
N
N O Cl
O O N O N
N 346 Int. 303 J 667 667
N F N O F
O Si
N
O N Boc
N
N 347 N F Int. 303 J 681 682
N O F SEM CN O O N N O
N 348 Int.286 J 550 550
N
N O Cl
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N O N
N 349 Int.288 J 527 528
N N O N O O N
O 350 Int.18 J 415 416
N N O O O N O N
O 351 Int.18 J 431 431
N N O O O O N O
N 352 Int.18 J 401 402
N O O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N
N O 353 Int.286 K 481 482
N
N O Cl
O O N N O
F 354 Int.295 K 499 499
N
N O Cl
O
N 355 N Int.315 L 272 273
OH O O O
N 356 N O Int.317 L 322 323
O OH F O O O
N 357 Int.306 L 354 299
N F OH O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
N 358 N O Int.312 L 397 341 Br
OH O O O OH
N 359 N Int.314 M 302 303
O OH O O
N 340 360 O Int.44 M 317 [M+Na]+
O OH O O N O
N 361 Int.352 M 387 388
N O OH O O N O
N 362 Int.343 M 359 360
N O OH O O N
N 363 N O Int.316 M 331 332
O OH
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
N 355 364 N O Int.337 M 332 [M+Na]+
O OH O
N 365 N O Int.318 M 302 303
O OH O
N 366 N Int.319 M 272 273
O OH O
N 367 N Int.320 M 258 259
O OH N
O 368 N Int.321 M 315 316
N OH O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O N O
O 369 Int.341 M 401 402
N N O OH O O N
O 370 Int.350 M 401 402
N N O OH O O N
O 371 N Int.340 M 373 374
N O OH O N O O
N 372 Int.334 M 387 388
N O OH O O
N N 373 N O Int.342 M 387 388
O OH
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O F
N F 374 N Int.322 M 294 295
O OH O O
O 375 N Int.323 M 318 319
N OH O O
N OH 376 N Int.324 M 276 277
OH O O O
N 377 Int.325 M 288 289
N O OH O N O O
O 378 Int.333 M 403 NA
N N O OH
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O O
N 379 Int.326 M 304 305
N O OH O N O N
O 380 Int.351 M 416 417
N N O OH O
N 381 N O Int.327 M 274 275
O OH O O
N 382 N Int.328 M 316 317
O OH O O
N 383 Int.329 M 288 289
N O OH
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
O 384 N Int.330 M 302 303
N O OH O O N
N 385 N O Int.331 M 361 362
O OH O O O N N
O 386 N O Int.38 M 409 410
S O OH O O O N
N 387 N O Int.313 M 410 410 Br OH
O O O N
O 388 N Int.105 M 371 372
N O OH O O
O 389 N Int.217 N 275 277
OH O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O
O 390 N Int.216 N 276 277
N OH O O
O 391 N O Int.45 N 276 277
N O OH O O O
N 392 N Int.336 N 290 291
OH O O O
N 393 N O Int.254 N 331 332
N O OH O O N N
N 394 N O Int.39 N 356 357
OH O O O
OH 395 Int.64 NA 364 365
N O
N Si
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
N 396 N Int.14 O 258 259
OH
O O2N Cl N 4-cloro-5- 397 fluoro-2- P 268 268 H 2N O nitro-anilina 4-amino-2- O2 N CN fluoro-5- 398 F P 257 258 H2 N O nitro- F benzonitrila 4-amino-2- O2 N CN fluoro-5- 399 P 237 238 O nitro- H2N O benzonitrila 4-amino-2- O2N CN fluoro-5- 400 P 233 234 H 2N O nitro- benzonitrila 4-amino-2- O 2N CN fluoro-5- 401 P 207 NA nitro- H 2N O benzonitrila 4-amino-2- O2 N CN F fluoro-5- 402 F P 261 261 H2 N O nitro- F benzonitrila - O NH2 N+ 4-bromo-5-
O 403 fluoro-2- P 287 287 O nitro-anilina Br
O N+ Cl 4-cloro-2,3- -
O 404 difluoro-6- P 261 261 H 2N O nitro-anilina
F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) O2 N Cl 4-cloro-5- 405 F fluoro-2- P 253 253 H2N O nitro-anilina
F O2 N Cl 4-cloro-5- 406 F fluoro-2- P 267 267 H2 N O nitro-anilina
F O2N Cl 4-cloro-5- 407 fluoro-2- P 259 259 H2N O nitro-anilina O2 N Cl 4-cloro-5- 408 fluoro-2- P 247 247
O H2 N O nitro-anilina O 2N Cl 4-cloro-5- 409 fluoro-2- P 257 257 H 2N O nitro-anilina O2N Cl 4-cloro-5- 410 fluoro-2- P 245 245 H 2N O nitro-anilina O2 N F 4,5-difluoro- 411 F 2-nitro- P 236 237 H2N O anilina
F O- NH2 5-fluoro-2- N+ O nitro-4- 412 P 276 275 O (trifluorometi
F l)anilina
F F O2N F 4,5-difluoro- 413 2-nitro- P 226 227 H 2N O anilina 5,6-dicloro- O2N Cl 3-nitro- 414 P 244 244 H 2N N O piridin-2- amina
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs) 5-fluoro-2- O 2N CF3 nitro-4- 415 P 250 NA (trifluorometi H 2N O l)anilina O2 N F 4,5-difluoro- 416 2-nitro- P 200 201 H2 N O anilina
OH 5-fluoro-2- 417 Q 179 180 iodo-anilina F NH 2
OH 2-iodo-3- 418 Q 175 176 metil-anilina NH2
O
OH 419 Int.418 R 204 205
N N H O
OH 420 Int.417 R 208 209
N F N H O OH N
N 421 Int.419 S 334 335
O Si
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O OH N
F N 422 Int.420 S 338 339
O Si
O O N
N 423 Int.421 T 332 333
O Si
O O N
F N 424 Int.422 T 336 337
O Si
O O N OH
N 425 Int.423 U 348 349
O Si
O O N OH
F N 426 Int.424 U 352 353
O Si
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O O N O
N 427 Int.425 V 363 363
O Si
O O N O
F N 428 Int.426 V 366 367
O Si
O
O 429 Int.64 W 377 378
N O
N Si
O O
O 430 Int.68 X 244 245
N O N H O
O 431 Int.64 X 218 219
N O N H O
O 432 Int.429 X 246 247
N O N H O
O 433 Int.427 X 232 219
N O N H
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O
O 434 Int.428 X 236 237
N O F N H O O
O 435 Int.69 X 248 250
N O N H O
O 436 Int.66 X 246 247
N O N H
O OH X & 437 Int.64 204 205
N O AR N H
O 2-amino-5- N bromo-
N 438 Y 438 438 piridina-4-
N Br carbonitrila
O
O 5-bromo-4-
F F (trifluorometi
N 439 F Y 481 481 l)piridin-2-
N Br amina
O
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O F F
N 440 F Int.439 Z 418 420
N HO
O 4-amino-2- O2 N CN fluoro-5- 441 F P 243 NA H2N O nitro- F benzonitrila
O NH N
N 442 Int. 348 AO 450 450
N
N O Cl
O N O O O
N 443 Int. 378 AJ 594 594
N
N HN OCF3 Cl
O OH N
N O 444 N Int. 275 AS 493 495
N Br
O F F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O OH N N O
N 445 Int. 185 AS 463 463
HN Cl
O F F O OH N N O H
N 446 Int. 179 AS 436 437
N F O F F O OH N N O
N 447 Int. 174 AS 441 441
HN Cl
O O OH N
N O 448 H Int. 195 AS 461 462
N N O F F CN F
Int Material de MW MW Estrutura Mtd # partida (calc) (obs)
O OH N N O
N 449 Int. 187 AS 443 443
HN Cl
O
O Etil éster de ácido L-(-)- 450 NA 300 318, 322 O-Tosil- láctico Tabela III. Compostos ilustrativos da invenção
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2-
O difluoroetóxi)-
H N 2-[[4-oxo-3-
N N (pirrolidin-2- 1 N F ilmetil) Int.335 AM 464 465 HN O F ftalazin-1- il]metil]-3H-
N benzimidazol- 5-carbonitrila 2-(azetidin-3- il)-4-[[6-cloro-
O
N NH 5- Cl N N 2 N (ciclopropilme Int.345 AO 436 437
O tóxi)indazol-2- il]metil]ftalazin -1-ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[6-
O cloro-5- N (ciclopropilme Cl N N OH 3 N O tóxi)indazol-2- Int.6 AR 453 453
O il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- il]propanoico Ácido 2-[1-[[7-
O OH cloro-6- N O (ciclopropilme
N N tóxi)imidazo[1 4 Int.92 AR 453 453 ,2-a]piridin-2- N Cl il]metil]-4-oxo-
O cinolin-3- il]propanoico
O O Ácido 1-[[6- cloro-5-
OH N (ciclopropilme
N H tóxi)-1H-
N 5 Int.91 AR 425 425 N benzimidazol- Cl 2-il]metil]-4-
O oxo-cinolina- 3-carboxílico O Ácido 2-[4-[(5-
OH N cloro-6-etóxi-
N O 1H- 6 N benzimidazol- Int.177 AS 413 413 HN 2-il)metil]-1- Cl oxo-ftalazin-2-
O il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[6-
O OH ciano-5-
N N O (ciclopropilme H tóxi)-1H-
N 7 Int.22 AT 429 430 N benzimidazol-
CN 2-il]metil]-1-
O oxo-ftalazin-2- il]acético O Ácido 2-[4-[[6-
OH N ciano-5-(2,2-
N O difluoroetóxi)i
N 8 N ndazol-2- Int.444 NA 439 440 N il]metil]-1-oxo- O F ftalazin-2- F il]acético
O OH Ácido 2-[4-[[5-
N N O cloro-6-(2,2- difluoroetóxi)- 9 1H-indol-2- Int.308 NA 448 449 HN Cl il]metil]-1-oxo- O ftalazin-2- il]acético
F
F 6- (ciclopropilme tóxi)-2-[[3-[2- [(3S,4S)-3,4-
OH O
OH di-
N Compos
N N O hidroxipirrolidi 10 N to AU 515 515
NH n-1-il]-2-oxo- O final108 etil]-4-oxo-
N cinolin-1- il]metil]-3H- benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs)
O O 4-[[5-cloro-6- N (2,2-
N N O difluoroetóxi)- 1H-indol-2- 11 il]metil]-2-(2- Int.304 NA 517 517 HN Cl morfolino-2- O oxo- etil)ftalazin-1-
F F ona 4-[[6-cloro-5- (2,2- difluoroetóxi)-
O
O N 1H-
O
N benzimidazol- Compos H2 N N 12 2-il]metil]-2- to NA 561 561
O N (2-morfolino- final153
HN O F 2-oxo-etil)-1- Cl F oxo-ftalazina- 6- carboxamida 6-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-[(3S)-
O N OH
O 3-
N hidroxipirrolidi Compos
N 13 n-1-il]-2-oxo- to AV 508 509
N etil]-4-oxo- final139
HN O F ftalazin-1-
F N il]metil]-3H- benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[(1- acetilpirrolidin
O O -2-il)metil]-4-
N N [[5-cloro-6-
N Compos (trifluorometóx 14 to NA 520 520 N i)-1H- final55 HN Cl benzimidazol- 2- O CF3 il]metil]ftalazin -1-ona 2-[1-[[7-cloro- O 6-
H O
N S (ciclopropilme
O
N O N tóxi)imidazo[1 N Compos 15 ,2-a]piridin-2- AW 530 530 to final4 N Cl il]metil]-4-oxo- O cinolin-3-il]-N- metilsulfonil- propanamida
O OH Ácido 2-[1-[[5- N O cloro-6-
N (ciclopropilme 16 tóxi)-1H-indol- Int.246 NA 438 439 HN Cl 2-il]metil]-4- O oxo-cinolin-3- il]acético Ácido ((2R)-2-
O
OH [4-[[6-cloro-5- Compos
N
N O (ciclopropilme to final3 17 tóxi)indazol-2- ou NA 453 453
N
N O il]metil]-1-oxo- (Int.58 + ftalazin-2- Int.450) Cl il]propanoico)
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido (2S)-2-
O
OH [4-[[6-cloro-5-
N
N O (ciclopropilme Compos 18 tóxi)indazol-2- NA 453 453 N to final3
N O il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- Cl il]propanoico Ácido (2S)-2- O [1-[[7-cloro-6-
OH (ciclopropilme
N O N tóxi)imidazo[1 Compos 19 NA 453 453 N ,2-a]piridin-2- to final4
N O il]metil]-4- Cl oxocinolin-3- il]propanoico Ácido (2R)-2- O [1-[[7-cloro-6-
OH (ciclopropilme
N O N tóxi)imidazo[1 Compos 20 NA 453 453 N ,2-a]piridin-2- to final4
N O il]metil]-4- Cl oxocinolin-3- il]propanoico Ácido (2-[1- [[5-ciano-6-
N
O (ciclopropilme
OH tóxi)-1H-
N O N benzimidazol- 21 N Int.235 NA 487 487 2-il]metil]-4- HN N oxocinolin-3- O il]-3- (dimetilamino) propanoico)
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[(7-
O cloro-6-etóxi- Cl N indazol-2- 22 O N OH Int.259 NA 413 413 N il)metil]-1-oxo-
N O ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5- O cloro-6-(2,2-
OH N difluoroetóxi)-
N O N 1H-
N 23 HN benzimidazol- Int.202 NA 474 474 Cl 2-il]metil]-6-
O ciano-1-oxo-
F F ftalazin-2- il]acético O 4-[[5-cloro-6- N (trifluorometóx N i)-1H- 24 N benzimidazol- Int.355 AJ 463 463 HN Cl 2-il]metil]-2-
F ciclopentil-
O F F ftalazin-1-ona O 4-[[5-cloro-6- N (trifluorometóx N i)-1H- 25 N benzimidazol- Int.26 AJ 435 534 HN Cl 2-il]metil]-2-
F ciclopropil-
O F F ftalazin-1-ona O 4-[[5-cloro-6- N (trifluorometóx N i)-1H- 26 N benzimidazol- Int.396 AJ 449 449 HN Cl 2-il]metil]-2-
F ciclobutil-
O F F ftalazin-1-ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs)
O 4-[[6-cloro-5- (trifluorometóx
N N i)-1H- benzimidazol- 27 N Int.367 AJ 449 449 2-il]metil]-2- HN Cl (ciclopropilme O til)ftalazin-1-
F ona
F F O 4-[[6-cloro-5- N (trifluorometóx N i)-1H- 28 N benzimidazol- Int.366 AJ 463 463 Cl 2-il]metil]-2-
HN (ciclobutilmetil
O )ftalazin-1-ona
F
F F 4-[[5-cloro-6- (2,2- difluoroetóxi)- O O 1H-
N N benzimidazol-
N O
O 30 H
N 2-il]metil]-6- Int.385 AJ 548 548 N O F metóxi-2-(2- Cl F morfolino-2- oxo- etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[5-cloro-6- (2,2- difluoroetóxi)- O O 1H-
O N
N benzimidazol-
N O 31 H
N 2-il]metil]-7- Int.24 AJ 548 548 N O F metóxi-2-(2- Cl F morfolino-2- oxo- etil)ftalazin-1- ona 4-[[5-cloro-6-
O (2,2-
N N difluoroetóxi)- N 1H- 32 Int.26 AJ 431 431 HN Cl benzimidazol- 2-il]metil]-2-
O F ciclopropil-
F ftalazin-1-ona 4-[[5-cloro-6- (2,2- difluoroetóxi)-
O
O O O N 1H-
N N benzimidazol-
N 33 N 2-il]metil]-7- Int.25 AJ 603 603 HN Cl morfolino-2-
O
F (2-morfolino-
F 2-oxo- etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[6-cloro-5- O (trifluorometóx
O N i)-1H-
N benzimidazol- 34 N Int.383 AJ 479 479 2-il]metil]-2- HN Cl F (THF-2-
O F F ilmetil)ftalazin- 1-ona 4-[[6-cloro-5-
O (trifluorometóx O i)-1H-
N N benzimidazol- 35 N 2-il]metil]-2- Int.384 AJ 493 493 HN Cl (tetra-
F O F hidropiran-2- F ilmetil)ftalazin- 1-ona 4-[[6-cloro-5- (trifluorometóx
O i)-1H-
N N O benzimidazol- 36 N 2-il]metil]-2- Int.377 AJ 479 479 HN Cl [(3-
F O F metiloxetan-3-
F il)metil]ftalazin -1-ona 4-[[6-cloro-5- (trifluorometóx O i)-1H-
O N benzimidazol-
N O 2-il]metil]-2- 38 N Int.375 AJ 509 509 [(2,2-dimetil- HN Cl F 1,3-dioxolan-
O F F 4- il)metil]ftalazin -1-ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[6-cloro-5- O (trifluorometóx N N i)-1H-
N benzimidazol- 39 N Int.368 AJ 506 507 2-il]metil]-2- HN Cl F [(1-metil-3-
O F F piperidil)metil] ftalazin-1-ona 1-[[5-cloro-6- (2,2- difluoroetóxi)-
O O
N N 1H-
N N O benzimidazol- 40 H
N Int.394 AJ 543 543 2-il]metil]-3-
N O F (2-morfolino- Cl F 2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazina- 6-carbonitrila 4-[[5-cloro-6- (2,2- difluoroetóxi)-
O O N 1H-
O N benzimidazol-
O
N S 2-il]metil]-6- 41 O N Int.386 AJ 596 596 metilsulfonil- HN Cl 2-(2-
O F morfolino-2-
F oxo- etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-
O (ciclopropilme
N tóxi)-2-[(3-
N ciclopropil-4- 42 N Int.26 AJ 411 412 oxo-ftalazin-1-
HN N il)metil]-1H-
O benzimidazol- 5-carbonitrila 4-[[6-cloro-5- O (trifluorometóx
F
N F i)-1H- N benzimidazol- 43 N 2-il]metil]-2- Int.374 AJ 485 485 HN Cl [(2,2-
F O F difluorociclopr F opil)metil]ftala zin-1-ona 4-[[6-cloro-5-
O (trifluorometóx i)-1H-
N N O benzimidazol- 44 N 2-il]metil]-2- Int.365 AJ 493 492 HN Cl (3,3-dimetil-2-
F O F oxo-
F butil)ftalazin- 1-ona Ácido 1-[[4- [[5-cloro-6-
O O OH (trifluorometóx N i)-1H-
N benzimidazol- 47 N Int.359 AJ 493 493 2-il]metil]-1- HN Cl F oxo-ftalazin-2-
O F il]metil]ciclopr
F opanocarboxíl ico
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[6-cloro-5- (2,2-
O difluoroetóxi)-
O O N 1H- N benzimidazol- 48 N 2-il]metil]-5- Int.388 AJ 558 558 N ciclopropil-2- HN O F (2-morfolino- Cl F 2-oxo- etil)ftalazin-1- ona 6-(2,2- Difluoro- O O etóxi)-2-[3-(2-
N morfolin-4-il-
N O
N 2-oxo-etil)-4- 49 N Int.393 AJ 508 509 oxo-4H-
HN O F cinolin-1- F ilmetil]-3H-
N enzoimidazol- 5-carbonitrila 1-[5-(2,2- Difluoro- O O etóxi)-6-fluoro
N -1H-
N O N benzoimidazol 50 N Int.393 AJ 501 502 -2-ilmetil]-3-
HN O F (2-morfolin-4- F F il-2-oxo-etil)- 1H-cinolin-4- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2- O O metoxietóxi)- N 2-[[3-(2-
N N O morfolino-2-
H 51 N oxo-etil)-4- Int.363 AJ 503 503 N CN oxo-ftalazin-1- O il]metil]-3H-
O benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2,2- O O difluoropropóx
N N i)-2-[[3-(2-
N O morfolino-2-
H 52 N oxo-etil)-4- Int.363 AJ 523 523 N CN oxo-ftalazin-1- O il]metil]-3H-
F F benzimidazol- 5-carbonitrila 7-cloro-6-(2,2- O O difluoroetóxi)-
N N 2-[[3-(2-
N O morfolino-2-
H 53 N oxo-etil)-4- Int.363 AJ 543 543 N CN oxo-ftalazin-1- Cl O il]metil]-3H-
F F benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[[8- O ciclopropil-3-
O N O (2-morfolino- N 2-oxo-etil)-4-
N oxo-ftalazin-1- 54 H Int.388 AJ 549 549 N il]metil]-6-(2,2- N N difluoroetóxi)- O 3H-
F
F benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[6-cloro-5-
NH O (trifluorometóx N i)-1H- N benzimidazol- 55 Int.172 AO 478 478 N 2-il]metil]-2- HN (pirrolidin-2- Cl ilmetil)ftalazin- O CF3 1-ona 4-[[6-cloro-5-
O (trifluorometóx
N i)-1H-
N NH benzimidazol- 56 N Int.211 AO 492 493 2-il]metil]-2- HN Cl (4-
F F O piperidilmetil)f
F talazin-1-ona 4-[[6-cloro-5-
O (trifluorometóx
N NH
N i)-1H- benzimidazol- 57 N Int.205 AO 478 478 2-il]metil]-2- HN Cl (pirrolidin-3-
F F O ilmetil)ftalazin-
F 1-ona 4-[[6-cloro-5-
O (trifluorometóx
N NH i)-1H-
N benzimidazol- 58 N Int.204 AO 492 492 2-il]metil]-2- HN Cl (3-
F F O piperidilmetil)f
F talazin-1-ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[6-cloro-5-
O NH (trifluorometóx
N N i)-1H- 59 N benzimidazol- Int.207 AO 464 464 HN Cl 2-il]metil]-2-
F O F pirrolidin-3-il-
F ftalazin-1-ona 2-(azetidin-3- ilmetil)-4-[[6-
O cloro-5-
N
NH N (trifluorometóx 61 N i)-1H- Int.203 AO 464 464 HN Cl benzimidazol-
F O F 2-
F il]metil]ftalazin -1-ona O NH 4-[[6-cloro-5- (trifluorometóx
N N i)-1H- benzimidazol- 62 N Int.213 AO 478 478 2-il]metil]-2- HN Cl (4-
O piperidil)ftalazi
F F F n-1-ona 4-[[5-cloro-6- O (trifluorometóx N NH i)-1H-
N O benzimidazol- 63 N Int.443 AO 494 494 2-il]metil]-2- HN Cl F (morfolin-2-
O F F ilmetil)ftalazin- 1-ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- O difluoroetóxi)-
NH N 2-[(4-oxo-3-
N pirrolidin-3-il- 64 N F Int.209 AO 450 451 ftalazin HN O F -1-il)metil]-3H- CN benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2- O metoxietóxi)-
NH N 2-[(4-oxo-3-
N pirrolidin-3-il- 65 N O Int.210 AO 444 445 ftalazin
HN O -1-il)metil]-3H- CN benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2,2- O O difluoroetóxi)-
N N 2-[[8-metil-3-
N O (2-morfolino-
H 66 N 2-oxo-etil)-4- Int.103 AL 523 523 N N oxo-ftalazin-1- O il]metil]-3H-
F F benzimidazol- 5-carbonitrila 4-[[6-cloro-5- (2-
O NH metoxietóxi)-
N
N 1H- 67 N O benzimidazol- Int.206 AO 454 451 HN O 2-il] Cl metil]-2- pirrolidin-3-il- ftalazin-1-ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[[3- (azetidin-3-il)-
O NH 4-oxo-ftalazin-
N N 1-il]metil] 68 N F -6-(2,2- Int.346 AM 436 437 HN O F difluoroetóxi)- 3H-
N benzimidazol- 5-carbonitrila Ácido 2-[3-[4- [[6-ciano-5-
O OH N (2,2-
N O difluoroetóxi)-
N
F 1H- 69 N Int.248 AM 494 495 HN benzimidazol
O F -2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-
N il]azetidin-1- il]acético Ácido 2-[2-[[4- OH [[6-ciano-5- O O (2,2-
N N difluoroetóxi)-
N 1H- 70 N F Int.247 AM 523 523 benzimidazol
HN O F -2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2- N il]metil]pirrolidi n-1-il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[3-[4- [[6-ciano-5-
O (2,2-
O OH
N N difluoroetóxi)-
N 1H- 71 N F Int.249 AM 508 509 benzimidazol
HN O F -2-il]metil]-1-
N oxo-ftalazin-2- il]pirrolidin-1- il]acético 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O N 2-[[3-(1-
N N metilpirrolidin- 72 N F 3-il)-4-oxo Int.305 AL 464 465 HN O F -ftalazin-1- il]metil]-3H-
N benzimidazol- 5-carbonitrila Ácido 2-[3-[4- [[7-ciano-6-
O OH
N (ciclopropilme
N O N tóxi)imidazo[1
AQ 73 ,2-a]piridin-2- Int.241 485 486 N & AR N O il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-
N il]azetidin-1- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[6- ciano-5-(2,2- N difluoroetóxi)-
O
OH N 1H- N O benzimidazol 74 Int.250 AM 496 497 N F -2-il]metil]-1- HN O F oxo-ftalazin-2- il]-3-
N (dimetilamino) propanoico Ácido 3- (azetidin-1-il)- N 2-[4-[[6-ciano-
O OH 5-(2,2-
N N O difluoroetóxi) 75 Int.251 AM 508 509 N F -1H- HN O F benzimidazol- 2-il]metil]-1-
N oxo-ftalazin-2- il]propanoico Ácido 2-[4-[[6-
O cloro-5-(2,2-
N OH
N O difluoroetóxi)i
N
N 76 Cl ndazol-2- Int.268 AR 463 463 O il]metil]-1-oxo- F ftalazin-2-
F il]propanoico Ácido 2-[4-[(6- O OH cloro-5-etóxi-
O N 1H- N benzimidazol- 77 Int.171 AR 427 427 N 2-il)metil]-8- HN O metil-1-oxo- Cl ftalazin-2- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido {1-[6- Cloro-5-(2,2-
O OH difluoro-etóxi)- N O 1H-
N 78 N benzoimidazol Int.170 AR 449 449 HN -2-ilmetil]-4-
O F oxo-1,4-di- Cl F hidro-cinolin- 3-il}-acético Ácido 2-[4-[[7- O ciano-6-
OH N (ciclopropilme
N O tóxi)imidazo[1 79 Int.309 AR 429 431 N ,2-a]piridin-2-
N O il]metil]-1-oxo- N ftalazin-2- il]acético
O O OH Ácido 1-[[6- ciano-5-(2,2- N difluoroetóxi)- 1H- 80 N Int.93 AR 424 426 benzimidazol-
NH 2-il]metil]-4-
F O oxo-quinolina- F 3-carboxílico
N Ácido 2-[4-[[7- O ciano-6-
OH N (ciclopropilme
N O tóxi)imidazo[1 81 Int.310 AR 443 445 N ,2-a]piridin-2-
N O il]metil]-1-oxo- N ftalazin-2- il]propanoico
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[7- O cloro-6-
OH N (ciclopropilme
N O tóxi)imidazo[1 82 Int.20 AR 439 440 N ,2-a]piridin-2-
N O il]metil]-1-oxo- Cl ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[7- O cloro-6-
OH N (ciclopropilme
N O tóxi)imidazo[1 83 Int.353 AR 453 454 N ,2-a]piridin-2-
N O il]metil]-1-oxo- Cl ftalazin-2- il]propanoico Ácido 1-[[7-
O O cloro-6-
OH (ciclopropilme
N N tóxi)imidazo[1 84 Int.220 AR 424 425 ,2-a]piridin-2- N Cl il]metil]-4-oxo-
O quinolina-3- carboxílico Ácido 1-[[7-
O O cloro-6-
OH N (ciclopropilme
N N tóxi)imidazo[1 85 Int.219 AR 425 426 ,2-a]piridin-2- N Cl il]metil]-4-oxo-
O cinolina-3- carboxílico
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[7- cloro-6-
O (ciclopropilme
OH N
N O tóxi)imidazo[1
F 86 ,2-a]piridin-2- Int.354 AR 471 471
N N O il]metil]-6- Cl fluoro-1-oxo- ftalazin-2- il]propanoico Ácido 2-[3-[4- [[7-cloro-6- O (ciclopropilme
O OH N tóxi)imidazo[1
N N ,2-a] 87 Int.245 AR 508 508 piridin-2-
N N O il]metil]-1-oxo- Cl ftalazin-2- il]pirrolidin-1- il]acético Ácido 2-[1-[[7- O cloro-6-
OH (ciclopropilme
N O N tóxi)imidazo[1
N 88 ,2-a]piridin-2- Int.227 AR 467 468 N Cl il]metil]-4-oxo- O cinolin-3-il]-2- metil- propanoico Ácido 2-[1-[[7-
O OH cloro-6- N O (ciclopropilme
N N tóxi)imidazo[1 89 Int.228 AR 439 439.1 ,2-a]piridin-2- N Cl il]metil]-4-oxo-
O cinolin-3- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs)
O O Ácido 1-[[6- OH cloro-5- N (ciclopropilme
H N tóxi)-1H- 90 Int.169 AR 424 424 N Cl benzimidazol- 2-il]metil]-4-
O oxo-quinolina- 3-carboxílico Ácido 2-[4-[[6- cloro-5-
O (ciclopropilme
N
N OH tóxi)indazol-2-
O 91 il]metil] Int.273 AR 479 479
N
N O -1-oxo- ftalazin-2- Cl il]ciclobutanec arboxílico Ácido 2-[4-[[6- cloro-5-
O OH (ciclopropilme
N
N O tóxi)indazol-2- 92 N Int.104 AR 478 478 N il]metil]-6-
N O ciano-1-oxo- Cl ftalazin-2- il]propanoico Ácido 2-[4-[[6- cloro-5-
O
OH (ciclopropilme
N
N O tóxi)indazol-2- 93 il]metil]-1-oxo- Int.269 AR 457 457
N
N O 5,6,7,8-tetra- hidroftalazin- Cl 2- il]propanoico
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[1-[[7- O O cloro-6- OH (ciclopropilme
N O N tóxi)imidazo[1 94 N ,2-a]piridin-2- Int.226 AR 469 469 N Cl il]metil]-4-oxo- O cinolin-3-il]-2- metóxi- acético Ácido 1-[4-[[6- cloro-5-
O OH (ciclopropilme
N N O tóxi)indazol-2- 95 il]metil]-1 Int.272 AR 465 465
N N -oxo-ftalazin-
O 2- Cl il]ciclopropano carboxílico Ácido 1-[1-[[7- O cloro-6- OH (ciclopropilme
N O N tóxi)imidazo[1
N 96 ,2-a]piridin-2- Int.221 AR 465 465 N Cl il]metil]-4-oxo- O cinolin-3- il]ciclopropano carboxílico Ácido 2-[4-[[6- cloro-5-
O O OH (ciclopropilme
N
N O tóxi)indazol-2- 97 Int.270 AR 483 483 N il]metil]-7-
N O metóxi-1-oxo- Cl ftalazin-2- il]propanoico
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[1-[[7-
O OH cloro-6- N O (ciclopropilme
N tóxi)imidazo[1 98 N Int.229 AR 467 467 ,2-a]piridin-2- N Cl il]metil]-4-oxo-
O cinolin-3- il]butanoico Ácido 2-[1-[[6- O (ciclopropilme
OH tóxi)-7- N O (trifluorometil)i
N 99 midazo[1,2- Int.223 AR 472 473
N N O a]piridin-2- il]metil]-4-oxo-
F F F cinolin-3- il]acético Ácido 2-[1-[[6- O (ciclopropilme
OH tóxi)-7- N O (trifluorometil)i
N 100 midazo[1,2- Int.224 AR 486 487
N
N O a]piridin-2- il]metil]-4-oxo-
F F F cinolin-3- il]propanoico Ácido 2-[1-[[7- O cloro-6-
O (ciclopropilme
N OH F N tóxi)imidazo[1
N 101 ,2-a]piridin Int.231 AR 457 457 N Cl -2-il]metil]-7- O fluoro-4-oxo- cinolin-3- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[1-[[7- O cloro-6-
O (ciclopropilme
N OH N tóxi)imidazo[1
N 102 ,2-a]piridin Int.230 AR 453 453 N Cl -2-il]metil]-5- O metil-4-oxo- cinolin-3- il]acético Ácido 2-[1-[[6- (ciclopropilme
O OH tóxi)-7- N O (trifluorometil)i
N 103 midazo[1,2- Int.224 AR 500 501
N N O a]piridin-2- F il]metil]-4-oxo-
F F cinolin-3- il]butanoico Ácido (1-[[5- O O (ciclopropilme OH tóxi)-6-
N N (trifluorometil)
H
N 104 F -1H- Int.167 AR 458 459 N F benzimidazol-
F O 2-il]metil]-4- oxocinolina-3- carboxílico) Ácido 2-[1-[[7- cloro-6-
O (ciclopropilme
OH N O tóxi)imidazo[1
N 105 ,2-a]piridin-2- Int.225 AR 443 443
N
N O il]metil]-4-oxo- 5,6,7,8-tetra- Cl hidrocinolin-3- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) (Ácido 1-[[5-
O O (ciclopropilme
OH tóxi)-6-
N H (trifluorometil)
N 106 F -1H- Int.168 AR 457 458
N F F benzimidazol-
O 2-il]metil]-4- oxoquinolina- 3-carboxílico) Ácido 2-[1-[[6- O ciano-5-
OH (ciclopropilme
N O N tóxi)-1H- 107 N Int.238 AR 443 445
NH benzimidazol-
O 2-il]metil]-4-
N oxo-cinolin-3- il]propanoico Ácido 2-[1-[[6- O ciano-5-
OH (ciclopropilme
N O N tóxi)-1H- 108 N Int.236 AR 429 430
NH benzimidazol-
O 2-il]metil]-4-
N oxo-cinolin-3- il]acético Ácido 2-[1-[[6- bromo-5-
O OH (ciclopropilme N O tóxi)-1H-
N 109 N Int.237 AR 483 484 benzimidazol-
O NH 2-il]metil]-4- Br oxo-cinolin-3- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 1-[[5- O HO ciano-6- O (ciclopropilme
N N tóxi)-1H- AR &
H 110 N Int.218 415 417 benzimidazol- AM
N O 2-il]metil]-4- N oxo-cinolina- 3-carboxílico Ácido 2-[4-[[6- bromo-5- O (ciclopropilme
N 111 O N OH tóxi)indazol-2- Int.276 AS 483 483
N O Br N il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[6-
O OH O cloro-5- N (trifluorometóx N i)-1H- 112 Int.201 AS 453 453 N benzimidazol- HN O 2-il]metil]-1-
F Cl
F
F oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5- cloro-6-
O (trifluorometóx
OH
N i)-1H-
N O benzimidazol- 113 N Int.191 AS 457 457 2-il]metil]-1- HN Cl F oxo-5,6,7,8- O F tetra-
F hidroftalazin- 2-il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[6- O cloro-5- N (ciclopropilme Cl N N OH 114 N O tóxi)indazol-2- Int.277 AS 439 439
O il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- il]acético O Ácido 2-[4-[[5-
OH N cloro-6- N O (ciclopropilme N tóxi)-1H- 115 Int.189 AS 439 439 HN benzimidazol- Cl 2-il]metil]-1-
O oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5-
O
OH cloro-6-
N (ciclopropilme
N O tóxi)-7-fluoro-
N 116 1H- Int.190 AS 457 457
HN Cl benzimidazol- F O 2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5- O cloro-6-
OH N (ciclopropilme N O tóxi)-1H- N benzimidazol- 117 Int.188 AS 443 443 HN 2-il]metil]-1- Cl oxo-5,6,7,8- O tetra- hidroftalazin- 2-il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[5-
O OH cloro-6-(2,2-
N N O difluoroetóxi)- N 1H- 118 Int.184 AS 449 449 HN Cl benzimidazol- 2-il]metil]-1-
O F oxo-ftalazin-2-
F il]acético Ácido 2-[4-[[5- cloro-6-(2,2-
O OH difluoroetóxi)-
N N O 1H- N benzimidazol- 119 Int.183 AS 453 453 HN Cl 2-il]metil]-1- oxo-5,6,7,8-
O F tetra-
F hidroftalazin- 2-il]acético Ácido 2-[4-[(5- O cloro-6- OH metóxi-1H-
N N O benzimidazol- 120 2-il)metil]-1- Int.175 AS 403 403
N oxo-5,6,7,8- HN Cl tetra- O hidroftalazin- 2-il]acético Ácido 2-[4-[(5-
O cloro-6-etóxi-
OH N 1H-
N O benzimidazol- 121 N 2-il)metil]-1- Int.215 AS 417 417 HN oxo-5,6,7,8- Cl tetra- O hidroftalazin- 2-il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-(6- Cloro-5- O ciclopropilmet
OH N oxi
N O -1H- 122 N Int.200 AS 453 453 benzoimidazol
HN O -2-ilmetil)-1- Cl oxo -1H-ftalazin-2- il]-propiônico Ácido 2-[4-[[5- O (ciclopropilme
OH N tóxi)-6-
N O (trifluorometil)
H
N 123 -1H- Int.181 AS 472 473 N CF 3 benzimidazol- O 2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5-
O OH (ciclopropilme
N N O tóxi)-6-fluoro- H 1H-
N 124 Int.182 AS 422 423 N benzimidazol-
F 2-il]metil]-1-
O oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido {4-[5- Cloro-6-(2,2- O difluoro-etóxi)-
O N
OH 1H- 125 H benzoimidazol Int.197 AS 448 448
F N
F O N -2-ilmetil]-1- Cl oxo-1H- isoquinolin-2- il}-acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[6- cloro-5-(2,2-
O OH
F O difluoroetóxi)-
N 1H-
N 126 benzimidazol- Int.198 AS 485 485
F N 2-il]metil]-5,8-
HN O F difluoro-1- Cl F oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5-
O OH etóxi-6-
N (trifluorometil)
N O H -1H- 127 N Int.196 AS 446 447 benzimidazol- N CF3 2-il]metil]-1- O oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[(5- O cloro-6-etóxi-
OH N
N O 3-oxo-1H- 128 H
N indazol-2- Int.52 AS 429 429
N O il)metil]-1-oxo-
O Cl ftalazin-2- il]acético O Ácido 2-[4-[(5-
OH N etóxi-6-fluoro- N O 1H-
H 129 N benzimidazol- Int.176 AS 396 397 N 2-il)metil]-1-
F oxo-ftalazin-2-
O il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[5-
O OH (2,2-
N N O difluoroetóxi)- H 6-fluoro-1H-
N 130 Int.180 AS 432 433
N F benzimidazol- 2-il]metil]-1-
O F oxo-ftalazin-2-
F il]acético Ácido 2-[4-[[5-
O OH cloro-6-[(1-
N N O metilciclopropi N l)metóxi]-1H- 131 Int.194 AS 453 453 HN benzimidazol- Cl 2-il]metil]-1-
O oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5-
O OH cloro-6-(2,2-
N N O dimetilpropóxi
N )-1H- 132 Int.186 AS 455 455
HN benzimidazol- Cl 2-il]metil]-1-
O oxo-ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[5-
O
OH cloro-6-[(1-
N N O cianocicloprop
N il)metóxi]-1H- 133 Int.193 AS 464 464 HN Cl benzimidazol- N 2-il]metil]-1-
O oxo-ftalazin-2- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[5- cloro-6-
O
N OH (ciclopropilme
N O tóxi)-3-oxo- 134 H
N Int.55 AS 455 455 N 1H-indazol-2-
O O il]metil]-1-oxo- Cl ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[6-
O ciano-5- N N (ciclopropilme
N N OH 135 N O tóxi)indazol-2- Int.110 AS 429 430
O il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- il]acético O OH Ácido 2-[4-[(6-
O cloro-5-
N metóxi-1H-
N 136 benzimidazol- Int.178 AS 399 399
N 2-il)metil]-1-
HN O oxo-ftalazin-2- Cl il]acético Ácido 2-[4-[(6- O bromo-5-
N etóxi-indazol- 137 O Int.274 AS 457 457 N O 2-il)metil]-1-
N HO Br N oxo-ftalazin-2- il]acético O Ácido 2-[4-[(5-
OH N ciano-6-etóxi-
N O 1H- 138 N benzimidazol- Int.22 AT 403 404 HN 2-il)metil]-1-
CN oxo-ftalazin-2-
O il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) O Ácido 2-[4-[[5- OH ciano-6-(2,2-
N N O difluoroetóxi)- N 1H- 139 Int.22 AT 439 440 HN benzimidazol-
N 2-il]metil]-1-
O oxo-ftalazin-2-
F F il]acético 2-[4-[[6-cloro- 5- H OH (trifluorometóx
O N O i)-1H- N benzimidazol- Compos
N 140 2-il]metil]-1- to AU 536 536
N F F oxo-ftalazin-2- final112
HN F O il]-N-[(1S,2R)- Cl 2- hidroxiciclope ntil]acetamida 2-[4-[[6-cloro-
O O S 5- (trifluorometóx O NH i)-1H- O Compos benzimidazol- 141 N to AU 584 584 N 2-il]metil]-1- final112 N F oxo-ftalazin-2-
F
HN O F il]-N-(1,1- dioxotian-4- Cl il)acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[6-cloro-5- O (trifluorometóx
O N O i)-1H- N benzimidazol- Compos 142 N 2-il]metil]-2- to AU 522 522 N (2-morfolino- final112 HN O 2-oxo-
F Cl
F F etil)ftalazin-1- ona 2-[4-[[6-cloro- 5- (ciclopropilme
O
N tóxi)indazol-2- Compos Cl N N NH OH 143 N O il]metil]-1-oxo- to AU 522 522
O ftalazin-2-il]- final114 N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclope ntil]acetamida
HN N-terc-butil-2- O O [4-[[6-cloro-5-
N N (ciclopropilme Compos 144 tóxi)indazol-2- to AU 494 494 N il]metil]-1-oxo- final114
N ftalazin-2- il]acetamida Cl
O 4-[[5-cloro-6- (trifluorometóx
O O i)-1H-
N
N benzimidazol- N O Compos 2-il]metil]-2- 145 N to AU 526 526 (2-morfolino- HN final113 Cl 2-oxo-etil)-
F O F 5,6,7,8-tetra-
F hidroftalazin- 1-ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[5-cloro- 6- (trifluorometóx O OH i)-1H-
H
N N benzimidazol- N O 2-il]metil]-1- Compos 146 N oxo-5,6,7,8- to AU 540 540 HN Cl tetra- final113 F hidroftalazin-
O F F 2-il]-N- [(1S,2S)-2- hidroxiciclope ntil]acetamida 2-[4-[[5-cloro- 6- (trifluorometóx O i)-1H-
H N benzimidazol-
N N O 2-il]metil]-1- Compos 147 N oxo-5,6,7,8- to AU 512 512 HN Cl tetra- final113
F hidroftalazin-
O F F 2-il]-N- [(1S,2S)-2- hidroxiciclope ntil]acetamida 4-[[6-cloro-5- (ciclopropilme
O tóxi)indazol-2- N Compos Cl N N N O il]metil]-2-(2- 148 N O to AU 508 508 O morfolino-2- final114 oxo- etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[5-cloro-6- (ciclopropilme
O O N tóxi)-7-fluoro-
N N O 1H- Compos benzimidazol- 149 N to AU 526 526
HN 2-il]metil]-2- Cl final116 (2-morfolino-
F O 2-oxo- etil)ftalazin-1- ona 2-[4-[[5-cloro- O 6-
H N (ciclopropilme
N N O tóxi)-1H- Compos N benzimidazol- 150 to AU 506 506 HN 2-il]metil]-1- Cl final115 oxo-ftalazin-2-
O il]-N- ciclopentil- acetamida 4-[[5-cloro-6- (2,2-
O O N difluoroetóxi)-
N N O 1H- Compos benzimidazol- 151 N to AU 518 518
HN 2-il]metil]-2- Cl final118 (2-morfolino-
O F 2-oxo-
F etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[6-cloro-5- (2,2- O difluoroetóxi)- O N 1H-
F O N benzimidazol- Compos 152 N 2-il]metil]-5,8- to AU 554 554 F N difluoro-2-(2- final126 HN O F morfolino-2- Cl F oxo- etil)ftalazin-1- ona 4-[[6-cloro-5- (2,2- O O O difluoroetóxi)-
N
N N 1H- N Compos benzimidazol- 153 N to AU 543 543 HN 2-il]metil]-2- final23 O (2-morfolino- Cl F 2-oxo-etil)-1-
F oxo-ftalazina- 6-carbonitrila 4-[(5-cloro-6- etóxi-3-oxo-
O O N 1H-indazol-2- N Compos N O il)metil]-2-(2- 154 H
N to AU 498 498 N morfolino-2- O final128 O oxo- Cl etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-(6-Cloro-5- ciclopropilmet
O O óxi-1H-
N N
N O benzoimidazol Compos 155 -2-ilmetil)-2- to AU 522 522
N HN (1-metil-2- final22
O morfolin-4-il- Cl 2-oxo-etil)-2H- ftalazin-1-ona 4-[[5-(2,2- O O difluoroetóxi)-
N N 6-fluoro-1H-
N O benzimidazol- Compos
H 156 N 2-il]metil]-2- to AU 501 502 N F (2-morfolino- final130 O 2-oxo-
F etil)ftalazin-1-
F ona 4-[(5-etóxi-6-
O O fluoro-1H-
N
N benzimidazol- N O Compos 2-il)metil]-2- 157 H to AU 465 466 N (2-morfolino- final129 N F 2-oxo- etil)ftalazin-1-
O ona 6-
O O N (ciclopropilme
N N O tóxi)-2-[[3-(2- H morfolino-2- N Compos 158 oxo-etil)-4- AU 499 499 N CN to final7 oxo-ftalazin-1- O il]metil]-3H- benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 1-[6-Cloro-5- (2,2-difluoro-
O O N etóxi)-1H- N O benzoimidazol
N 159 N -2-ilmetil]-3- Int.78 AU 518 518 HN (2-morfolin-4-
O F il-2-oxo-etil)- Cl F 1H-cinolin-4- ona 4-[[5-cloro-6- (2,2-
O O
N dimetilpropóxi
N
N O )-1H- Compos benzimidazol- 160 N to AU 524 524 2-il]metil]-2- HN Cl final132 (2-morfolino-
O 2-oxo- etil)ftalazin-1- ona 1-[[6-cloro-2- [[3-(2-
O O morfolino-2- N oxo-etil)-4-
N N O oxo-ftalazin-1- Compos 161 N il]metil]-3H- to AU 533 533 HN Cl benzimidazol- final133
N O 5- il]oximetil]ciclo propanocarbo nitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 1-[[6-cloro-2- [[3-[2- [(2S,6R)-2,6- dimetilmorfoli
O O N n-4-il]-2-oxo-
N N O etil]-4-oxo- Compos 162 N ftalazin-1- to AU 561 561 HN Cl il]metil]-3H- final133 N benzimidazol-
O 5- il]oximetil]ciclo propanocarbo nitrila 4-[[5-cloro-6- [(1-
O O
N metilciclopropi
N
N O l)metóxi]-1H- Compos benzimidazol- 163 N to AU 522 522
HN 2-il]metil]-2- Cl final131 (2-morfolino-
O 2-oxo- etil)ftalazin-1- ona 6-(2,2- difluoroetóxi)- O O 2-[[3-(2-
N N morfolino-2-
N O oxo-etil)-4-
N 164 oxo-5,6,7,8- Int.214 AU 513 513
HN CN tetra- O hidroftalazin- F 1-il]metil]-1H-
F benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[(5-cloro-6-
O O N etóxi-1H-
N benzimidazol-
N O 2-il)metil]-2- Compos 165 N AU 482 482 (2-morfolino- to final6
HN Cl 2-oxo- etil)ftalazin-1-
O ona 4-[[5-cloro-6-
O O N (ciclopropilme
N tóxi)-1H-
N O benzimidazol- Compos 166 N 2-il]metil]-2- to AU 508 508 HN (2-morfolino- final115 Cl 2-oxo-
O etil)ftalazin-1- ona 6-etóxi-2-[[3- O O (2-morfolino-
N N 2-oxo-etil)-4- N O oxo-5,6,7,8- 167 N tetra- Int.163 AU 477 477 HN hidroftalazin-
CN 1-il]metil]-1H- O benzimidazol- 5-carbonitrila 4-[[6-etóxi-5- O O (trifluorometil) N -1H-
N N O benzimidazol- Compos 168 N 2-il]metil]-2- to AU 515 516 HN (2-morfolino- final127 CF3 2-oxo-
O etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[6-Cloro-5- (2,2-difluoro- O O etóxi)-1H-
N N benzoimidazol O Compos -2-ilmetil]-2- 169 N to AU 517 517 (2-morfolin-4- HN final125 O F il-2-oxo-etil)- Cl F 2H- isoquinolin-1- ona O O 6-etóxi-2-[[3- N (2-morfolino-
N N O 2-oxo-etil)-4- Compos 170 N oxo-ftalazin-1- to AU 473 473 HN il]metil]-1H- final138
CN benzimidazol-
O 5-carbonitrila 6-(2,2-
O O difluoroetóxi)-
N N 2-[[3-(2-
N O morfolino-2- Compos
N 171 oxo-etil)-4- to AU 508 509
HN CN oxo-ftalazin-1- final139 il]metil]-1H-
O F benzimidazol-
F 5-carbonitrila 4-[[5-cloro-6- (2,2-
O O N difluoropropóx
N N O i)-1H- N benzimidazol- 172 Int.445 AU 532 532 HN 2-il]metil]-2- Cl (2-morfolino-
O 2-oxo-
F F etil)ftalazin-1- ona
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) O O 4-[(5-cloro-6- N isobutóxi-1H-
N N O benzimidazol- 2-il)metil]-2- 173 N Int.447 AU 510 510 (2-morfolino-
HN Cl 2-oxo- O etil)ftalazin-1- ona 4-[[5-cloro-6- (2-
O O N metoxietóxi)-
N N O 1H-
N benzimidazol- 174 Int.449 AU 512 512 HN 2-il]metil]-2- Cl (2-morfolino-
O 2-oxo-
O etil)ftalazin-1- ona 2-[[3-(2- morfolino-2-
O O N oxo-etil)-4-
N N O oxo-ftalazin-1- H il]metil]-6- 175 N Int.165 AU 526 527 N (2,2,2-
CN trifluoroetóxi)-
O F F 3H-
F benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- N difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-[3-
O N O (dimetilamino) Compos N pirrolidin-1-il]- 176 N to AU 536 536 2-oxo-etil]-4- N final139 oxo-ftalazin-1-
HN O F il]metil]-3H- F benzimidazol-
N 5-carbonitrila 6-(2,2- difluoroetóxi)- O 2-[[3-[2- O N [(2S,6R)-2,6-
O
N dimetilmorfoli Compos 177 N n-4-il]-2-oxo- to AU 537 537 N etil]-4-oxo- final139 HN O F ftalazin-1-
F il]metil]-3H- N benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[6-ciano-
O 5-(2,2- O NH difluoroetóxi)-
O 1H- Compos
N 178 N benzimidazol- to AU 508 509 N 2-il]metil]-1- final139 HN O F oxo-ftalazin-2- F il]-N-THF-3-il-
N acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 4-[[5-(2,2- difluoroetóxi)-
O O
N 6-fluoro-1H-
N N O benzimidazol- H 2-il]metil]-2- 179 N Int.446 AU 505 506 N (2-morfolino-
F 2-oxo-etil)-
O F 5,6,7,8-tetra-
F hidroftalazin- 1-ona 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2- difluoroetóxi)-
O N O 1H-
N O benzimidazol- Compos
N 180 2-il]metil]-1- to AU 537 537
N oxo-ftalazin-2- final139
HN O F il]-N-metil-N-
F N (THF-2- ilmetil)acetami da 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2- difluoroetóxi)-
O N O N 1H- N benzimidazol- Compos
N 181 2-il]metil]-1- to AU 532 532
N oxo-ftalazin-2- final139
HN O F il]-N-(2- F cianoetil)-N-
N ciclopropil- acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2- O difluoroetóxi)- 1H-
O NH O benzimidazol- Compos N 2-il]metil]-1- 182 N to AU 525 525 oxo-ftalazin-2- N final139 il]-N-(2-
HN O F metóxi-2-
F N metil- propil)acetami da 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2-
O difluoroetóxi)- O N 1H-
O benzimidazol- Compos
N 183 N 2-il]metil]-1- to AU 511 511 N oxo-ftalazin-2- final139 HN O F il]-N-(2-
F metoxietil)-N- N metil- acetamida 2-[4-[[6-ciano-
O 5-(2,2- difluoroetóxi)-
O NH O 1H- Compos N benzimidazol- 184 N to AU 523 523 2-il]metil]-1- N final139 oxo-ftalazin-2-
HN O F il]-N-tetra- F hidropiran-3-
N il-acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-(4,4-
F difluoro-1-
O F N piperidil)-2-
N N O oxo-etil]-4- 185 H Int.164 AU 547 547 N oxo-5,6,7,8- N O F tetra-
CN F hidroftalazin- 1-il]metil]-1H- benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O N O O 2-[[3-[2-(3- N metoxipirrolidi N Compos n-1-il)-2-oxo- 186 N to AU 523 523 etil]-4-oxo- HN final139 N ftalazin-1- O il]metil]-1H-
F F benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[5-ciano-
H 6-(2,2-
O N O O difluoroetóxi)- N 1H- N Compos benzimidazol- 187 N to AU 496 497 2-il]metil]-1- HN N final139 oxo-ftalazin-2-
O il]-N-(2-
F F metoxietil)ace tamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2-
F F difluoroetóxi)- O N 2-[[3-[2-(4,4-
O
N difluoro-1- Compos N piperidil)-2- 188 to AU 542 543 N oxo-etil]-4- final139 HN N oxo-ftalazin-1- il]metil]-1H-
O F benzimidazol-
F 5-carbonitrila 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O
O N 2-[[3-[2-(6-
O oxa-9-
N azaspiro[3.5]n Compos
N 189 onan-9-il)-2- to AU 549 549
N oxo-etil]-4- final139
HN N oxo-ftalazin-1- O il]metil]-1H-
F F benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[5-ciano- 6-(2,2- difluoroetóxi)-
OH F
H O N 1H-
O F F benzimidazol-
N N 2-il]metil]-1- Compos 190 N oxo-ftalazin-2- to AU 564 565
HN N il]-N-(3,3,3- final139 trifluoro-2-
O F hidróxi-2-
F metil- propil)acetami da
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[5-ciano- 6-(2,2- difluoroetóxi)- 1H- benzimidazol- Compos 2-il]metil]-1- 191 to AU 550 551 oxo-ftalazin-2- final139 il]-N-[(2S)- 3,3,3-trifluoro- 2-hidróxi- propil]acetami da 2-[4-[[5-ciano-
O 6-(2,2- difluoroetóxi)-
OH 1H-
O NH O benzimidazol- Compos N 2-il]metil]-1- 192 N to AU 526 549 oxo-ftalazin-2- N final139 il]-N-(2- HN N hidróxi-3- O metóxi-
F
F propil)acetami da 6-(2,2-
OH difluoroetóxi)-
O N O 2-[[3-[2-(4- N hidróxi-1- Compos N piperidil)-2- 193 to AU 523 523 N oxo-etil]-4- final139 HN N oxo-ftalazin-1- O il]metil]-1H- F benzimidazol-
F 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[5-ciano- 6-(2,2- HO difluoroetóxi)-
O N O 1H- N F F benzimidazol- N Compos 2-il]metil]-1- 194 to AU 546 547 N oxo-ftalazin-2- final139 HN N il]-N-(2,2- O difluoroetil)-N- F (2-
F hidroxietil)ace tamida 2-[4-[[5-ciano- 6-(2,2- O N difluoroetóxi)-
O 1H-
N
N N benzimidazol- Compos 195 N 2-il]metil]-1- to AU 520 520 HN N oxo-ftalazin-2- final139 il]-N-(2-
O F cianopropil)-
F N-metil- acetamida 2-[4-[[5-ciano- 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O N O 1H- N benzimidazol- Compos
N 196 2-il]metil]-1- to AU 507 507
N oxo-ftalazin-2- final139
HN N il]-N- O (ciclopropilme
F F til)-N-metil- acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[5-ciano- 6-(2,2-
F O N difluoroetóxi)-
O F 1H-
N N benzimidazol- Compos 197 N 2-il]metil]-1- to AU 516 517
HN N oxo-ftalazin-2- final139 il]-N-(2,2-
O F difluoroetil)-N-
F metil- acetamida 6-(2,2- HO difluoroetóxi)- O N 2-[[3-[2-[(2S)-
O 2-
N
N (hidroximetil)p Compos 198 irrolidin-1-il]-2- to AU 523 523
N oxo-etil]-4- final139
HN N oxo-ftalazin-1-
O
F il]metil]-1H- F benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[5-ciano-
OH 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O 1H-
O NH
O benzimidazol- N Compos 2-il]metil]-1- 199 N to AU 539 539 oxo-ftalazin-2- N final139 il]-N-[[3-
HN N (hidroximetil)o
O F xetan-3- F il]metil]acetam ida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[[3-(2- morfolino-2- oxo-etil)-4-
O O oxo-5,6,7,8- N tetra-
N N O hidroftalazin- 200 H Int.448 AU 531 531 N 1-il]metil]-6- N O F (2,2,2-
F CN F trifluoroetóxi)- 1H- benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-(3-
OH
O N O hidróxi-3- N metil- Compos
N 201 pirrolidin-1-il)- to AU 523 523
N 2-oxo-etil]-4- final139
HN O F oxo-ftalazin-1-
F N il]metil]-3H- benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2-
H O N difluoroetóxi)-
O 1H- N Compos N benzimidazol- 202 to AU 509 509 N 2-il]metil]-1- final139 HN O F oxo-ftalazin-2- F il]-N-(2,2-
N dimetilpropil)a cetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) N-terc-butil-2- [4-[[6-ciano-5-
O
H (2,2-
N N difluoroetóxi)-
N O 1H-
H
N 203 benzimidazol- Int.164 AU 499 499
N CN 2-il]metil]-1- O oxo-5,6,7,8-
F F tetra- hidroftalazin- 2-il]acetamida 6-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-[3- N (dimetilamino)
O pirrolidin-1-il]-
N N
N O 2-oxo-etil]-4- 204 Int.164 AU 540 499 H oxo-5,6,7,8-
N N tetra-
O F hidroftalazin-
CN F 1-il]metil]-1H- benzimidazol- 5-carbonitrila 5-(2,2- O difluoroetóxi)-
O
N N 2-[[3-(2-
N O morfolino-2- Compos 205 N N AU 508 509 oxo-etil)-4- to final8
N oxo-ftalazin-1-
O F
F il]metil]indazol -6-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 5-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-[(3R)- O 3-
N N
N N N N (dimetilamino) Compos 206 N O AU 536 536
F
O pirrolidin-1-il]- to final8 F 2-oxo-etil]-4- oxo-ftalazin-1- il]metil]indazol -6-carbonitrila 5-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-[(3S)- O 3-
N N
N N N N (dimetilamino) Compos 207 N O AU 536 536
F
O pirrolidin-1-il]- to final8 F 2-oxo-etil]-4- oxo-ftalazin-1- il]metil]indazol -6-carbonitrila 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2- O difluoroetóxi)i
N N N N NH ndazol-2- Compos 208 N O AU 507 440 O il]metil]-1-oxo- to final8
F F ftalazin-2-il]- N-ciclopentil- acetamida 5- (ciclopropilme O tóxi)-2-[[3-(2-
N Compos
N N N N O morfolino-2- 209 N O to AU 499 499 O oxo-etil)-4- final135 oxo-ftalazin-1- il]metil]indazol -6-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6- (ciclopropilme tóxi)-2-[[3-[2- O (3-hidróxi-3-
N N OH metil- N O Compos pirrolidin-1-il)- 210 to AU 513 514 N 2-oxo-etil]-4- N O final79 oxo-ftalazin-1- N il]metil]imidaz o[1,2- a]piridina-7- carbonitrila 6-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-
OH O [(3S,4S)-3,4-
N OH N di-
N O Compos hidroxipirrolidi 211 F to AU 524 525 N n-1-il]-2-oxo-
HN final139 O F etil]-4-oxo- ftalazin-1-
N il]metil]-3H- benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2,2- difluoroetóxi)- OH 2-[[3-[2-(3,3-
O N F difluoro-4-
N
F N O hidróxi-1- Compos 212 N F piperidil)-2- to AU 558 559 HN O F oxo-etil]-4- final139 oxo-ftalazin-1- N il]metil]-3H- benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[[3-[2-(4- ciclopropil-4- hidróxi-1- OH piperidil)-2-
O N oxo-etil] N Compos N O -4-oxo- 213 to AU 563 563 N F ftalazin-1- final139 HN O F il]metil]-6-(2,2- CN difluoroetóxi)- 3H- benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[[3-[2-(3- ciclopropil-3- hidróxi- O pirrolidin-1-il)- N OH 2-oxo-etil]
N Compos N O -4-oxo- 214 F to AU 549 549 N ftalazin-1-
HN final139 O F il]metil]-6-(2,2- CN difluoroetóxi)- 3H- benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[[3-[2-(3- ciclopropil-3- hidróxi-
OH O azetidin-1-il)-
N N 2-oxo-etil] N O Compos -4-oxo- 215 N F to AU 535 535 ftalazin-1- HN O F final139 il]metil]-6-(2,2-
N difluoroetóxi)- 3H- benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-[3- O CF 3 N OH hidróxi-3-
N N O (trifluorometil) Compos 216 N F pirrolidin-1-il]- to AU 576 577 HN O F 2-oxo-etil]-4- final139 oxo-ftalazin-1-
N il]metil]-3H- benzimidazol- 5-carbonitrila 1-[[6-bromo-5- (ciclopropilme tóxi)-1H- OH benzimidazol-
O
OH N 2-il]metil]-3-[2- Compos
N O 217 N [(3S,4S)-3,4- to AU 568 568
N O NH di- final109 Br hidroxipirrolidi n-1-il]-2-oxo- etil]cinolin-4- ona 2-[[3-[2-[4- (ciclopropilme til)piperazin-1-
N O N il]-2-oxo-etil]-
O 4-oxo-ftalazin- Compos
N 218 N 1-il]metil]-6- to AV 562 562 N (2,2- final139
HN O F difluoroetóxi)- 3H-
F N benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[[3-[2-(4- N ciano-1- piperidil)-2-
O N
O oxo-etil]-4- N Compos
N oxo-ftalazin-1- 219 to AV 532 532 il]metil]-6-(2,2- N final139 HN difluoroetóxi)-
O F 3H-
F N benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[6-ciano- O 5-(2,2-
S O difluoroetóxi)-
O N 1H-
O benzimidazol- Compos
N 220 N 2-il]metil]-1- to AV 559 559 oxo-ftalazin-2- final139
N
HN il]-N-metil-N-
O F (2-
F N metilsulfonileti l)acetamida 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O O O N S 2-[[3-[2-(3-
O metilsulfonilpir N Compos N rolidin-1-il)-2- 221 to AV 571 571 N oxo-etil]-4- final139 HN O F oxo-ftalazin-1- F il]metil]-3H-
N benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2- OH difluoroetóxi)-
H O N 1H-
O
N benzimidazol- Compos N 2-il]metil]-1- 222 to AV 539 539 N oxo-ftalazin-2- final139 HN O F il]-N-(2-
F hidróxi-3,3- N dimetil- butil)acetamid a 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2-
F
H O N difluoroetóxi)-
O F
N 1H- Compos N benzimidazol- 223 to AV 502 503 N 2-il]metil]-1- final139 HN O F oxo-ftalazin-2- F il]-N-(2,2-
N difluoroetil)ac etamida 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2-
H O N F difluoroetóxi)-
O
F F N 1H-
N Compos benzimidazol- 224 to AV 534 535 N 2-il]metil]-1- HN final139 O F oxo-ftalazin-2- F il]-N-(3,3,3-
N trifluoropropil) acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- difluoroetóxi)-
N O N OH 2-[[3-[2-[4-(2-
O hidroxietil)pip N Compos N erazin-1-il]-2- 225 to AV 552 552 N oxo-etil]-4- final139 HN O F oxo-ftalazin-1-
F il]metil]-3H- N benzimidazol- 5-carbonitrila N- [ciano(ciclopr
N opil)metil]-2- O NH [4-[[6-ciano-5-
O N (2,2- Compos 226 N difluoroetóxi)- to AV 517 518 N 1H- final139 HN O F benzimidazol- F 2-il]metil]-1-
N oxo-ftalazin-2- il]acetamida 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O O N 2-[[3-[2-(2,2-
O dimetilmorfoli N Compos N n-4-il)-2-oxo- 227 to AV 537 537 N etil]-4-oxo- final139 HN O F ftalazin-1-
F il]metil]-3H- N benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2- difluoroetóxi)-
H F F
O O N OH 1H-
N benzimidazol- Compos N 2-il]metil]-1- 228 to AV 532 533 N oxo-ftalazin-2-
HN final139 O F il]-N-(2,2- F difluoro-3-
N hidróxi- propil)acetami da 2-[4-[[6-ciano-
O O NH 2 5-(2,2-
S difluoroetóxi)- O NH 1H-
O Compos N benzimidazol- 229 N to AV 546 546 2-il]metil]-1-
N final139 oxo-ftalazin-2- HN O F il]-N-(2- F sulfamoiletil)a
N cetamida 2-[4-[[6-ciano- F 5-(2,2-
F F difluoroetóxi)-
O NH O 1H-
N Compos benzimidazol- 230 N to AV 520 521 2-il]metil]-1- N final139 oxo-ftalazin-2-
HN O F il]-N-(2,2,2-
F N trifluoroetil)ac etamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- difluoroetóxi)- O N 2-[[3-[2-(3-
O OH hidróxi-1- N Compos N piperidil)-2- 231 to AV 523 523 N oxo-etil]-4- final139 HN O F oxo-ftalazin-1-
F il]metil]-3H- N benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[6-ciano-
F 5-(2,2- F difluoroetóxi)-
O NH 1H-
O benzimidazol- Compos
N 232 N 2-il]metil]-1- to AV 542 543 N oxo-ftalazin-2- final139 HN O F il]-N-[(3,3- F difluorociclobu
N til)metil]aceta mida 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O O N 2-[[3-[2-(3,3-
N dimetilpirrolidi Compos N n-1-il)-2-oxo- 233 to AV 521 521 N etil]-4-oxo- final139 HN O F ftalazin-1- F il]metil]-3H-
N benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- difluoroetóxi)- O N 2-[[3-[2-(4,4-
O dimetil-1- N Compos N piperidil)-2- 234 to AV 535 535 N oxo-etil]-4- final139
HN O F oxo-ftalazin-1- il]metil]-3H-
F N benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[[3-[2-(2,2- difluoro-5-
F F azaspiro[2.4]h O N eptan-5-il)-2-
O N oxo-etil]-4- Compos
N 235 oxo-ftalazin-1- to AV 555 555
N il]metil]-6-(2,2- final139
HN O F difluoroetóxi)- F 3H-
N benzimidazol- 5-carbonitrila 1-[2-[4-[[6- ciano-5-(2,2-
O difluoroetóxi)-
N O N 1H-
O
N benzimidazol- Compos 236 N 2-il]metil]-1- to AV 578 578 N oxo-ftalazin-2- final139 HN O F il]acetil]-N,N- F dimetil-
N piperidina-4- carboxamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2- OH difluoroetóxi)- 2-[[3-[2-[3-(1- hidróxi-1-
O N
O metil-etil)-1- Compos
N 237 N piperidil]-2- to AV 565 565
N oxo-etil]-4- final139
HN O F oxo-ftalazin-1- il]metil]-3H-
F N benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2,2- O difluoroetóxi)-
N 2-[[3-[2-(4-
O N O morfolino-1- Compos N piperidil)-2- 238 N to AV 592 593 oxo-etil]-4- N final139 oxo-ftalazin-1-
HN O F il]metil]-3H-
F
N benzimidazol- 5-carbonitrila 6-(2,2- difluoroetóxi)-
O 2-[[3-[2-(7- O N oxa-2-
O N azaspiro[3.5]n Compos
N 239 onan-2-il)-2- to AV 549 549
N oxo-etil]-4- final139 HN O F oxo-ftalazin-1- F il]metil]-3H-
N benzimidazol- 5-carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 6-(2,2-
O O difluoroetóxi)-
S 2-[[3-[2-(4-
O N O etilsulfonil-1-
N Compos piperidil)-2- 240 N to AV 599 599 oxo-etil]-4- N final139
HN oxo-ftalazin-1-
O F il]metil]-3H-
F N benzimidazol- 5-carbonitrila 2-[4-[[6-ciano- 5-(2,2- O difluoroetóxi)-
N 1H-
O N
O benzimidazol-
N Compos 2-il]metil]-1- 241 N to AV 538 538 oxo-ftalazin-2- N final139 il]-N-[2-
HN O F (dimetilamino)
F N -2-oxo-etil]-N- metil- acetamida 2-[4-[[6-cloro- 5-
O
H N (ciclopropilme
N S N O O O tóxi)-1H- Compos H benzimidazol-
N 242 to AW 516 516 N 2-il]metil]-1- Cl final115 oxo-ftalazin-2-
O il]-N- metilsulfonil- acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[6-cloro- 5- O (ciclopropilme
H N O N N
S tóxi)indazol-2- Compos
O O
N 243 Cl N il]metil]-1-oxo- to AW 516 516 O ftalazin-2-il]- final114 N- metilsulfonil- acetamida 2-[4-[[6-cloro- 5- (ciclopropilme
O
N H tóxi)indazol-2-
N
S O Compos
N
N O O il]metil]-1-oxo- 244 Cl N to AW 542 542 ftalazin-2-il]- O final114 N- ciclopropilsulf onil- acetamida 2-[4-[[6-cloro- 5-(2,2- difluoroetóxi)-
H O
O O N S 1H-
O N benzimidazol- Compos
N 245 N 2-il]metil]-6- to AW 551 551
N
HN ciano-1-oxo- final23
O F ftalazin-2-il]- Cl F N- metilsulfonil- acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) N-{2-[4-(6- Cloro-5- ciclopropilmet
O H óxi-1H-
N O N S
O N O benzoimidazol Compos 246 N -2-ilmetil)-1- to AW 530 530 HN oxo-1H- final22
O ftalazin-2-il]- Cl propionil}- metanossulfo namida 2-[4-[(5-etóxi-
O
H N 6-fluoro-1H-
N S benzimidazol- N O O O Compos H 2-il)metil]-1- 247 N to AW 473 474 oxo-ftalazin-2- N final129 F il]-N- O metilsulfonil- acetamida 2-[4-[[5-(2,2- O difluoroetóxi)-
H
N N S 6-fluoro-1H-
N O O O benzimidazol- Compos
H
N 248 2-il]metil]-1- to AW 509 510
N F oxo-ftalazin-2- final130 O il]-N-
F F metilsulfonil- acetamida
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) 2-[4-[[6-cloro- 5-[(1-
O H cianocicloprop
N
N S N O O O il)metóxi]-1H- Compos H benzimidazol-
N 249 to AW 541 541 N Cl 2-il]metil]-1- final133 N oxo-ftalazin-2-
O il]-N- metilsulfonil- acetamida 2-[4-[[6-cloro- O 5-[(1-
H N metilciclopropi
N S N O O O l)metóxi]-1H-
H Compos N benzimidazol- 250 to AW 530 530
N 2-il]metil]-1- Cl final131 oxo-ftalazin-2- O il]-N- metilsulfonil- acetamida Ácido 2-[4-[(6-
O cloro-5-etóxi- N indazol-2- D & 251 O N OH Int.266 413 413 N O il)metil]-1-oxo- AS Cl N ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[[6- cloro-5-(2,2,2-
O trifluoroetóxi)i F F N D & 252 O N OH ndazol-2- Int.264 467 467
F N O AS Cl N il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- il]acético
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[6- cloro-5-(2,2- O difluoroetóxi)i
F
N D & 253 F O N OH ndazol-2- Int.265 449 449
N O AS Cl N il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- il]acético Ácido 2-[4-[(4-
O cloro-5-etóxi-
N OH
N indazol-2- D & 254 Cl O Int.260 413 413
N il)metil]-1-oxo- AS
O N ftalazin-2- il]acético
HO O O Ácido 2-[4-[(5- N cloro-6-etóxi- N indazol-2- D & 255 Int.259 413 413 N il)metil]-1-oxo- AS
N O ftalazin-2- il]acético Cl 6-(2,2- difluoroetóxi)- O O 2-[[3-(2-
N N morfolino-2-
N O oxo-etil)-4- 256 F Int.287 J 508 509 N oxo-ftalazin-1-
N O F il]metil]imidaz
N o[1,2- a]piridina-7- carbonitrila
MW MW Cpd# Estrutura Nome Int Mtd (calc) (obs) Ácido 2-[4-[[6- O cloro-5-
OH N (ciclopropilme
N O tóxi)-1H-
H
N 257 imidazo[4,5- Int.22 AT 440 440 N Cl b]piridin-2-
N O il]metil]-1-oxo- ftalazin-2- il]acético Tabela IV. Dados de RMN dos compostos ilustrativos da invenção Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,4-8,3 (1H, m), 8,0-7,8 (2H, m), 6,6-6,3 1 (1H, m), 4,6 (1H, dd), 4,5 (2H, dq), 4,3-4,1 (2H, m), 3,7-3,6 (6H, m), 3,1-2,8 (2H, m), 1,9-1,5 (3H, m) 1 H RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,43 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,61 (quint, 1H), 2 3,91 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 1,21 – 1,30 (m, 1H), 0,55 – 0,59 (m, 2H), 0,32 – 0,36 (m, 2H), 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12,9 (1H, brs), 8,3 (1H, dt), 8,3-8,2 (1H, m), 8,0 (1H, dd), 7,9-7,8 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,2 (1H, d), 6,0-5,9 (2H, m), 5,5 (1H, 3 td), 3,9-3,8 (2H, d), 1,6-1,5 (3H, d), 1,3-1,2 (1H, m), 0,6-0,5 (2H, m), 0,4-0,3 (2H, m) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,40 (b,s,, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 5,76 (q, 4 2H), 3,97 (q, 1H), 3,82(d, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,27 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,33 (m, 2H), 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 14,2 (1H, brs), 12,6 (1H, brs), 8,3 (1H, dd), 5 8,0 (2H, m), 7,7 (1H, td), 7,6 (1H, brs), 7,2-7,1 (1H, m), 6,1 (2H, s), 3,9 (2H, d), 1,3-1,2 (1H, m), 0,6 (2H, m), 0,3 (2H, m) 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,27 (1 H, dd), 7,95 (1 H, dd), 7,87-7,78 (2 H, m), 6 7,49 (1 H, d), 7,11 (1 H, broad s), 4,55 (4 H, d), 4,05 (2 H, q), 1,34 (3 H, t). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 13,20-12,60 (2 H, m); 8,30 ( (1 H, dd), 7,98 (1 H, 7 dd), 7,94-7,85 (3 H, m), 7,32-7,28 (1 H, m), 4,92 (2 H, s), 4,59 (2 H, s), 3,96 (2 H, d), 1,30-1,21 (1H, m), 0,64-0,55 (2 H, m), 0,43-0,36 (2 H, m).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,3 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8 8,29 - 8,25 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,43 (tt, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,11 (bs, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 9 7,44 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,33 (td, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,70 – 13,00 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,83 - 8,03 (m, 1H), 7,74 – 7,83 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,05 – 7,39 (m, 1H), 5,93 (s, 10 2H), 5,18 (m, 2H), 3,89 – 4,04 (m, 4H), 3,74 (m, 1H), 3,69(m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11,12 (s, 1H), 8,26 – 8,31 (m, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 1H), 7,86 – 7,91 (m, 1H), 7,82 – 7,86 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 11 6,41 (tt, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,33 (td, 2H), 3,63 – 3,69 (m, 2H), 3,55 – 3,62 (m, 4H), 3,43 – 3,49 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,48 (d, 1H), 8,48 - 8,44 (m, 1H), 8,37 - 8,37 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,37 - 12 7,24 (d, 1H), 6,55 - 6,22 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,45 - 4,27 (m, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11,84 (b,s., 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 5,77 (m, 15 2H), 4,11 (q, 1H), 3,82(d, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,27 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 1 H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,49 (b,s., 1H), 11,08 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,21 (m, 16 1H), 5,79 (s, 2H), 3,82(d, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,22 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,34 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,03-5,90 (m, 17 2H), 5,47 (q, 1H), 3,85 (d, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,60-0,55 (m, 2H), 0,36-0,32 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,99 (br s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,17 18 (s, 1H), 6,04-5,90 (m, 2H), 5,47 (q, 1H), 3,85 (d, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,60-0,55 (m, 2H), 0,37-0,33 (m, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 5,84-5,70 (m, 1H), 3,97 (q, 19 1H), 3,81 (d, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,61-0,56 (m, 2H), 0,35-0,31 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 5,82-5,70 (m, 1H), 3,97 (q, 20 1H), 3,81 (d, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,61-0,56 (m, 2H), 0,35-0,31 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,1 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,8-7,7 (2H, m), 21 7,5-7,4 (1H, m), 7,2 (1H, m), 6,0-5,9 (2H, m), 4,2-4,1 (1H, m), 4,0 (2H, dt), 1,3- 1,2 (1H, m), 0,6-0,5 (2H, m), 0,4-0,3 (2H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,3 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 22 1H), 8,05 – 8,02 (m, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,5 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 23 8,27 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (br s, 1H), 6,43 (tt, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,43 - 4,32 (m, 2H), 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12,72 (br, s,, 1H), 8,26-8,34 (m, 1H), 7,90-7,99 (m, 1H), 7,86 (dt, J=1,57, 7,05 Hz, 2H), 7,78 (br, s,, 1H), 7,68 (br, s,, 1H), 5,30- 24 5,44 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,83-1,99 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 4H) 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12,73 (br, s,, 1H), 8,30 (dd, J=2,87, 6,01 Hz, 25 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,94-4,05 (m, 1H), 0,84-1,03 (m, 4H) 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12,78 (br, s,, 1H), 8,28 (d, J=6,97 Hz, 1H), 7,91 26 (br, s,, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 7,77 (br, s,, 1H), 7,68 (br, s,, 1H), 5,36-5,51 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,35-2,47 (m, 2H), 2,11-2,30 (m, 2H), 1,60-1,84 (m, 2H) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,50 (s, 1H), 8,22 - 8,27 (m, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 6,73 (br s, 1H), 6,40 (tt, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 30 4,43 - 4,31 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,45 - 3,41 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,22 - 8,18 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 6,40 (tt, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 31 4,43 - 4,31 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,45 - 3,41 (m, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,33 - 8,19 (m, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 32 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (br s, 1H), 6,40 (tt, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,43 - 4,31 (m, 2H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 1,03 - 0,98 (m, 2H), 0,97 - 0,89 (m, 2H) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 6,40 (tt, 1H), 4,98 33 (d, 2H), 4,47 (d, 2H), 4,43 - 4,31 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 4H), 3,66 - 3,52 (m, 6H), 3,48 - 3,38 (m, 6H), 3,45 - 3,41 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,75 - 8,71 (m, 1H), 8,60 - 8,49 (m, 1H), 8,14 - 40 8,00 (m, 2H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 6,35 - 6,03 (m, 1H), 5,24 - 5,13 (m, 4H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 3,87 - 3,67 (m, 8H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,6 (br s, 1H), 8,58 - 8,56 (m, 1H), 8,54 - 8,51 (m, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 6,41 (tt, 1H), 5,08 (s, 41 2H), 4,66 (s, 2H), 4,43 - 4,32 (m, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,33 (s, 3H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,6 (br s, 1H), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 42 3,97 - 3,93 (d, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 1H), 1,02- 0,94 (m, 2H), 0,94 - 0,88 (m, 2H), 0,62 - 0,55 (m, 2H), 0,39 - 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,6 (br s, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 6,41 (tt, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 48 4,42 - 4,29 (m, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,04 - 0,98 (m, 2H), 0,94 - 0,84 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,94 (b,s., 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,96 (b,s., 49 1H), 7,8-7,75 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,6-3,5 (m, 6H), 3,4 (sobreposição de m com H2O, 2H?). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,55 (b,s., 1H?), 8,14 (d, 1H), 7,79 (b,s., 2H), 7,5-7,4 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,38 (dd, 1H), 5,88 (s, 2H), 50 4,35 (dt, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,6-3,5 (m, 6H), 3,4 (sobreposição de m com H2O, 2H?). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,93-7,84 (3 H, m), 51 7,22 (1 H, amplo s), 5,04 (2 H, s), 4,57 (2 H, s), 4,23-4,20 (2 H, m), 3,72-3,69 (2 H, m), 3,66-3,62 (2 H, m), 3,62-3,54 (4 H, m), 3,45-3,42 (2 H, m), 3,34 (3 H, s). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,30 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,94-7,85 (3 H, m), 52 7,34 (1 H, amplo s), 5,05 (2 H, s), 4,60 (2 H, s), 4,44 (2 H, t), 3,67-3,55 (6 H, m), 3,46-3,43 (2 H, m), 1,78 (3 H, t).
Cpd# RMN 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,96 (1 H, amplo s), 53 7,94-7,85 (2 H, m), 6,39 ou 6,54-6,25 (1 H, tt), 5,03 (2 H, s), 4,64 (2 H, s), 4,41 (2 H, dt), 3,63-3,52 (6 H, m), 3,45-3,41 (2 H, m). 1 H RMN (400MHz, CDCl3 ppm) δ 11,02 (bs, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H), 7,74-7,66 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 5,02-4,97 (m,1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 2H), 55 4,33-4,31 (3, 1H), 3,45-3,40 (m, 3H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,17- 2,06 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 9,6 (1H, dd), 9,3 (1H, m), 8,3 (1H, dd), 8,0 64 (2H, dd), 8,0-7,9 (2H, m), 7,4 (1H, s), 6,6-6,3 (1H, m), 5,7 (1H, m), 4,8 (2H, s), 4,5 (2H, ddd), 3,4-3,3 (4H, m), 2,4 (1H, ddd), 2,2 (1H, ddd) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 9,7 (1H, s), 9,4 (1H, dd), 8,3 (1H, dd), 8,1 (1H, dd), 8,1 (1H, t), 8,0-7,9 (2H, m), 7,4 (1H, s), 6,8-6,7 (1H, m), 5,7-5,6 (1H, m), 65 5,0 (2H, s), 4,3 (2H, dd), 3,7-3,6 (2H, m), 3,7-3,6 (1H, m), 3,6-3,5 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,3-3,2 (2H, m), 2,4-2,2 (2H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 12,72 (bs, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 66 7,75-7,68(m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,57-6,28 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,45 (td, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,55 (dd, 4H), 3,43 (t, 2H), 2,61 (s, 3H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, t), 8,2 (1H, d), 8,0-7,9 (4H, m), 7,3 68 (1H, s), 6,4 (1H, td), 5,7 (1H, dd), 4,7 (2H, s), 4,5 (3H, td), 4,3-4,1 (5H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, m), 8,1-7,8 (4H, m), 7,4-7,3 (1H, 69 m), 6,6-6,3 (1H, m), 5,8-5,7 (1H, m), 4,7 (1H, dd), 4,5-4,4 (4H, m), 4,1-4,0 (1H, m), 3,9-3,8 (2H, m), 3,8-3,0 (2H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, m), 8,0-7,9 (4H, m), 7,3 (1H, s), 70 6,6-6,3 (1H, m), 4,6 (2H, m), 4,6-4,4 (4H, m), 4,4-4,3 (1H, m), 4,1-4,0 (1H, m), 3,9 (2H, m), 3,9-3,6 (2H, m), 2,2-2,1 (1H, m), 2,0-1,7 (3H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, dd), 8,1 (1H, d), 8,0-7,8 (3H, m), 71 7,3 (1H, s), 6,6-6,3 (1H, m), 5,7-5,6 (1H, m), 4,7 (2H, t), 4,5 (2H, td), 3,5-3,2 (5H, m), 3,1-3,0 (2H, m), 2,4-2,3 (1H, m), 2,1-2,0 (1H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, m), 8,1 (1H, s), 8,0-7,9 (3H, m), 72 7,4-7,3 (1H, m), 7,3-6,9 (2H, m), 6,6-6,3 (1H, m), 5,7 (1H, ddd), 4,7 (2H, td), 4,5- 4,4 (2H, m), 3,7 (2H, m), 3,4 (2H, m), 2,8-2,7 (3H, m), 2,3-2,1 (1H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, m), 8,1-8,0 (1H, m), 8,0-7,9 (3H, 74 m), 7,4-6,9 (3H, m), 6,6-6,3 (1H, m), 5,7-5,6 (1H, m), 4,7-4,5 (2H, m), 4,5-4,4 (2H, m), 2,6 (6H, s) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 12,9-12,8 (1H, m), 8,3-8,2 (1H, m), 8,1-8,0 75 (1H, m), 8,0-7,9 (3H, m), 7,3 (1H, s), 6,6-6,2 (1H, m), 5,4-5,3 (1H, m), 4,6-4,5 (2H, brd), 4,5-4,4 (2H, m), 3,9-3,8 (4H, m), 3,7-3,6 (2H, m), 2,2-2,1 (2H, m)
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,3 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 76 6,43 (tt, J = 54 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 6,04 - 5,90 (m, 2H), 5,38 (q, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 2H), 1,55 (d, 3H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,1 (br s, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,74 - 77 7,69 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,35 (t, 3H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,6 (amplo s, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,8-7,7 78 (m, 2H), 7,6 (b,s., 1H), 7,5-7,4 (m, 1H), 7,35-7,3 (m, 1H), 6,26 (dd~t, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,17 (d, 1H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 13,05 (br, s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,25 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,25 Hz, 1H), 7,80-7,93 (m, 3H), 4,84 (s, 79 2H), 4,46 (s, 2H), 3,87 (d, J=7,05 Hz, 2H), 1,23-1,26 (m, 1H), 0,56-0,65 (m, 2H), 0,31-0,39 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 15,11 (bs, 1H), 13,09 (bs, 1H), 9,33 (s, 80 1H), 8,41 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (septet, 1H), 7,37 (bs, 1H), 6,44 (tt, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,47 (td, 2H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 12,90 (br,s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,56 Hz, 1H), 7,81-7,92 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 5,49 81 (q, J=7,22 Hz, 1H), 4,37-4,56 (m, 2H), 3,87 (d, J=7,00 Hz, 2H), 1,60 (d, J=7,22 Hz, 3H), 1,21-1,39 (m, 1H), 0,55-0,65 (m, 2H), 0,30-0,39 (m, 2H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 12,83 (br, s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,68 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,68 Hz, 1H), 7,82-7,97 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 4,83 (s, 82 2H), 4,49 (s, 2H), 3,87 (d, J=7,05 Hz, 2H), 1,23-1,37 (m, 1H), 0,54-0,67 (m, 2H), 0,27-0,43 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,87 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,49 (q, 1H), 83 4,39 (q, 2H), 3,81 (d, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,21 – 1,31 (m, 1H), 0,55 – 0,61 (m, 2H), 0,30 – 0,36 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 15,19 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,32 – 8,42 (m, 2H), 8,12 – 8,22 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 – 7,94 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 – 84 7,67 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,83 (d, 2H), 1,19 – 1,33 (m, 1H), 0,53 – 0,64 (m, 2H), 0,28 – 0,39 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,33 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 85 7,90 – 7,96 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 1,20 – 1,33 (m, 1H), 0,55 – 0,62 (m, 2H), 0,30 – 0,36 (m, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,36-8,33 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,69 (ddd, 86 3H), 5,46 (q, 1H), 4,38 (dd, 2H), 3,82 (d, 2H), 1,59 (d, 3H), 1,29-1,23 (m, 1H), 0,59 (dt, 2H), 0,35-0,31 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, brs), 8,27 (1H, brd), 8,0 (1H, brd), 87 7,9-7,8 (2H, m), 7,7-7,6 (2H, m), 5,7-5,6 (1H, m), 4,4 (2H, s), 3,8 (4H, d), 3,1-3,0 (5H, m), 2,3-2,1 (2H, m), 1,3-1,2 (1H, m), 0,6-0,5 (2H, m), 0,4-0,3 (2H, m) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,37 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 88 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,43 (t, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,21 – 1,32 (m, 1H), 0,56 – 0,62 (m, 2H), 0,30 – 0,37 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,42 (b,s., 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 5,77 (s, 2H), 89 3,82 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,22 – 1,32 (m, 1H), 0,56 – 0,62 (m, 2H), 0,31 – 0,36 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9,34 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 90 7,79 – 7,88 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,87 (d, 2H), 1,19 – 1,29 (m, 1H), 0,52 – 0,60 (m, 2H), 0,28 – 0,39 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 12,3 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,28-8,26 (1H, m), 8,0-7,83 (3H, m), 7,7 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,0 (2H, dd), 5,6-5,5 (1H, m),3,9 (2H, 91 d), 3,5-3,4 (1H, m), 2,3-2,15 (2H, m), 2,0-1,9 (2H, m), 1,3-1,2 (1H, m), 0,6-0,5 (2H, m), 0,4-0,3 (2H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,67 (s, 1H), 8,43-8,39 (m, 2H), 8,24 (d, 92 1H), 7,75 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,35 (q, 1H), 3,86 (d, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,3-1,24 (m, 1H), 0,61-0,56 (m, 2H), 0,35 (q, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,20 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,55 93 (q, 2H), 5,25 (q, 1H), 3,87 (d, 2H), 2,38-2,33 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 6H), 1,46 (d, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,61-0,56 (m, 2H), 0,57 (d, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,71 (b,s., 1H), 8,36 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 5,78 (q, 94 2H), 5,04 (s, 1H), 3,82(d, 2H), 3,39 (s, 3H), 1,27 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,23 (b,s., 1H), 8,33 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 5,72 (s, 96 2H), 3,81(d, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 0,32 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) 8,29 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 97 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,9 (dd, 2H), 5,39 (q, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,27-1,23 (m, 1H), 0,57 (ddd, 2H), 0,34 (q, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,23 (b,s., 1H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,77 (q, 2H), 3,80 (d, 98 2H), 3,80(t, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 0,89 (t, 3H), 0,58 (m, 2H), 0,32 (m, 2H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8,45 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,02 Hz, 1H), 7,85- 7,96 (m, 3H), 7,78 (t, J=7,47 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,47 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,88 99 (d, J=6,65 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,16-1,31 (m, 1H), 0,49-0,65 (m, 2H), 0,29-0,41 (m, 2H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 12,27 (br, s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,22 Hz, J=1,35 Hz, 1H), 7,87-7,95 (m, 3H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,45 (t, J=7,47 100 Hz, 1H), 5,75-5,92 (m, 2H), 3,98 (q, J=7,23 Hz, 1H), 3,88 (d, J=6,76 Hz, 2H), 1,43 (d, J=7,23 Hz, 3H), 1,19-1,31 (m, 1H), 0,51-0,63 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,6 (1H, s), 8,2 (1H, dd), 8,1 (1H, s), 8,0 101 (1H, s), 7,9 (1H, dd), 7,4 (1H, td), 5,8 (2H, s), 3,9 (2H, d), 3,6 (2H, s), 1,3-1,28 (1H, m), 0,64-0,59 (2H, m), 0,38-0,34 (2H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,4 (1H, s), 7,8 (2H, 2d), 7,7-7,6 (2H, m), 102 7,2 (1H, brd), 4,9 (1H, m), 3,8 (2H, d), 2,8 (3H, d), 1,3-1,2 (1H, m), 1,2-1,1 (3H, d), 0,6-0,5 (2H, m), 0,4-0,3 (2H, m) 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 12,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 (dd, J=8,18 Hz, J=1,21 Hz, 1H), 7,85-7,93 (m, 3H), 7,78 (dt, J=8,18 Hz, J=1,21 Hz, 103 1H), 7,45 (t, J=7,37 Hz, 1H), 5,74-5,93 (m, 2H), 3,88 (d, J=6,89 Hz, 2H), 3,81 (t, J=7,33 Hz, 1H), 1,88-2,05 (m, 2H), 1,19-1,31 (m, 1H), 0,91 (t, J=7,33 Hz, 3H), 0,52-0,63 (m, 2H), 0,28-0,37 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,18 (b,s., 1H), 8,24 (m, 1H), 7,92 (m, 104 1H), 7,87 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,93(d, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) 12,44 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,75-1,68 105 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H), 0,62-0,58 (m, 2H), 0,37-0,33 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9,36 ppm (s, 1H), 8,34 ppm (d, 1H), 8,05- 7,98 ppm (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,77 ppm (s, 1H), 7,51-7,48 ppm (m, 1H), 106 7,31 ppm (s, 1H), 5,99 ppm (s, 2H), 3,92 ppm (d, 2H), 1,24-1,14 ppm (m, 1H), 0,53-49 ppm (m, 2H), 0,33-0,29 ppm (m, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,80 (b,s., 1H), 12,30 (b,s., 1H), 8,14 (m, 1H), 7,93 (b,s., 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,19 (b,s., 1H), 5,95 107 (q, 2H), 3,94 (q, 1H), 3,96(d, 2H), 1,39 (d, 3H), 1,26 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,69 (b,s., 2H), 8,14 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 108 7,79 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,19 (b,s., 1H), 5,95 (s, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,64(s, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,49 (b,s., 2H), 8,12 (m, 1H), 7,74 – 7,74 109 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,13 (b,s., 1H), 5,89 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 3,64(s, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8,31 (d, J=8,06 Hz, 1H), 7,91-8,02 (m, 3H), 110 7,65-7,73 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 3,96 (d, J=6,85 Hz, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 0,53-0,64 (m, 2H), 0,31-0,40 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,1 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 - 8,25 (m, 1H), 7,99- 7,95 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,93 (s, 111 2H), 4,66 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 1H), 0,59 - 0,53 (m, 2H), 0,38 - 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,1 (br s, 1H), 10,6 (br s, 1H), 8,32 - 8,27 112 (m, 1H), 7,98 - 7,95 (m, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,66 (s, 2H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,53-13,25 (m, 2H), 7,55-7,90 (m, 2H), 113 4,68 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,35-2,50 (m, 4H), 1,54-1,74 (m, 4H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,15 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,96 114 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 1,31 - 1,21 (m, 1H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,38 - 0,33 (m, 2H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,26 (1 H, dd), 7,94 (1 H, dd), 7,86-7,78 (2 H, m), 115 7,49 (1 H, s), 7,09 (1 H, s), 4,54 (4 H, d), 3,84 (2 H,d), 1,28-1,17 (1 H, m), 0,58- 0,53 (2 H, m), 0,35-0,31 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,27 (1 H, dd), 7,95 (1 H, dd), 7,87-7,78 (2 H, m), 116 7,33 (1 H, d), 4,55 (4 H, d), 3,82 (2 H,d), 1,25-1,17 (1 H, m), 0,54-0,49 (2 H, m), 0,26-0,22 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,27 (1 H, dd), 7,93 (1 H, dd), 7,85-7,72 (2 H, m), 117 7,73 (1 H, s), 7,63 (1 H, m), 4,57 (4 H, d). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,27 (1 H, dd), 7,95 (1 H, dd), 7,87-7,78 (2 H, m), 118 7,54 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 6,55-6,26 ou 6,41 (1 H, tt), 4,59 (2 H, s), 4,54 (2 H, s), 4,35 (2 H, dt).
Cpd# RMN 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 13,20-12,40 (2 H, br d), 7,59 (1 H, s), 7,32 (1 H, 119 amplo s), 7,22-6,96 ou 7,09 (1 H, br d), 6,57-6,28 ou 6,42 (1 H, tt), 4,69 (2 H, s), 4,38 (2 H, dt), 4,16 (2 H, s), 2-48-2,38 (4 H, m), 1,62 (4 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,96 (1 H, br s), 12,30 (1 H, amplo s), 7,56 (1 H, 120 s), 7,19 (1 H, amplo s), 7,22-6,96 ou 7,09 (1 H, m), 4,70 (2 H, s), 4,15 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 2-48-2,38 (4 H, m), 1,62 (4 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 7,53 (1 H, s), 7,15(1 H, s), 4,51 (2 H, s), 4,11 (2 H, 121 s), 4,06 (2 H, q), 2,46-2,34 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,36 (3 H, t). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,32 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,0-7,6 (m, 2H), 122 7,66 (b,s., 1H), 7,22 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,72 (dd, 2H), 3,91 (d, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,30 ( (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,93-7,84 (2 H, m), 123 7,69 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 4,82 (2 H, s), 4,59 (2 H, s), 4,20-4,02 (1H, m), 3,94 (2 H, d), 3,17 (2 H, s), 1,29-1,17 (1H, m), 0,57-0,52 (2 H, m), 0,36-0,32 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,28 ( (1 H, dd), 7,97 (1 H, dd), 7,88-7,79 (2 H, m), 124 7,28 (1 H, d), 7,10 (1 H, d), 4,46 (2 H, s), 4,51 (2 H, s), 3,83 (2 H, d), 1,25-1,18 (1H, m), 0,58-0,53 (2 H, m), 0,33-0,29 (2 H, m). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,5 (br s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (s, 126 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 6,42 (tt, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,38 (q, 2H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 (1 H, dd), 7,95 (1 H, dd), 7,90-7,82 (2 H, m), 127 7,69 (1 H, s), 7,21 (1 H, s), 4,75 (2 H, s), 4,58 (2 H, s), 4,10 (2 H, q), 1,32 (3 H, t). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,31 - 8,27 (d, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 128 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,33 ( (1 H, dd), 8,04 (1 H, dd), 8,00-7,90 (2 H, 129 m), 7,55 (1 H, d), 7,31 (1 H, d), 4,78 (4 H, d), 4,13 (2 H, q), 1,37 (3 H, t). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,32 ( (1 H, dd), 8,03 (1 H, dd), 7,99-7,89 (2 H, 130 m), 7,55 (1 H, d), 7,42 (1 H, d), 6,43 ou 6,57-6,28 (1 H, dt), 4,79 (2 H, s), 4,73 (2 H, s), 4,43 (2 H, dt). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm:12,48 (2 H, br s), 8,30 (1 H, dd), 7,98 (1 H, 131 dd), 7,93-7,85 (2 H, m), 7,55 (1 H, br s), 7,16 (1 H, br s), 4,82 (2 H, s), 4,56 (2 H, s), 4,08 (2 H, br s), 1,91 (3 H, s), 1,39-1,36 (2 H, m), 1,16 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,37 (1 H, amplo s), 8,30 (1 H, dd), 7,96 (1 H, dd), 132 7,93-7,84 (2 H, m), 7,51 (1 H, amplo s), 7,12 (1 H, amplo s),4,83 (2 H, s), 4,55 (2 H, s), 3,67 (2 H, s), 1,91 (2 H, s), 1,03 (9 H, s).
Cpd# RMN 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,47 (1 H, amplo s), 8,30 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 133 7,93-7,84 (2 H, m), 7,55 (1 H, amplo s), 7,17 (1 H, amplo s),4,82 (2 H, s), 4,56 (2 H, s), 4,08 (2 H, amplo s), 1,91 (2 H, s), 1,39-1,35 (2 H, m), 1,17-1,14 (2 H, m). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,15 (br s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,70 (s, 134 1H), 6,81 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 1,29 (m, 1H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,37 - 0,29 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,14 (bs, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,27 – 8,32 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 – 8,05 (m, 1H), 7,85 – 7,96 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,05 135 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 1,20 – 1,33 (m, 1H), 0,55 – 0,64 (m, 2H), 0,31 – 0,42 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,82 (br s, 2H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 7,94 - 136 7,90 (m, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,13 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 - 8,28 137 (m, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 1,37 (t, 3H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 13,03 (1 H, amplo s), 8,30 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 138 7,93-7,85 (3 H, m), 7,32-7,12 (1 H, amplo d), 4,83 (2 H, s), 4,60 (2 H, s), 4,14 (2 H, m), 1,40-1,32 (3 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,90 (1 H, amplo s), 8,30 (1 H, dd), 7,99-7,85 (4 H, 139 m), 7,33 (1 H, amplo s), 6,58-6,28 ou 6,43 (1 H, tt), 4,81 (2 H, s), 4,61 (2 H, s), 4,47 (2 H, dt). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,32 - 8,28 (m, 1H), 8,07 - 8,04 (d, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,90 - 7,75 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 140 1H), 4,72 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,84 - 3,74 (m, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,77 - 1,55 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 1H), 1,36 - 1,27 (m, 1H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,9 (br s, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 7,99 - 7,97 (m 1H), 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,61 (s, 141 2H), 4,03 - 3,95 (m, 1H), 3,32 - 3,19 (m, 2H), 3,12 - 3,04 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,9 (br s, 1H), 8,36 - 8,33 (m, 1H), 7,99 - 7,95 (m 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 142 5,05 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,87 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,95 (s, 143 2H), 4,75 (s, 2H), 3,90 - 3,74 (m, 5H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 1H), 1,38 - 1,22 (m, 2H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,38 - 0,32 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,39 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,71 (s, 144 2H), 3,85 (d, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 1H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,38 - 0,32 (m, 2H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 12,71 (br, s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 145 4,90 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,36-3,64 (m, 8H), 2,34-2,50 (m, 4H), 1,63 (br, s, 4H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12,71 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), 7,97 (d, J=6,97 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, J=1,05 Hz, 1H), 4,69 (d, J=4,18 Hz, 2H), 4,59 (s, 4H), 4,19 (d, J=1,92 Hz, 4H), 3,68-3,86 (m, 2H), 3,55- 146 3,65 (m, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 8H), 1,83-1,98 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,59-1,67 (m, 8H), 1,37-1,48 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 2H), 1,18-1,28 (m, 4H) 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12,69 (br, s,, 1H), 7,58-7,85 (m, 3H), 4,54 (s, 147 2H), 4,19 (s, 2H), 2,35-2,46 (m, 4H), 1,62 (br, s,, 4H), 1,22 (s, 9H) 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,28 (1 H, dd), 8,00 (1 H, dd), 7,92-7,83 (2H, m), 149 7,35 (1 H, m), 5,03 (2 H, s), 4,35 (2 H, s), 3,81 (2 H, d), 3,65-3,55 (6 H, m), 3,45- 3,42 (2 H, m), 1,27-1,15 (1H, m), 0,54-0,49 (2 H, m), 0,27-0,23 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,28 (1 H, dd), 8,12 (1 H, d), 7,97 (1 H, dd), 7,92- 7,82 (2 H, m), 7,50 (1 H, m), 7,12 (1 H, amplo s), 4,70 (2 H, s), 4,53 (2 H, s), 4,00 150 (1 H, m), 3,86 (2 H, d), 1,89-1,75 (2 H, m), 1,71-1,56 (2 H, m), 1,56-1,44 (2 H, m), 1,44-1,32 (2 H, m), 1,32-1,18 (2 H, m), 0,59-0,54 (2 H, m), 0,35-0,31 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,6 (0,5 H, s), 8,28 (1 H, dd), 7,98 (2 H, dd), 7,92- 151 7,83 (2 H, m), 7,55 (1 H, s), 7,29 1 H, s), 6,40 (1,5 H, dt), 5,05 (2 H, s), 4,54 (1H, s), 4,36 (2 H, dt), 3,66-3,61 (2 H, m), 3,60-3,55 (3H, m), 3,45-3,43 (2 H, m). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,21 (s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (s, 152 1H), 7,38-7,25 (m, 1H), 6,42 (tt, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 4H), 3,47 - 3,43 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,67 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (br s, 1H), 6,43 (tt, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,63 (s, 153 2H), 4,43 - 4,32 (m, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,45 - 3,41 (m, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,29 - 8,26 (d, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,08 154 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 1,35 (t, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,3 (amplo s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,0-7,9 (m, 1H), 7,9-7,8 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,79, (q) + 5,75 (s) (2H), 155 4,54 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,5-3,4 (m, 8H), 1,61 (m, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm:12,42 (1 H, amplo s), 8,28 ( (1 H, dd), 8,03 156 (1 H, dd), 7,99-7,89 (2 H, m), 7,55 (1 H, d), 7,42 (1 H, d), 6,43 ou 6,57-6,28 (1 H, dt), 4,79 (2 H, s), 4,73 (2 H, s), 4,43 (2 H, dt). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm:12,33 (1 H, amplo s), 8,28 (1 H, dd), 7,99 157 (1 H, dd), 7,92-7,83 (2 H, m), 7,30 (1 H, d), 7,15 (1 H, amplo s), 5,05 (2 H, s), 4,51 (2 H, s), 4,06 (2 H, q), 3,61 (6 H, m), 3,37 (2 H, m), 1,34 (3 H, t). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,66 (1 H, amplo s), 8,29 (1 H, dd), 7,97 (1 H, dd), 7,93-7,85 (2 H, m), 7,13 (1 H, amplo s), 4,82 (2 H, s), 5,04 (2 H, m), 4,57 (2 H, 158 m), 3,95 (2 H, m), 3,63-3,52 (6 H, m), 3,43 (2 H, m), 1,25 (1 H, m), 0,58 (2 H, m), 0,36 (2 H, m). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,60 (b,s., 1H), 8,13 (d, 1H), 7,79 (dd, 159 2H), 7,60 (s, 1H), 7,5-7,4 (m, 1H), 7,32 (b,s., 1H), 6,41 (dd, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,56 (m, 6H), 3,42 (m, 2H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,48 (1 H, amplo s), 8,29 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 160 7,93-7,84 (2 H, m), 7,52 (1 H, amplo s), 7,15 (1 H, amplo s), 5,06 (2 H, s), 4,54 (2 H, s), 3,68-3,54 (8 H, m), 3,46-3,44 (2 H, m), 1,04 (9 H, s). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,38 (1 H, amplo s), 8,29 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 161 7,93-7,84 (2 H, m), 7,56 (1 H, s), 7,20 (1 H, amplo s), 5,06 (2 H, s), 4,55 (2 H, s), 4,09 (2 H, s), 3,66-3,42 (8 H, m), 1,40-1,36 (2 H, m), 1,18-1,15 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,42 (1 H, amplo d), 8,29 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd não resolvido), 7,92-7,83 (2 H, m), 7,58-7,51 (1 H, amplo d), 7,26-7,12 (1 H, amplo d), 5,16 (1 H, sistema AB), 4,93 (1 H, Sistema AB), 4,54 (2 H, s), 4,30 (2 162 H, d), 4,12-4,04 (2 H, m), 3,88 (1 H, d), 3,61-3,55 (1 H, m), 3,48-3,43 (1 H, m), 2,81-2,73 (1 H, m), 2,33-2,27 (1 H, m), 1,37 (2 H, amplo s), 1,20-1,14 (1 H, m), 1,14-1,08 (6 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,42 (1 H, amplo s), 8,28 (1 H, dd), 7,97 (1 H, dd), 7,92-7,83 (2 H, m), 7,51 (1 H, amplo s), 7,11 (1 H, amplo s), 5,05 (2 H, s), 4,53 (2 163 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,64-3,54 (6 H, m), 3,45-3,43 (2 H, m), 1,21 (3 H, s), 0,55- 0,52 (2 H, m), 0,40-0,37 (2 H, m).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7,93 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,45 (tt, 1H), 164 4,91 (s, 2H), 4,54 - 4,43 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 4H), 1,64 br s, 4H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,34 (1 H, amplo s), 8,28 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,92-7,83 (1 H, m), 7,51 (1 H, amplo s), 7,13 (1 H, amplo s), 5,05 (2 H, s), 4,53 (2 166 H, s), 3,87 (2 H, d), 3,65-3,56 (6 H, m), 3,45-3,43 (2 H, m), 1,24 (1 H, m), 0,59- 0,54 (2 H, m), 0,36-0,32 (2 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,55 (1 H, amplo s), 7,88 (1 H, amplo s), 7,17 (1 H, 167 amplo s), 4,91 (2 H, s), 4,19-4,13 (4 H, m), 3,61-3,54 (6 H, m), 3,43-3,40 (2 H, m), 2,47-2,41 (4 H, m), 1,64 (4 H, m), 1,38 (3 H, t). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,27 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,92-7,84 (2 H, m), 168 7,69 (1 H, amplo s), 7,22 (1 H, amplo s), 5,05 (2 H, s), 4,58 (2 H, s), 4,11 (2 H, q), 3,65-3,56 (6 H, m), 3,45-3,43 (2 H, m), 1,33 (3 H, t). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,26 (dd, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,57 (b,s., 169 1H), 7,5-7,4 (m, 1H), 7,35 (b,s., 1H), 7,30 (b,s., 1H), 6,41 (dd, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,7-3,6 (m, 5H), 3,45 (m, 2H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,93-7,84 (3 H, m), 170 7,18 (1 H, amplo s), 5,05 (2 H, s), 4,57 (2 H, s), 4,14 (2 H, q), 3,65-3,55 (6 H, m), 3,45-3,42 (2 H, m), 1,37 (3 H, t). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,9 (br s, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,44 (br s, 1H), 7,26 (br s, 1H), 6,43 (tt, 1H), 171 5,04 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,55 - 4,37 (m, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,53 (m, 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,46 (1 H, amplo s), 8,30 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 172 7,93-7,84 (2 H, m), 7,57 (1 H, amplo d), 7,30 (1 H, amplo d), 5,06 (2 H, s), 4,55 (2 H, s), 4,40-4,28 (2 H, m), 3,65-3,57 (6 H, m), 3,46-3,44 (2 H, m), 1,78 (3 H, t). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,30 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 7,94-7,85 (2 H, m), 173 7,55 (1 H, s), 7,16 (1 H, s), 5,05 (2 H, s), 4,56 (2 H, s), 3,81 (2 H, d), 3,66-3,56 (6 H, m), 3,47-3,43 (2 H, m), 2,11-2,01 (2 H, m), 1,01 (6 H, d). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,37 (1 H, amplo s), 8,29 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd não resolvido), 7,93-7,84 (2 H, m), 7,52 (1 H, d grande, rotâmeros?), 7,20 (1 H, d 174 grande, rotâmeros?), 5,06 (2 H, s), 4,54 (2 H, s), 4,18-4,11 (2 H, m), 3,72-3,64 (8 H, m), 3,47-3,44 (2 H, m), 3,35 (3 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,88 (1 H, amplo s), 8,30 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 175 7,96-7,85 (3 H, m), 7,41 (1 H, amplo s), 5,05 (2 H, s), 4,93 (2 H, m), 4,61 (2 H, s), 3,65-3,56 (6 H, m), 3,46-3,43 (2 H, m).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,6 (br s, 1H), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H), 6,44 (tt, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 176 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 - 4,42 (m, 2H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 0,5H), 3,04 - 2,97 (m, 0,5H), 2,82 - 2,60 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 1,97 (m, 1H), 1,83 - 1,61 (m, 1H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,6 (br s, 1H), 8,41 - 8,35 (d, 1H), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H), 6,44 (tt, 178 1H), 4,74 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,54 - 4,42 (m, 2H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,80 (br s, 1H), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,94 - 7,85 (m, 2H), 7,43 (s, 0,5H), 7,25 (s, 0,5H), 6,60 - 6,24 (m, 181 1H), 5,18 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,54 - 4,42 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 1H), 0,99 - 0,92 (m, 4H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,79 (br s, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 1H), 8,02 - 182 7,83 (m, 5H), 7,43 (s, 0,5H), 7,25 (s, 0,5H), 6,60 - 6,24 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 - 4,38 (m, 2H), 3,14 (d, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,06 (s, 6H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,79 (br s, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 3H), 7,43 (s, 0,5H), 7,25 (s, 187 0,5H), 6,60 - 6,24 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 - 4,38 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 5H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,79 (br s, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 6,43 (tt, 1H), 6,08 (tt, 1H), 5,18 (s, 194 2H), 5,08 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,52 - 4,41 (m, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,81 (s, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 3H), 7,43 (s, 0,5H), 7,25 (s, 0,5H), 6,60 - 6,24 (m, 197 1H), 6,10 (tt, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,54 - 4,38 (m, 2H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,82 (s, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 3H), 7,43 (s, 0,5H), 7,25 (s, 0,5H), 6,43 (tt, 1H), 201 5,00 - 4,81 (m, 3H), 4,61 -4,55 (m, 2H), 4,54 - 4,38 (m, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 3,49 - 3,34 (m, 3H), 1,90 - 1,68 (m, 2H), 1,31 (d, 3H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 12,70 (2 H?, amplo s), 7,93 (1 H, amplo s), 7,70 (1 203 H, s), 7,34 (1 H, amplo s), 6,44 (2 H, tt), 4,55 (2 H, s), 4,18 (2 H, s), 2,43 (4 H, m), 1,63 (4 H, m), 1,24 (9 H, s).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,46 (tt, 1H), 6,06 (s, 205 2H), 5,10 (s, 2H), 4,48 - 4,38 (m, 2H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,48 - 3,43 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,56 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 – 8,30 (m, 1H), 8,00 – 8,05 (m, 1H), 7,89 – 7,95 (m, 1H), 7,84 – 7,89 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,46 (tt, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,88 – 5,03 (m, 2H), 4,42 (td, 2H), 3,80 – 3,88 (m, 1H), 206 3,70 – 3,77 (m, 1H), 3,57 – 3,63 (m, 1H), 3,47 – 3,56 (m, 1H), 3,18 – 3,30 (m, 2H), 2,97 – 3,03 (m, 2H), 2,72 – 2,79 (m, 1H), 2,58 – 2,68 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,16 (s, 6H), 2,07 – 2,16 (m, 1H), 1,97 – 2,06 (m, 1H), 1,73 – 1,85 (m, 1H), 1,59 – 1,71 (m, 1H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,00 – 8,05 (m, 1H), 7,89 – 7,94 (m, 1H), 7,84 – 7,89 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,46 (tt, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,89 – 5,03 (m, 2H), 4,42 (td, 2H), 3,81 – 3,90 207 (m, 1H), 3,71 – 3,80 (m, 1H), 3,59 – 3,67 (m, 1H), 3,48 – 3,58 (m, 2H),3,18 – 3,28 (m, 2H), 3,00 – 3,12 (m, 1H), 2,70 – 2,94 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,10 – 2,19 (m, 1H), 2,00 – 2,09 (m, 1H), 1,78 – 1,90 (m, 1H),1,62 – 1,75 (m, 1H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 – 8,30 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,00 – 8,04 (m, 1H), 7,88 – 7,93 (m, 1H), 7,83 – 7,88 (m, 1H), 208 7,42 (s, 1H), 6,45 (tt, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,42 (td, 2H), 4,00 (sext, 1H), 1,76 – 1,85 (m, 2H), 1,59 – 1,69 (m, 2H), 1,45 – 1,56 (m, 2H), 1,34 – 1,43 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,49 (s, 1H), 8,26 – 8,30 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 – 8,04 (m, 1H), 7,88 – 7,93 (m, 1H), 7,83 – 7,88 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 209 6,03 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,63 – 3,69 (m, 2H), 3,53 – 3,62 (m, 4H), 3,41 – 3,49 (m, 2H), 1,24 – 1,33 (m, 1H), 0,55 – 0,63 (m, 2H), 0,32 – 0,40 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, d), 8,0 (1H, m), 7,9-7,8 (3H, m), 7,3 212 (1H, t), 6,6-6,3 (1H, m), 5,9-5,7 (2H, m), 5,1 (2H, dt), 4,5 (4H, ddd), 4,1-3,6 (5H, m), 1,9-1,5 (2H, m) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6 ppm) δ 8,3 (1H, dd), 8,0-7,8 (3H, m), 7,4-7,3 (1H, 215 m), 6,6-6,3 (1H, m), 5,7 (1H, d), 4,8 (2H, d), 4,6-4,4 (3H, m), 4,5-4,4 (2H, m), 4,0- 3,9 (2H, m), 3,7-3,6 (3H, m), 1,2-1,1 (1H, m), 0,4-0,3 (4H, m) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,47 (b,s., 1H), 8,11 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,00 217 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,68(m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,34 (m, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 ( (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 7,94-7,85 (2 H, m), 242 7,52 (1 H, d), 7,13 (1 H, d), 4,90 (2 H, s), 4,55 (2 H, s), 3,87 (2 H, d), 1,30-1,19 (4H, m), 0,95-0,79 (1 H, m), 0,59-0,52 (2 H, m), 0,36-0,32 (2 H, m). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,22 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 - 8,27 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,96 243 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,31 - 1,21 (m, 1H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,37 - 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,15 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,96 244 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 1,31 - 1,21 (m, 1H), 1,13 - 1,08 (m, 4H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,37 - 0,33 (m, 2H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,64 (s, 1H), 8,44 - 8,41 (m, 1H), 8,36 - 245 8,34 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,43 (tt, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,41 - 4,32 (m, 2H), 2,72 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8,32 (dd, 1H), 8,13, (d, 1H), 8,0-7,9 (m, 1H), 7,9-7,85 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 246 (s, 1H), 5,41 (q, 1H), 4,64+4,54 (d+d, 2H), 3,89 (d, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,28 (1 H, dd), 8,19 (1 H, s), 7,98 (2 H, m), 7,95- 247 7,79 (1 H, m), 7,30(1 H, d), 7,18 (1 H, m), 4,59 (2 H, s), 4,51 (2 H, s), 4,05 (2 H, q), 3,70 (0,3 H, s), 3,17 (0,7 H, s), 2,75 (3 H, s) 1,33 (3 H, s). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 (1 H, dd), 8,00 (1 H, dd), 7,93-7,84 (2 H, 248 m), 7,35 (1 H, d), 7,29 (1 H, d), 6,40 ou 6,54-6,25 (1 H, dt), 4,87 (2 H, s), 4,55 (2 H, s), 4,35 (2 H, dt), 3,20 (3 H, s). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,91-7,83 (2 H, m), 249 7,55 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 4,78 (2 H, s), 4,55 (2 H, s), 4,05 (2 H, s), 3,06 (3 H, s), 1,38-1,35 (2 H, m), 1,19-1,14 (3 H, m). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8,29 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,92-7,83 (2 H, 250 m), 7,51 (1 H, s), 7,11 (1 H, s), 4,81 (2 H, s), 4,54 (2 H, s), 3,79 (2 H, s), 3,11 (3 H, s), 1,21 (3 H, s), 0,55-0,52 (2 H, m), 0,40-0,37 (2 H, m). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,1 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 251 1H), 7,99- 7,95 (m, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,04 (q, 2H), 1,36 (t, 3H). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,1 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 252 1H), 7,98- 7,95 (m, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,80 (q, 2H), 4,52 (s, 2H).
Cpd# RMN 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,1 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 253 1H), 7,98- 7,95 (m, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,58 - 6,28 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,35 (dt, 2H) 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13,3 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 255 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8,58 (s, 1H), 8,27 (d, J=7,77 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,77 Hz, 1H), 7,79-7,93 (m, 3H), 6,46 (tt, J=54,36 Hz, J=3,06 256 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), J=3,06 Hz, 2H), 3,49 (dt, J=14,51 Hz), 3,40- 3,72 (m, 8H). 1 H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 10,21 (1 H, amplo s), 9,45 (1 H, amplo s), 8,29 (1 H, dd), 8,05 e 8,005 (1 H, m), 8,01-7,87(3 H, m), 4,76 (1 H, d), 4,54 (1 H, s), 4,17- 257 4,06 (3 H, m), 2,00 (1 H, s), 1,32-1,22 (1 H, m), 0,57-0,52 (2 H, m), 0,36-0,31 (2 H, m).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Exemplo 2. Ensaios In vitro
2.1 Ensaio de Ca2+
[00997] O acionamento de S1PR2 pela administração de esfingosina-1-fosfato leva a um aumento transitório em Ca2+ intracelular. Os ensaios de fluxo de Ca2+ são a medição da liberação de Ca2+ intracelularmente pelo uso de um corante fluorescente sensível a Ca2+. O ensaio é primeiramente realizado em um modo de agonista (incubação de compostos sozinhos) para garantir que o Ca2+ liberado medido não é causado pelo composto teste tendo um efeito agonístico. Em seguida, o ensaio é continuado em modo antagonista (esfingosina-1-fosfato adicionado ao meio incubado contendo os compostos teste).
2.1.1 Ensaio de agonista de S1PR2 S1P2_S_Ca_ago_c
[00998] As células CHO que superexpressam estavelmente o receptor 2 de fosfosina 1 de fosfosina humana GPCR (CHO-S1PR2 Perkin Elmer; ES-594-A) são semeadas de uma matéria prima congelada em microplacas de 384 cavidades estéreis (50 µL; 7.500 células/cavidade) e são incubadas durante a noite a 37°C e CO2 a 5%. No dia seguinte, as células são lavadas duas vezes com meio de privação (meio de Ham F-12 contendo 0,1% de BSA (ácido graxo livre: FAF)) e deixadas em 25µL de meio de privação durante 1 h a 37°C, CO2 a 5%. Após esta privação, as células são incubadas com 25µL de tampão contendo o corante fluorescente sensível a Ca2+ (0,5 mg de Fluo8 + 125 mg de Allura Red em 100 mL de DMSO a 1%, em HBSS+ Hepes a 20 mM + probenecida a 5 mM). As células são incubadas durante mais 1 hora, após a qual 10 µL de compostos, diluídos com tampão de HBSS com Hepes a 20 mM e 0,1% de BSA (FAF), são adicionados às células e as mudanças de Ca2+ intracelular são imediatamente medidas lendo-se a fuorescência durante 3 minutos (leitora FDSS/µCELL). A relação da fluorescência máxima sobre a fluorescência de base antes da injeção do composto é usada para determinar a resposta do composto.
2.1.2 Ensaio de Antagonista de S1PR2 S1P2_sphingosine_EC80_S_Ca_anta_c
[00999] Após a leitura da atividade agonista, as placas são incubadas durante 15 min a 37°C e CO 2 a 5%. Em seguida, células são estimuladas com 10 µL de Esfingosina-1-Fosfato (S1P) (Avanti Polar lipids-860492P) em sua concentração EC80. As mudanças de Ca2+ intracelular são imediatamente medidas por leitura de fluorescência durante 3 min (leitora FDSS/µCELL). A relação da fluorescência máxima sobre a fluorescência de base antes da injeção de composto é usada para determinar a resposta de composto.
[001000] Para a determinação de EC50, uma diluição serial de 10 pontos de compostos partindo de 23,3µM e concentração final mais elevada de 20 µM para agonista e antagonista, espectivamente, diluição de 1/3 foi realizada.
[001001] As relações obtidas para leitura de agonista e antagonista foram normalizadas versus veículo e EC100 de S1P como controles para modo agonista e versus veículo e EC80 de S1P para modo antagonista.
A patir destes dados normalizados, EC50 dos compostos são derivados.
Tabela V.
EC50 de antagonista de S1P2 de compostos ilustrativos da invenção
2.1.3 Ensaios de Seletividade de S1PR1 e S1PR5 S1P5_G902381_EC80_S_Ca_anta_c and S1P1_sphingosine_EC80_S_Ca_anta_c
2.1.3.1 Visão Global
[001002] Para avaliar a seletividade dos compostos para S1PR2 sobre S1PR1 e S1PR5, foi realizado um ensaio similar, como descrito acima, para os ensaios de fluxo de cálcio S1PR2: células CHO que superexpressam estavelmente o receptor 1 de esfingosina-1-fosfato de GPCR humana e proteína Gq (Euroscreen, FAST -0197A) ou que superexpressam receptor de esfingosina-1-fosfato GPCR humana e proteína 5 foram usadas (Perkin Elmer, ES-593-A). No caso do ensaio de S1PR5, o acionamento foi realizado com um agonista específico do S1PR5 em vez de com S1P (Hobson et al., 2015).
2.1.3.2 Protocolo
[001003] 50 µL de As células de ovário de hamster chinês (CHO) superexpressam estavelmente S1PR1 ou S1PR5 humana semeadas em 384 microplacas estéreis (7.500 células/cavidade ou 10.000 células/cavidade respectivamente) e são incubadas durante a noite a 37° C sob 5% de CO 2. As células são posteriormente lavadas duas vezes com 25 µL/cavidade de meio de privação (meio de Ham F-12 contendo 0,1% de albumina de soro bovino livre de ácido graxo (FAF BSA)). Após uma hora de privação a 37 °C, CO 2 a 5%, as células são carregadas com 25 µL de corante Fluo 8 diluídos em solução de sal equilibrada de Hank (HBSS) com Hepes a 20 mM complementada com 5 mM de probenecida seguindo as recomendações do fabricante (uma hora a 37°C, CO 2 a 5%). A diluição serial de compostos é preparada em tampão de HBSS com Hepes a 20 mM e 0,1% de BSA (FAF). 10 µL de composto diluído são adicionados às células usando o FDSS/µCELL e as mudanças de cálcio intracelular são medidas imediatamente registrando a fluorescência durante 3 min (leitura de agonista). A relação de sinal máximo sobre a base antes da injeção do composto é usada para determiner a resposta do composto.
[001004] Após uma incubação de 15 min a 37 °C, após a leitura do agonista, as placas são transferidas para a leitora FDSS/µCELL. As células são estimuladas com 10 µL da concentração de EC80 de S1P (6 nM para S1P1 e 20 nM para S1P5) e as mudanças intracelulares do cálcio são medidas imediatamente registrando a fluorescência durante três minutos (leitura do antagonista). A razão do sinal máximo sobre a base antes da injeção de S1P foi usada para determinar o efeito inibitório do composto.
2.1.3.3 Cálculo & estatísticas
[001005] Os dados brutos obtidos em cada experimento (relação do sinal máximo sobre dos ensaios de mobilização de cálcio) foram normalizados em porcentagem de ativação (modo agonista) ou inibição (modo antagonista) usando controles experimentais positivos e negativos. A qualidade de cada placa individual foi avaliada pela avaliação do fator Z' calculado com dados brutos, usando a seguinte equação Z’ = 1-(3* σ2p+3*σ2n )|µ p-µ n|
[001006] Os EC50 dos compostos foram estimados com base nas porcentagens de ativação/inibição com aplicação projetada em Galápagos usando a equação de ajuste de quatro parâmetros abaixo:
[001007] Y = base + (topo – base)/(1+(10^(LogIC50-X)*Hillslope)) onde X é o logaritmo da concentração do composto
2.1.3.4 Resultados
[001008] Seguindo o protocol acima, as seguintes atividades são medidas Tabela VI. EC50 de antagonista de S1P1 dos compostos ilustrativos da invenção
Cpd# EC50 de S1P1 Cpd# EC50 de S1P1 Cpd# EC50 de S1P1 (nM) (nM) (nM) S1P1_sphingosine_ S1P1_sphingosine_ S1P1_sphingosine_ EC80_S_Ca_anta_c EC80_S_Ca_anta_c EC80_S_Ca_anta_c IEC IC50/EC50 (nM) IEC IC50/EC50 (nM) IEC IC50/EC50 (nM) 1 19800 71 19800 113 19900 3 6610 72 19800 114 19900 4 19800 76 19800 115 3624 7 19800 77 6610 116 19800 8 19800 79 19800 117 1535 9 6610 80 19800 118 19800 10 19800 81 19800 119 19800 11 19800 82 19800 120 19800 12 19800 83 19800 122 3724 13 19800 84 19800 123 1843 15 19800 85 19800 124 13205 17 8808 86 6610 125 19800 18 19800 87 19800 126 19800 19 19850 88 19800 127 3498 20 19800 89 19800 128 19800 21 6610 90 4577 134 12020 23 19800 91 19800 135 19800 25 4712 92 13205 136 19900 32 19800 93 19800 137 19900 42 19800 94 19800 140 19900 49 19800 95 19800 141 19900 50 19800 96 19800 142 19900 51 19800 97 19800 143 6640 52 19800 98 19800 144 19800 56 19800 99 6610 145 19900 57 19800 100 6610 146 19900 59 19800 101 19800 148 19900 64 19800 102 19800 149 19800 65 19800 106 829,6 150 6610 67 19800 107 2152 152 19800 68 19800 108 3082 153 19800 69 19800 111 6640 154 19800 70 19800 112 19900 156 19800
Cpd# EC50 de S1P1 Cpd# EC50 de S1P1 (nM) (nM) S1P1_sphingosine_ S1P1_sphingosine_ EC80_S_Ca_anta_c EC80_S_Ca_anta_c IEC IC50/EC50 (nM) IEC IC50/EC50 (nM) 159 19800 252 19900 161 19800 253 19900 164 19800 257 6610 167 19800 168 19800 169 19800 170 19800 171 19800 172 19800 174 19800 175 19800 176 19800 177 19800 178 19800 179 19800 198 19800 201 13205 204 19800 208 19800 209 19800 211 19800 212 19800 213 19800 214 19800 216 19800 217 697,6 218 19800 227 19800 234 19800 242 559,6 243 19800 244 19800 251 19900
Tabela VII.
EC50 de antagonistas de S1P5 dos compostos ilustrativos da invenção
2.2. Ensaio de Ligação de S1PR2: S1P2_S1P_S_Mb_Bind_RA_b
[001009] O seguinte ensaio pode ser usado para determinação da ligação de S1PR2. O ensaio de ligação mede o potencial de competir com S1P radioativamente rotulado pela ligação ao receptor.
[001010] O ensaio é realizado em uma placa de 96 cavidades, onde são adicionados os seguintes reagentes. Os primeiros 50 µL de composto são adicionados à placa de ensaio, seguidos pela adição de 100 µL de uma mistura consistindo em contas de membrana e ensaio de cintilação de proximidade (SpA) [a mistura consiste em 20 µg/cavidade de membranas derivadas de linhagem celular estável sobre a expressão de S1PR2, 0,5 mg/cavidade de contas de poliviniltolueno-germe de trigo-aglutinina (PVT-WGA) (Perkin Elmer, RPNQ0001)]. Todos os componentes são diluídos em tampão de ensaio contendo Tris a 20 mM pH 7,5; MgCl2 a 10 mm; NaCl a 100 mM; 0,4% de BSA FAF; Na3VO4 a 1 mM ) e incubados durante 15 min até a adição à placa de ensaio. Subsequentemente, 50 ul de S1P radioativamente rotulados são adicionados às cavidades (esfingosina, D-eritro- [3-3H] 1-fosfato; ARC; ART0778). Após incubação durante 2h em temperatura ambiente, as placas são centrifugadas a 2000 rpm durante 20 min. As placas são lidas em um leitor Topcount (Perkin Elmer) imediatamente após a centrifugação (tempo de leitura, 1 min/cavidade).
2.3. Ensaio com Base em Célula: Ensaio de ligação ao GTp-γS. S1P2_S1P_EC80_S_Mb_GTPgS_RA_b
[001011] Os seguintes ensaios podem ser usados para determinação de ativação de S1PR2. O ensaio de [35S] GTPγS mede o nível de ativação de proteína G após ocupação do agonista de um GPCR, determinando a ligação do análogo não hidrolisável de [35S] GTPγS às subunidades de Gα.
[001012] O ensaio é realizado em uma placa de 96 cavidades, onde os seguintes regentes são adicionados.
Os primeiros 50 µL de composto são adicionados à placa de ensaio, seguidos pela adição de 20 µL de S1P em concentração EC80 (concentração que fornece 80% da atividade de S1PR2). Em seguida, 30 µL de uma mistura que consiste em contas de membranas-GTPγS-SpA são adicionados [mistura consiste em 2,5 µg/cavidade de membranas derivadas de linhagem celular estável superexpressando S1PR2 (membranas são pré-incubadas com 1 µM de GDP durante 15 minutos a 4°C), [35S]GTPγS de 0,1 nM (Perkin Elmer, NEG030) e 0,5 mg/cavidades de contas de PVT-WGA SpA (Perkin Elmer, RPNQ0001)]. Todos os componentes são diluídos em tampão de ensaio contendo Tris a 20 mM pH 7,5; MgCl2 a 10 mM; NaCl a 100 mM; BSA de 0,1% FAF; 50ug/mL de saponina.
Após uma incubação durante 4h em temperature ambiente, as placas são centrifugadas a 2000 rpm durante 20 min.
As placas são lidas em uma leitora Topcount (Perkin Elmer) imediatamente após centrifugação (tempo de leitura, 1 min/cavidade). Tabela VIII.
EC50 de ligação de S1PR2 para os compostos ilustrativos da invenção
Cpd# EC50 de S1P2 (nM) Cpd# EC50 de S1P2 (nM) Cpd# EC50 de S1P2 (nM) S1P2_S1P_EC80_S S1P2_S1P_EC80_S S1P2_S1P_EC80_S _Mb_GTPgS_RA_b _Mb_GTPgS_RA_b _Mb_GTPgS_RA_b 1 3927 40 260,6 82 92,85 2 75,68 41 1307 83 53,24 3 38,18 42 20,63 84 459 4 32,21 47 4525 85 618,6 5 22,02 49 92,72 86 28,66 6 134,5 50 267,3 87 178,5 7 50,35 51 365,6 88 105,6 8 2492 52 104,5 89 33,18 9 212,4 54 93,53 90 13,34 10 11,56 55 4570 91 119,8 11 323,9 56 722,4 92 32,13 12 582,2 57 456,9 93 22,39 13 220,7 58 1102 94 64,13 14 4948 59 41,99 95 208,3 15 377,7 61 581,3 96 95,59 16 29,91 62 453,4 97 432,3 17 15,29 63 1268 98 45,03 18 1225 64 130,7 99 44,89 19 17,9 65 1034 100 51,14 20 276,8 66 57,09 101 33,2 21 30,36 67 64,88 102 30 23 305,5 68 274,9 103 222,9 24 8447 69 271,5 104 22,4 25 565,2 70 2099 105 35,31 27 3905 71 356,7 106 14,07 28 33300 72 3090 107 52,93 30 93,33 73 477,9 108 9,21 31 93,19 74 5328 109 3,84 32 244,7 75 2922 110 11,24 33 377,9 76 317,5 111 49,03 34 5186 77 241,1 112 341,8 35 5405 78 55,87 113 153,8 36 100000 79 220,8 114 62,22 38 1209 80 619,4 115 25,36 39 13430 81 120,3 116 183,4
Cpd# EC50 de S1P2 (nM) Cpd# EC50 de S1P2 (nM) Cpd# EC50 de S1P2 (nM) S1P2_S1P_EC80_S S1P2_S1P_EC80_S S1P2_S1P_EC80_S _Mb_GTPgS_RA_b _Mb_GTPgS_RA_b _Mb_GTPgS_RA_b 117 33,19 153 245,5 190 63,59 118 15,2 154 997,4 191 66,41 119 23,26 155 229 192 189,8 120 391,7 156 647,3 193 346 121 84,81 157 617,9 194 267,7 122 341,8 158 18,63 195 196,6 123 67,83 159 30,72 196 83,07 124 180,1 161 154 197 80,3 125 200,1 162 75,13 198 485,9 126 93,55 163 108,7 199 173 127 479,5 164 129,1 200 93,73 128 1968 165 22,06 201 137,7 129 1393 166 22,38 202 48,05 130 2499 167 191,2 203 343 131 196,6 168 86,43 204 295,6 132 649,1 169 375,4 205 7682 133 262,5 170 112,4 206 3622 134 745 171 88,54 207 21895 135 177,6 172 15,82 208 1508 136 241 174 56,84 209 235,4 137 59,44 175 78,93 210 232,8 139 158,7 176 386,3 211 142,2 140 29,8 177 124,1 212 65,59 141 70,63 178 187,8 213 158,7 142 103,3 179 207,4 214 123,9 143 15,2 180 93,94 215 201,8 144 225,8 181 297 216 44,69 145 80,21 182 53,37 217 2,58 146 23,03 183 307 218 526,5 147 1089 184 94,34 219 265 148 32,07 185 166 220 320,2 149 142,2 186 140,7 221 364,7 150 15,61 187 164,7 222 137,4 151 34,68 188 379,8 223 329,7 152 64,04 189 558,2 224 232,5
Cpd# EC50 de S1P2 (nM) S1P2_S1P_EC80_S _Mb_GTPgS_RA_b 225 346,2 226 552,5 227 82,07 228 52,52 229 502,8 230 1948 231 453,2 232 121,7 233 209,7 234 269,6 235 116,8 236 2091 237 650,2 238 5238 239 1737 240 1300 241 371,5 242 299 243 399,5 244 136 245 609,4 246 775 247 2474 251 113 252 239 253 182,3 256 5113 257 231,1
2.4. Produção de IL-8
[001013] S1P é capaz de induzir as citocinas tal como IL-8 em um processo que é dependente de S1PR2 (O’Sullivan et al, 2014; Bruennert et al, 2015). Este ensaio é projetado para testar a atividade inibidora de compostos na IL-8 induzida por S1P em células HFL-1, uma linhagem celular de fibroblasto de pulmão fetal humano.
2.4.1 IL8 assayIL8_S1P_HFL1_ELISA_lum_cell (-2)
[001014] As células do pulmão fetal humano (HFL-1) são semeadas em placas de 96 poços em meio de crescimento (F12K + 10% de FBS inativado pelo calor + 1% de pen/estrep). Após a incubação durante a noite a 37° C, as células de CO 2 a 5% são refrescadas com meio de privação sem HSA (F12K + 1% de FBS + 1% de Pen/estrep). No terceiro dia, os compostos são adicionados (diluição serial de 10 pontos, concentração mais alta de 30 µM, diluição 1/3, final de DMSO a 0,3%) e as placas são incubadas durante uma hora a 37° C, CO 2 a 5%. Posteriormente, S1P na concentração final de 1 µM é adicionado e as placas são incubadas durante 16 a 24 h a 37° C , 5% de CO2 após as quais o sobrenadante foi coletado. Os níveis de IL-8 no sobrenadante são determinados com o ELISA IL-8 de sistemas de P&D. Tabela IX. Ensaio de produção de IL8 para os compostos ilustrativos da invenção
Cpd# EC50 de IL8 (nM) Cpd# EC50 de IL8 (nM) Cpd# EC50 de IL8 (nM) 1 3320 56 3330 97 60,52 2 38,83 57 551,7 98 5,69 3 3,99 59 98,84 100 4,97 4 1,64 61 591,2 101 6,74 5 1,52 62 349,3 103 18,89 6 12,44 64 25,64 104 4,55 7 3,67 65 108,2 105 10,63 8 609,8 67 9,07 106 1,86 9 36,99 68 76,72 107 0,986 10 0,567 69 109,1 108 1,54 11 59,61 70 251,1 109 0,137 12 143 71 156,5 110 2,37 13 105,1 72 5175 111 42,17 14 1446 73 364,9 112 541,2 15 24,2 74 822,6 113 418 16 8,49 75 938,2 114 32,41 17 3,02 76 984,5 115 5,73 18 210,1 77 1,63 116 77,78 19 1,29 78 4,65 117 0,96 20 133,5 79 57,67 118 25,5 21 2,52 80 46,8 119 11,29 23 58,06 81 20,03 120 96,69 25 836,1 82 9,96 121 6,35 27 1110 83 4,69 122 2,29 30 13,71 84 198,4 123 1,76 31 10,98 85 78,9 124 66,6 32 95,74 86 0,911 125 66,14 33 15,64 87 282,9 126 5,97 40 145,2 88 29,75 127 13,59 41 685,2 89 5,7 128 30,82 42 30,94 90 1,11 131 11,99 47 1359 91 60,66 132 97,35 49 31,68 92 4,41 133 33,29 50 246,5 93 3,04 134 10,06 51 177,1 94 104,9 135 24,27 52 46,72 95 53,37 136 25,98 54 32,2 96 30,02 137 104,9
Cpd# EC50 de IL8 (nM) Cpd# EC50 de IL8 (nM) Cpd# EC50 de IL8 (nM) 139 5,39 177 18,61 215 199,8 140 114,5 178 159,7 216 12,19 141 130,1 179 352,1 217 0,04 142 191 180 28,29 218 151,4 143 21,59 181 544,3 219 177,3 144 510,6 182 9,66 220 102,3 145 89,27 183 196,1 221 127,3 146 29,47 184 23,77 227 16,87 148 68,93 185 93,65 233 28,84 149 211,4 186 34,78 234 34,22 150 6,14 187 74,5 235 49,22 151 7,11 188 258,4 242 77,32 152 6,65 190 20,14 243 764,2 153 27,38 191 36,65 244 21,28 154 80,98 192 156 251 111 155 49,48 193 49,67 252 144,8 156 593,1 194 186,3 253 289,6 157 779,5 195 27,76 256 2659 158 1,5 196 27,16 257 53,92 159 1,02 197 139,4 160 132,7 198 74,79 161 47,35 199 80,29 162 4,44 200 10,57 163 12,64 201 63,77 164 42,65 202 13,37 165 4,65 203 1018 166 1,41 204 119,9 167 6,61 205 2641 168 4,57 206 2990 169 48,69 207 29900 170 10,55 208 9950 171 23,08 209 122,8 172 29,15 210 356 173 2,4 211 46,52 174 20,1 212 10,36 175 10,95 213 70,72 176 116,2 214 7,04
2.4.2. Ensaio de IL8 na presença de albumina de soro humano IL8_S1P_HFL1_ELISA_lum_Cell_2%HSA_2)
[001015] Para avaliar a influência da ligação de S1P às proteínas plasmáticas e do composto, os níveis de IL-8 induzidos por S1P foram avaliados na presença de albumina sérica humana a 2% (HSA, equivalente a 40% de soro humano). Ao adicionar 2% de HSA, que afeta tanto a atividade dos compostos quanto a potência de S1P, a condição fisiológica é reproduzida e a mudança de potência esperada em condições séricas in vivo pode ser medida.
[001016] As células de pulmão fetal humano (HFL-1) são semeadas em placas de 96 cavidades em meio de crescimento (F12K + 10% de FBS inativado por calor + 1% de pen/estrep). Após a incubação durante a noite a 37° C, as células de 5% de CO 2 são refrescadas com meio de inanição com HSA (F12K + 1% FBS + 1% Pen/estrep + 1,95% de HSA). No terceiro dia, os compostos são adicionados (diluição serial de 10 pontos, concentração mais alta de 30µM, diluição 1/3, DMSO a 0,3% final ) e as placas são incubadas durante 1 hora a 37° C, CO2 a 5%. Posteriormente, S1P na concentração final de 5 µM é adicionado e as placas são incubadas durante 16 a 24 h a 37° C, 5% de CO2 após as quais o sobrenadante foi coletado. Os níveis de IL-8 no sobrenadante são determinados com o ELISA de IL-8 de sistemas P&D. Tabela X. Ensaio de produção de IL8 com HSA para os compostos ilustrativos da invenção
EC50 de IL8 de HSA EC50 de IL8 de HSA EC50 de IL8 de HSA (nM)Average of (nM)Average of (nM)Average of IL8_S1P_HFL1_ELI IL8_S1P_HFL1_ELI IL8_S1P_HFL1_ELI Cpd# Cpd# Cpd# SA_lum_Cell_2%HS SA_lum_Cell_2%HS SA_lum_Cell_2%HS A_2IEC IC50/EC50 A_2IEC IC50/EC50 A_2IEC IC50/EC50 (nM) (nM) (nM) 1 15580 49 47,07 87 324,4 2 165,6 50 365,4 88 410,4 3 217,3 51 290,6 89 64,49 4 19,23 52 50,01 90 29,15 5 17,51 54 41,12 91 5706 6 57,19 56 2928 92 544,5 7 11,27 57 501,3 93 22,81 8 9950 59 180,5 94 267,3 9 850,2 61 1120 95 1826 10 3,17 62 6430 96 424,7 11 693,5 64 33,47 97 5699 12 1095 65 91,11 98 26,9 13 251,3 67 19,18 99 322,4 14 10000 68 123,1 100 63,53 15 342,9 69 96,28 101 154,5 16 51,36 70 443,1 102 18,01 17 210,8 71 134,2 103 108,1 18 22512 72 1949 104 26,98 19 18,24 73 562,9 105 109,6 20 3325 74 778,9 106 98,93 21 52,11 75 1302 107 7,56 23 293,2 76 3431 108 5,89 25 10000 77 27,42 109 2,03 27 10000 78 41,47 110 15,25 30 74,45 79 503,2 111 1080 31 72,59 80 122,4 112 1638 32 2963 81 151 113 917,2 33 129,2 82 390,5 114 1665 40 291,9 83 125 115 51,83 41 2783 84 2457 116 565,7 42 442,7 85 2279 117 8,83 47 10000 86 97,06 118 95,18
EC50 de IL8 de HSA EC50 de IL8 de HSA EC50 de IL8 de HSA (nM)Average of (nM)Average of (nM)Average of IL8_S1P_HFL1_ELI IL8_S1P_HFL1_ELI IL8_S1P_HFL1_ELI Cpd# Cpd# Cpd# SA_lum_Cell_2%HS SA_lum_Cell_2%HS SA_lum_Cell_2%HS A_2IEC IC50/EC50 A_2IEC IC50/EC50 A_2IEC IC50/EC50 (nM) (nM) (nM) 119 188,7 157 1221 190 37,98 120 822,3 158 10,98 191 99,92 121 50,82 159 13,96 192 666 122 13,35 160 1054 193 183,3 123 25,91 161 107,8 194 453,2 124 446,4 162 8,27 195 171,4 125 1682 163 106,6 196 445,1 126 113,3 164 64,91 197 634,5 127 61,66 165 79,91 198 210,2 128 700,8 166 3,3 199 276,1 131 267 167 18,42 200 102,6 132 800 168 28,11 201 151,9 133 267 169 399,5 202 479,3 134 163,1 170 136,9 203 1936 135 3462 171 44,9 204 546,4 137 3178 172 33,4 205 9067 139 28,02 173 3,47 206 2634 140 1110 174 58,94 207 3028 142 952,5 175 61,64 208 3320 143 179,3 176 618,3 209 381,6 144 3404 177 120,4 210 187,5 145 330,5 178 503,8 211 159,4 146 280,2 179 352,6 212 64,03 148 785,4 180 67,04 213 177,7 149 381 181 906,1 214 33,41 150 41,36 182 54,69 215 112,1 151 43,7 183 430 216 16,03 152 201,2 184 82,26 217 1,36 153 253,6 185 301,5 218 15213 154 646,1 186 80,86 219 606,8 155 229,8 187 80,41 220 325,4 156 868,4 188 662,6 221 386,6
EC50 de IL8 de HSA (nM)Average of IL8_S1P_HFL1_ELI Cpd# SA_lum_Cell_2%HS A_2IEC IC50/EC50 (nM) 227 84,24 233 562,3 234 378 235 159,3 242 110,6 243 2579 244 807,8 251 3456 252 16503 253 4129 256 2352 257 216,3
2.5. Ensaios in vivo
2.5.1 Fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos
2.5.1.1 Modelo de camundongos de 14 dias de fibrose pulmonar induzida por bleomicina profilática
[001017] O objetivo do estudo é testar a eficácia de um composto teste em três doses diferentes em um modelo de 14 dias de fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos.
2.5.1.1.1 Animais
[001018] Este estudo é realizado em camundongos machos C527BL/6N, fornecidos por Charles River, Itália, que são climatizados durante pelo menos 5 dias em um ambiente mantido a 22 °C, em umidade relativa a 55%, com 15 a 20 mudanças de ar por hora, sob ciclos de luz de 12 h. Alimentos peletizados de camundongos e água são fornecidos ad libitum.
[001019] Pelo menos um dia antes do início do experimento, todos os animais são alocados aleatoriamente em grupos, como indicado na tabela abaixo (Official Gazette 55/13). Tabela XI. Grupos de estudo Horário de Grupos Propósito n Dose tratamento Dias Rotina Veículo (Frequência) 1 Controle 15 - D0-D14 (BID) NA NA PBS+Veículo 2 D0-D14 Controle 15 - PO PEG/MC BLM+Veículo (BID) 3 Controle 15 50 mg/kg D0-D14 (BID) PO 0,1% Natrosol BLM+ Pirfenidona 4 PEG400/MC 0,5% Ativo 15 1 mg/kg D0-D14 (BID) PO BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 5 PEG400/MC 0,5% Ativo 15 3 mg/kg D0-D14 (BID) PO BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 6 PEG400/MC 0,5% Ativo 15 10 mg/kg D0-D14 (BID) PO BLM+ composto teste 20/80 (v/v)
Horário de Grupos Propósito n Dose tratamento Dias Rotina Veículo (Frequência) 7 PEG400/MC 0,5% BLM+ composto teste Ativo 10 10 mg/kg D0-D7 (BID) PO 20/80 (v/v) satélite para PK
2.5.1.1.2 Materiais
[001020] O solvente para as soluções de teste é preparado pela adição de 0,5 g de hidroxietilcelulose (Natrosol) em 500 mL de destilado Aqua (0,1%) sob agitação contínua sem aquecimento durante 5 h em um agitador magnético.
[001021] A solução anestésica é preparada adicionando 1 mL de Narketan (Narketan 10, Vetoquinol, Berna, Suíça, 03605877535982) e 0,5 mL de Rompun (Rompun, 2%: Bayer, Leverkusen, Alemanha) em 9 mL de solução salina. A solução resultante é administrada em 10 mL/kg.
[001022] Para preparar uma solução para desafio intranasal (i.n.), 0,8 mg/mL de soluções de matéria prima de bleomicina (sulfato de bleomicina, Enzo Life Sciences, Inc., EUA; No. CAS 9041-93-4; No. Cat. BML-AP302-0010) são descongelados e diluídos em 330 µL de solução salina.
[001023] Antes da administração i.n, os camundongos são anesteziados i.p. com a solução anestésica descrita acima.
[001024] Formulação de pirfenidona fresca é preparada diariamente em formulações de natrosol a 0,1% para sua concentração final de 5 mg/mL. Antes da dosagem, os animais são pesados e a quantidade de pirfenidona administrada é ajustada consequentemente para pesos individuais correspondentes a 10 mL/kg de peso corporal, duas vezes diariamente p.o., com intervalo de 7,5 h entre duas administrações.
[001025] Finalmente, as soluções de composto teste são preparadas dissolvendo a quantidade adequada do referido composto teste em PEG 400 (20% do volume final), então MC 0,5% (80% do volume final)
para obter concentrações finais de 1 mg/mL, 0,3 mg/mL e 0,1 mg/mL, desse modo, produzindo o composto para as doses de 10 mg/kg, 3 mg/kg e 1 mg/kg. Antes da dosagem, os animais são pesados e a quantidade administrada ajustada consequentemente para os pesos individuais.
[001026] O volume de aplicação das doses teste corresponde a 10 mL/kg de peso corporal, e os compostos são administrados p.o. duas vezes por dia, com intervalo de 7,5 h entre as duas administrações.
2.5.1.1.3 Estudo
[001027] Os animais são examinados clinicamente duas vezes ao dia. Lista de sinais clínicos e parâmetros indicados na tabela de parâmetros humanos. Os animais são pesados diariamente a partir de D0.
[001028] No dia 14, após a dosagem do veículo, pirfenidona ou composto teste, os camundongos são sacrificados por overdose de anestésico.
[001029] Os pulmões são excisados e pesados individualmente. Para todos os grupos: todo o lobo superior do pulmão direito é colocado em um tubo de Precellys contendo contas de sílica e imediatamente congelado em nitrogênio líquido e submetido à análise de expressão gênica.
[001030] Todos os pulmões restantes são colocados em frascos rotulados contendo formalina tamponada a 10% para avaliação histopatológica posterior.
2.5.1.2 Modelo de camundongos de 21 dias de fibrose induzida por bleomicina terapêutica
[001031] O objetivo do estudo é testar a eficácia de um composto teste em três doses diferentes em um modelo de 21 dias de fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos.
2.5.1.2.1 Animais
[001032] Este estudo é realizado em camundongos machos C527BL/6N, fornecidos por Charles River, Itália, que são climatizados durante pelo menos 5 dias em um ambiente mantido a 22 °C, em umidade relativa a 55%, com 15 a 20 mudanças de ar por hora, sob ciclos de luz de 12 h. Alimentos peletizados de camundongos e água são fornecidos ad libitum.
[001033] Pelo menos um dia antes do início do experimento, todos os animais são alocados aleatoriamente em grupos, como indicado na tabela abaixo.
[001034] Toda pesquisa relacionada a animais é conduzida de acordo com 2010/63/EU e legislação nacional que regula o uso de animais de laboratório em pesquisa cinetífica e para outros propósitos (Official Gazette 55/13). Tabela XII. Grupos de estudo Horário de Grupos Propósito n Dose tratamento Dias Rotina Veículo (Frequência) 1 controle 15 - D7-D21 (BID) NA NA PBS+Veículo 2 controle 15 - D7-D21 (BID) PO PEG/MC BLM+Veículo 3 controle 15 60 mg/kg D7-D21 (QD) PO 0,1% Natrosol BLM+ Nintedanib 4 PEG400/MC 0,5% Ativo 15 1 mg/kg D7-D21 (BID) PO BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 5 PEG400/MC 0,5% Ativo 15 3 mg/kg D7-D21 (BID) PO BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 6 PEG400/MC 0,5% Ativo 15 10 mg/kg D7-D21 (BID) PO BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 7 PEG400/MC 0,5% BLM+ composto teste Ativo 10 10 mg/kg D0-D7 (BID) PO 20/80 (v/v) satélite para PK
2.5.1.2.2 Materiais
[001035] O solvente para as soluções teste é preparado adicionando
0,5 g de hidroxietilcelulose (Natrosol) em 500 mL de destilado Aqua (0,1%) sob agitação continua sem aquecimento durante 5 h em um agitador magnético.
[001036] A solução anestésica é preparada adicionando 1 mL de Narketan (Narketan 10, Vetoquinol, Berna, Suíça, 03605877535982) e 0,5 mL de Rompun (Rompun, 2%: Bayer, Leverkusen, Alemanha) em 9 mL de solução salina. A solução resultante é administrada em 10 mL/kg.
[001037] Para preparar uma solução para o desafio intranasal (i.n.), 0,8 mg/mL solução de matéria prima de bleomicina (sulfato de bleomicina, Enzo Life Sciences, Inc., EUA; No. CAS 9041-93-4; No. Cat. BML-AP302-0010) são descongelados e diluídos em 330 µL de salina.
[001038] Antes da administração i.n, os camundongos são anesteziados i.p. com a solução anestésica descrita acima.
[001039] A formulação de nintedanibe fresca é preparada diariamente em formulações de natrosol a 0,1% até uma concentração final de 5 mg/mL. Antes da dosagem, os animais são pesados e a quantidade de Nintedanibe administrada é ajustada consequentemente para os pesos individuais correspondentes a 10 mL/kg de peso corporal, uma vez ao dia p.o.
[001040] Finalmente, as soluções de teste composto são preparadas dissolvendo a quantidade adequada do referido composto em PEG 400 (20% do volume final) em seguida MC a 0,5% (80% do volume final) para obter concentrações finais de 1 mg/mL, 0,3 mg/mL e 0,1 mg/mL, produzindo o composto para doses de 10 mg/kg, 3 mg/kg e 1 mg/kg. Antes da dosagem, os animais são pesados e a quantidade administrada é ajustada consequentemente para os pesos individuais.
[001041] O volume de aplicação das doses teste corresponde a 10 mL/kg de peso corporal, e os compostos são administrados p.o. duas vezes por dia, com intervalo de 7,5 h entre as duas administrações.
2.5.1.2.3 Estudo
[001042] Os animais são examinados clinicamente duas vezes ao dia. Lista de sinais clínicos e parâmetros são indicados na tabela de finalidades humanas. Os animais são pesados diariamente a partir de D0.
[001043] No dia 21, 2 h após a administração do veículo, Nintedanibe ou composto teste, os camundongos são sacrificados por overdose de anestésico.
[001044] Os pulmões são excisados e pesados individualmente. Para todos os grupos: todo o lobo superior do pulmão direito é colocado em um tubo de Precellys, contendo contas de sílica e imediatamente congelado em nitrogênio líquido e submetido à análise de expressão gênica.
[001045] Todos os pulmões restantes são colocados em frascos rotulados contendo formalina tamponada a 10% para posterior avaliação histopatológica.
2.5.1.3 Análise de amostra, processamento de dados e avaliação estatística
[001046] Os dados de peso corporal e os dados de peso pulmonar são processados usando o MS Excel. A análise estatística e a apresentação gráfica são realizadas no software GraphPad Prism (versão 5.04).
[001047] O teste ANOVA unidirecional ou Mann-Whitney é utilizado para pesos pulmonares.
[001048] ANOVA bidirecional são utilizadas para mudanças no peso corporal.
[001049] As diferenças entre grupos serão consideradas estatisticamente significativas quando p <0,05.
[001050] Para avaliação histopatológica, os pulmões inteiros (exceto o pulmão direito superior amostrado) são embebidos em parafina e manchados com o tricrômico de Mallory.
[001051] As alterações histológicas pulmonares são avaliadas usando a modificação de Matsuse do escore de Ashcroft (Ashcroft et al., 1988; Matsuse et al., 1999). A análise estatística e a apresentação gráfica são realizadas no software GraphPad Prism (versão 5.04). O teste de Mann-Whitney é utilizado.
[001052] As diferenças entre os grupos serão consideradas estatisticamente significates quando p<0,05. Escore de Ashcroft 1 Pulmões normais (sem fibrose) Espessamento fibrótico mínimo das paredes alveolares ou brônquicas (rede de 2 fibrilas finas de colágeno) Espessamento fibrótico moderado das paredes sem dano óbvio à arquitetura 3 pulmonar Fibrose com dano da estrutura pulmonar (bandas fibrosas grosseiras ou pequenas 4 massas fibrosas, fibrilas intra-alveolares do colágeno) 5 Grande área fibrosa com distorção grave da estrutura pulmonar
[001053] Por exemplo, quando testada nestes modelos terapêuticos e profiláticos, uma diferença de escore Ashcroft estatisticamente significante foi obtida em 10 mg/kg BID com os compostos representativos 17 e 115.
2.5.1.4 Análise de PK – Grupo 7
2.5.1.4.1 Protocolo
[001054] Os animais do grupo 7 (n = 10) estão incluídos no estudo da farmacocinética e não são submetidos à pontuação de sinais clínica.
[001055] Estes animais são induzidos com a doença no início do tratamento no dia 0 e são sacrificados sequencialmente no dia 7 em 1 h, 3 h, 6 h, 8 h, 24 h após a primeira administração do composto teste.
[001056] Uma amostra de sangue (50 µL) é coletada da veia da cauda em tubos anticoagulantes de Li-heparina para cada ponto no tempo e mantida em gelo até a separação. Dentro de um período máximo de 30 minutos após a coleta, as amostras de sangue são centrifugadas a 2000 g durante 10 minutos a 4 °C e as amostras de plasma resultantes são divididas em alíquotas em tubos de polipropileno (1x 25 µL). As amostras são armazenadas congeladas a –20 ° C até a análise.
[001057] O tecido pulmonar é coletado no sacrifício após a coleta de sangue para cada animal, em seguida pesado e colocado em tubos de polipropileno antes do congelamento. As amostras são armazenadas congeladas a –80 °C até a análise.
2.5.1.4.2 Concentração de plasma e análise farmacocinética
[001058] As concentração de plasma e pulmão são medidas por meio de LC-EM/EM. As amostras são preparadas para a análise de LC-EM/EM por meio de precipitação de proteína. As concentrações de plasma abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) são reportadas como o abaixo do limite de quantificação (BLQ).
[001059] As concentrações de composto teste em plasma são expressas emn ng/mL.
[001060] As concentrações médias de plasma são calculadas. Para o cálculo médio, as concentrações abaixo da LLOQ são estabelecidas para zero. Portanto, os valores médios podem ser BLQ. Desvio padrão (SD), erro padrão da média (SE) e coeficiente de variação (CV, %) são tabulados quando pelo menos três valores de concentração de plasma estiverem acima do LLOQ.
[001061] Análise não compartimental sobre as concentrações de plasma individuais é realizada usando PhoenixTM WinNonlin® 6.3 (Pharsight Corporation) para determinar pelo menos, os seguintes parâmetros farmacocinéticos:
[001062] - Concentração de plasma máxima, Cmáx (µg/mL) com o tempo correspondente, tmáx (h),
[001063] - Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo até a última conentração quantificável AUC0-t ou até 24 h AUC0-24h (µg.h/mL) (se o composto é quantificável até 24h pós-dose), e/ou até inifidade AUC0-∞, (µg.h/mL) é calculada de acordo com a regra trapezoidal up/log linear. AUC parcial pode ser calculada se necessário. As concentrações abaixo do limite de quantificação (BLQ) são definidas como zero. Nenhuma AUC é calculada se houver menos de três pontos de tempo quantificáveis. AUC0-∞ é considerada se %AUCextra < 20%,
[001064] - A meia vida de eliminação terminal evidente, t1/2 (h) é apenas reportada em três ou mais pontos de tempo, excluindo tmax é usada para regressão linear, e se o R² ajustado > 0,80.
[001065] - AUC normalizada e dose de Cmáx.
[001066] - Os parâmetros farmacocinéticos médios são calculados. Desvio padrão (DP) e coeficiente de variação (CV,%) são tabulados se pelo menos três valores estiverem disponíveis.
2.6 Modelo de camundongos de fibrose induzida por radiação
2.6.1 Visão geral do estudo
[001067] Pneumonite e fibrose pulmonar são as principais complicações induzidas por radiação após a radioterapia torácica, que é um dos principais tratamentos para câncer de pulmão e mama, linfomas e condicionamento de transplantes hematopoieticos.
[001068] O objetivo deste modelo é avaliar o efeito de um composto da invenção na fibrose pulmonar induzida por radiação em camundongo. (Bickelhaupt et al., 2017)
2.6.2. Animais
[001069] Camundongos fêmeas C57BL/6J de 7 semanas (18/22 gr) de Charles River (França, número de lote S1672) são mantidos em ciclo de 12 horas claro/escuro a 22° C com acesso ad libidum a água da torneira e alimentos.
2.6.3 Materiais
[001070] Os compostos teste são dissolvidos/suspensos em veículo apropriado antes do uso e mantidos sem luz, sob agitação em temperatura ambiente.
[001071] Uma alíquota da composição (aprox. 200 µL) é congelada no T0 (dia da preparação) e todas as formulações são verificadas (diariamente) quanto a qualquer alteração de aspecto.
[001072] O volume da dose administrada é 10 mL/kg e o volume é adaptado de acordo com a média (peso corporal (PC) do grupo como segue: 200µL se o BW médio for <22,5g, 250µL se o BW médio for ≥22,5g; 300µL se o BW médio PC> 27,5.
2.6.4. Procedimento experimental in vivo
[001073] No dia 1 da semana 1, os animais são expostos no tórax a uma dose de irradiação de 17 Gray, sob anestesia com isoflurano.
[001074] No início da semana 18 após a irradiação (dia 1), os animais são randomizados em 6 grupos de estudo (15 indivíduos por grupo) 1) simulação (veículo: metilcelulose (MC) 0,5%), 2) adoecido (veículo: metilcelulose) (MC) 0,5%), 3) controle positivo (nintedanibe dosado 60 mg/kg em 0,1% de Natrosol), e 4) 3 grupos de composto de teste (1,2/3,6/12 mg/kg em 0,1% de Natrosol (hidroxietilcelulose)), e dosagem p.o. q.d até o dia 23 (semana 21).
[001075] O peso corporal é registrado uma vez por semana, e no dia 23, a medição da função pulmonar sob anestesia é realizada por Flexivent (Devos et al., 2017) para todos os grupos (6 medições bem- sucedidas por grupo) antes do sacrifício.
2.7. Doença de enxerto versus hospedeiro esclerodermatoso de murino (cGvHD)
2.7.1. Visão geral do estudo
[001076] Este modelo de fibrose controlada por inflamação reproduz a esclerodermia cutânea sistêmica difusa (SSc) de rápida evolução,
observada em pacientes, e é usado para avaliar o efeito dos compostos da invenção na patologia. (Chen et al., 2017)
[001077] Neste modelo, fibrose é induzida em camundongos BALB/c (H-2d) por transplante alogênico de células da medula óssea e esplenócitos de camundongos doadores B10.D2 (H-2d) (menor incompatibilidade de HLA)).
2.7.2. Animais
[001078] Os camundongos BALB/c (H-2d) foram adquiridos de Janvier (Le Genest St. Isle, França).
[001079] Os camundongos B10.D2 (H-2d) foram adquiridos de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME).
[001080] Todos os camundongos são mantidos em condições específicas livres de patógenos com alimento peletado estéril e água e um ciclo normal de dia-noite.
2.7.3. Protocolo de estudo
[001081] Transplante de células de medula óssea tibiais e femorais e esplenócitos é realizado como segue: camundongos de 8 semanas de idade (BALB/c (H-2d)) recebem irradiação de corpo total com 700 cGy. Seis h após irradiação, todos os receptores BALB/c (H-2d) receberam medula óssea de BALB/c (H-2d) de uma maneira de transplante singênico ou B10.D2 (H-2d) alogênico. Para transplante, 5 x 106 esplenócitos e 1 x 106 células de medula óssea de camundongos doadores são ressuspensos em 0,2 mL de PBS e injetados por meio das veias caudais.
[001082] O tratamento é iniciado 21 dias após o transplante de medula óssea e, portanto, vários dias após as primeiras manifestações clinicamente detectáveis de cGvHD em camundongos transplantados alogeneicamente.
[001083] Os seguintes grupos de estudo são preparados:
[001084] - Grupo de controle singenicamente transplantado, tratado com placebo
[001085] - Transplante de medula óssea singênica e esplenócitos (BALB/c (H-2d) → BALB/c (H-2d)). Aplicação do veículo do dia 21 ao dia 56 após transplante.
[001086] - Grupo de fibrose tratado com placebo Transplante de esplenócito e medula óssea alogênico (B10.D2 (H-2d) → BALB/c (H-2d)). Aplicação do veículo do dia 21 ao dia 56 pós transplante.
[001087] - Grupo de controle avalia a mudança de pré-tratamento induzida por transplante alogênico Transplante de esplenócito e medula óssea alogênica (B10.D2 (H-2d) → BALB/c (H-2d)). Sacrifício no dia 21, antes do tratamento ser iniciado nos grupos de controle.
[001088] - Grupo de tratamento 1 Transplante de esplenócito e medula óssea alogênica (B10.D2 (H-2d) → BALB/c (H-2d)). Aplicação de baixas doses de composto teste (10 mg/kg/bid p.o.) do dia 21 ao dia 56 pós transplante.
[001089] - Grupo de tratamento 2 Transplante de esplenócito e medula óssea alogênica (B10.D2 (H-2d) → BALB/c (H-2d)). Aplicação de doses elevadas de composto teste (30 mg/kg/ bid p.o.) do dia 21 ao dia 56 pós transplante.
[001090] - Grupo de controle positivo: Transplante de esplenócito e medula óssea alogênica (B10.D2 (H-2d) → BALB/c (H-2d)).Aplicação de 60 mg/kg qd nintedanibe do dia 21 ao dia 56 pós transplante.
2.7.4. Avaliação Histológica de Fibrose de pele
[001091] As amostras de pele são fixada em formalina a 4 % durante 6 h e embebidas em parafina. Fatias de 5 µm são cortadas e manchadas com hematoxilina e eosina, com Tricroma ou com Vermelho Red.
[001092] A espessura dérmica é medida em ampliação de 100 vezes medindo a distância entre a junção epidérmica-dérmica e a junção de fgordura dérmica-subcutânea em quatro sítios do camundongo. Como para outras leituras, as análises são realizadas de uma maneira cega.
2.7.5. Detecção de miofibroblastos
[001093] Miofibroblastos são caracterizados pela expressão de actina de músculo α-liso (αSMA). Fibroblastos positivos para αSMA são detectados por incubação com anticorpos monoclonais anti-αSMA (clone 1A4, Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemanha). A expressão é visualizada com anticorpos secundários rotulados com rábano picante peroxidase e tetra-cloridrato de 3,3-diaminobenzidina (DAB) (Sigma- Aldrich). Anticorpos monoclonais de IgG de camundongo (Calbiochem, San Diego, CA, EUA) são usados para controles.
2.7.6 Ensaio de hidroxiprolina
[001094] A quantidade de proteína de colágeno em amostras de pele é determinada por meio de ensaio de hidroxiprolina. Após digestão de biópsias de punção (Ø 3 mm) em HCl a 6 M durante três horas a 120°C, o pH das amostras é ajustado para 6 com hidr óxido de sódio a 6 M (NaOH). Posteriormente, cloramina T a 0,06 M foi adicionado a cada amostra e incubada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A seguir, foram adicionados ácido perclórico a 3,15 M e dimetilaminobenzaldeído a 20% e as amostras são incubadas durante mais 20 minutos 60 ° C. A absorvância é determinad a a 557 nm com um espectrofotômetro de microplacas Spectra MAX 190.
2.7.7. Escore Clínico de cGvHD Cutâneo
[001095] Camundongos receptores são monitorados clinicamente uma vez ao dia, desde o dia do transplante até os dias indicados após o transplante, para determinar a incidência e gravidade da cGvHD cutânea, bem como a mobilidade, diarreia e perda de peso. O seguinte sistema de pontuação para cGvHD cutâneo é usado: aparência saudável = 0; lesões de pele com alopecia < 1 cm² em área = 1; lesões de pele com alopecia 1 - 2 cm² em área = 2; lesões de pele com alopecia > 2 cm² em área = 3. A incidência é expressa como a porcentagem de camundongos que mostraram manifestações clínicas.
2.7.8. Estatísticas
[001096] Todos os dados são apresentados como média ± SD, e as diferenças entre os grupos são testados quanto a sua significância estatística por testes t student pareados para amostras relacionadas e teste não paramétrico Mann-Whitney U para amostras não relacionadas. Valores P menores do que 0,05 são considerados significantes. Valores P são expressados como segue: 0,05 > p > 0,01 como *; 0,01 > p > 0,001 como **; p < 0,001 como ***. Exemplo 3. hADME
3.1. Solubilidade Aquosa
[001097] Partindo de uma matéria prima de 10 mM em DMSO, uma diluição serial de composto é preparada em DMSO. A diluição serial é transferida para uma placa com fundo em F 96 NUNC Maxisorb e tampão de fosfato a 0,1 M pH 7,4 ou tampão de citrato a 0,1 M pH 3,0 em temperatura ambiente é adicionado.
[001098] As concentrações finais variam de 18,75 a 300 µM em 5 etapas iguais de diluição. A concentração final de DMSO não excede 3%.
[001099] 200 µM de pireno são adicionados aos pontos de ângulo de cada placa de 96 cavidades e funcionam como ponto de referência para a calibração do eixo Z no microscópio.
[001100] As placas de ensaio são seladas e incubadas durante 1 hora a 37 °C enquanto agitando a 230 rpm. As placas são então digitalizadas sob um microscópio de luz branca, produzindo imagens individuais do precipitado por concentração. A primeira concentração na qual o composto parece completamente dissolvido é a concentração reportada, entretanto, a concentração verdadeira situa- se em algum lugar entre esta concentração e uma etapa de diluição mais elevada.
[001101] Os valores de solubilidade são reportados em µM e em µg/mL.
3.2. Solubilidade Termodinâmica
[001102] A solubilidade termodinâmica de um composto é determinada em água, tampão de fosfato ou citrato com pH de escolha ou meios gastrointestinais biologicamente relevantes (FaSSIF, FeSSIF, SGF). A matéria seca do composto é adicionada ao meio de escolha e incubada durante 24 h em temperatura ambiente. A concentração do composto no sobrenadante é analisada por LC/EM- EM e o sinal é plotado contra a curva padrão linear de tal composto.
[001103] 2,5–3 mg de matéria seca de composto teste são dissolvidos em água, tampão de fosfato ou citrato com pH de escolha ou meios gastrointestinais biologicamente relevantes (FaSSIF, FeSSIF, SGF) em um frasco de vidro. Após a adição de um agitador magnético, as amostras são agitadas durante 24 h em temperatura ambiente. Os frascos são então brevemente centrifugados e o sobrenadante é filtrado. Cada amostra é diluída por um fator de 100 e a 10 em DMSO. Uma diluição final de 100 vezes em 70/30 de água/acetonitrila é usada para análise por LCMS-EM.
[001104] Uma curva padrão é feita a partir de uma matéria prima de 10 mM em DMSO, recém preparada a partir de matéria seca. A partir desta solução de matéria prima a 10 mM de DMSO, soluções intermediárias de trabalho de 200, 50 e 10 µg/mL em DMSO são usadas para preparar soluções de 40, 20, 10, 5, 1, 0,2, 0,1 e 0,04 µg/mL em DMSO. São feitas duas amostras de controle de qualidade: uma de 15 µg/mL e uma de 0,5 µg mL no DMSO, também a partir das soluções de matérias primas de trabalho de DMSO.
[001105] A curva padrão e os controles de qualidade são diluídos por um fator de 100 em 70/30 de água/acetonitrila e analisados em LC/EM-EM. As áreas de pico da curva padrão são plotadas em um gráfico e um polinômio linear ou da equação de segunda ordem é usado para calcular as concentrações desconhecidas do composto teste.
[001106] Os valores de solubilidade são reportados em µM ou µg/mL.
3.3. Estabilidade Microssômica Hepática
[001107] Uma solução de matéria prima de 10 mM de composto em DMSO é 1.668 vezes diluída em um tampão de fosfato a 105 mM, pH 7,4. Desta diluição do composto, 50 µL são transferidos em duas placas de 96 cavidades: uma para o ponto de tempo 0 min (placa T0) e uma para o ponto de tempo 30 min (placa T30) e pré-aquecidos a 37°C.
[001108] Na amostra de referência de tempo zero (placa T0), 100 µL de MeOH (1: 1) são adicionados às cavidades. Em cada placa de ensaio (T0 e T30 min), foram adicionados 50 µL de mistura microssômica hepática.
[001109] As concentrações finais da reação são: 3 µM de composto, microssomas hepáticos de 0,5 mg/mL, 0,4 U/mL de GDPDH, MgCl2 a 3,3 mM, glicose-6-fosfato a 3,3 mM e NADP + 1,3 mM.
[001110] A placa T30 é incubada a 37 °C, 300 rpm e após 30 min de incubação, a reação é interrompida com MeOH (1:1). As amostras são misturadas, centrifugadas e o sobrenadante é colhido para análise em LC-EM/EM (API2000 da Applied Biosystems).
[001111] As amostras são analisadas em LC-EM/EM com uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O solvente A é ácido fórmico a 0,1% em água e o solvente B é ácido fórmico a 0,1% em metanol. A amostra é executada sob vaporização de íons positivos em uma coluna Pursuit 5
C18 de 2,0 mm (Varian). O gradiente de solvente tem um tempo total de execução de 1,4 min e varia de 10% de B a 100% de B. A área de pico do composto original no tempo 0 é considerado como 100% restante. A porcentagem restante após 30 min de incubação é calculada a partir do tempo 0. A solubilidade do composto na concentração teste final no tampão é inspecionada por microscópio e os resultados também são reportados.
3.4. Estabilidade de Hepatócito.
[001112] Os compostos teste (concentração inicial de 1 µM, n = 2) são incubados no meio E de Williams, contendo L-glutamina a 4 mM e sulfato de magnésio a 2 mM, hepatócitos crioconservados misturados (Celsis International) em suspensão a densidades celulares de 0,25 - 0,5 milhões de células viáveis/mL. As incubações são realizadas a 37°C em um banho de água em agitação com 100 µL de amostras retiradas da incubação aos 0, 10, 20, 45 e 90 min, e as reações terminadas pela adição de 100 µL de acetonitrila contendo carbamazepina como padrão interno analítico. As amostras são centrifugadas e as frações do sobrenadante analisadas por LC- EM/EM. As respostas do instrumento (isto é, alturas de pico) são referenciadas às amostras de ponto no tempo zero (como 100%), a fim de determinar a porcentagem de composto restante. Plotagens de Ln da % restante para cada composto são usadas para determinar a meia vida das incubações de hepatócitos. Os valores de meia vida são calculados a partir da relação: T1/2 (min) = -0,693/λ, onde λ é a inclinação da concentração de Ln versus curva de tempo. Os compostos padrão, testosterona, midazolam e 4-metilumbeliferona estão incluídos no projeto do ensaio.
3.5. Ligação de Proteína Plasmática (Diálise em equilíbrio)
[001113] Uma solução de matéria prima a 10 mM do composto em DMSO é diluída com um fator 10 em DMSO. Esta solução é também diluída em plasma humano, rato, camundongo ou cão recém- descongelado (BioReclamation INC) com uma concentração final de 5 µM e concentração final de DMSO de 0,5%.
[001114] Uma placa Pierce Red Device com inserções (ThermoScientific) é preparada e preenchida com 450 µL de PBS na câmara de tampão e 300 µL do plasma perfurados na câmara de plasma. A placa é incubada durante 4 h a 37 °C enqu anto agitando a 100 rpm. Após a incubação, 120 µL de ambas as câmaras são transferidos para 480 µL de metanol em placas de cavidade profunda PP, de fundo redondo de 96 cavidades (Nunc) e seladas com uma folha de alumínio. As amostras são misturadas e imediatamente centrifugadas 30 min a 1400 RCF a 4°C e o sobrenada nte é transferido para uma placa PP de fundo em v 96 Greiner, 651201) para análise em LC-EM/EM (API2000 de Applied Biosystems).
[001115] As amostras são analisadas em LC-EM/EM com uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O solvente A é ácido fórmico a 0,1% em água e o solvente B é ácido fórmico a 0,1% em metanol. A amostra é executada sob vaporização de íons positivos em uma coluna Pursuit 5 C18 de 2,0 mm (Varian). O gradiente de solvente tem um tempo de execução total de 1,4 min e varia de 10% de B a 100% de B.
[001116] A área do pico entre o composto na câmara de tampão e a câmara de plasma é considerada como 100% de composto. A porcentagem ligada ao plasma é derivada destes resultados e é reportada como porcentagem ligada ao plasma.
[001117] A solubilidade do composto na concentração teste final em PBS é inspecionada por microscópio para indicar se a precipitação é observada ou não.
3.6. Permeabilidade de Caco-2
[001118] Os ensaios bidirecionais de Caco-2 são realizados como descrito abaixo. As células Caco-2 são obtidas da European Collection of Cell Cultures (ECACC, cat 86010202) e usadas após 21 dias de cultura celular em placas Transwell de 24 cavidades (Corning, área de crescimento celular: 0,33 cm², tamanho dos poros da membrana: 0,4 µM, diâmetro da membrana: 6,5 mm).
[001119] 2x105 células/cavidade são semeadas em meio de semeadura que consiste em DMEM + GlutaMAX™-I + 1% de NEAA + 10% de FBS (FetalClone II) + 1% de Pen/Estrep. O meio é mudado a cada 2 - 3 dias.
[001120] Os compostos teste e de referência (propranolol e rodamina123 ou vinblastina, todos adquiridos de Sigma) são preparados em solução salina equilibrada de Hanks contendo HEPES a 25 mM (pH 7,4) e adicionados às câmaras apical (125 µL) ou basolateral (600 µL ) da montagem da placa Transwell em uma concentração de 10 µM com uma concentração final de DMSO de 0,25%.
[001121] 50 µM de Amarelo Lucifer (Sigma) são adicionados ao tampão doador em todas as cavidades para avaliar a integridade das camadas celulares, monitorando a permeação do amarelo Lucifer. Viso que o amarelo Lucifer (LY) não pode permear livremente as barreiras lipofílicas, um alto grau de transporte LY indica má integridade da camada celular.
[001122] Após uma incubação de 1 h a 37 °C e agitaç ão em um agitador orbital a 150 rpm, são retiradas alíquotas de 70 µL das câmaras apical (A) e basal (B) e adicionadas a 100 µL 5de 0:50 MecN: solução aquosa contendo padrão interno analítico (0,5 µM de carbamazepina) em uma placa de 96 cavidades.
[001123] O amarelo Lucifer é medido com um Spectramax Gemini XS (Ex 426nm e Em 538nm) em uma placa de 96 cavidades claras contendo 150 µL de líquido do lado basolateral e apical.
[001124] Concentrações de composto nas amostras são medidas por cromatografia líquida de alto desempenho/espectroscopia de massa (LC-EM/EM).
[001125] Valores de permeabilidade aparente (Papp) são calculados a partir da relação:
[001126] Papp = [composto]aceptor final × Vaceptor / ([composto]doador inicial × Vdoador) / Tinc × Vdoador / área de superfície × 60 × 10-6 cm/s
[001127] - V = volume da câmara
[001128] - Tinc = tempo de incubação.
[001129] - Área de superfície = 0,33 cm²
[001130] - As relações de efluxo, como uma indicação de efluxo ativo da superfície celular apical, são calculadas usando a relação de Papp B>A/ Papp A>B.
[001131] Os seguintes critérios de aceitação de ensaio são usados:
[001132] - Propranolol: Papp (A>B) valor ≥ 20(×10-6 cm/s)
[001133] - Rhodamina 123 ou Vinblastina: Papp (A>B) valor < 5 (×10-6 cm/s) com relação de Efflux ≥5.
[001134] * Permeabilidade de amarelo Lucifer: ≤100 nm/s
3.7. Estudo Farmacocinético
3.7.1. Estudo farmacocinético de dose única em ratos
[001135] Os compostos são formulados em PEG200/misturas fisiológicas salinas para a rotina intravenosa e em PEG400/0,5% de metilcelulose (10/90 v/v) para a via oral. Os compostos teste são administrados por via oral como uma gavagem esofágica única de 5 a 10 mg/kg e administrados por via intravenosa em bolus pela veia caudal a 1 mg/kg em ratos machos Sprague-Dawley. Cada grupo consiste em 3 ratos. As amostras de sangue são coletadas através da veia jugular usando ratos canulados ou no seio retro-orbital com heparina de lítio como anti-coagulante nos pontos de tempo na seguinte faixa: 0,05 a 8 h (via intravenosa), e 0,25 a 6 ou 24 h (via oral). As amostras de sangue total são centrifugadas a 5000 rpm durante 10 min e as amostras de plasma resultantes são armazenadas em -20°C até a análise.
3.7.2. Estudo farmacinético de múltiplas doses em ratos
[001136] Os compostos são formulados em PEG400/0,5% de metilcelulose (10/90 v/v) para a via oral. Os compostos teste são administrados oralmente como uma gavagem diária do esôfago a 30 ou 300 mg/kg em ratos Sprague-Dawley machos durante 14 dias. Cada grupo consiste em 3 ratos. As amostras de sangue são coletadas pela veia da cauda com heparina de lítio como anticoagulante nos seguintes momentos no dia 1, 7 e 14: 0,25, 1, 4, 8 e 24 h. Além disso, no dia 2, amostras de sangue são coletadas às 0,25, 1 e 4 h e no dia 4 e 11 às 0,25 h. As amostras de sangue total são centrifugadas a 5000 rpm durante 10 min e as amostras de plasma resultantes são armazenadas a -20 °C até a a nálise.
3.7.3. Quantificação de níveis de composto em plasma
[001137] Concentrações plasmáticas de cada composto teste são determinadas por um método de LC-EM/EM, em que o espectrômetro de massa é operado em modo de eletovaporização positivo ou negativo.
3.7.4. Determinação de parâmetros farmacocinéticos
[001138] Os parâmetros farmacocinéticos são calculados usando Winnonlin® (Pharsight®, US)
CONSIDERAÇÕES FINAIS
[001139] Será apreciado por aqueles versados na técnica que as descrições anteriores são exemplares e explicativas por natureza, e pretendem ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Através da experimentação de rotina, um técnico reconhecerá aparentes modificações e variações que podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Todas as tais modificações incluídas no escopo das reivindicações anexas devem ser incluídas nas mesmas. Desse modo, a invenção pretende ser definida não pela descrição acima, mas pelas reivindicações seguintes e seus equivalentes.
[001140] Todas as publicações, incluindo, sem limitação, patentes e pedidos de patentes, citadas nesta especificação, são aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse específica e indicada individualmente para ser incorporada por referência neste documento, como se estivesse completamente estabelecido.
[001141] Deve-se entender que fatores tais como a capacidade diferencial de penetração celular dos vários compostos podem contribuir para discrepâncias entre a atividade dos compostos nos ensaios bioquímicos e celulares in vitro.
[001142] Pelo menos alguns dos nomes químicos do composto da invenção, como especificado neste pedido, podem ter sido gerados de forma automatizada pelo uso de um programa de software de nomenclatura química disponível no mercado, e não foram independentemente verificados. Os programas representativos que executam esta função usam a ferramenta de nomeação Lexichem, vendida pela Open Eye Software, Inc. e a ferramenta Autonom Software, vendida pela MDL, Inc. No caso em que o nome químico indicado e a estrutura representada diferem, a estrutura representada irá predominar.
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Richeldi, L., du Bois, R.M., Raghu, G., Azuma, A., Brown, K.K., Costabel, U., Cottin, V., Flaherty, K.R., Hansell, D.M., Inoue, Y., Kim, D.S., Kolb, M., Nicholson, A.G., Noble, P.W., Selman, M., Taniguchi, H., Brun, M., Le Maulf, F., Girard, M., Stowasser, S., Schlenker- Herceg, R., Disse, B., Collard, H.R., INPULSIS Trial Investigators,
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Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato ou o sal farmaceuticamente aceitável de um solvato do mesmo, de acordo com a Fórmula I:
O
L 1 A1 R2 (R )n A2 A3 Cy
I caracterizado pelo fato de que: cada A1, A2 e A3 é independentemente selecionado de C e N contanto que A1, A2 e A3 não sejam simultaneamente C ou N; cada R1 seja independentemente selecionado de - C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi, - C3-6 cicloalquila, - heteroarila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S, opcionalmente substituídos com um ou dois grupos =O, - -S(O)2C1-4 alquila, - -CN, - -C(=O)NH2, e - halo; o subscrito n é 0, 1 ou 2; Cy é uma 5-6 heteroarila bicíclica de 9 membros fundidos ligada ao anel de 5 membros, compreendendo 1, 2 ou 3 átomos de N, cuja heteroarila é substituída com um grupo R3 e um grupo R4a, e opcionalmente também substituída com um halo, ou OH;
R3 é C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais independentemente selecionados de - halo, - C1-4 alcóxi, ou - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um C1-4 alquila, halo, ou –CN; R4a é - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, - halo, ou - -CN; L é ausente ou é –CR5aR5b-; R2 é − -C(=O)OH, − -C(=O)NR6aR6b, − -C(O)NHS(O)2-C1-4 alquila, − -C(O)NHS(O)2-C3-7 cicloalquila, − -Cy1, ou − -C(=O)Cy2; cada R5a e R5b é independentemente selecionado de - H, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halo ou -NR8aR8b, e - C1-4 alcóxi; cada R6a e R6b é independentemente selecionado de - H, - C1-6 alquila opcionalmente substituída de um ou mais independentemente selecionados de o OH, o -CN,
o halo, o C1-4 alcóxi, o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um –CH2-OH o –S(O)2C1-4 alquila, o –S(O)2NH2, o –C(O)NR9aR9b, ou o C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com OH, ou halo; - C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, e - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois oxo; Cy1 é - C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um –C(=O)OH, - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou dois: o C1-4 alquila opcionalmente substituída com um – C(=O)OH, Cy2 é - Heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais o OH,
o Oxo, o –CN, o halo, o C1-4 alcóxi, o C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados de halo, OH, o C3-7 cicloalquila, o –S(O)2C1-4 alquila, ou o –NR7aR7b; ou - Heterocicloalquila espirocíclica de 7 a 9 membros ligada por N compreendendo pelo menos um átomo de N, e opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituídos com um ou mais halo; cada R7a, R7b, R8a, R8b, R9a e R9b é independentemente selecionado de H, e C1-4 alquila; contanto que - quando L for ausente, A1 e A2 sejam C, A3 seja N, e R2 seja COOH, R3 não seja C1-6 alcóxi substituído ou C1-6 alcóxi substituído com halogênio, então não COOH; e - quando A1 e A2 forem N, A3 seja C, e R4a seja –CH3 então R3 não seja C1-4 alcóxi não substituído.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o subscrito n é 0.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Cy é selecionado de CyA, CyB, CyC, e CyD:
R 4b H R4b R 4b H R 4b
N N N
N
N R 4a N R3 N R3 R4a R3 R 4a R 4a R3 CyA, CyB, CyC, CyD.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3 é -OCH3, –OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, –OCH2CHF2, –OCH2CH2OCH3,
CN
O O O , , ou .
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R4b é H, F, Cl ou OH.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R4a é F, Cl, -CN, ou -CF3.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula Va, Vb, Vc, VIa, VIb, ou VIc: O R 5a R 5b O R5a R5b O R 5a R 5b N R2 N R2 N R2
N N
N
N
N N
N O
HN O N O Cl Cl Cl Va, Vb, Vc
O R 5a R 5b O R 5a R 5b O R 5a R 5b R2 R2 R2
N N N
N N N
N
N
HN O HN N O
O Cl Cl Cl VIa, VIb, ou Vic.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que cada R5a e R5b é independentemente selecionado de H, -OCH3, - OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, e -CH2CH2- N(CH3)2.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula VIIa, VIIb, ou VIIc:
O O O R2 R2 N R2
N N N
N N
N
N
N
N O HN O N O Cl Cl Cl VIIa, VIIb, ou VIIc
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 é -C(=O)OH, -C(O)NHS(O)2-CH3, - C(O)NHS(O)2-C3-7 cicloalquila, .
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto de acordo com a reivindicação 1 é selecionado de: 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[4-oxo-3-(pirrolidin-2-ilmetil)ftalazin-
1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-(azetidin-3-il)-4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]ftalazin-1-ona, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]propanoico, Ácido 1-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxílico, Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]acético, 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-cinolin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-indol-2-il]metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-1-oxo-ftalazina-6-carboxamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-2- oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[(1-acetilpirrolidin-2-il)metil]-4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)- 1H-benzimidazol-2-il]metil]ftalazin-1-ona, 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-N-metilsulfonil-propanamida, Ácido 2-[1-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-indol-2-il]metil]-
4-oxo-cinolin-3-il]acético, (ácido (2R)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico), Ácido (2S)-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido (2S)-2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxocinolin-3-il]propanoico, Ácido (2R)-2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxocinolin-3-il]propanoico, Ácido (2-[1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxocinolin-3-il]-3-(dimetilamino)propanoico), Ácido 2-[4-[(7-cloro-6-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-6-ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- ciclopentil-ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- ciclopropil-ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- ciclobutil-ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (ciclopropilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (ciclobutilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 6-metóxi-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 7-metóxi-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-
2-ciclopropil-ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 7-morfolino-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (THF-2-ilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (tetra-hidropiran-2-ilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(3-metiloxetan-3-il)metil]ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(1-metil-3-piperidil)metil]ftalazin-1-ona, 1-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazina-6-carbonitrila, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 6-metilsulfonil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[(3-ciclopropil-4-oxo-ftalazin-1- il)metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- [(2,2-difluorociclopropil)metil]ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (3,3-dimetil-2-oxo-butil)ftalazin-1-ona, Ácido 1-[[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]metil]ciclopropanocarboxílico, 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 5-ciclopropil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 6-(2,2-Difluoro-etóxi)-2-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4-oxo- 4H-cinolin-1-ilmetil]-3H-enzoimidazol-5-carbonitrila, 1-[5-(2,2-Difluoro-etóxi)-6-fluoro,
-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- 1H-cinolin-4-ona, 6-(2-metoxietóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoropropóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 7-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[[8-ciclopropil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (pirrolidin-2-ilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (4-piperidilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (pirrolidin-3-ilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (3-piperidilmetil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- pirrolidin-3-il-ftalazin-1-ona, 2-(azetidin-3-ilmetil)-4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (4-piperidil)ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (morfolin-2-ilmetil)ftalazin-1-ona, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[(4-oxo-3-pirrolidin-3-il-ftalazin-1- il)metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2-metoxietóxi)-2-[(4-oxo-3-pirrolidin-3-il-ftalazin-1- il)metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila,
6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[8-metil-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4- oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 4-[[6-cloro-5-(2-metoxietóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- pirrolidin-3-il-ftalazin-1-ona, 2-[[3-(azetidin-3-il)-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2- difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, Ácido 2-[3-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]azetidin-1-il]acético, Ácido 2-[2-[[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]metil]pirrolidin-1-il]acético, Ácido 2-[3-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]pirrolidin-1-il]acético, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, Ácido 2-[3-[4-[[7-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]azetidin-1-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-3-(dimetilamino)propanoico, Ácido 3-(azetidin-1-il)-2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[4-[(6-cloro-5-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-8- metil-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido {1-[6-Cloro-5-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2- ilmetil]-4-oxo-1,4-di-hidro-cinolin-3-il}-acético, Ácido 2-[4-[[7-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 1-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-quinolina-3-carboxílico,
Ácido 2-[4-[[7-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metil]-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, Ácido 1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxílico, Ácido 2-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-6-fluoro-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[3-[4-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]pirrolidin-1-il]acético, Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-2-metil-propanoico, Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético, Ácido 1-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]ciclobutanecarboxílico, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-6- ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]-2-metóxi-acético, Ácido 1-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
Ácido 1-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]ciclopropanocarboxílico, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-7- metóxi-1-oxo-ftalazin-2-il]propanoico, Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]butanoico, Ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetóxi)-7- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético, Ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetóxi)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]propanoico, Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-7-fluoro-4-oxo-cinolin-3-il]acético, Ácido 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-5-metil-4-oxo-cinolin-3-il]acético, Ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetóxi)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]butanoico, (ácido 1-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-4-oxocinolina-3-carboxílico), 2-[1-[[7-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]metil]-4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidrocinolin-3-il]acético, (ácido 1-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-4-oxoquinolina-3-carboxílico), Ácido 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]propanoico, Ácido 2-[1-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético, Ácido 2-[1-[[6-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-4-oxo-cinolin-3-il]acético, Ácido 1-[[5-ciano-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-4-oxo-cinolina-3-carboxílico,
Ácido 2-[4-[[6-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-7-fluoro-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-(6-Cloro-5-ciclopropilmetóxi-1H-benzoimidazol-2- ilmetil)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-propiônico, Ácido 2-[4-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-(ciclopropilmetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido {4-[5-Cloro-6-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2- ilmetil]-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il}-acético,
Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-5,8-difluoro-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-etóxi-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-3-oxo-1H-indazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(5-etóxi-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-[(1-metilciclopropil)metóxi]-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(2,2-dimetilpropóxi)-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-[(1-cianociclopropil)metóxi]-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-3-oxo-1H-indazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-ciano-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(6-cloro-5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(6-bromo-5-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(5-ciano-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético, 2-[4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]acetamida,
2-[4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(1,1-dioxotian-4-il)acetamida, 4-[[6-cloro-5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]acetamida, N-terc-butil-2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetamida, 4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (2-morfolino-2-oxo-etil)-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-ona, 2-[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]acetamida, 2-[4-[[5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]acetamida, 4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-7-fluoro-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 2-[4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-ciclopentil-acetamida, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 5,8-difluoro-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-1-oxo-ftalazina-6-carbonitrila, 4-[(5-cloro-6-etóxi-3-oxo-1H-indazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona,
4-(6-Cloro-5-ciclopropilmetóxi-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)- 2-(1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2H-ftalazin-1-ona, 4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[(5-etóxi-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 1-[6-Cloro-5-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]- 3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1H-cinolin-4-ona, 4-[[5-cloro-6-(2,2-dimetilpropóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 1-[[6-cloro-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-3H-benzimidazol-5-il]oximetil]ciclopropanocarbonitrila, 1-[[6-cloro-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5- il]oximetil]ciclopropanocarbonitrila, 4-[[5-cloro-6-[(1-metilciclopropil)metóxi]-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 4-[(5-cloro-6-etóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 6-etóxi-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 4-[[6-etóxi-5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[6-Cloro-5-(2,2-difluoro-etóxi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-
2-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2H-isoquinolin-1-ona, 6-etóxi-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 4-[[5-cloro-6-(2,2-difluoropropóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[(5-cloro-6-isobutóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(2- morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 4-[[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-2- (2-morfolino-2-oxo-etil)ftalazin-1-ona, 2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6- (2,2,2-trifluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]- 2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-THF-3-il-acetamida, 4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il]metil]- 2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-ona, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metil-N-(THF-2-ilmetil)acetamida, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-cianoetil)-N-ciclopropil-acetamida, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-metóxi-2-metil-propil)acetamida, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-metoxietil)-N-metil-acetamida, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-
il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-tetra-hidropiran-3-il-acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5- carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-metoxietil)acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(6-oxa-9-azaspiro[3.5]nonan-9- il)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil- propil)acetamida, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi- propil]acetamida, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-hidróxi-3-metóxi-propil)acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4-hidróxi-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoroetil)-N-(2- hidroxietil)acetamida, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-cianopropil)-N-metil-acetamida, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(ciclopropilmetil)-N-metil-acetamida, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-
il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoroetil)-N-metil-acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[5-ciano-6-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[[3-(hidroximetil)oxetan-3- il]metil]acetamida, 2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroftalazin-1-il]metil]-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-1H-benzimidazol-5- carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-hidróxi-3-metil-pirrolidin-1-il)- 2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-dimetilpropil)acetamida, N-terc-butil-2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-2-il]acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]- 2-oxo-etil]-4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroftalazin-1-il]metil]-1H-benzimidazol- 5-carbonitrila, 5-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila, 5-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila, 5-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-ciclopentil-acetamida, 5-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]indazol-6-carbonitrila, 6-(ciclopropilmetóxi)-2-[[3-[2-(3-hidróxi-3-metil-pirrolidin-1- il)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]imidazo[1,2-a]piridina-7-
carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin- 1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3,3-difluoro-4-hidróxi-1- piperidil)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5- carbonitrila, 2-[[3-[2-(4-ciclopropil-4-hidróxi-1-piperidil)-2-oxo-etil]-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[[3-[2-(3-ciclopropil-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil], -4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H- benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[[3-[2-(3-ciclopropil-3-hidróxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-4- oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5- carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-hidróxi-3- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H- benzimidazol-5-carbonitrila, 1-[[6-bromo-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-3-[2-[(3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il]-2-oxo-etil]cinolin-4- ona, 2-[[3-[2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxo-etil]-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[[3-[2-(4-ciano-1-piperidil)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1- il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metil-N-(2-metilsulfoniletil)acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-metilsulfonilpirrolidin-1-il)-2- oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butil)acetamida,
2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoroetil)acetamida, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(3,3,3-trifluoropropil)acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2- oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, N-[ciano(ciclopropil)metil]-2-[4-[[6-ciano-5-(2,2- difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2-difluoro-3-hidróxi-propil)acetamida, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2-sulfamoiletil)acetamida, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3-hidróxi-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]acetamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[[3-[2-(2,2-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)-2-oxo-etil]- 4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-6-(2,2-difluoroetóxi)-3H-benzimidazol-5- carbonitrila, 1-[2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acetil]-N,N-dimetil-piperidina-4-carboxamida, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-[3-(1-hidróxi-1-metil-etil)-1-
piperidil]-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5- carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4-morfolino-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2- il)-2-oxo-etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-[2-(4-etilsulfonil-1-piperidil)-2-oxo- etil]-4-oxo-ftalazin-1-il]metil]-3H-benzimidazol-5-carbonitrila, 2-[4-[[6-ciano-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]-N-metil- acetamida, 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida, 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida, 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)indazol-2-il]metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-ciclopropilsulfonil-acetamida, 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)-1H-benzimidazol-2- il]metil]-6-ciano-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida, N-{2-[4-(6-Cloro-5-ciclopropilmetóxi-1H-benzoimidazol-2- ilmetil)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-propionil}-metanossulfonamida, 2-[4-[(5-etóxi-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-oxo- ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida, 2-[4-[[5-(2,2-difluoroetóxi)-6-fluoro-1H-benzimidazol-2- il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida, 2-[4-[[6-cloro-5-[(1-cianociclopropil)metóxi]-1H- benzimidazol-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida, 2-[4-[[6-cloro-5-[(1-metilciclopropil)metóxi]-1H-benzimidazol- 2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]-N-metilsulfonil-acetamida, Ácido 2-[4-[(6-cloro-5-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin-
2-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)indazol-2-il]metil]- 1-oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(2,2-difluoroetóxi)indazol-2-il]metil]-1- oxo-ftalazin-2-il]acético, Ácido 2-[4-[(4-cloro-5-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acético, Ácido 2-[4-[(5-cloro-6-etóxi-indazol-2-il)metil]-1-oxo-ftalazin- 2-il]acético, 6-(2,2-difluoroetóxi)-2-[[3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-4-oxo- ftalazin-1-il]metil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila, e Ácido 2-[4-[[6-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]metil]-1-oxo-ftalazin-2-il]acético.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de compreender um outro agente terapêutico.
14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, para uso na medicina.
15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o outro agente terapêutico é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, e/ou doenças proliferativas.
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