CN103228656B - 3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了某些3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物，特别是式I化合物及其药物组合物。本发明还提供了使用式I化合物治疗帕金森病的方法。式I

Description

3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物
本发明提供了某些3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物，特别是某些3-氧代哌嗪基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物、其药物组合物、使用该化合物的方法及其制备方法。
L-谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质并被称作兴奋性氨基酸。谷氨酸受体由两个主要亚类构成：配体门控离子通道离子型受体和G-蛋白偶联的七跨膜结构域代谢型受体（mGluRs）。代谢家族包含8个成员并基于序列相似性、信号转导和药理学细分成三组。第I组受体（mGluR1和mGluR5和它们的剪接变体）与肌醇磷酸水解和胞内钙信号的产生正偶联。第II组受体（mGluR2和mGluR3）和第III组受体（mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8）与腺苷酸环化酶负偶联并通过间接抑制腺苷酸环化酶活性来调节环AMP水平。mGlu受体亚型在中枢神经系统中具有独特的表达方式，其可以用新型选择性试剂靶向。参见例如，Slassi, A.等, Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5, 897-911，其中mGluR5拮抗剂被描述为可用作帕金森病的动物模型中的抗帕金森病试剂。此外，mGluR5拮抗剂被认为可用在焦虑、脆性X综合征、药物依赖和戒断包括酒精自我管理(self-administration)以及炎性和神经性疼痛的模型中。
美国专利申请公开US 2009/0197881公开了作为前列腺素受体DP的拮抗剂的某些氮杂吲哚衍生化合物，还公开了可用于治疗过敏性疾病包括哮喘的化合物。
本发明的化合物是第I组代谢型受体，特别是mGluR5受体（mGluR5）的选择性拮抗剂，尤其是相对于对mGluR2、mGluR3和mGluR4的选择性。令人惊讶地，在第I组代谢型受体内，本发明的化合物相对于mGluR1对mGluR5是选择性的。本发明的化合物被认为可用于治疗与mGluR5受体相关的病况，如帕金森病、疼痛、药物依赖和戒断、焦虑包括广泛性焦虑症、抑郁包括重度抑郁症，以及焦虑抑郁并存病（混合性焦虑抑郁症）包括与重度抑郁症并存的广泛性焦虑症。
本发明提供作为mGluR5的拮抗剂并因此被认为可用于治疗上述病症的新型化合物。这样的新型化合物可解决安全有效治疗与上述受体相关的病症而没有伴随副作用的需求。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐，
其中
R1是任选被选自氟、甲基或甲氧基的一种基团取代的吡啶基；
R2是C1–C3烷基或环丙基；
R3是C1–C3烷基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或环丁基；且
R4是氢、氟、氯或甲基。
此外，本发明还提供了包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一个具体实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
此外，本发明还提供用于治疗的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明还提供用于治疗帕金森病的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明还提供式I化合物或其可药用盐用于制备治疗帕金森病的药物的用途。
此外，本发明还提供式I的化合物或其可药用盐用于制备治疗抑郁的药物的用途。
此外，本发明还提供治疗帕金森病的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
术语“C1-C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链烷基链，并包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中
R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基或6-甲基-2-吡啶基；
R2是甲基、乙基或环丙基；
R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或环丁基；且
R4是氢、氟、氯或甲基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基或6-甲基-2-吡啶基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R2是甲基、乙基或环丙基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或环丁基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R4是氢、氟、氯或甲基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R1是2-吡啶基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R2是甲基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R3是乙基。
特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中R4是氢。
特定的式I化合物是4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯或其可药用盐。
本发明的另一实施方案包括制备式I化合物或其可药用盐的方法，包括
A) 使式II化合物，其中X1是卤素基团
与下式的3-氧代哌嗪-1-甲酸R3基酯反应：
或可选择地
B) 用下式的卤甲酸R3基酯(R3 carbonohalogen)：
将式III化合物酰化
此后，当需要式I化合物的可药用盐时，其通过使式I的碱性化合物与生理学上可接受的酸反应或通过任何其他常规程序获得。
理解为本发明的化合物可作为立体异构体存在。尽管在本发明中考虑了所有对映异构体、非对映异构体及其混合物，但优选的实施方案是单一的非对映异构体，更优选实施方案是单一的对映异构体。
理解为本发明的化合物可作为互变异构体形式存在。当存在互变异构体形式时，在本发明中考虑其各形式和混合物。
术语“可药用盐”包括与式I化合物的碱性部分结合存在的酸加成盐。这样的盐包括Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl和C. G. Wermuth (编著), Wiley-VCH, New York, 2002中列举的可药用盐，它们是技术人员已知的。
除可药用盐外，在本发明中还包括其他盐。它们可充当化合物纯化中或其他可药用盐的制备中的中间体或可用于鉴定、表征或纯化。
预计无论何时需要mGluR5受体的拮抗作用，本发明的化合物都可用。作为另一实施方案，本发明的化合物预计可用于治疗帕金森病和与帕金森病相关的病症。特别地，本发明的化合物预计可用于治疗运动病症，包括帕金森病左旋多巴(L-多巴)诱发的运动病症(PD-LID)。
如本文所用的，术语“患者”是指温血动物，如哺乳动物，并包括人类。人类是优选患者。
还认识到，本领域技术人员可通过用有效量的式I化合物治疗目前表现出症状的患者来影响帕金森病。因此，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意在表示可以减缓、中断、遏制、控制或停止现有病症和/或其症状的进程但不一定完全消除所有症状的所有过程。
还认识到，本领域技术人员可通过用有效量的式I化合物治疗未来有出现症状的危险的患者来影响帕金森病并意在包括这样的预防性治疗。
如本文所用的，术语“有效量”的式I化合物是指有效治疗本文所述的病症，如帕金森病的量，即剂量。作为本领域技术人员的主治诊断医师通过使用常规技术和通过观察在类似情况下获得的结果容易确定有效量。在确定有效量—式I化合物的剂量中，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于，待施用的式I化合物；如果使用的话，其他试剂的共同给药；哺乳动物的物种；其尺寸、年龄和通常健康情况；病症，如帕金森病的涉入程度或严重性；个体患者的响应；给药模式；施用的制剂的生物利用率特性；所选给药方案；其他伴随药物的使用；和其他相关情况。
式I化合物可以与用于治疗/预防/抑制或改善式I的化合物可用于的疾病或病症（包括帕金森病）的其他药物联合使用。这样的一种或多种其他药物可通过常用的途径和量、因此与式I化合物同时或相继给药。当式I化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除式I化合物外还优选含有这样的其他药物的药物单位剂型。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物外还含有一种或多种其他活性成分的那些。单独或在相同药物中给药的可与式I化合物结合的有效治疗帕金森病的其他活性成分的实例包括但不限于：
(a) 多巴胺前体，如左旋多巴；左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯；
(b) 多巴胺激动剂，包括普拉克索、罗匹尼罗、阿扑吗啡、罗替戈汀、溴麦角环肽、卡麦角林和培高利特；
(c) 单胺氧化酶B (MAO B)抑制剂，如司来吉兰和雷沙吉兰；
(d) 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂，如托卡朋和恩他卡朋；
(e) 抗胆碱药，包括苄托品、苯海索、普环啶和比哌立登；
(f) 谷氨酸(NMDA)封阻剂，如金刚烷胺；
(g) 腺苷A2a拮抗剂，如伊曲茶碱和preladenant；
(h) 5-HT1a拮抗剂，如吡氯佐坦(piclozotan)和帕多卢诺(pardoprunox)；或
(i) α2拮抗剂，如阿替美唑和非帕美唑(fipamezole)。
本发明的化合物可以单独给药或以药物组合物形式给药，即与可药用载体或赋形剂组合，其比例和性质取决于所选化合物的溶解度和化学性质包括稳定性，所选给药途径和标准药学实践。本发明的化合物尽管本身有效，但为了便于结晶、提高溶解度等，可以以它们的可药用盐形式配制和给药。
因此，本发明提供了包含式I化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
制剂制备领域技术人员容易根据所选化合物的特定特性、要治疗的病症或病况、该病症或病况的阶段和其他相关情况的不同来选择适当的给药形式和模式（参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy编著, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006）。
人类mGluR5和mGluR1体外功能检测
偶联到Gq蛋白质上的G-蛋白偶联受体(GPCRs)的活化导致细胞内钙浓度改变。可以在动力学检测中使用钙敏感染料和荧光成像读板仪并使用被称作FLIPR (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)的标准技术测量这种功能响应。
稳定细胞系制备和检测技术取自Kingston, A. E.,等 (1995) Neuropharmacology 34: 887-894。简言之，将表达重组人类mGlu5a和mGlu1α受体的克隆细胞系转染到含有大鼠EAAT1谷氨酸转运体的AV-12细胞（American Type Culture Collection, Manassas, VA）中。在具有95%相对湿度和5% CO2的培养器中在37℃下，细胞在补充了5%胎牛血清、1mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES（4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸）、0.75 mg/ml遗传霉素和0.3 mg/ml潮霉素B的Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM；Invitrogen, Carlsbad, CA)中生长。铺满培养物每周两次传代。
对于功能检测，以65K/孔的密度将细胞接种在缺少选择抗生素的生长培养基中到96孔、黑色/透明底、聚-D-赖氨酸涂布的微量培养板中并在实验前培养18-20小时。在除去培养基后，细胞在25℃下在由补充了20mM HEPES的Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)构成的检测缓冲液中用8 μM Fluo-3 (Invitrogen)加载染料1.5小时。将化合物连续稀释到DMSO中，然后稀释到检测缓冲液中1次；检测中的最终DMSO浓度为0.625%。在各实验之前进行生成激动剂谷氨酸的11点剂量响应曲线的单添加FLIPR检测法以评估诱发EC90响应所需的激动剂的量。在FLIPR仪器中在10点剂量曲线中通过比较在存在和不存在化合物的情况下对激动剂谷氨酸的峰值荧光响应来量化化合物的拮抗作用。具体而言，如在不存在谷氨酸下所测量的，以用于基础荧光的校正的相对荧光单位，以最大峰高减去最小峰高的方式测量化合物效果。使用四参数逻辑曲线拟合程序(ActivityBase? v5.3.1.22)作为相对IC50值的形式计算所有数据。
在上述检测中，本文中例举的化合物对人类mGluR5表现出小于750 nM的IC50。更具体地，实施例1的化合物具有对人类mGluR5测得的184 nM的IC50。这证实在本发明范围内的化合物是mGluR5的有力拮抗剂。
已经对人类mGluR1评估了某些示例性化合物。在上述检测中，实施例1-6、8、11、20和22-28的化合物对人类mGluR1表现出大于6000 nM的IC50。更具体地，实施例1的化合物具有对人类mGluR1测得的大于12,500 nM的IC50。这证实在本发明范围内的化合物是mGluR5相对于mGluR1的选择性拮抗剂。
可以使用本领域中公知的程序，如自发活动的动物模型测定本发明的化合物的抗帕金森效果。例如，本发明的化合物对基础（习惯性）自发活动和对C57/黑色6J雄性小鼠中的利血平诱发的运动显示出效果。
基础（习惯性）自发活动
使用自动化系统测量自发活动以追踪小鼠活动。将小鼠置于室中并使其在该室中习惯30分钟。在这段时间期间，它们随时间表现出降低的活动力。在施以本发明的化合物后，动物活动恢复至习惯前的水平。
更具体地，自发活动箱[40x40x40cm透明台]分成4组，置于红外台上并在暗处进行测试。使用红外视频跟踪来记录和测量自发活动。在8:30和17:00之间记录自发活动。在一些情况下，户外测量自发活动，其使用红外光束中断(infrared beam breaks)作为运动的量度。
将小鼠随机分配到治疗组中。将小鼠单独各自置于一个自发活动箱中。对每一小鼠，每5分钟记录活动距离（厘米）。在随后30分钟内评估探查行为。在30分钟后，停止记录，小鼠口服给药10ml/kg体积的测试化合物或媒介物。一旦所有小鼠已给药，开始再记录自发活动120分钟以评估对习惯性自发活动的治疗效果。由软件/计算机将数据转化成电子表格以进一步分析。使用Statistica 8.0进行统计分析。采用治疗组作为受试者间因子(between factor)来计算对总活动距离进行的单因素方差分析。如果观察到显著治疗效果（p≤0.05），则进行事后分析，Fishers’LSD或Dunnetts’试验。
在上述检测中，下列实施例化合物以剂量响应方式促进小鼠活动。这证实在本发明范围内的化合物在帕金森病的体内模型中有效。  
测试化合物 基础自发活动  （在120分钟内的平均活动距离（厘米））
实施例1  
媒介物 3886
1mg/kg 12147 **
3mg/kg 15980***
10mg/kg 25109  ***
   
实施例3  
媒介物 8525.0
3mg/kg 28458.8 ***
10mg/kg 39857.5 ***
   
实施例4  
媒介物 15729.4
3mg/kg 30715.2  **
10mg/kg 39935.6  ***
   
实施例27  
媒介物 15729.4
3mg/kg 35290.1   ***
10mg/kg 36889.1   ***
   
实施例28  
媒介物 12886.3
3mg/kg 25074.1  **
10mg/kg 32866.2 ***
   
实施例23  
媒介物 8525.0
3mg/kg 21628.2  **
10mg/kg 31070.8  ***
与媒介物相比，*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
利血平诱发的运动不能的逆转
利血平是儿茶酚胺消耗剂（消耗多巴胺和去甲肾上腺素），在治疗后18-24小时，小鼠变成运动不能并具有减少的自发活动数。在腹腔注射单剂量1mg/kg利血平后大约18-24小时，通过测量化合物对自发活动的效果，评估利血平诱发的运动不能。所用设备与用于基础自发活动（上文）的相同。
小鼠随机分配到治疗组中。将小鼠独立各自置于一个自发活动箱中。对每一小鼠，每5分钟记录活动距离（厘米）。在随后30分钟内评估基础和利血平-诱发的探查行为。在30分钟后，停止记录，小鼠口服给药10ml/kg体积的测试化合物。一旦所有小鼠已给药，则开始再记录自发活动120分钟以评估对运动不能的治疗效果。将数据由软件/计算机转化成电子表格以进一步分析。使用Statistica 8.0进行统计分析。采用治疗组作为受试者间因子来计算对总活动距离进行的单因素方差分析。如果观察到显著治疗作用（p≤0.05），则进行事后分析，Fishers’LSD或Dunnetts’试验。
在上述检测中，下列实施例化合物以剂量响应方式逆转利血平的作用并恢复小鼠活动。这证实在本发明范围内的化合物在帕金森病的体内模型中有效。  
测试化合物 利血平诱发的运动不能的逆转  （在120分钟内的平均活动距离（厘米））
实施例1  
媒介物 9240
利血平 6150
利血平 + 1mg/kg 15392 ++
利血平 + 3mg/kg 23611  *** +++
利血平 + 30mg/kg 32607  *** +++
   
实施例4  
媒介物 9419.9
利血平 4118.6
利血平 + 3mg/kg 16474.1   +
利血平 + 10mg/kg 23394.4±  ** +++
   
实施例27  
媒介物 11590.0
利血平 7331.1
利血平 + 3mg/kg 27053.7   *** +++
利血平 + 10mg/kg 23432.5   **  +++
   
实施例28  
媒介物 7715.9
利血平 4597.2
利血平 + 3mg/kg 7848.9
利血平 + 10mg/kg 14087.6  ** +++
与媒介物相比，*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
与利血平相比，+p<0.05, ++p<0.01, +++p<0.001。
大鼠中应激诱导的体温过高的减弱
体温过高—中心体温升高，是在许多物种中已可靠证实为响应应激的常见现象，并且是很好表征的战逃反应的组成部分。临床抗焦虑药减弱应激诱导的体温过高并在临床前广泛用于预测化合物的抗焦虑效力。
在单独研究中，将雄性Fischer F-344 Sasco大鼠口服给药0.3、1、3或10 mg/kg测试化合物/由1%羧甲基纤维素、0.25% Polysorbate 80、0.05%消泡剂构成的媒介物（剂量体积 = 1 ml/kg）。使用mGluR5受体拮抗剂MTEP（3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)（10 mg/kg, PO）作为品质对照。在60分钟预治疗期后，测量核心基线体温（T1，以℃计），然后在10分钟后记录第二体温测量结果（T2）。体温变化（T2减去T1）被定义为应激诱导的体温过高响应。有效剂量是化合物使应激诱导的体温过高相对于媒介物响应降低35%的剂量，并被定义为T35剂量。
在上述检测中，实施例1的化合物以T35剂量 = 0.55 mg/kg实现应激诱导的体温过高的降低。实施例3的化合物以T35剂量 = 0.93 mg/kg实现应激诱导的体温过高的降低。这证实在本发明范围内的化合物在焦虑症的体内模型中有效。
小鼠强迫游泳
在由Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977 Apr 21；266(5604):730-2修改的方法中使用雄性NIH-Swiss小鼠（20 -25g, Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN）。将小鼠在用22-25℃水填充至6厘米的透明塑料圆筒（直径10厘米；高度：25厘米）中放置6分钟。在六分钟试验的最后4分钟期间记录不动的持续时间。当静止漂浮或仅做出使其头部露在水面上必要的那些动作时，小鼠被视为不动。通过事后Dunnett’s测试用设定在0.05的α水平分析数据。测量不动所经历的时间量。对均值+ S.E.M.进行方差分析，接着进行Dunnett’s测试，其中设定p<0.05作为统计显著性的误差率。从剂量效果曲线的线性部分外推ED60值并代表预计将基础不动性（在0 mg/kg化合物下100%）降低60%的剂量。使用在化合物的任何剂量下造成的不动性的最大降低通过这一公式计算不动时间的最大降低：(100-使用化合物的不动性/在媒介物对照下的不动性)%。
在上述检测中，实施例1的化合物产生ED60剂量 = 8.6 mg/kg的强迫游泳不动性降低和50.6%的不动性最大降低。这证实在本发明范围内的化合物在抑郁症的体内模型中有效。
可以通过化学领域中已知的制造结构类似化合物的方法或通过本文所述的新型方法制备式I化合物。制备式I化合物或其可药用盐和用于制造式I化合物的新型中间体的方法提供了本发明的进一步特征并通过下列程序示例，其中除非另行指定，否则取代基，如R1、R2、R3和R4的含义如上定义。
一般而言，可以由其中X1是合适的偶联基的式II化合物制备式I化合物（方案1）。在一种特定途径中，使其中X1是卤素基团，如溴基的式II化合物与3-氧代哌嗪-1-甲酸R3基酯和合适的金属催化剂，如碘化铜(I)在碱如磷酸钾和胺配体如N,N’-二甲基乙二胺存在下在合适的溶剂中反应以提供式I化合物。合适的溶剂包括1,4-二氧杂环己烷和二甲基甲酰胺。
可选择地，可以由式II化合物通过式III化合物制备式I化合物（方案1）。更具体地，使其中X1是卤素基团如溴基的式II化合物与1-Pg-3-氧代哌嗪（其中Pg是合适的胺保护基，如叔丁氧基羰基）和合适的金属催化剂如碘化铜(I)在碱如磷酸钾和胺配体如N,N’-二甲基乙二胺存在下在合适的溶剂中反应以提供其中Pg是叔丁氧基羰基的式IV化合物。合适的溶剂包括1,4-二氧杂环己烷和二甲基甲酰胺。使式IV化合物与合适的脱保护剂，如氯化氢或三氟乙酸在溶剂中反应以提供式III化合物。合适的溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯。式III化合物在溶剂中在碱如三乙胺存在下用氯甲酸R3基酯酰化以提供式I化合物。合适的溶剂包括二氯甲烷。
方案1
在方案2中，可以由其中X2是合适的离去基且X1如上定义的式V化合物制备式II化合物。更具体地，使其中X2是卤素基团如氟的式V化合物在溶剂中在合适的碱存在下与R1CH2OH反应以提供式II化合物。合适的碱包括氢化钠和叔丁醇钾。合适的溶剂包括二甲亚砜和二甲基甲酰胺。
在替代方案1的途径中，可以由式V的化合物制备式IV化合物（方案2）。更具体地，使其中X1和X2如上定义的式V化合物与其中Pg是合适的胺保护基，如叔丁氧基羰基的1-Pg-3-氧代哌嗪和合适的金属催化剂如碘化铜(I)在合适的碱如磷酸钾和胺配体如N,N’-二甲基乙二胺存在下在溶剂中反应以提供其中Pg是叔丁氧基羰基的式VI化合物。合适的溶剂包括1,4-二氧杂环己烷和二甲基甲酰胺。使其中X2是卤素基团如氟的式VI化合物在合适的溶剂中在合适的碱存在下与R1CH2OH反应以提供式IV化合物。合适的碱包括氢化钠和叔丁醇钾。合适的溶剂包括二甲亚砜和二甲基甲酰胺。可以如“制剂”中所述或通过化学领域中已知用于制备结构类似化合物的程序制备其中X1和X2如上定义的式V化合物。
方案2
在下列示例性制剂和实施例中，始终使用下列含义和缩写：DMSO，二甲亚砜（如果用于NMR，则为全氘化[-d6]）；DSC，差示扫描量热法；MS，质谱；EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氢呋喃；min，分钟；h，小时；HPLC，高效液相色谱法；LCMS，HPLC-质谱法；GC，气相色谱法；DMF，二甲基甲酰胺；Et2O，二乙醚；DCM，二氯甲烷；MeOH，甲醇；MTBE，甲基叔丁基醚；SCX-2，阳离子交换树脂；mp，熔点；NMR，核磁共振谱法或谱；SFC，超临界流体色谱法；DMEA，二甲基乙胺；和CHCl3，氯仿。试剂获自各种商业来源。通常在减压下（蒸发）除去溶剂。在一些程序中，所示收率是通过蒸发或过滤分离并且不经进一步纯化即直接使用的产物的代表性粗收率。
制剂1
6-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
向6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（250克，1.84摩尔）在二甲基甲酰胺（2.50升）中的溶液中加入碳酸钾（507.6克；3.67摩尔），接着加入碘甲烷（171.6毫升，2.75摩尔）。该反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水（3000毫升）中并用Et2O（3 x 1500毫升）萃取。合并有机萃取物并用水（4 x 1000毫升），然后用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂以得到浅棕色油，其在静置后得到透明无色晶体，在晶体上有少量可流动液体。滗析液体并丢弃以留下结晶固体形式的产物（257.3克，1.71摩尔）。
制剂2
3-溴-6-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
经30分钟向6-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（257.3克，1.71摩尔）在DCM（3.86升）中的溶液中分五份加入N-溴代琥珀酰亚胺（320.3克；1.80摩尔）。在不加热或冷却的情况下搅拌该混合物过夜，然后过滤和浓缩至大约1升。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至30% EtOAc/异己烷洗脱。蒸发适当馏分以得到灰白色固体形式的产物（391.3克，1.7摩尔）。
制剂3
3-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
将叔丁醇钾（137.4克；1.19摩尔）和DMF（1.44升）装入烧瓶中并经15分钟加入2-吡啶基甲醇（145.8克，1.34摩尔）在DMF（306毫升）中的溶液。按需要冷却该烧瓶以保持室温。该混合物在室温下搅拌40分钟。经15分钟加入3-溴-6-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶（170克，742.2毫摩尔）在DMF（306毫升）中的溶液，使温度保持在20至25℃之间。将该混合物搅拌2小时。将水（1.7升）缓慢添加到该混合物中，按需要冷却，接着用EtOAc（4 x 1.0升）萃取。合并的萃取物用水（4 x 1.0升），然后用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以留下黄色固体形式的产物（235.1克，0.74摩尔）。MS (m/z): 318.0/320.0。
制剂4
3-溴-1-甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在室温下向3-溴-6-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（0.4克，1.74毫摩尔）和吡啶-4-基甲醇（0.21克，1.93毫摩尔）在DMF（5.0毫升）中的溶液中逐份加入氢化钠（0.05克，2.11毫摩尔）并将所得反应混合物搅拌1小时。该反应用冷盐水溶液猝灭并用EtOAc（4x100毫升）萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物通过从Et2O/戊烷中结晶纯化以获得橙红色固体形式的标题化合物（0.300克，0.942毫摩尔）。
基本通过制剂4的方法制备下列化合物。
制剂号 化学名称 结构 物理数据
5 3-溴-1-甲基-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
6 3-溴-1-甲基-6-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
7 3-溴-1-甲基-6-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
8 3-溴-1-甲基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
9 3-溴-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 b]吡啶
10 3-溴-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
11 3-溴-1-乙基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
12 3-溴-1-乙基-6-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
制剂13
3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯的合成
在室温下向2-哌嗪酮（5.0克，50.0毫摩尔）和三乙胺（11.09克，110.0毫摩尔）在DCM（15毫升）中的溶液中加入氯甲酸乙酯（5.9克，55.0毫摩尔）并将反应混合物搅拌2小时。该反应用水（100毫升）猝灭并用DCM（3x100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物用Et2O研制(triturate)以得到浅黄色固体形式的标题化合物（5.0克，29.05毫摩尔）。
基本通过制剂13的方法制备下列化合物。
制剂17
1-环丙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
向6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（6.2克，45.55毫摩尔）在干燥DCM（250毫升）中的溶液中加入环丙基硼酸（7.82克，91.09毫摩尔），接着加入乙酸铜（8.36克，45.55毫摩尔）、碳酸钠（9.65克，91.09毫摩尔）和2,2'-联吡啶（7.11克，45.55毫摩尔）。搅拌所得混合物并在50℃下加热15小时。将该混合物冷却至室温并再加入乙酸铜（4.18克，22.77毫摩尔）和碳酸钠（2.41克，22.77毫摩尔），接着加入环丙基硼酸（1.96克，22.77毫摩尔）。搅拌该混合物并在再加入乙酸铜（1.5克，8.25毫摩尔）和环丙基硼酸（1.49克，17.34毫摩尔）时在50℃下再加热15小时。将该混合物在室温下搅拌4天，然后倒在饱和NH4Cl水溶液上，用水稀释并用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤、干燥（硫酸镁）并在真空中浓缩以得到绿色油，其通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用DCM洗脱，以得到标题化合物（2.03克，11.52毫摩尔）。MS (m/z): 177 (M+1)。也回收未反应的6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（3.012克，22.1毫摩尔）。MS (m/z): 137 (M+1)。
制剂18
3-溴-1-环丙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
向1-环丙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2.03克，11.52毫摩尔）在DMF（38毫升）中的溶液中加入氢氧化钠（0.506克，12.67毫摩尔），接着经5分钟逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺（2.26克，12.67毫摩尔），以得到放热反应（28℃）。该混合物在室温下搅拌15分钟，并再加入氢氧化钠（46.1毫克，1.15毫摩尔）和N-溴代琥珀酰亚胺（0.205克，1.15毫摩尔）。在室温下继续搅拌30分钟。再加入氢氧化钠（46.1毫克，1.15毫摩尔）和N-溴代琥珀酰亚胺（0.205克，1.15毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倒在盐水（大约500毫升）上并用CHCl3（大约2 x 300毫升）萃取。合并有机层并经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩得到棕色油，其通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至100% DCM/异己烷洗脱，以得到白色粉末形式的标题化合物（2.32克，9.10毫摩尔）。MS (m/z): 255/257 (M+1)。
制剂19
3-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
向3-溴-1-环丙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（0.249克，0.98毫摩尔）在二甲亚砜（5毫升）中的溶液中加入2-吡啶甲醇（188微升，1.95毫摩尔），接着逐份加入氢化钠（97.6毫克，2.44毫摩尔）。将该混合物在室温下搅拌5分钟， 然后倒在盐水上并用EtOAc萃取。合并有机层、干燥（硫酸镁）并在真空中浓缩以得到棕色油。将其置于甲醇中并倒在SCX-2离子交换柱上。这用3个柱体积的MeOH洗涤，然后将产物收集在随后的具有7 M甲醇/氨的1个柱体积的冲洗液中。该溶液随后真空浓缩以得到黄色油形式的标题化合物（0.263克，0.76毫摩尔）。MS (m/z): 344/346 (M+1)。
制剂20
4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在反应管中在氮气氛下吹扫3-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（0.226克，0.71毫摩尔）、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.20克，1毫摩尔）、碘化铜(I)（0.027克，0.142毫摩尔）和磷酸钾（0.212克，1毫摩尔）的混合物。加入1,4-二氧杂环己烷（3毫升）和N,N’-二甲基乙二胺（0.031毫升，0.288毫摩尔），将管密封并将反应混合物在100℃下加热25小时。将该反应冷却至室温，倒入水中并用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用己烷/EtOAc(1:1)，接着用纯EtOAc洗脱，以得到浅黄色固体形式的标题化合物（0.275克，0.629毫摩尔）。MS (m/z): 438 (M+1)。
制剂21
1-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮盐酸盐的合成
向4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.278克，0.653毫摩尔）在DCM（10毫升）中的溶液中加入在室温下的氯化氢在EtOAc中的饱和溶液（6毫升），并将反应混合物在室温下搅拌67小时。小心滗析掉溶剂，残留物用Et2O /MeOH研制。再滗析掉溶剂，残留物再用Et2O /MeOH研制。所得残留物在真空中干燥3小时以提供浅黄色固体形式的标题化合物（0.217克，0.580毫摩尔）。MS (m/z): 338(M+1)。
制剂22
氯甲酸环丁酯的合成
在0℃下向环丁醇（5.0克，69.4毫摩尔）和吡啶（5.4克，69.4毫摩尔）在DCM（30毫升）中的溶液中逐份加入三光气（10.2克，34.7毫摩尔）。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。该反应用10%的硫酸水溶液（100毫升）猝灭并用DCM（5x 100毫升）萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以提供被原料醇污染的无色粘稠油形式的标题化合物（4.1克，30.47毫摩尔）。该材料不经进一步纯化即用于下一步骤。
制剂23
1-乙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在氮气氛下向6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（15.00克，110.19毫摩尔）在DMF（100毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钾（22.84克，165.3毫摩尔），接着加入溴乙烷（12.36毫升，165.3毫摩尔）。将该反应加热至70℃，持续4小时。再加入溴乙烷（3.00毫升，27.6毫摩尔）并使该反应在70℃下保持过夜。在冷却后再加入碳酸钾（8.00克，57.9毫摩尔）和溴乙烷（3.00毫升，27.6毫摩尔）并将该反应在70℃下加热4小时。将该反应冷却，倒在盐水（大约500毫升）上，产物用CHCl3（大约2 x 300毫升）萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩得到棕色油。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至70% DCM/己烷洗脱以提供浅黄色油形式的标题化合物（16.38克，99.77毫摩尔）。MS (m/z): 165 (M+1)。
制剂24
3-溴-1-乙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在搅拌下将1-乙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（16.38克，99.77毫摩尔）在DMF（300毫升）中的溶液冷却至15℃。经5分钟向其中加入氢氧化钠（4.39克，109.7毫摩尔），接着逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺（19.53克，109.7毫摩尔），然后使该反应在室温下搅拌过夜。将该反应倒在盐水（大约500毫升）上并用CHCl3（大约2 x 300毫升）萃取产物。合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩得到棕色油。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至60% DCM/己烷洗脱，以提供浅黄色油形式的标题化合物（23.4克，96.4毫摩尔）。MS (m/z): 243/245 (M+1)。
制剂25
4-(1-乙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下在搅拌下合并3-溴-1-乙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（13.00克，53.48毫摩尔）、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（11.78克，58.83毫摩尔）、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（2.36毫升，21.93毫摩尔）、碘化铜(I)（2.24克，11.77毫摩尔）、磷酸钾（三碱价的，n水合物（12.49克，58.83毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（250毫升）并加热至回流过夜。将该反应冷却，倒在盐水（大约500毫升）上并用CHCl3（大约2 x 300毫升）萃取产物。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩得到黄色油。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至90% EtOAc/己烷洗脱，以提供橙色油形式的标题化合物（20.039克，55.29毫摩尔）。MS (m/z): 363 (M+1)。
制剂26
4-[1-乙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向4-(1-乙基-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（5.00克，13.80毫摩尔）和2-吡啶甲醇（1.60毫升，16.56毫摩尔）在二甲亚砜（50毫升）中的搅拌溶液中逐份加入60%氢化钠（0.662克，16.56毫摩尔）。该反应在室温下搅拌1小时，然后在135℃下加热过夜。将该反应冷却至室温并再加入60%氢化钠（0.662克，16.56毫摩尔），将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应倒在盐水（大约500毫升）上并用CHCl3（大约2 x 300毫升）萃取产物。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩得到棕色油。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至80% EtOAc/DCM洗脱，以提供橙色泡沫形式的标题化合物（4.952克，10.97毫摩尔）。MS (m/z): 452 (M+1)。
制剂27
1-[1-乙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮的合成
经2分钟向4-[1-乙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯（4.952克，10.97毫摩尔）在DCM（20毫升）中的搅拌溶液中加入三氟乙酸 (4.15毫升，54.84毫摩尔），并将反应搅拌90分钟。该反应用MeOH稀释并倒在SCX2离子交换柱上。这用1个柱体积的MeOH冲洗，然后将产物收集在随后1个柱体积的7 M甲醇/氨冲洗液中。然后将其真空浓缩以得到棕色油。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至40% MeOH/EtOAc洗脱，以提供橙色油形式的标题化合物（2.989克，8.51毫摩尔）。MS (m/z): 352 (M+1)。
制剂28
5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的合成
在氮气氛下经5分钟向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.00克，36.73毫摩尔）在Et2O (120毫升）中的搅拌溶液中逐份加入3-氯过氧苯甲酸（11.09克，64.28毫摩尔）并将反应搅拌3小时。然后将该反应冷却至5℃、过滤并用Et2O（大约100毫升）洗涤固体。这在真空中干燥以提供浅绿色结晶固体形式的标题化合物（4.317克，28.38毫摩尔）。MS (m/z): 153 (M+1)。
基本通过制剂28的方法制备下列化合物。
制剂号 化学名称 结构 物理数据
29 5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
30 5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
制剂31
6-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物（4.317克，28.38毫摩尔） 在THF（150毫升）中的搅拌溶液中加入六甲基二硅氮烷（6.54毫升，31.22毫摩尔）。将反应混合物冷却至5℃并逐滴加入氯甲酸甲酯（5.49毫升，70.94毫摩尔）。在5℃下搅拌3小时后，逐滴加入2M氢氧化钠（80毫升，0.16摩尔），使温度保持在10℃以下。在2小时后，加入2M盐酸溶液直至混合物为pH7。将该反应倒在盐水（大约500毫升）上并用CHCl3（大约4 x 300毫升）萃取产物。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以提供浅棕色固体形式的标题化合物（4.15克，24.33毫摩尔）。MS (m/z): 171/173 (M+1)。
基本通过制剂31的方法制备下列化合物。
制剂号 化学名称 结构 物理数据
32 5,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
33 6-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶  
制剂34
6-氯-5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在氮气氛下向6-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（4.15克，24.33毫摩尔）在DMF（50毫升）中的溶液中加入碳酸钾（6.73克，48.66毫摩尔），接着加入碘甲烷（2.27毫升，36.49毫摩尔）并将反应加热至70℃，持续 2小时。将该反应冷却，倒在盐水（大约50毫升）上并用CHCl3（大约2 x 30毫升）萃取产物。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩得到棕色固体。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至50% DCM/己烷洗脱，以提供白色固体形式的标题化合物（1.274克，6.90毫摩尔）。MS (m/z): 185/187 (M+1)。
基本通过制剂34的方法制备下列化合物。
制剂号 化学名称 结构 物理数据
35 5,6-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
36 6-氯-1,5-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
制剂37
5-氟-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在氮气氛下向6-氯-5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1.276克，6.91毫摩尔）和2-吡啶甲醇（0.800毫升，8.29毫摩尔）在二甲亚砜（10毫升）中的搅拌溶液中逐份加入60%氢化钠（0.332克，8.29毫摩尔）并将反应在室温下搅拌过夜。然后将该反应加热至80℃，持续1小时，冷却至室温并再加入60%氢化钠（0.090克，2.32毫摩尔）。在室温下搅拌30分钟后，该反应在80℃下再加热30分钟。将该反应冷却，倒在盐水（大约50毫升）上，并用CHCl3（大约2 x 30毫升）萃取产物。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩得到棕色油。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至80% EtOAc/己烷洗脱，以提供浅绿色油形式的标题化合物（1.445克，5.62毫摩尔）。MS (m/z): 258 (M+1)。
基本通过制备37的方法制备下列化合物。
制剂号 化学名称 结构 物理数据
38 5-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
39 1,5-二甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
制剂40
3-溴-5-氟-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在氮气氛下经5分钟向冷却至15℃的5-氟-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1.00克，3.89毫摩尔）在DMF（30毫升）中的搅拌溶液中加入氢氧化钠（0.171克，4.28毫摩尔），接着逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺（0.761克，4.28毫摩尔）。在15分钟后，将反应倒在盐水（大约50毫升）上并用CHCl3（大约2 x 30毫升）萃取产物。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩得到棕色油。这通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至100% EtOAc/己烷洗脱，以提供浅黄色固体形式的标题化合物（1.195克，3.55毫摩尔）。MS (m/z): 336/338 (M+1)。
基本通过制剂40的方法制备下列化合物。
制剂号 化学名称 结构 物理数据
41 3-溴-5-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶  
42 3-溴-1,5-二甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
实施例1
4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯的合成
在室温下在氮气下将3-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯（161.4克，937.2毫摩尔）、碘化铜(I)（27.65克，145.20毫摩尔）和磷酸钾（三碱价的，n水合物（205.1克，937.2毫摩尔）装入玻璃反应器中。加入3-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（210克，660.0毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2.73升）中的溶液，接着加入N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（24.34克；270.6毫摩尔）。将反应混合物加热至100℃并搅拌20小时。再加入碘化铜(I)（10.06克，52.80毫摩尔）和N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（10.95克，105.6毫摩尔）并将反应再搅拌23小时。将反应混合物与用23.68克3-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为原料以类似方式制成的更少的批料合并。将该混合物冷却至室温，然后倒入水（4.2升）中并用EtOAc（3 x 1.7升）萃取。合并有机萃取物并用3% w/w氨水（3 x 400毫升），然后水（2 x 2升），然后盐水（600毫升）洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物通过二氧化硅上的柱层析法纯化，用50至100% EtOAc/异己烷洗脱。合并适当的部分蒸发并从乙醇（525毫升）中重结晶。将固体干燥以提供标题化合物（125.6克，0.3摩尔）。
通过用大量EtOAc冲洗层析柱并蒸发适当的部分以获得进一步的材料。残留物从乙醇（100毫升）中重结晶以得到批标题化合物的另一批料（26.29克，64.26毫摩尔）。
4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯的替代合成
在室温下向1-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮盐酸盐（0.10克，0.267毫摩尔）和三乙胺（160微升，1.148毫摩尔）在DCM（1.5毫升）中的溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯（35微升，0.366毫摩尔）并将反应混合物搅拌1.5小时。将该反应倒入水中并用DCM萃取。在分离后，有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物在硅胶上（10 g Isolute筒）上纯化，用EtOAc洗脱，以提供非常稠的浅黄色油，其在添加Et2O后凝固。该材料在Et2O中研制、滤出并用Et2O洗涤两次以提供无色固体形式的标题化合物（0.066克，0.161毫摩尔）。MS (m/z) 410 (M+1)。
实施例2
4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的合成
向3-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基甲氧基)吡咯并[2,3-b]吡啶（0.5克，1.57毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中加入3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯（0.271克，1.88毫摩尔）和磷酸钾（0.467克，2.20毫摩尔）。该混合物用氮气脱气15分钟，然后加入碘化铜(I)（0.060克，0.31毫摩尔）和N,N’-二甲基乙二胺（0.055克，0.63毫摩尔）。密封反应容器并在100°C下加热16小时。将该反应冷却至室温，用水（50毫升）猝灭并用EtOAc（3x100毫升）萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物通过中性氧化铝上的柱层析法纯化，用1% MeOH/DCM洗脱。所得产物用Et2O/戊烷（1:1）研制以提供灰白色固体形式的标题化合物（0.5克，1.26毫摩尔）。
基本通过实施例2的方法制备下列化合物。
实施例号 化学名称 结构 物理数据
3 4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸丙酯  
4 4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸1-甲基乙酯
5 4-[1-甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
6 4-[1-甲基-6-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
7 4-{6-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
8 4-{1-甲基-6-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
9 4-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
10 4-{1-甲基-6-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
11 4-{1-甲基-6-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
12 4-{6-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯
13 4-{1-甲基-6-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯
14 4-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯
15 4-[1-甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯
16 4-[1-乙基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
17 4-[1-乙基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯
18 4-{1-乙基-6-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯
实施例19
4-[1-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯的合成
将3-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（0.263克，765微摩尔）、3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯（0.158克，0.918毫摩尔）、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（33.8微升，0.313毫摩尔）、碘化铜(I)（32毫克，168微摩尔）、磷酸钾（三减价的，n水合物（0.179克，841微摩尔）在DMF（10毫升）中的混合物在120℃下加热15小时。将该混合物冷却至室温并再加入碘化铜(I)（0.145克，765微摩尔）、磷酸钾（三减价的，n水合物（0.536克，2.52毫摩尔）和N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（165微升，1.53毫摩尔），接着加入3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯（0.132克，0.765毫摩尔）。在氮气下在100℃下进一步加热24小时后，该混合物在真空中浓缩，用MeOH稀释并倒在SCX-2离子交换柱上。这用3个柱体积的MeOH洗涤，然后将产物收集在随后的1个柱体积的7 M甲醇/氨冲洗液中。将该溶液真空浓缩并通过在二氧化硅上的柱层析法纯化，用0至100% EtOAc/异己烷洗脱，以提供黄色油形式的标题化合物（40毫克，0.09毫摩尔）。
实施例20
4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸2-氟乙酯的合成
在室温下向1-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮盐酸盐（0.15克，0.40毫摩尔）和三乙胺（0.121克，1.20毫摩尔）在DCM（15毫升）中的溶液中逐滴加入氯甲酸2-氟乙酯（0.076克，0.602毫摩尔）并将反应混合物搅拌3小时。该反应在0°C下用饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）猝灭并用DCM（3x 50毫升）萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物在中性氧化铝上纯化，用1% MeOH/DCM洗脱以提供产物，其在Et2O中研制后得到灰白色固体形式的标题化合物（0.07克，0.164毫摩尔）。
基本通过实施例20的方法制备下列化合物。
实施例23
4-[1-乙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的合成
向1-[1-乙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮（0.200克，0.569毫摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中加入三乙胺（0.095毫升，0.683毫摩尔），接着加入氯甲酸甲酯（0.052毫升，0.683毫摩尔）。然后将该反应搅拌过夜。该反应用MeOH稀释，并倒在SCX2离子交换柱上。这用1个柱体积的MeOH冲洗，然后将产物收集在随后的1个柱体积的7 M甲醇/氨冲洗液中。该溶液随后真空浓缩以提供橙色油形式的标题化合物（0.1643克，0.401毫摩尔）。
基本通过实施例23的方法制备下列化合物。
实施例号 化学名称 结构 物理数据
24 4-[1-乙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
25 4-[1-乙基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸丙酯
实施例26
4-[5-氟-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯的合成
在氮气氛下一起加入3-溴-5-氟-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（0.233克，0.693毫摩尔）、3-氧代-哌嗪-1-甲酸乙酯（0.131克，0.762毫摩尔）、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（0.031毫升，0.284毫摩尔）、碘化铜(I)（0.029克，0.152毫摩尔）、磷酸钾（三减价的，n水合物（0.162克，0.762毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（15毫升）并在搅拌下加热至回流过夜。然后再加入碘化铜(I)（0.120克，0.630毫摩尔）和N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺（0.120毫升，1.099毫摩尔）并使反应在105℃下保持另外5小时。将该反应冷却，倒在盐水（大约50毫升）上并用CHCl3（大约3 x 30毫升）萃取产物。合并的有机萃取物用MeOH稀释，并倒在SCX2离子交换柱上。这用1个柱体积的MeOH冲洗，然后将产物收集在随后的1个柱体积的7 M甲醇/氨冲洗液中。该溶液随后真空浓缩得到棕色油。这通过超临界流体色谱法纯化（RT = 4.7分钟 (UV)；SFC柱: 苯磺酰胺21.2mm x 500mm 5μm；CO2梯度: 15-30% MeOH w/0.2% DMEA，5.5分钟，然后升至最高达50% MeOH并保持3.5分钟；柱温: 40oC；流速: 50.0ml/min）以得到橙色固体。这随后通过HPLC色谱法进一步纯化（RT = 4.67分钟 (UV)；LC柱: Waters Xbridge C18 100mm x 30mm 5μm；H2O w/0.2%NH4HCO3梯度: 9-100% ACN w/0.2% NH4HCO3 6.0分钟，然后在100%下保持3.0分钟；柱温: 50oC；流速: 3.0ml/min）以提供白色固体形式的标题化合物（0.0621克，0.145毫摩尔）。
基本通过实施例26的方法制备下列化合物。
实施例号 化学名称 结构 物理数据
27 4-[5-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯
28 4-[1,5-二甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯

Claims (11)

1.下式化合物或其可药用盐，
其中
R1是任选被选自氟、甲基或甲氧基的一个基团取代的吡啶基；
R2是C1–C3烷基或环丙基；
R3是C1–C3烷基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或环丁基；且
R4是氢、氟、氯或甲基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基或6-甲基-2-吡啶基；
R2是甲基、乙基或环丙基；
R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或环丁基；和
R4是氢、氟、氯或甲基。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R1是2-吡啶基。
4.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R2是甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R3是乙基。
6.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R4是氢。
7.权利要求1的化合物，其是4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯或其可药用盐。
8.包含根据权利要求1至7任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
9.包含根据权利要求1至7任一项的化合物或其可药用盐和可药用稀释剂的药物组合物。
10.如权利要求1至7任一项中所要求保护的化合物或其可药用盐用于制备治疗帕金森病的药物的用途。
11.根据权利要求8的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他治疗剂。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2509937A (en) 2013-01-17 2014-07-23 Nec Corp Providing security information to a mobile device in which user plane data and control plane signalling are communicated via different base stations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1118598A (zh) * 1993-03-01 1996-03-13 默克·夏普-道姆公司 吡咯并吡啶衍生物
WO2005056524A2 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2010124047A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050245540A1 (en) 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
WO2006006610A1 (ja) * 2004-07-09 2006-01-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd オキソピペラジン誘導体
WO2007010965A1 (ja) * 2005-07-22 2007-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体
US7696229B2 (en) * 2006-02-17 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
US8012992B2 (en) 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1118598A (zh) * 1993-03-01 1996-03-13 默克·夏普-道姆公司 吡咯并吡啶衍生物
WO2005056524A2 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2010124047A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)

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