JP2013544836A - ３−置換−６−（ピリジニルメトキシ）−ピロロピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は特定の３−置換−６−（ピリジニルメトキシ）−ピロロピリジン化合物、特に式Ｉの化合物およびその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、パーキンソン病を治療するための式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、特定の３−置換−６−（ピリジニルメトキシ）−ピロロピリジン化合物、特に特定の３−オキソピペラジニル−６−（ピリジニルメトキシ）−ピロロピリジン化合物、その医薬組成物、それを使用する方法、およびそれを調製するプロセスを提供する。

Ｌ−グルタミン酸塩は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、興奮性アミノ酸と称される。グルタミン酸受容体は２つの主要なサブタイプ：リガンド依存性イオンチャネル型受容体、およびＧタンパク質共役７回膜貫通型ドメイン代謝調節型受容体（ｍＧｌｕＲｓ）から構成される。代謝調節型ファミリーは８個の膜を含み、配列相同性、シグナル変換、および薬理学に基づいて３つのグループに細分される。グループＩ受容体（ｍＧｌｕＲ_１およびｍＧｌｕＲ_５、およびそれらのスプライス変異）は、イノシトールリン酸に陽性に結合され、加水分解し、細胞内カルシウム信号を生成する。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ_２およびｍＧｌｕＲ_３）およびグループＩＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ_４、ｍＧｌｕＲ_６、ｍＧｌｕＲ_７およびｍＧｌｕＲ_８）は、アデニリルシクラーゼに陰性に結合され、アデニリルシクラーゼ活性を間接的に阻害することによって環状ＡＭＰレベルを調節する。ｍＧｌｕ受容体サブタイプは、新規かつ選択的薬剤により標的化され得る、中枢神経系において固有の発現パターンを有する。例えば、ｍＧｌｕＲ_５アンタゴニストが、パーキンソン病の動物モデルにおける抗パーキンソン病薬として有用であると記載されている非特許文献１を参照のこと。加えて、ｍＧｌｕＲ_５アンタゴニストは、不安症、脆弱Ｘ症候群、アルコール自己投与を含む物質依存および離脱症状のモデル、ならびに炎症および神経因性疼痛のモデルにおいて有用であると考えられている。

特許文献１は、プロスタグランジン受容体ＤＰのアンタゴニストとして特定のアザインドール誘導体化合物を開示しており、喘息を含むアレルギー性疾患を治療するのに有用な化合物をさらに開示している。

本発明の化合物は、グループＩ代謝調節型受容体、特にｍＧｌｕＲ_２、ｍＧｌｕＲ_３およびｍＧｌｕＲ_４に対する選択性に対して、特にｍＧｌｕ_５受容体（ｍＧｌｕＲ_５）の選択的アンタゴニストである。驚くべきことに、グループＩ代謝調節型受容体内で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ_１に対してｍＧｌｕＲ_５について選択性である。本発明の化合物は、パーキンソン病、疼痛、物質依存および離脱症状、全般性不安障害を含む不安症、大鬱病性障害を含む鬱病、ならびに大鬱病性障害を伴う全般性不安障害を含む、鬱病を伴う不安症（ａｎｘｉｅｔｙ ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ ｗｉｔｈ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（混合型不安鬱病障害）などのｍＧｌｕＲ_５受容体と関連した病態の治療に有用であると考えられている。

米国特許出願公開第２００９／０１９７８８１号

Ｓｌａｓｓｉ，Ａ．ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），５，８９７−９１１

本発明は、ｍＧｌｕＲ_５のアンタゴニストである新規化合物を提供し、それ自体、上記で説明した障害の治療に有用であると考えられる。このような新規化合物は、副作用を伴わずに上記の受容体に関連する病態の安全性および効果的な治療についての必要性に対処できる。

本発明は、以下の式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、フルオロ、メチルまたはメトキシから選択される１つの基で任意に置換されるピリジニルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は１種以上の他の治療剤をさらに含む。

さらに、本発明は、治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

さらに、本発明は、パーキンソン病を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

さらに、本発明は、鬱病を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

さらに、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。

「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する直線または分枝アルキル鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、
Ｒ^１が、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−フルオロ−２−ピリジニル、５−メチル−２−ピリジニル、５−メトキシ−２−ピリジニル、３−メチル−２−ピリジニルまたは６−メチル−２−ピリジニルであり、
Ｒ^２が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ^３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^４が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、
ものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^１が、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−フルオロ−２−ピリジニル、５−メチル−２−ピリジニル、５−メトキシ−２−ピリジニル、３−メチル−２−ピリジニルまたは６−メチル−２−ピリジニルであるものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^２が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、またはシクロブチルであるものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^４が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであるものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^１が２−ピリジニルであるものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^２がメチルであるものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^３がエチルであるものである。

特定の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒ^４が水素であるものである。

式Ｉの特定の化合物は、エチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートまたはその薬学的に許容可能な塩である。

本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、
Ａ）Ｘ^１がハロ基である式ＩＩの化合物：

を、以下の式のＲ^３−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：

と反応させる工程
または代替として
Ｂ）式ＩＩＩの化合物：

を、以下の式のＲ^３カルボノハロゲンでアシル化する工程

を含み、それらの工程の後、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を必要とする場合、それは、式Ｉの塩基性化合物を薬学的に許容可能な酸と反応させることにより、または任意の他の従来の手順により得られる。

本発明の化合物は立体異性体として存在してもよいことは理解される。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が本発明内に意図されることは理解され、好ましい実施形態は単一のジアステレオマーであり、より好ましい実施形態は単一の鏡像異性体である。

本発明の化合物は互変異性型として存在してもよいことは理解される。互変異性型が存在する場合、各々の形態およびそれらの混合物は本発明内に意図される。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、式Ｉの化合物の塩基性部分と共に存在する酸付加塩を含む。このような塩は、当業者に公知であるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００２に記載されている薬学的に許容可能な塩を含む。

薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製または他の薬学的に許容可能な塩の調製における中間体として機能し得るか、あるいは識別、特徴付けまたは精製に有用である。

本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ_５受容体の拮抗作用が示されているときはいつでも有用であると予想される。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、パーキンソン病およびパーキンソン病に関連する障害の治療に有用であると予想される。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病レボドパ（Ｌ−ドーパ）誘発性ジスキネジア（ＰＤ−ＬＩＤ）を含むジスキネジアの治療に有用であると予想される。

本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、哺乳動物などの温血動物を指し、ヒトを含む。ヒトが好ましい患者である。

当業者は、有効量の式Ｉの化合物を用いて、患者の現在示されている症状を治療することによりパーキンソン病に影響を与え得ることもまた認識している。したがって、「治療」および「治療している」という用語は、存在しているその障害および／または症状の進行を遅延、遮断、停止、抑制、または阻止し得る全てのプロセスを指すことを意図するが、全ての症状の全ての除去を必ずしも示さなくてもよい。

当業者は、有効量の式Ｉの化合物を用いて、将来の症状の危険性のある患者を治療することによりパーキンソン病に影響を与え得ることもまた認識しており、このような予防的治療を含むことも意図する。

本明細書で使用する場合、「有効量」の式Ｉの化合物という用語は、本明細書に記載されているパーキンソン病などの障害を治療するのに有効である用量を指す。当業者としての担当診断医は、従来技術を使用することにより、および類似の状況下で得た結果を観察することにより有効量を容易に決定できる。有効量の式Ｉの化合物の用量を決定する際に、限定されないが、投与される式Ｉの化合物、使用される場合、他の薬剤の同時投与、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康、パーキンソン病などの障害の関与または重症度の程度、個々の患者の反応、投与様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択される投薬計画、他の併用医薬の使用、および他の関連状況を含む、複数の要因が担当診断医により考慮される。

式Ｉの化合物は、疾患または病態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と併用して使用されてもよく、式Ｉの化合物は、パーキンソン病を含む疾患または病態について有用である。そのような他の薬物（複数も含む）は、通常使用される経路および量、したがって、式Ｉの化合物と同時にまたは連続して投与されてもよい。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬物を含む薬学的単位剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物はまた、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。別々に、または同じ薬剤中で投与される、式Ｉの化合物と組み合わされてもよいパーキンソン病の治療に有効な他の活性成分の例は、限定されないが、以下が挙げられる：
（ａ）レボドパ、メレボドパ、およびエチレボドパ（ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｐａ）などのドーパミン前駆体、
（ｂ）プラミペキソール、ロピノロール（ｒｏｐｉｎｏｒｏｌｅ）、アポモルフィン、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、およびペルゴリドを含むドーパミンアゴニスト、
（ｃ）セレギリンおよびラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）などのモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ Ｂ）阻害剤、
（ｄ）トルカポンおよびエンタカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、
（ｅ）ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、プロシクリジン、およびビペリデンを含む抗コリン剤、
（ｆ）アマンタジンなどのグルタミン酸（ＮＭＤＡ）遮断薬物、
（ｇ）イストラデフィリンおよびプレラデナントなどのアデノシンＡ２ａアンタゴニスト、
（ｈ）ピクロゾタンおよびパルドプルノックス（ｐａｒｄｏｐｒｕｎｏｘ）などの５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、または
（ｉ）アチパメゾールおよびフィパメゾール（ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ）などのアルファ２アンタゴニスト。

本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与されてもよく、その割合および性質は、選択される化合物の溶解度および安定性を含む化学特性、選択される投与経路、ならびに標準的な薬務により決定される。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、結晶化、高い安定性などの簡便さのために、それらの薬学的に許容可能な塩の形態で製剤化され、投与されてもよい。

したがって、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

製剤を調製する当業者は、選択される化合物の特定の特性、治療される障害または病態、障害または病態の段階、および他の関連状況に応じて適切な形態および投与様式を容易に選択できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照のこと）。

ヒトｍＧｌｕＲ_５およびｍＧｌｕＲ_１インビトロ機能アッセイ
Ｇｑタンパク質に共役するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性化により、細胞内カルシウム濃度の変化が生じる。この機能的反応は、カルシウム感受性色素を使用する動的アッセイおよびＦＬＩＰＲ（ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）として知られている標準的な技術を使用する蛍光イメージングプレートリーダーにおいて測定できる。

安定な細胞株調製およびアッセイ技術は、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ａ．Ｅ．ら（１９９５）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８８７−８９４から適用される。手短に述べると、組換えヒトｍＧｌｕ５ａおよびｍＧｌｕ１α受容体を発現するクローン細胞株を、ラットＥＡＡＴ１グルタミン酸輸送体を含有するＡＶ−１２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）内にトランスフェクトする。細胞を、インキュベータ中で３７℃にて、９５％の相対湿度および５％のＣＯ_２で、５％ウシ胎仔血清、１ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、０．７５ｍｇ／ｍｌのジェネティシン、および０．３ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢを補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で増殖させる。コンフルエントな培養を週２回継代した。

機能的アッセイに関して、細胞を、９６ウェル、ブラック／透明底、ポリ−Ｄ−リシンコーティングマイクロプレート中で１つのウェルにつき６５Ｋの密度にて選択抗生物質を欠く増殖培地中に播種し、実験前に１８〜２０時間インキュベートする。培地を除去した後、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したハンクス平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなるアッセイ緩衝液中で８μＭのＦｌｕｏ−３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、２５℃にて１．５時間、細胞に色素を付加する。化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、次いでアッセイ緩衝液中で一度希釈し、アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％になる。グルタミン酸アゴニストに関して、１１点用量反応曲線を生成する単一の追加のＦＬＩＰＲアッセイを、ＥＣ_９０反応を誘発するのに必要とされるアゴニストの量を推定するために各実験前に実施する。化合物のアンタゴニスト効果を、化合物の存在および非存在下でピーク蛍光反応をグルタミン酸アゴニストと比較することにより、１０点用量曲線においてＦＬＩＰＲ機器で定量する。具体的には、グルタミン酸塩の非存在下で測定した場合、基礎蛍光を補正した関連する蛍光単位において最大引く最小ピーク高さとして化合物の効果を測定する。全てのデータを、４パラメータロジスティック曲線フィッティングプログラム（ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）ｖ５．３．１．２２）を使用して相対ＩＣ_５０値として計算する。

上記のアッセイにおいて、本明細書に例示される化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ_５において７５０ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す。より具体的には、実施例１の化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ_５において測定して１８４ｎＭのＩＣ_５０を有する。これは、本発明の範囲内の化合物がｍＧｌｕＲ_５の有効なアンタゴニストであることを実証する。

特定の例示した化合物をヒトｍＧｌｕＲ_１において評価する。上記のアッセイにおいて、実施例１〜６、８、１１、２０および２２〜２８の化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ_１において６０００ｎＭより大きいＩＣ_５０を示す。より具体的には、実施例１の化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ_１において測定した１２，５００ｎＭより大きいＩＣ_５０を有する。これは、本発明の範囲内の化合物が、ｍＧｌｕＲ_１に対してｍＧｌｕＲ_５の選択的アンタゴニストであることを実証する。

本発明の化合物の抗パーキンソン病効果は、自発運動の動物モデルなどの当該技術分野において周知の手順を使用して実証できる。例えば、本発明の化合物は、Ｃ５７／ブラック６Ｊ雄性マウスにおいて基礎（習慣化）自発運動およびレセルピン誘発性無動症に対する効果を示す。

基礎（習慣化）自発運動
マウスの動きを追跡するための自動システムを使用して自発運動を測定する。マウスをチャンバに入れ、３０分間チャンバに馴化させる。この時間の間、それらは時間にわたって減少した運動を示す。本発明の化合物の投与後、動物の運動を馴化前のレベルに戻す。

より具体的には、自発運動ボックス［４０×４０×４０ｃｍの透明の活動領域］を、赤外線台の上に４つのグループで配置し、試験を暗所で実施する。自発運動を記録し、赤外線ビデオトラッキングを使用して測定する。８：３０と１７：００の時間の間の自発運動を記録する。一部の場合において、運動の測定として赤外線ビームブレークを使用するオープンフィールドを使用して自発運動を測定する。

マウスを無作為に治療群に割り当てる。各マウスを自発運動ボックスの１つに個々に入れる。各マウスについて５分ごとに動いた距離（ｃｍ）を記録する。その後の３０分間、探索行動を評価する。３０分後、記録を止め、１０ｍｌ／ｋｇの体積で試験化合物またはビヒクルをマウスにｐ．ｏ．投与する。全てのマウスに投与してから、自発運動の記録をさらに１２０分間、開始して、習慣化自発運動に対する治療効果を評価する。データをさらに解析するためにソフトウェア／コンピュータからスプレッドシートに転送する。統計的解析はＳｔａｔｉｓｔｉｃａ８．０使用して実施する。運動した全距離についてＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡを、因子間として治療群を用いて算出する。有意な治療効果（ｐ≦０．０５）を観察した場合、フィッシャーのＬＳＤまたはダネット検定のいずれかでｐｏｓｔ−ｈｏｃ解析を実施する。

上記のアッセイにおいて、以下の実施例の化合物は、用量反応性でマウスにおいて運動を促進する。これは、本発明の範囲内の化合物がパーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であることを実証する。

レセルピン誘発性無動症の反転
レセルピンは、カテコールアミン枯渇薬剤（ドーパミンおよびノルアドレナリンを枯渇する）であり、処置の１８〜２４時間後、マウスは運動不能症になり、自発運動の回数が低下する。レセルピン誘発性無動症は、１ｍｇ／ｋｇレセルピンｉ．ｐの単回投与の約１８〜２４時間後、自発運動に対する化合物の効果を測定することにより評価される。使用される機器は基礎自発運動に使用されるものと同じである（上記）。

マウスを無作為に治療群に割り当てる。各マウスを自発運動ボックスの１つに個々に入れる。移動した距離（ｃｍ）を各マウスについて５分ごとに記録する。その後３０分間、基礎およびレセルピン誘発性探索行動を評価する。３０分後、記録を止め、マウスに１０ｍｌ／ｋｇの量の試験化合物をｐ．ｏ．投与する。全てのマウスに投与してから、さらに１２０分間、自発運動の記録を開始して、無動症に対する治療の効果を評価する。データをさらに解析するためにソフトウェア／コンピュータからスプレッドシートに転送する。統計的解析はＳｔａｔｉｓｔｉｃａ８．０を使用して実施する。運動した全距離についてＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡを、因子間として治療群を用いて算出する。有意な治療効果（ｐ≦０．０５）を観察した場合、フィッシャーのＬＳＤまたはダネット検定のいずれかでｐｏｓｔ−ｈｏｃ解析を実施する。

上記のアッセイにおいて、以下の実施例の化合物は、用量反応性でマウスにおいてレセルピンの作用を反転させ、マウスの運動を復元する。これは、本発明の範囲内の化合物が、パーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であることを実証する。

ラットにおけるストレス誘発性異常高熱の減衰
異常高熱、中核体温の上昇は、ストレスに応答して多くの種において確実に実証されている一般的な現象であり、十分に特徴付けられた攻撃・逃避反応の要素である。ストレス誘発性異常高熱は臨床的抗不安剤により減衰され、化合物の抗不安作用を予測するために前臨床で広範に使用されている。

別の研究において、オスのＦｉｓｃｈｅｒ Ｆ−３４４ Ｓａｓｃｏラットに、１％カルボキシメチルセルロース、０．２５％ポリソルベート８０、０．０５％消泡剤（用量体積＝１ｍｌ／ｋｇ）からなるビヒクル中の０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与する。ｍＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストＭＴＥＰ（３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を品質管理として使用する。６０分の前処置後、中核ベースライン体温を測定し（Ｔ１、℃）、次いで１０分後、第２の体温測定を記録する（Ｔ２）。体温の変化（Ｔ２−Ｔ１）を、ストレス誘発性体温上昇反応と定義する。有効用量は、化合物がビヒクル反応と比較してストレス誘発性異常高熱の３５％低下を生じる用量であり、Ｔ３５用量と定義される。

上記のアッセイにおいて、実施例１の化合物は、Ｔ３５用量＝０．５５ｍｇ／ｋｇでストレス誘発性異常高熱の低下を生じる。実施例３の化合物は、Ｔ３５用量＝０／９３ｍｇ／ｋｇでストレス誘発性異常高熱の低下を生じる。これは、本発明の範囲内の化合物が不安症のインビボモデルにおいて有効であることを実証する。

マウス強制水泳
オスのＮＩＨ−Ｓｗｉｓｓマウス（２０〜２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、Ｐｏｒｓｏｌｔ ＲＤ，Ｌｅ Ｐｉｃｈｏｎ Ｍ，Ｊａｌｆｒｅ Ｍ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｎｅｗ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ．１９７７年４月２１日；２６６（５６０４）：７３０−２のものから改変した方法で使用する。２２〜２５℃の水で６ｃｍまで満たした透明なプラスチック円筒形（直径１０ｃｍ；高さ：２５ｃｍ）にマウスを６分間入れる。６分の試行で最後の４分間、不動性の時間を記録する。マウスが動かずに浮遊しているか、または水の上に頭を維持するのに必要な動きだけを行っている場合、不動とみなす。データを、０．０５にてアルファレベルセットを用いてｐｏｓｔ−ｈｏｃダネット検定により解析する。不動で過ごした時間を測定する。平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．は、ＡＮＯＶＡ、続いて統計的有意性について誤差率としてｐ＜０．０５セットを用いたダネット検定に従う。ＥＤ６０値は、用量効果曲線の線形部分から推定され、基礎不動性を６０％（０ｍｇ／ｋｇの化合物で１００％）まで減少するのに予測される用量を表す。不動性時間の最大減少は、以下の式を用いて任意の用量の化合物で生じる不動の最大減少を用いて算出される：
（１００−化合物による不動／ビヒクル制御下での不動）％

上記のアッセイにおいて、実施例１の化合物は、ＥＤ６０用量＝８．６ｍｇ／ｋｇで強制水泳不動の低下および５０．６％の不動の最大減少を生じる。これは、本発明の範囲内の化合物が鬱病のインビボモデルにおいて有用であることを実証する。

式Ｉの化合物は、構造的に類似した化合物を調製するための化学分野において公知のプロセスにより、または本明細書に記載される新規プロセスにより調製され得る。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および式Ｉの化合物を製造するための新規中間体を調製するプロセスは、本発明のさらなる特徴を提供し、他に明記しない限り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４などの置換基の意味が上記の通りである、以下の手順により例示される。

概して、式Ｉの化合物は、Ｘ^１が適切なカップリング基である式ＩＩの化合物から調製され得る（スキーム１）。特定の経路において、Ｘ^１がブロモなどのハロ基である式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中のリン酸カリウムなどの塩基およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのアミン配位子の存在下で、Ｒ^３−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートおよびヨウ化銅（Ｉ）などの適切な金属触媒と反応して、式Ｉの化合物を得る。適切な溶媒としては、１，４−ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。

代替として、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物により式ＩＩの化合物から調製され得る（スキーム１）。より具体的には、Ｘ^１がブロモなどのハロ基である式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中のリン酸カリウムなどの塩基およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのアミン配位子の存在下で、１−Ｐｇ−３−オキソピペラジン（式中、Ｐｇは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの適切なアミン保護基である）およびヨウ化銅（Ｉ）などの適切な金属触媒と反応して、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである式ＩＶの化合物を得る。適切な溶媒としては、１，４−ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。式ＩＶの化合物は、溶媒中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの適切な脱保護剤と反応して、式ＩＩＩの化合物を得る。適切な溶媒としては、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが挙げられる。式ＩＩＩの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｒ^３−カルボノクロリダートを含む溶媒中でアシル化されて、式Ｉの化合物を得る。適切な溶媒としてはジクロロメタンが挙げられる。

スキーム２において、式ＩＩの化合物は、Ｘ^２が適切な脱離基であり、Ｘ^１が以前に定義した式Ｖの化合物から調製され得る。より具体的には、Ｘ^２がフルオロなどのハロ基である式Ｖの化合物は、適切な塩基の存在下で、溶媒中でＲ^１ＣＨ_２ＯＨと反応されて、式ＩＩの化合物を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。

スキーム１と代替の経路において、式ＩＶの化合物は式Ｖの化合物から調製され得る（スキーム２）。より具体的には、Ｘ^１およびＸ^２が以前に定義した式Ｖの化合物は、溶媒中で、リン酸カリウムおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのアミン配位子などの適切な塩基の存在下で、１−Ｐｇ−３−オキソピペラジン（式中、Ｐｇは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの適切なアミン保護基である）およびヨウ化銅（Ｉ）などの適切な金属触媒と反応して、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである式ＶＩの化合物を得る。適切な溶媒としては、１，４−ジオキサンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。Ｘ^２がフルオロなどのハロ基である式ＶＩの化合物は、適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で、Ｒ^１ＣＨ_２ＯＨと反応して、式ＩＶの化合物を得る。適切な塩基としては、水素化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。Ｘ^１およびＸ^２が以前に定義した式Ｖの化合物は、調製例に記載されるように、または構造的に類似した化合物を生成するための化学分野において公知の手順により調製され得る。

以下の例示的な調製例および実施例において、以下の意味および略語が全体を通して使用される：ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲの場合、過重水素化［−ｄ_６］）；ＤＳＣ、示差走査熱量計；ＭＳ、質量スペクトル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ｍｉｎ、分；ｈ、時間；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ−質量分析；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；Ｅｔ_２Ｏ、ジエチルエーテル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭＴＢＥ、メチルｔ−ブチルエーテル；ＳＣＸ−２、陽イオン交換樹脂；ｍｐ、融点；ＮＭＲ、核磁気共鳴分光またはスペクトル；ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー；ＤＭＥＡ、ジメチルエチルアミン；およびＣＨＣｌ_３、クロロホルム。試薬は種々の商業的供給源から得た。溶媒は全体的に減圧下で除去した（蒸発させた）。一部の手順において、示した収率は、蒸発または濾過により単離される生成物についての代表的な粗収率であり、さらに精製せずに直接使用される。

調製例１
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ジメチルホルムアミド（２．５０Ｌ）中の６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｇ、１．８４ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５０７．６ｇ、３．６７ｍｏｌ）を加え、その後、ヨウ化メチル（１７１．６ｍＬ、２．７５ｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物を水（３０００ｍＬ）へ注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（３×１５００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水（４×１０００ｍＬ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を蒸発させて薄茶色油を得、この薄茶色油を静置して、結晶の先端に少量の流動性液体を含む透明無色の結晶を得る。液体をデカントし、捨てて、生成物を結晶固体（２５７．３ｇ、１．７１ｍｏｌ）として残す。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９３（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

調製例２
３−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ＤＣＭ（３．８６Ｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５７．３ｇ，１．７１ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２０．３ｇ、１．８０ｍｏｌ）を５回に分けて３０分にわたって加える。混合物を加熱または冷却することなく一晩攪拌し、次いでろ過し、約１Ｌまで濃縮する。これを、イソヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を蒸発させて、生成物をオフホワイト固体（３９１．３ｇ、１．７ｍｏｌ）として得る。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。

調製例３
３−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７．４ｇ、１．１９ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．４４Ｌ）をフラスコ中に入れ、ＤＭＦ（３０６ｍＬ）中の２−ピリジルメタノール（１４５．８ｇ、１．３４ｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって加える。フラスコを、室温を維持するのに必要なだけ冷却する。混合物を室温にて４０分間攪拌する。ＤＭＦ（３０６ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７０ｇ、７４２．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって加え、温度を２０から２５℃の間に維持する。混合物を２時間攪拌する。水（１．７Ｌ）を混合物にゆっくりと加え、必要なだけ冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（４×１．０Ｌ）で抽出する。合わせた抽出物を水（４×１．０Ｌ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色固体（２３５．１ｇ、０．７４ｍｏｌｅ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．０／３２０．０。

調製例４
３−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルメタノール（０．２１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加え、得られた反応混合物を１時間攪拌する。反応物を冷ブライン溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物をＥｔ_２Ｏ／ペンタンから結晶化により精製して、標題化合物（０．３００ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を橙赤色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８，３２０（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．７３（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，２Ｈ）。

以下の化合物を調製例４の方法に基本的に従って調製する。

調製例１３
エチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ピペラジノン（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．０９ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（５．９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を２時間攪拌する。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物をＥｔ_２Ｏで粉砕して標題化合物（５．０ｇ，２９．０５ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得る。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。

以下の化合物を調製例１３の方法に基本的に従って調製する。

調製例１７
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．２ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（７．８２ｇ、９１．０９ｍｍｏｌ）を加え、その後、酢酸銅（８．３６ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．６５ｇ、９１．０９ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（７．１１ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を５０℃で１５時間、攪拌し加熱する。混合物を室温まで冷却し、更に酢酸銅（４．１８ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．４１ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）を加え、その後、シクロプロピルボロン酸（１．９６ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）を加える。更に酢酸銅（１．５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１．４９ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加える場合、混合物を５０℃で更に１５時間、攪拌し加熱する。混合物を室温にて４日間攪拌し、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮して、緑色油を得、これを、ＤＣＭで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．０３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ＋１）。未反応６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンも回収する（３．０１２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７（Ｍ＋１）。

調製例１８
３−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（３８ｍＬ）中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５０６ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２６ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を５分にわたって、少量ずつ加えて、発熱反応（２８℃）を起こす。混合物を室温で１５分間攪拌し、更に水酸化ナトリウム（４６．１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．２０５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。攪拌を室温で３０分間続ける。更に水酸化ナトリウム（４６．１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．２０５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでブライン（約５００ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨＣｌ_３（約２×３００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得、これを、イソヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色粉末（２．３２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５／２５７（Ｍ＋１）。

調製例１９
３−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の３−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピリジンメタノール（１８８μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、その後、水素化ナトリウム（９７．６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物を室温にて５分間攪拌し、次いでブライン上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これをメタノール中で取り込み、ＳＣＸ−２イオン交換カラム上に注ぐ。これを３カラム量のＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を、すぐその後に１カラム量の７Ｍメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。次いで溶液を真空内で濃縮して、標題化合物を黄色油（０．２６３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４／３４６（Ｍ＋１）。

調製例２０
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

３−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．２１２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、反応チューブ中で窒素雰囲気下にてパージする。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３１ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、反応混合物を１００℃で２５時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、その後、純ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２７５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋１）。

調製例２１
１−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−２−オン、塩酸塩の合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．２７８ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を室温で加え、反応混合物を室温で６７時間攪拌する。溶媒を注意深くデカントし、残留物をＥｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨで粉砕する。再度溶媒をデカントし、残留物をＥｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨで更に粉砕する。得られた残留物を３時間真空内で乾燥させて、標題化合物（０．２１７ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）。

調製例２２
シクロブチルカルボノクロリダートの合成

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のシクロブタノール（５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．４ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１０．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃にて少量ずつ加える。反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌する。反応物を１０％の硫酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、標題化合物（４．１ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ）を無色粘性油として得て、出発アルコールと混合する。この物質を更なる精製をすることなく次の工程で使用する。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，１Ｈ）。

調製例２３
１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．００ｇ、１１０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（２２．８４ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、臭化エチル（１２．３６ｍＬ、１６５．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を７０℃で４時間加熱する。更に、臭化エチル（３．００ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃で一晩維持する。冷却後、更に炭酸カリウム（８．００ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）および臭化エチル（３．００ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で４時間加熱する。反応物を冷却し、ブライン（約５００ｍＬ）上に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約２×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、ヘキサン中の０〜７０％ＤＣＭで溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄黄色油（１６．３８ｇ、９９．７７ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋１）。

調製例２４
３−ブロモ−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．３８ｇ、９９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら１５℃まで冷却する。これに水酸化ナトリウム（４．３９ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９．５３ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）を５分にわたって少量ずつ加え、次いで、反応物を室温にて一晩攪拌する。反応物をブライン（約５００ｍＬ）上に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約２×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、茶色油を得る。これを、ヘキサン中で０〜６０％ＤＣＭで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄黄色油（２３．４ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３／２４５（Ｍ＋１）。

調製例２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

３−ブロモ−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３．００ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１１．７８ｇ、５８．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２．３６ｍＬ、２１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２４ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（第三、ｎ−水和物）（１２．４９ｇ、５８．８３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）を、攪拌しながら窒素雰囲気下で合わせ、一晩加熱して還流する。反応物を冷却し、ブライン（約５００ｍＬ）上に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約２×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色油を得る。これを、ヘキサン中の０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色油（２０．０３９ｇ、５５．２９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）。

調製例２６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−エチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）および２−ピリジンメタノール（１．６０ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、６０％水素化ナトリウム（０．６６２ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、１３５℃にて一晩加熱する。反応物を室温まで冷却し、更に６０％水素化ナトリウム（０．６６２ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩、室温にて攪拌する。反応物をブライン（約５００ｍＬ）上に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約２×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、茶色油を得る。これを、ＤＣＭ中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色泡状物（４．９５２ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）。

調製例２７
１−［１−エチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−２−オンの合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［１−エチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４．９５２ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４．１５ｍＬ、５４．８４ｍｍｏｌ）を２分にわたって加え、反応物を９０分間攪拌する。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ２イオン交換カラム上に注ぐ。これを、１カラム量のＭｅＯＨでフラッシュし、次いで生成物を、すぐその後に１カラム量の７Ｍメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。次いでこの溶液を真空内で濃縮して茶色油を得る。これを、ＥｔＯＡｃ中の０〜４０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色油（２．９８９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋１）。

調製例２８
５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドの合成

Ｅｔ_２Ｏ（１２０ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．００ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、３−クロロペルオキシ安息香酸（１１．０９ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分にわたって加え、反応物を３時間攪拌する。次いで反応物を５℃まで冷却し、濾過し、固体をＥｔ_２Ｏ（約１００ｍＬ）で洗浄する。これを真空内で乾燥させて、標題化合物を淡緑色結晶固体（４．３１７ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３（Ｍ＋１）。

以下の化合物を調製例２８の方法に基本的に従って調製する。

調製例３１
６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（４．３１７ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン（６．５４ｍＬ、３１．２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（５．４９ｍＬ、７０．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。３時間５℃で攪拌した後、２Ｍ塩酸溶液（８０ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を、温度を１０℃以下に維持しながら、滴下して加える。２時間後、２Ｍ塩酸溶液を、混合物がｐＨ７になるまで加える。反応物をブライン（約５００ｍＬ）に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約４×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、標題化合物を薄茶色固体（４．１５ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１／１７３（Ｍ＋１）。

以下の化合物を調製例３１の方法に基本的に従って調製する。

調製例３４
６−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．１５ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（６．７３ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヨウ化メチル（２．２７ｍＬ、３６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃まで２時間加熱する。反応物を冷却し、ブライン（約５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色固体を得る。これを、ヘキサン中の０〜５０％ＤＣＭで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体（１．２７４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５／１８７（Ｍ＋１）。

以下の化合物を調製例３４の方法に基本的に従って調製する。

調製例３７
５−フルオロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２７６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）および２−ピリジンメタノール（０．８００ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、６０％水素化ナトリウム（０．３３２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を室温で一晩攪拌する。次いで反応物を８０℃にて１時間加熱し、室温まで冷却し、更に６０％水素化ナトリウム（０．０９０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間攪拌後、さらに反応物を８０℃で３０分間加熱する。反応物を冷却し、ブライン（約５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄緑色油（１．４４５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１）。

以下の化合物を調製例３７の方法に基本的に従って調製する。

調製例４０
３−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

１５℃まで冷却したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム（０．１７１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７６１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分にわたって加える。１５分後、反応物をブライン（約５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を薄黄色固体（１．１９５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６／３３８（Ｍ＋１）。

以下の化合物を調製例４０の方法に基本的に従って調製する。

実施例１
エチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

エチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１６１．４ｇ、９３７．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７．６５ｇ、１４５．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（第三、ｎ−水和物）（２０５．１ｇ、９３７．２ｍｍｏｌ）を、ガラス反応器へ室温にて窒素下で入れる。１，４−ジオキサン（２．７３Ｌ）中の３−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１０ｇ、６６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２４．３４ｇ、２７０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃まで加熱し、２０時間攪拌する。更にヨウ化銅（Ｉ）（１０．０６ｇ、５２．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０．９５ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に２３時間攪拌する。反応混合物を、２３．６８ｇの３−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで出発して類似の手法により作製した、より小さなバッチと合わせる。混合物を室温まで冷却し、次いで水（４．２Ｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１．７Ｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、３％ｗ／ｗのアンモニア水溶液（３×４００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（２×２Ｌ）で洗浄し、次いでブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を合わせ、蒸発させ、エタノール（５２５ｍＬ）から再結晶化する。固体を乾燥させて、標題化合物（１２５．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１（ｔ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）．ＤＳＣ（開始）ｍｐ＝１４３．４２℃。

更に物質を、大量のＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーカラムをフラッシュし、適切な画分を蒸発させることで得る。エタノール（１００ｍＬ）から残留物を再結晶化して、更なるバッチの標題化合物（２６．２９ｇ、６４．２６ｍｍｏｌ）を得る。

エチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの代替合成
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−２−オン、塩酸塩（０．１０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルカルボノクロリダート（３５μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して加え、反応混合物を１．５時間攪拌する。反応物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅカードリッジ）上で精製して、非常に濃い淡黄色油を得、これを、Ｅｔ_２Ｏを加えて固体化する。この物質をＥｔ_２Ｏ中の粉砕し、濾過し、Ｅｔ_２Ｏで２回洗浄して、標題化合物（０．０６６ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を無色固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０（Ｍ＋１）。

実施例２
メチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジルメトキシ）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．２７１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４６７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間窒素で脱気し、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．０６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加える。反応容器を密封し、１００^°Ｃで１６時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨで溶出する中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をＥｔ_２Ｏ／ペンタン（１：１）で粉砕して、標題化合物（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）。

以下の化合物を実施例２の方法に基本的に従って調製する。

実施例１９
エチル４−［１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−シクロプロピル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２６３ｇ、７６５μｍｏｌ）、エチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５８ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３３．８μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（第三、ｎ−水和物）（０．１７９ｇ、８４１μｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、更にヨウ化銅（Ｉ）（０．１４５ｇ、７６５μｍｏｌ）、リン酸カリウム（第三、ｎ−水和物）（０．５３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１６５μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、その後、エチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加える。更に２４時間窒素下で１００℃にて加熱した後、混合物を真空内で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２イオン交換カラム上へ注ぐ。これを３カラム量のＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を、すぐその後に１カラム量の７Ｍメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。溶液を真空内で濃縮して、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．８９−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．５９−８．６１（ｍ，１Ｈ）。

実施例２０
２−フルオロエチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−２−オン，塩酸塩（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロエチルカルボノクロリダート（０．０７６ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して加え、反応混合物を３時間攪拌する。反応物を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の飽和溶液で０℃にてクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨで溶出する中性アルミナ上で精製し、これをＥｔ_２Ｏ中で粉砕して、標題化合物（０．０７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）。

以下の化合物を実施例２０の方法に基本的に従って調製する。

実施例２３
メチル４−［１−エチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−［１−エチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−２−オン（０．２００ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、クロロギ酸メチル（０．０５２ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加える。次いで反応物を一晩攪拌する。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ２イオン交換カラム上に注ぐ。これを１カラム量のＭｅＯＨでフラッシュし、次いで生成物をすぐその後に１カラム量の７Ｍメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。次いで溶液を真空内で濃縮して、標題化合物を橙色油（０．１６４３ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７（ｔ，３Ｈ）．３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｂｒ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．２７−４．３９（ｂｒ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。

以下の化合物を実施例２３の方法に基本的に従って調製する。

実施例２６
エチル４−［５−フルオロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成

３−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２３３ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１３１ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３１ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（第三、ｎ−水和物）（０．１６２ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を一緒に窒素雰囲気下で加え、攪拌しながら加熱して一晩還流する。更にヨウ化銅（Ｉ）（０．１２０ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１２０ｍＬ、１．０９９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応物を１０５℃に更に５時間維持する。反応物を冷却し、ブライン（約５０ｍＬ）上に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ_３（約３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ２イオン交換カラム上に注ぐ。これを１カラム量のＭｅＯＨでフラッシュし、次いで生成物をすぐその後に１カラム量の７Ｍメタノール性アンモニアでフラッシュして回収する。この溶液を真空内で濃縮して、茶色油を得る。これを、超臨界流体クロマトグラフィー（ＲＴ＝４．７分（ＵＶ）；ＳＦＣカラム：ベンゼンスルホンアミド２１．２ｍｍ×５００ｍｍ５μｍ；ＣＯ_２勾配：５．５分は１５〜３０％ＭｅＯＨｗ／０．２％ＤＭＥＡ、次いで５０％ＭｅＯＨまで傾斜させ、３．５分間維持；カラム温度：４０℃；流速：５０．０ｍｌ／分）により精製して、オレンジ色固体を得る。次いでこれを更にＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＴ＝４．６７分（ＵＶ）；ＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ ５μｍ；Ｈ_２Ｏｗ／０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３勾配：６．０分は９〜１００％ＡＣＮｗ／０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３、次いで３．０分間は１００％で維持；カラム温度：５０℃；流速：３．０ｍｌ／分）により精製して、標題化合物を白色固体（０．０６２１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３２（ｔ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．８４−３．８９（ｂｒ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。

以下の化合物を実施例２６の方法に基本的に従って調製する。

Claims (13)

1. 以下の式の化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、フルオロ、メチルまたはメトキシから選択される１つの基で任意に置換されるピリジニルであり、
   Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはシクロプロピルであり、
   Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、またはシクロブチルであり、
   Ｒ^４は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである）
   またはその薬学的に許容可能な塩。
2. Ｒ^１が、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、５−フルオロ−２−ピリジニル、５−メチル−２−ピリジニル、５−メトキシ−２−ピリジニル、３−メチル−２−ピリジニルまたは６−メチル−２−ピリジニルであり、
   Ｒ^２が、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
   Ｒ^３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、またはシクロブチルであり、
   Ｒ^４が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
3. Ｒ^１が２−ピリジニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｒ^２がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ^３がエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
6. Ｒ^４が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
7. エチル４−［１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
9. 有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、パーキンソン病を治療する方法。
10. 治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
11. パーキンソン病を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
12. パーキンソン病の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
13. １種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。