KR20130087027A - 3-치환-6-(피리디닐메톡시)-피롤로피리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 3-치환-6-(피리디닐메톡시)-피롤로피리딘 화합물, 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 파킨슨병을 치료하기 위하여 하기 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 I>

Description

3-치환-6-(피리디닐메톡시)-피롤로피리딘 화합물 {3-SUBSTITUTED-6-(PYRIDINYLMETHOXY)-PYRROLOPYRIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 특정 3-치환-6-(피리디닐메톡시)-피롤로피리딘 화합물, 특히 특정 3-옥소피페라지닐-6-(피리디닐메톡시)-피롤로피리딘 화합물, 그의 제약 조성물, 그의 사용 방법, 및 그의 제조 방법을 제공한다.
L-글루타메이트는 중추 신경계에서의 주요 흥분 신경전달물질이고 흥분성 아미노산으로 지칭된다. 글루타메이트 수용체는 2개의 주요 하위유형: 리간드-개폐형 이온-채널 이온성 수용체(ligand gated ion-channel ionotropic receptor), 및 G-단백질-커플링된 7개의-막관통-도메인 대사형(metabotropic) 수용체 (mGluR)로 구성된다. 대사형 족(family)은 8개의 구성원을 포함하고 서열 유사성, 신호 전달, 및 약리학을 기준으로 3개의 군으로 세분된다. 군 I 수용체 (mGluR1 및 mGluR5, 및 그의 스플라이스 변이체)는 이노시톨 포스페이트 가수분해에 양성으로 커플링되고 세포내 칼슘 신호를 생성한다. 군 II 수용체 (mGluR2 및 mGluR3) 및 군 III 수용체 (mGluR4, mGluR6, mGluR7, 및 mGluR8)는 아데닐릴 시클라제에 음성으로 커플링되고 아데닐릴 시클라제 활성을 간접적으로 억제함으로써 시클릭 AMP 수준을 조절한다. mGlu 수용체 하위유형은 중추신경계에서 독특한 발현 패턴을 갖고, 이는 새롭고 선택적인 작용제로 표적화될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Slassi, A. et. al, Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5, 897-911]을 참고하고, 당해 문헌에서 mGluR5 길항제는 파킨슨병이 있는 동물 모델에서 항파킨스제로서 유용한 것으로 기재되어 있다. 게다가, mGluR5 길항제는 불안, 취약 X 증후군, 알콜 자가-투여를 비롯한 물질 의존 및 금단이 있는 모델뿐만 아니라, 염증성 및 신경병증성 통증이 있는 모델에서 유용한 것으로 여겨진다.
미국 특허 출원 공보 US 2009/0197881은 특정 아자인돌 유도체 화합물을 프로스타글란딘 수용체 DP의 길항제로서 개시하고, 추가로 당해 화합물을 천식을 비롯한 알레르기성 질환을 치료하는데 유용한 것으로 개시한다.
본 발명의 화합물은 특히 mGluR2, mGluR3 및 mGluR4에 대한 선택성에 비해 군 I 대사형 수용체, 특히 mGluR5 수용체 (mGluR5)의 선택적 길항제이다. 놀랍게도, 군 I 대사형 수용체 내에서, 본 발명의 화합물은 mGluR1에 비해 mGluR5에 대해 선택적이다. 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체와 관련된 상태, 예컨대 파킨슨병, 통증, 물질 의존 및 금단, 범불안장애를 비롯한 불안, 주요 우울장애를 비롯한 우울증뿐만 아니라, 범주요 우울장애 동반질환 범불안장애를 비롯한 우울증 동반질환 불안 (혼재성 불안 우울증 장애)의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 mGluR5의 길항제이고, 그와 같이, 상기 논의된 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨지는 신규 화합물을 제공한다. 그러한 신규 화합물은 부작용을 수반하지 않고 상기 수용체와 관련된 상태의 안전하고 효과적인 치료에 대한 필요성을 해결할 수 있었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 임의로 치환된 피리디닐이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고;
R3은 C1-C3 알킬, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 시클로부틸이고;
R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다.
추가로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 파킨슨병 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 우울증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법을 제공한다.
용어 "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 쇄를 지칭하고 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필을 포함한다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
R1이 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-플루오로-2-피리디닐, 5-메틸-2-피리디닐, 5-메톡시-2-피리디닐, 3-메틸-2-피리디닐 또는 6-메틸-2-피리디닐이고;
R2가 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이고;
R3이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 시클로부틸이고;
R4가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1이 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-플루오로-2-피리디닐, 5-메틸-2-피리디닐, 5-메톡시-2-피리디닐, 3-메틸-2-피리디닐 또는 6-메틸-2-피리디닐인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R2가 메틸, 에틸 또는 시클로프로필인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R3이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 시클로부틸인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R1이 2-피리디닐인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R2가 메틸인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R3이 에틸인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 R4가 수소인 것이다.
특정한 화학식 I의 화합물은 에틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 실시양태는
A) 하기 화학식 II의 화합물
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서, X1은 할로기임)
을 화학식
Figure pct00003
의 R3-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트와 반응시키거나, 별법으로
B) 하기 화학식 III의 화합물
<화학식 III>
Figure pct00004
을 화학식
Figure pct00005
의 R3 카르보노할로겐으로 아실화시키고,
그 후, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 필요로 할 경우, 화학식 I의 염기성 화합물을 약리학상 허용되는 산과 반응시키거나 임의의 다른 통상적인 절차에 의해 그를 수득하는 것을 포함하는,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물이 본 발명 내에서 고려되지만, 바람직한 실시양태는 단일 부분입체이성질체이고, 더 바람직한 실시양태는 단일 거울상이성질체이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 호변이성질체가 존재하는 경우, 그의 각각의 형태 및 혼합물은 본 발명에서 고려된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 염기성 부분과 함께 존재하는 산 부가염을 포함한다. 그러한 염은 당업자에게 공지되어 있으며 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002]에 열거되어 있는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염 이외에, 다른 염이 본 발명에 포함된다. 이는 화합물의 정제에서 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 역할을 할 수 있거나, 동정, 특성화 또는 정제에 유용하다.
본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체의 길항작용이 지시되는 경우마다 유용할 것으로 기대된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 파킨슨병 및 파킨슨병과 관련된 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 파킨슨병 레보도파 (L-도파) 유도된 운동장애 (PD-LID)를 비롯한 운동장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 온혈 동물, 예컨대 포유류를 지칭하고 인간을 포함한다. 인간은 바람직한 환자이다.
또한, 당업자는 유효량의 화학식 I의 화합물을 사용하여 환자의 현재 나타나는 증상을 치료함으로써 파킨슨병에 영향을 미칠 수 있는 것으로 인식된다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 현존 장애 및/또는 그의 증상의 진행을 저속화, 중단, 정지, 제어, 또는 중지할 수 있는 모든 과정을 지칭하고자 하는 것이나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 지시하는 것은 아니다.
또한, 당업자는 유효량의 화학식 I의 화합물을 사용하여 미래의 증상의 위험이 있는 환자를 치료함으로써 파킨슨병에 영향을 미칠 수 있고 그러한 예방적 치료를 포함하고자 하는 것으로 인식된다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 용어 "유효량"은 장애, 예컨대 본원에 기재된 파킨슨병을 치료하는데 유효한 투여량인 양을 지칭한다. 당업자로서 주치 진단의는 통상적인 기술을 사용하고 유사한 상황하에 수득된 결과를 관찰함으로써 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 유효량, 화학식 I의 화합물의 용량을 결정하는데 있어서, 투여될 화학식 I의 화합물; 사용될 경우, 다른 작용제의 공동-투여; 포유류의 종; 그의 크기, 연령, 및 전체적인 건강; 장애, 예컨대 파킨슨병의 관여도 또는 중증도; 개별 환자의 응답; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용 특성; 선택된 용법; 다른 병용약의 사용; 및 다른 관련 상황을 비롯한 다수의 인자가 주치 진단의에 의해 고려되지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 파킨슨병을 비롯한 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 병용될 수 있다. 그러한 다른 약물(들)은, 따라서 흔히 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 경우, 화학식 I의 화합물 이외에 그러한 다른 약물을 함유하는 제약 단위 투여 형태가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은, 화학식 I의 화합물 이외에, 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는 파킨슨병의 치료에 유효한 다른 활성 성분의 예는, 별도로 투여되든 또는 동일한 제약으로 투여되든, 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
(a) 도파민 전구체, 예컨대 레보도파; 멜레보도파, 및 에틸레보도파;
(b) 프라미펙솔, 로피노롤, 아포모르핀, 로티고틴, 브로모크립틴, 카베르골린, 및 페르골리드를 비롯한 도파민 효능제;
(c) 모노아민 옥시다제 B (MAOB) 억제제, 예컨대 셀레길린 및 라사길린;
(d) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 톨카폰 및 엔타카폰;
(e) 벤즈트로핀, 트리헥시페니딜, 프로시클리딘, 및 비페리덴을 비롯한 항콜린제;
(f) 글루타메이트 (NMDA) 차단 약물, 예컨대 아만타딘;
(g) 아데노신 A2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린 및 프레라데난트;
(h) 5-HT1a 길항제, 예컨대 피클로조탄 및 파르도프루녹스; 또는
(i) 알파 2 길항제, 예컨대 아티파메졸 및 피파메졸.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물, 즉 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 형태로 투여될 수 있고, 그의 분율 및 성질은 선택된 화합물의 안정성을 비롯한 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로, 및 표준 약무에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은, 그 자체가 유효하지만, 결정화의 편의, 증가된 용해도 등을 위해, 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 제제화되고 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제제를 제조하는 당업자는 선택된 화합물의 특정한 특성, 치료될 장애 또는 상태, 장애 또는 상태의 단계, 및 다른 관련 상황에 따라 적당한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, Editor, 21st Edition., Lippincott, Williams & Wilkins, 2006] 참조).
시험관내 기능 분석에서 인간 mGluR5 및 mGluR1
Gq 단백질에 커플링된 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 활성화는 세포내 칼슘 농도를 변화시킨다. 이러한 기능적 반응은 칼슘-민감성 염료 및 FLIPR (MDS 어낼리티컬 테크놀로지스(Analytical Technologies), 캘리포니아주 서니베일)로서 공지된 표준 기술을 사용하는 형광 영상화 플레이트 판독기를 사용하여 동태 검사(kinetic assay)에서 측정될 수 있다.
안정한 세포주 제조 및 검정 기법을 문헌 [Kingston, A. E., et. al. (1995) Neuropharmacology 34: 887-894]으로부터 적합화하였다. 간단히, 재조합 인간 mGlu5a 및 mGlu1α 수용체 발현 클론 세포주를 래트 EAAT1 글루타메이트 수송체를 함유하는 AV-12 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection), 버지니아주 머내서스)에 형질감염시켰다. 세포는 95% 상대 습도 및 5% CO2를 갖는 인큐베이터에서 37℃에서 5% 소 태아 혈청, 1 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 10 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), 0.75 mg/ml 제네티신, 및 0.3 mg/ml 히그로마이신 B로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM; 인비트로겐(Invitrogen), 캘리포니아주 칼즈배드)에서 성장시켰다. 융합성(confluent) 배양물을 격주로 통과시켰다.
기능 검정용으로, 세포를 선택 항생물질이 결여된 성장 배지 중에서 웰당 65K의 밀도로 96-웰, 블랙/투명한(clear) 기저부, 폴리-D-리신 코팅된 마이크로플레이트에 시딩하고 실험 이전에 18 내지 20시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거한 후, 25℃에서 1.5시간 동안 20 mM HEPES로 보충된 행크스 평형 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution) (인비트로겐)으로 이루어진 검정 완충제 중 8 μM 플루오(Fluo)-3 (인비트로겐)으로 세포에 염료-로딩하였다. 화합물을 연속적으로 DMSO에 희석한 다음 검정 완충제 내로 1회 희석하고; 검정 중 최종 DMSO 농도는 0.625%이었다. 효능제 글루타메이트에 관한 11-점 용량 반응 곡선을 생성하는 단일-첨가 FLIPR 검정을 각각의 실험 이전에 수행하여 EC90 반응을 유도하는데 필요한 효능제의 양을 평가하였다. 화합물의 존재 및 부재하에 효능제 글루타메이트에 대해 피크 형광 반응을 비교함으로써 화합물의 길항제 효과를 10-점 용량 곡선으로 FLIPR 기기에서 정량화하였다. 구체적으로, 화합물 효과를 글루타메이트의 부재하에 측정된 바와 같이 기초(basal) 형광에 대해 교정된 상대 형광 단위에서 최대 마이너스 최소 피크 높이로서 측정하였다. 모든 데이터는 4-파라미터 로지스틱 곡선 피팅(fitting) 프로그램 (액티버티베이스(ActivityBase)? v5.3.1.22)을 사용하여 상대 IC50 값으로서 계산하였다.
상기 검정에서, 본원에 예시된 화합물은 인간 mGluR5에서 750 nM 미만의 IC50을 나타냈다. 더 구체적으로, 실시예 1의 화합물은 인간 mGluR5에서 측정된 184 nM의 IC50을 갖는다. 이는 본 발명의 범주 내의 화합물이 mGluR5의 강력한 길항제임을 입증하는 것이다.
예시된 특정 화합물은 인간 mGLuR1에서 평가되었다. 상기 검정에서, 실시예 1 내지 6, 8, 11, 20 및 22 내지 28의 화합물은 인간 mGLuR1에서 6000 nM 초과의 IC50을 나타냈다. 더 구체적으로, 실시예 1의 화합물은 인간 mGLuR1에서 측정된 12,500 nM 초과의 IC50을 갖는다. 이는 본 발명의 범주 내의 화합물이 mGLuR1에 비해 mGluR5의 선택적 길항제임을 입증하는 것이다.
본 발명의 화합물의 항-파킨슨 효과는 본 기술분야에 주지된 절차, 예컨대 자발 운동(locomotor activity)의 동물 모델을 사용하여 결정될 수 있었다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 C57/블랙 6J 수컷 마우스에서 기초 (습관화된) 자발 운동 및 레세르핀-유도된 운동 불능에 대해 효과를 나타냈다.
기초 (습관화된) 자발 운동
자발 운동은 자동화 시스템을 사용하여 마우스에서의 움직임을 추적하여 측정하였다. 마우스를 챔버에 위치시키고 30분 동안 챔버에 습관을 들였다. 이 시간 동안 이들은 시간 경과에 따라 운동 능력이 감소되는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물의 투여 이후, 동물 움직임은 사전-습관화 수준으로 회복되었다.
더 구체적으로, 자발 운동 박스 [40x40x40cm 투명한 아레나(arena)]를 적외선 테이블 위에 위치시킨 4개의 군으로 두고 어둠 속에서 시험을 수행하였다. 자발 운동을 기록하고 적외선 비디오 추적을 사용하여 측정하였다. 자발 운동을 시각 8:30 내지 17:00 시간에서 기록하였다. 일부 경우에서 움직임의 척도로서 적외선 빔 브레이크(break)를 사용하는 오픈 필드(open field)를 사용하여 자발 운동을 측정하였다.
마우스를 무작위로 처리군으로 배정하였다. 각각의 마우스를 자발 운동 박스 중 하나에 개별적으로 위치시켰다. 움직인 거리 (cm)를 각각의 마우스에 대해 5분마다 기록하였다. 탐색적 거동을 그 다음 30분 동안 평가하였다. 30분 후 기록을 중지하고 마우스에게 10 ml/kg의 부피로 시험 화합물 또는 비히클을 사용하여 경구 투여하였다. 일단 모든 마우스에게 투여한 후, 자발 운동 기록을 추가의 120분 동안 시작하여 습관화된 자발 운동에 대해 처리가 미치는 영향을 평가하였다. 추가 분석을 위해 데이터를 소프트웨어/컴퓨터에서 스프레드시트로 전환시켰다. 스태티스티카(Statistica) 8.0을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 움직인 전체 거리에 대한 일원분산분석(one way ANOVA)을 사이의 인자(between factor)로서 처리군과 함께 계산하였다. 유의한 처리 효과 (p≤0.05)가 관찰된 경우 이어서 사후 분석(post-hoc analysis), 피셔(Fishers') LSD 또는 던넷(Dunnetts') 시험을 수행하였다.
상기 검정에서, 하기 실시예 화합물은 용량 반응성 방식으로 마우스에서의 움직임을 용이하게 하였다. 이는 본 발명의 범위 내의 화합물이 파킨슨병의 생체내 모델에서 효과적임을 입증하는 것이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
레세르핀-유도된 운동 불능의 반전.
레세르핀은 카테콜아민 고갈성 작용제(depleting agent) (도파민 및 노르아드레날린을 고갈시킴)이고 처리 18 내지 24시간 후 마우스는 운동 불능이 되고 자발 운동 계수(count)를 감소시켰다. 단일 용량의 1 mg/kg 레세르핀을 복강내 투여한 후 대략 18 내지 24시간 자발 운동에 화합물이 미치는 영향을 측정함으로써 레세르핀-유도된 운동 불능을 평가하였다. 사용된 장비는 (상기) 기초 자발 운동에 대해 사용된 것과 동일하였다.
마우스를 무작위로 처리군으로 배정하였다. 각각의 마우스를 자발 운동 박스 중 하나에 개별적으로 위치시켰다. 움직인 거리 (cm)를 각각의 마우스에 대해 5분마다 기록하였다. 기초 및 레세르핀-유도된 탐색적 거동을 그 다음 30분 동안 평가하였다. 30분 후 기록을 중지하고 마우스에게 10 ml/kg의 용적으로 시험 화합물을 사용하여 경구 투여하였다. 일단 모든 마우스에게 투여한 후 자발 운동 기록을 추가의 120분 동안 시작하여 운동 불능에 대해 처리가 미치는 영향을 평가하였다. 추가 분석을 위해 데이터를 소프트웨어/컴퓨터에서 스프레드시트로 전환시켰다. 스태티스티카 8.0을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 움직인 전체 거리에 대한 일원분산분석을 사이의 인자로서 처리군과 함께 계산하였다. 유의한 처리 효과 (p≤0.05)가 관찰된 경우 이어서 사후 분석, 피셔 LSD 또는 던넷 시험을 수행하였다.
상기 검정에서, 하기 실시예 화합물은 용량 반응성 방식으로 레세르핀의 효과를 반전시키고 마우스에서의 움직임을 회복시켰다. 이는 본 발명의 범위 내의 화합물이 파킨슨병의 생체내 모델에서 효과적임을 입증하는 것이다.
Figure pct00008
래트에서 스트레스-유도된 이상고열의 감쇠.
이상고열, 중핵(core) 체온의 상승은, 스트레스에 반응하여 다수의 종에서 신뢰할 만하게 입증된 일반적인 현상이고, 이는 잘 특성화된 투쟁 도주 반응의 구성요소이다. 스트레스-유도된 이상고열은 임상 신경안정제에 의해 감쇠되며 임상 전에 널리 사용되어 화합물의 항불안 효능을 예측한다.
별도의 연구로, 수컷 피셔 F-344 사스코(Sasco) 래트에게 1% 카르복시메틸셀룰로스, 0.25% 폴리소르베이트80, 0.05% 소포제 (용량 용적 = 1 ml/kg)로 이루어진 비히클 중 0.3, 1, 3, 또는 10 mg/kg의 시험 화합물을 경구 투여하였다. mGluR5 수용체 길항제 MTEP (3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4일)에티닐]피리딘) (10 mg/kg, PO)를 품질 대조군(quality control)으로서 사용하였다. 60분 사전처리 기간 후, 중핵 기초적 체온을 측정 (T1, 섭씨로서)한 다음 10분 후 제2 체온 측정을 기록하였다 (T2). 체온의 변화 (T2 마이너스 T1)를 스트레스-유도된 이상고열 반응으로서 정의하였다. 유효 용량은, 화합물이 비히클 반응에 비해 스트레스-유도된 이상고열에서 35% 감소를 초래하는 용량이고, T35 용량으로서 정의하였다.
상기 검정에서, 실시예 1의 화합물은 T35 용량 = 0.55 mg/kg으로 스트레스-유도된 이상고열의 감소를 초래하였다. 실시예 3의 화합물은 T35 용량 = 0.93 mg/kg으로 스트레스-유도된 이상고열의 감소를 초래하였다. 이는 본 발명의 범위 내의 화합물이 불안의 생체내 모델에서 효과적임을 입증하는 것이다.
마우스 강요된 수영.
수컷, NIH-스위스 마우스 (20 내지 25 g, 하를란 스프라그-다울리(Harlan Sprague-Dawley), 인디애나주 인디애나폴리스)를 문헌 [Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977 Apr 21;266(5604):730-2]의 것으로부터 변형시킨 방법으로 사용하였다. 마우스를 22 내지 25℃ 물로 6 cm까지 채워진 투명한 플라스틱 실린더 (직경 10 cm; 높이: 25 cm)에 6분 동안 위치시켰다. 부동성의 지속을 6분 시험의 최후 4분 동안 기록하였다. 마우스는 움직임 없이 부유하거나 물 위로 그 머리를 유지하는데 필수적인 그러한 움직임만을 행하는 경우 부동성인 것으로 간주되었다. 0.05로 설정된 알파 수준으로 사후 던넷 시험에 의해 데이터를 분석하였다. 부동하는데 소요된 시간을 측정하였다. 평균 ＋ S.E.M.을 통계 유의성에 관한 오차율로서 설정된 p<0.05로 분산분석, 이어서 던넷 시험에 적용시켰다. ED60 값은 용량-효과 곡선의 선형 부분에서 추정되었고 기초 부동성 (0 mg/kg 화합물에서 100%)을 60%까지 저하시키는 것으로 예측되는 용량을 나타내는 것이다. 임의의 용량의 화합물에서 초래된 부동성의 최대 저하를 사용하여 부동성 시간의 최대 저하를 다음의 식으로 계산하였다: (100-화합물을 사용한 부동성/비히클 대조군하의 부동성)%.
상기 검정에서, 실시예 1의 화합물은 ED60 용량 = 8.6 mg/kg으로 강요된 수영 부동성의 감소 및 50.6%의 부동성의 최대 저하를 초래하였다. 이는 본 발명의 범위 내의 화합물이 우울증의 생체내 모델에서 유용함을 입증하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 구조상 유사 화합물의 제조에 대해 화학 기술분야에 공지된 방법으로 또는 본원에 기재된 신규한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 신규한 중간체는 본 발명의 추가의 특징을 제공하고, 하기 절차에 의해 예시되며, 여기서 달리 명시되지 않는 한, 치환기, 예컨대 R1, R2, R3, 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 (여기서 X1은 적합한 커플링기임)로부터 제조될 수 있다 (반응식 1). 특정한 경로에서, 화학식 II의 화합물 (여기서 X1은 할로기, 예컨대 브로모임)을 적합한 용매 중 염기, 예컨대 인산칼륨 및 아민 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌 디아민의 존재하에 R3-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 및 적합한 금속 촉매, 예컨대 아이오딘화구리(I)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 적합한 용매에는 1,4-디옥산 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물을 통해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 1). 더 구체적으로, 화학식 II의 화합물 (여기서 X1은 할로기, 예컨대 브로모임)을 적합한 용매 중 염기, 예컨대 인산칼륨 및 아민 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌 디아민의 존재하에 1-Pg-3-옥소피페라진 (여기서 Pg는 적합한 아민 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐임) 및 적합한 금속 촉매, 예컨대 아이오딘화구리(I)와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 (여기서 Pg는 tert-부틸옥시카르보닐임)을 수득한다. 적합한 용매에는 1,4-디옥산 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 화학식 IV의 화합물을 용매 중 적합한 탈보호제, 예컨대 염화수소 또는 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득한다. 적합한 용매에는 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트가 포함된다. 화학식 III의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 R3-카르보노클로리데이트로 용매 중에서 아실화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 적합한 용매에는 디클로로메탄이 포함된다.
<반응식 1>
Figure pct00010
반응식 2에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물 (여기서 X2는 적합한 이탈기이고 X1은 이전에 정의됨)로부터 제조될 수 있다. 더 구체적으로, 화학식 V의 화합물 (여기서 X2는 할로기, 예컨대 플루오로임)을 적합한 염기의 존재하에 용매 중에서 R1CH2OH와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다. 적합한 염기에는 수소화나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드가 포함된다. 적합한 용매에는 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
반응식 1에 대안적인 경로에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 2). 더 구체적으로, 화학식 V의 화합물 (여기서 X1 및 X2는 이전에 정의됨)을 용매 중 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨 및 아민 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌 디아민의 존재하에 1-Pg-3-옥소피페라진 (여기서 Pg는 적합한 아민 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐임) 및 적합한 금속 촉매, 예컨대 아이오딘화구리(I)와 반응시켜 화학식 VI의 화합물 (여기서 Pg는 tert-부틸옥시카르보닐임)을 수득한다. 적합한 용매에는 1,4-디옥산 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 화학식 VI의 화합물 (여기서 X2는 할로기, 예컨대 플루오로임)을 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 R1CH2OH와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 적합한 염기에는 수소화나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드가 포함된다. 적합한 용매에는 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 화학식 V의 화합물 (여기서 X1 및 X2는 이전에 정의됨)은 제조에 기재된 바와 같이 또는 구조상 유사 화합물의 제조에 대해 화학 기술분야에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00011
하기 실례적 제조 및 실시예에서, 하기 의미 및 기호가 전체에 사용된다: DMSO, 디메틸 술폭시드 (NMR에 관한 경우 과중수소화 [-d6]); DSC, 시차 주사 열량측정법; MS, 질량 스펙트럼; EtOAc, 에틸 아세테이트; THF, 테트라히드로푸란; min, 분; h, 시간; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; LCMS, HPLC-질량 분석; GC, 기체 크로마토그래피; DMF, 디메틸포름아미드; Et2O, 디에틸에테르; DCM, 디클로로메탄; MeOH, 메탄올; MTBE, 메틸 t-부틸 에테르; SCX-2, 양이온 교환 수지; mp, 융점; NMR, 핵 자기 공명 분광학 또는 스펙트럼; SFC, 초임계 액체 크로마토그래피; DMEA, 디메틸에틸아민; 및 CHCl3, 클로로포름. 시약은 다양한 상업적 공급원으로부터 얻었다. 용매는 일반적으로 감압하에 제거하였다 (증발시킴). 일부 절차에서 명시된 수율은 생성물의 대표적 조 수율이고 이는 증발 또는 여과에 의해 단리되고 추가 정제 없이 직접 사용되었다.
제조 1
6-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00012
디메틸포름아미드 (2.50 L) 중 6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (250 g, 1.84 mol)의 용액에 탄산칼륨 (507.6 g; 3.67 mol), 이어서 메틸 요오다이드 (171.6 mL, 2.75 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3000 mL)에 붓고 Et2O (3 x 1500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 물 (4 x 1000 mL), 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 오일을 수득하고 이를, 방치시, 투명한 무색 결정을, 결정의 최상부에 약간 유동성인 액체와 함께 수득하였다. 액체를 경사해 내고 폐기하여 생성물을 결정성 고체 (257.3 g, 1.71 mol)로서 수득하였다.
Figure pct00013
제조 2
3-브로모-6-플루오로-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00014
DCM (3.86 L) 중 6-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (257.3 g, 1.71 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (320.3 g; 1.80 mol)를 5회 분량으로 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 가열 또는 밤새 냉각 없이 교반한 다음, 여과하고 약 1L로 농축시켰다. 이를 이소헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 생성물을 회백색 고체 (391.3 g, 1.7 mol)로서 수득하였다.
Figure pct00015
제조 3
3-브로모-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00016
칼륨 tert-부톡시드 (137.4 g; 1.19 mol) 및 DMF (1.44 L)를 플라스크에 도입하고, DMF (306 mL) 중 2-피리딜메탄올 (145.8 g, 1.34 mol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 필요에 따라 플라스크를 냉각시켜 실온을 유지하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. DMF (306 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘 (170 g, 742.2 mmol)의 용액을 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 (1.7 L)을 혼합물에 서서히 첨가하고, 필요에 따라 냉각시킨 후, EtOAc (4 x 1.0 L)로 추출하였다. 합해진 추출물을 물 (4 x 1.0 L), 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물을 황색 고체 (235.1 g, 0.74 mol)로서 수득하였다. MS (m/z): 318.0/320.0.
제조 4
3-브로모-1-메틸-6-(피리딘-4일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00017
DMF (5.0 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.4 g, 1.74 mmol) 및 피리딘-4일메탄올 (0.21 g, 1.93 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.05 g, 2.11 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉 염수 용액으로 켄칭하고 EtOAc (4x100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O/펜탄으로부터 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.300 g, 0.942 mmol)을 다홍색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 318, 320 (M+1).
Figure pct00018
하기 화합물을 본질적으로 제조 4의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
제조 13
에틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00022
DCM (15 mL) 중 2-피페라지논 (5.0 g, 50.0 mmol) 및 트리에틸아민 (11.09 g, 110.0 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (5.9 g, 55.0 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화시키고 표제 화합물 (5.0 g, 29.05 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00023
하기 화합물을 본질적으로 제조 13의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00024
제조 17
1-시클로프로필-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00025
건조 DCM (250 mL) 중 6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6.2 g, 45.55 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (7.82 g, 91.09 mmol), 이어서 아세트산제2구리 (8.36 g, 45.55 mmol), 탄산나트륨 (9.65 g, 91.09 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (7.11 g, 45.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가의 아세트산제2구리 (4.18 g, 22.77 mmol) 및 탄산나트륨 (2.41 g, 22.77 mmol), 이어서 시클로프로필보론산 (1.96 g, 22.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 추가의 아세트산제2구리 (1.5 g, 8.25 mmol) 및 시클로프로필보론산 (1.49 g, 17.34 mmol)을 첨가할 때 50℃에서 추가의 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl에 붓고, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 진공 중에 농축시켜 그린 오일을 수득하고, 이를 DCM으로 용리하는, 실리카에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.03 g, 11.52 mmol)을 수득하였다. MS (m/z): 177 (M+1). 또한, 미반응 6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.012 g, 22.1 mmol)을 회수하였다. MS (m/z): 137 (M+1).
제조 18
3-브로모-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00026
DMF (38 mL) 중 1-시클로프로필-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.03 g, 11.52 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.506 g, 12.67 mmol), 이어서 N-브로모숙신이미드 (2.26 g, 12.67 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하여, 발열 반응 (28℃)을 생성시켰다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 추가의 수산화나트륨 (46.1 mg, 1.15 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.205 g, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 추가의 수산화나트륨 (46.1 mg, 1.15 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.205 g, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 염수 (약 500 mL)에 붓고 CHCl3 (약 2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 이소헥산 중 0 내지 100% DCM으로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (2.32g, 9.10 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 255/257 (M+1).
제조 19
3-브로모-1-시클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00027
디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 3-브로모-1-시클로프로필-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.249 g, 0.98 mmol)의 용액에 2-피리딘메탄올 (188 μL, 1.95 mmol), 이어서 수소화나트륨 (97.6 mg, 2.44 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 염수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 메탄올에 용해시키고 SCX-2 이온-교환 칼럼에 부었다. 이를 3회의 칼럼 용적의 MeOH로 세척한 다음, 7 M 메탄올성 암모니아로 후속 1회 칼럼 용적의 플러시로 생성물을 수집하였다. 그 다음 용액을 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (0.263 g, 0.76 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 344/346 (M+1).
제조 20
tert-부틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00028
3-브로모-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.226 g, 0.71 mmol), tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.20 g, 1 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.027 g, 0.142 mmol) 및 인산칼륨 (0.212 g, 1 mmol)의 혼합물을 반응 튜브에서 질소 분위기하에 퍼징하였다. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (0.031 mL, 0.288 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 25시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (1:1), 이어서 순수한(neat) EtOAc로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.275 g, 0.629 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 438 (M+1).
제조 21
1-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]피페라진-2-온, 히드로클로라이드의 합성.
Figure pct00029
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.278 g, 0.653 mmol)의 용액에 실온에서 EtOAc (6 mL) 중 염화수소의 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 67시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 조심스럽게 경사해 내고 잔류물을 Et2O /MeOH로 연화시켰다. 용매를 다시 경사해 내고 잔류물을 Et2O /MeOH로 추가로 연화시켰다. 생성된 잔류물을 3시간 동안 진공 중에 건조시켜 표제 화합물 (0.217 g, 0.580 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 338(M+1).
제조 22
시클로부틸 카르보노클로리데이트의 합성.
Figure pct00030
DCM (30 mL) 중 시클로부탄올 (5.0 g, 69.4 mmol) 및 피리딘 (5.4 g, 69.4 mmol)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (10.2 g, 34.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10%의 황산 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고 DCM (5x 100 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켜 표제 화합물 (4.1 g, 30.47 mmol)을 출발 알콜로 오염된 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 당해 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00031
제조 23
1-에틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00032
질소 분위기하에, DMF (100 mL) 중 6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15.00 g, 110.19 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (22.84 g, 165.3 mmol), 이어서 에틸 브로마이드 (12.36 mL, 165.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 추가의 에틸 브로마이드 (3.00 mL, 27.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 70℃에서 밤새 유지하였다. 냉각 후 추가의 탄산칼륨 (8.00 g, 57.9 mmol) 및 에틸 브로마이드 (3.00 mL, 27.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 염수 (약 500 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 2 x 300 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 헥산 중 0 내지 70% DCM으로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (16.38 g, 99.77 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 165 (M+1).
제조 24
3-브로모-1-에틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00033
DMF (300 mL) 중 1-에틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (16.38 g, 99.77 mmol)의 용액을 교반하면서 15℃로 냉각시켰다. 여기에 수산화나트륨 (4.39 g, 109.7 mmol), 이어서 N-브로모숙신이미드 (19.53 g, 109.7 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수 (약 500 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 2 x 300 mL)로 추출하였다. 합해진 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 헥산 중 0 내지 60% DCM으로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (23.4 g, 96.4 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 243/245 (M+1).
제조 25
tert-부틸 4-(1-에틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00034
3-브로모-1-에틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (13.00 g, 53.48 mmol), tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (11.78 g, 58.83 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (2.36 mL, 21.93 mmol), 아이오딘화구리(I) (2.24 g, 11.77 mmol), 인산칼륨 (삼염기성, n-수화물) (12.49 g, 58.83 mmol), 및 1,4-디옥산 (250 mL)을 질소 분위기하에 교반하면서 합하고 밤새 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 염수 (약 500 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 2 x 300 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이를 헥산 중 0 내지 90% EtOAc로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (20.039 g, 55.29 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 363 (M+1).
제조 26
tert-부틸 4-[1-에틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00035
질소 분위기하에, 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(1-에틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 13.80 mmol) 및 2-피리딘 메탄올 (1.60 mL, 16.56 mmol)의 교반 용액에, 60% 수소화나트륨 (0.662 g, 16.56 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 135℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 추가의 60% 수소화나트륨 (0.662 g, 16.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수 (약 500 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 2 x 300 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 DCM 중 0 내지 80% EtOAc로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 발포체 (4.952 g, 10.97 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 452 (M+1).
제조 27
1-[1-에틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]피페라진-2-온의 합성.
Figure pct00036
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-[1-에틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (4.952 g, 10.97 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (4.15 mL, 54.84 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하고 반응물을 90분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고 SCX2 이온-교환 칼럼에 부었다. 이를 1회 칼럼 용적의 MeOH로 플러싱한 다음, 7 M 메탄올성 암모니아의 후속 1회 칼럼 용적의 플러시로 생성물을 수집하였다. 그 다음 당해 용액을 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc 중 0 내지 40% MeOH로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (2.989 g, 8.51 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 352 (M+1).
제조 28
5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드의 합성.
Figure pct00037
질소 분위기하에, Et2O (120 mL) 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.00 g, 36.73 mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (11.09 g, 64.28 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 5℃로 냉각시키고, 여과하고 고체를 Et2O (약 100 mL)로 세척하였다. 이를 진공 중에 건조시켜 표제 화합물을 담록색 결정성 고체 (4.317 g, 28.38 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 153 (M+1).
하기 화합물을 본질적으로 제조 28의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00038
제조 31
6-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00039
THF (150 mL) 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드 (4.317 g, 28.38 mmol)의 교반 용액에 헥사메틸디실라잔 (6.54 mL, 31.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (5.49 mL, 70.94 mmol)를 적가하였다. 5℃에서 3시간 동안 교반 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 2M 수산화나트륨 (80 mL, 0.16 mol)을 적가하였다. 2시간 후, 2M 염산 용액을 혼합물이 pH 7이 될 때까지 첨가하였다. 반응물을 염수 (약 500 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 4 x 300 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (4.15 g, 24.33 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 171/173 (M+1).
하기 화합물을 본질적으로 제조 31의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00040
제조 34
6-클로로-5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00041
질소 분위기하에, DMF (50 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.15 g, 24.33 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.73 g, 48.66 mmol), 이어서 메틸 요오다이드 (2.27 mL, 36.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 염수 (약 50 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 2 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 이를 헥산 중 0 내지 50% DCM으로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (1.274 g, 6.90 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 185/187 (M+1).
하기 화합물을 본질적으로 제조 34의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00042
제조 37
5-플루오로-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00043
질소 분위기하에, 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.276 g, 6.91 mmol) 및 2-피리딘 메탄올 (0.800 mL, 8.29 mmol)의 교반 용액에 60% 수소화나트륨 (0.332 g, 8.29 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 추가의 60% 수소화나트륨 (0.090 g, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 반응물을 30분 동안 80℃에서 추가로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 염수 (약 50 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 2 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 헥산 중 0 내지 80% EtOAc로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담록색 오일 (1.445 g, 5.62 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 258 (M+1).
하기 화합물을 본질적으로 제조 37의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00044
제조 40
3-브로모-5-플루오로-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성.
Figure pct00045
질소 분위기하에, 15℃로 냉각시킨, DMF (30 mL) 중 5-플루오로-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.00 g, 3.89 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 (0.171 g, 4.28 mmol), 이어서 N-브로모숙신이미드 (0.761 g, 4.28 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 염수 (약 50 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 2 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (1.195 g, 3.55 mmol)로서 수득하였다. MS (m/z): 336/338 (M+1).
하기 화합물을 본질적으로 제조 40의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00046
실시예 1
에틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00047
에틸 3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트 (161.4 g, 937.2 mmol), 아이오딘화구리(I) (27.65 g, 145.20 mmol) 및 인산칼륨 (삼염기성, n-수화물) (205.1 g, 937.2 mmol)을 질소하에 실온에서 유리 반응기에 도입하였다. 1,4-디옥산 (2.73 L) 중 3-브로모-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (210 g, 660.0 mmol)의 용액, 이어서 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (24.34 g; 270.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 추가의 아이오딘화구리(I) (10.06 g, 52.80 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (10.95 g, 105.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가의 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23.68 g의 3-브로모-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 출발하여 유사한 방식으로 만들어진 더 작은 배치와 합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (4.2 L)에 붓고 EtOAc (3 x 1.7 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 3% w/w 수성 암모니아 (3 x 400 mL), 이어서 물 (2 x 2 L), 이어서 염수 (600 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 50 내지 100% EtOAC로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시키고 에탄올 (525 mL)로부터 재결정화하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (125.6 g, 0.3 mol)을 수득하였다.
Figure pct00048
대량의 EtOAc를 사용하여 크로마토그래피 칼럼을 플러싱하고 적절한 분획을 증발시켜 추가의 물질을 수득하였다. 잔류물을 에탄올 (100 mL)로부터 재결정하여 표제 화합물 (26.29 g, 64.26 mmol)의 추가의 배치를 수득하였다.
에틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 대안적 합성.
DCM (1.5 mL) 중 1-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]피페라진-2-온, 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.267 mmol) 및 트리에틸아민 (160 μL, 1.148 mmol)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (35 μL, 0.366 mmol)를 실온에서 적가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 분리 후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리하는, 실리카겔 (10 g 이솔루트(Isolute) 카트리지) 상에서 정제하여, 매우 농후한 담황색 오일을 수득하고, Et2O를 첨가시 고화하였다. 물질을 Et2O 중에 연화시키고, 여과해 내고 Et2O로 2회 세척하여, 표제 화합물 (0.066 g, 0.161 mmol)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) 410 (M+1).
실시예 2
메틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00049
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-브로모-1-메틸-6-(2-피리딜메톡시)피롤로[2,3-b]피리딘 (0.5 g, 1.57 mmol)의 용액에 메틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.271 g, 1.88 mmol) 및 인산칼륨 (0.467 g, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기한 다음, 아이오딘화구리(I) (0.060 g, 0.31 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.055 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 1% MeOH로 용리하는, 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 Et2O/펜탄 (1:1)으로 연화시키고 표제 화합물 (0.5 g, 1.26 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
하기 화합물을 본질적으로 실시예 2의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 19
에틸 4-[1-시클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00057
DMF (10 mL) 중 3-브로모-1-시클로프로필-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.263 g, 765 μmol), 에틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.158 g, 0.918 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (33.8 μL, 0.313 mmol), 아이오딘화구리(I) (32 mg, 168 μmol), 인산칼륨 (삼염기성, n-수화물) (0.179 g, 841 μmol)의 혼합물을 15시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가의 아이오딘화구리(I) (0.145 g, 765 μmol), 인산칼륨 (삼염기성, n-수화물) (0.536 g, 2.52 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (165 μL, 1.53 mmol), 이어서 에틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.132 g, 0.765 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 질소하에 24시간 동안 추가로 가열한 후, 혼합물을 진공 중에 농축시키고, MeOH로 희석하고 SCX-2 이온-교환 칼럼에 부었다. 이를 3회 칼럼 용적의 MeOH로 세척한 다음 7 M 메탄올성 암모니아의 후속 1회 칼럼 용적의 플러시로 생성물을 수집하였다. 용액을 진공 중에 농축시키고 이소헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (40 mg, 0.09 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 20
2-플루오로에틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00059
DCM (15 mL) 중 1-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]피페라진-2-온, 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.121 g, 1.20 mmol)의 용액에 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (0.076 g, 0.602 mmol)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 중탄산나트륨 (20 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고 DCM (3x 50 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 1% MeOH로 용리하는, 중성 알루미나 상에서 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 Et2O 중에 연화시켜, 표제 화합물 (0.07 g, 0.164 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
하기 화합물을 본질적으로 실시예 20의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00061
실시예 23
메틸 4-[1-에틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00062
DCM (10 mL) 중 1-[1-에틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]피페라진-2-온 (0.200 g, 0.569 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.095 mL, 0.683 mmol), 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.052 mL, 0.683 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, SCX2 이온-교환 칼럼에 부었다. 이를 1회 칼럼 용적의 MeOH로 플러싱한 다음, 7 M 메탄올성 암모니아의 후속 1회 칼럼 용적의 플러시로 생성물을 수집하였다. 그 다음 용액을 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (0.1643 g, 0.401 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00063
하기 화합물을 본질적으로 실시예 23의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00064
실시예 26
에틸 4-[5-플루오로-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00065
3-브로모-5-플루오로-1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.233 g, 0.693 mmol), 3-옥소-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.131 g, 0.762 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.031 mL, 0.284 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.029 g, 0.152 mmol), 인산칼륨 (삼염기성, n-수화물) (0.162 g, 0.762 mmol), 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 질소 분위기하에 함께 첨가하고, 교반하면서 밤새 환류로 가열하였다. 그 다음 추가의 아이오딘화구리(I) (0.120 g, 0.630 mmol) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.120 mL, 1.099 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가의 5시간 동안 105℃에서 유지하였다. 반응물을 냉각시키고, 염수 (약 50 mL)에 붓고 생성물을 CHCl3 (약 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 MeOH로 희석하고, SCX2 이온-교환 칼럼에 부었다. 이를 1회 칼럼 용적의 MeOH로 플러싱한 다음, 7 M 메탄올성 암모니아의 후속 1회 칼럼 용적의 플러시로 생성물을 수집하였다. 그 다음 용액을 진공 중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 초임계 액체 크로마토그래피 (RT = 4.7분 (UV); SFC 칼럼: 벤젠술폰아미드 21.2 mm x 500 mm 5μm; CO2 구배: 5.5분 내에 15 내지 30% MeOH w/0.2% DMEA 및 그 다음 50% MeOH로 증가시키고 3.5분 동안 유지함; 칼럼 온도: 40℃; 유량: 50.0 ml/분)에 의해 정제하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 그 다음 이를 HPLC 크로마토그래피 (RT = 4.67분 (UV); LC 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) C18 100 mm x 30 mm 5μm; H2O w/0.2% NH4HCO3 구배: 6.0분 내에 9 내지 100% ACN w/0.2% NH4HCO3, 그 다음 100%에서 3.0분 동안 유지함; 칼럼 온도: 50℃; 유량: 3.0 ml/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.0621 g, 0.145 mmol)로 수득하였다.
Figure pct00066
하기 화합물을 본질적으로 실시예 26의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00067

Claims (13)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    R1은 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 임의로 치환된 피리디닐이고;
    R2는 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고;
    R3은 C1-C3 알킬, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 시클로부틸이고;
    R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-플루오로-2-피리디닐, 5-메틸-2-피리디닐, 5-메톡시-2-피리디닐, 3-메틸-2-피리디닐 또는 6-메틸-2-피리디닐이고;
    R2가 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이고;
    R3이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 시클로부틸이고;
    R4가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 2-피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 에틸 4-[1-메틸-6-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
  10. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 파킨슨병 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제8항에 있어서, 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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