EA021781B1

EA021781B1 - 3-замещенные 6-(пиридинилметокси)пирролопиридиновые соединения

Info

Publication number: EA021781B1
Application number: EA201390619A
Authority: EA
Inventors: Карлос Ламас-Петейра; Саймон Джеймс Ричардс; Селма Сапмаз; Магнус Вильгельм Уолтер
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2010-12-02
Filing date: 2011-11-17
Publication date: 2015-08-31
Also published as: EP2646437B1; WO2012074769A1; JP2013544836A; CA2819840A1; EA201390619A1; EP2646437A1; KR20130087027A; US20130225602A1; JP5837938B2; ES2523282T3; KR101547407B1; AU2011337041A1; CN103228656B; CN103228656A; MX2013006185A; BR112013012494A2; CA2819840C; US8778946B2; AU2011337041B2

Abstract

В настоящем изобретении предложены некоторые 3-замещенные 6-(пиридинилметокси)пирролопиридиновые соединения, в частности соединения формулы I, и их фармацевтические композиции. Также в настоящем изобретении предложены способы применения соединения формулы I для лечения болезни Паркинсона.

Description

В настоящем изобретении предложены некоторые 3-замещенные 6-(пиридинилметокси)пирролопиридиновые соединения, в частности некоторые 3-оксопиперазинил-6-(пиридинилметокси)пирролопиридиновые соединения, их фармацевтические композиции, способы их применения и способы их получения.

Ь-Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе и относится к возбуждающим аминокислотам. Глутаматные рецепторы состоят из двух основных подтипов: лиганд-управляемые ионотропные рецепторы, сопряженные с ионными каналами, и О-белоксопряженные метаботропные рецепторы с семью трансмембранными доменами (шО1иКя). Метаботропное семейство включает восемь представителей и подразделяется на три группы на основе сходства последовательностей, передачи сигнала и фармакологии. Рецепторы группы I (тО1иК.1 и тО1иК₅, а также их сплайс-варианты) при связывании активируют гидролиз инозитолфосфата и выработку внутриклеточных кальциевых сигналов. Рецепторы группы II (тО1иК₂ и тО1иК₃) и рецепторы группы III (тО1иК₄, тО1иК₆, тО1иК₇ и тО1иК₈) при связывании подавляют аденилатциклазу и регулируют содержание циклического АМФ (аденозинмонофосфата) путем непрямого ингибирования активности аденилилциклазы. Указанные подтипы рецепторов тО1и обладают уникальными характеристиками экспрессии в центральной нервной системе, на которую можно направленно воздействовать с применением новых и селективных агентов (см., например, 31а881 А. е! а1., Сиггеп! Τορίεδ ΐη МеФета1 Сйет181гу (2005), 5, 897-911, где описаны антагонисты тО1иК₅, подходящие для применения в качестве противопаркинсонического средства на животной модели болезни Паркинсона). Кроме того, как полагают, антагонисты тО1иК₅ подходят для применения в моделях беспокойства, синдрома ломкой Х-хромосомы, наркотической зависимости и абстиненции, в том числе алкоголизма, а также в моделях воспалительной и нейропатической боли.

В публикации заявки на патент США 2009/0197881 предложены некоторые азаиндольные производные соединений в качестве антагонистов рецептора простагландина ЭР, а также соединения, подходящие для применения для лечения аллергических заболеваний, включая астму.

Соединения согласно настоящему изобретению являются селективными антагонистами метаботропных рецепторов группы I, в частности рецептора тО1иК₅ (тО1иК₅), особенно в отношении селективности по сравнению с тО1иК₂, тО1иК₃ и тС1иР₄. Неожиданным образом, в группе I метаботропных рецепторов соединения согласно настоящему изобретению являются селективными в отношении тО1иК₅по сравнению с тО1иК₁. Полагают, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения для лечения состояний, связанных с рецепторами тО1иК₅, таких как болезнь Паркинсона, боль, зависимость от психоактивных веществ и абстиненция, беспокойство, в том числе генерализованное тревожное расстройство, депрессия, в том числе большое депрессивное расстройство, а также беспокойство с сопутствующей депрессией (смешанное расстройство депрессии и беспокойства), в том числе генерализованное тревожное расстройство с сопутствующим большим депрессивным расстройством.

В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые являются антагонистами тО1иК₅ и, следовательно, как полагают, подходят для применения для лечения расстройств, обсуждаемых выше. Такие новые соединения могли бы удовлетворить потребность в безопасных и эффективных способах лечения состояний, связанных с описанными выше рецепторами, не вызывающих побочных эффектов.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемле-

метила или метокси;

К² представляет собой С₁-С₃алкил или циклопропил;

К³ представляет собой С₁-С₃алкил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил или циклобутил и

К⁴ представляет собой водород, фтор, хлор или метил.

Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит один или более других терапевтических агентов.

Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически

- 1 021781 приемлемая соль для применения для лечения болезни Паркинсона.

Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.

Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения депрессии.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Термин Сх-Сзалкил относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до трех атомов углерода, и включает метил, этил, п-пропил и изопропил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение, где

К¹ представляет собой 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 5-фтор-2-пиридинил, 5-метил-2пиридинил, 5-метокси-2-пиридинил, 3-метил-2-пиридинил или 6-метил-2-пиридинил;

К² представляет собой метил, этил или циклопропил;

К³ представляет собой метил, этил, п-пропил, изопропил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил или циклобутил и

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где К¹ представляет собой 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 5-фтор-2-пиридинил, 5метил-2-пиридинил, 5-метокси-2-пиридинил, 3-метил-2-пиридинил или 6-метил-2-пиридинил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где К² представляет собой метил, этил или циклопропил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где К³ представляет собой метил, этил, п-пропил, изопропил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил или циклобутил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где К⁴ представляет собой водород, фтор, хлор или метил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где представляет собой 2-пиридинил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где К² представляет собой метил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где К³ представляет собой этил.

Конкретное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, где К⁴ представляет собой водород.

Конкретное соединение формулы I представляет собой этил-4-[1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.

Один из вариантов реализации согласно настоящему изобретению включает способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, включающий

А) взаимодействие соединения формулы II, где Х¹ представляет собой галогеновую группу

с К³-3-оксопиперазин-1-карбоксилатом формулы

или альтернативно

- 2 021781

В) ацилирование соединения формулы III н

N

О

III с К³-галогенидом углерода формулы о

йа1о

,з где в случае, когда требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, ее получают путем взаимодействия основного соединения формулы I с физиологически приемлемой кислотой или при помощи других традиционных способов.

Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров. Хотя в рамках настоящего изобретения рассматриваются все энантиомеры, диастереомеры и их смеси, предпочтительными вариантами реализации являются индивидуальные диастереомеры, а более предпочтительными вариантами реализации являются индивидуальные энантиомеры.

Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах. Если существуют таутомерные формы, в настоящем изобретении рассматривается каждая форма и их смеси.

Термин фармацевтически приемлемая соль включает соль присоединения кислоты, которая существует в сопряжении с основной частью соединения формулы I. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли (см. перечисленные в НапйЬоок о£ РИагтасеиПса! ЗаНз: Ргорегйез, Зе1есйоп апй Изе, Р.Н. З1аЫ апй С.С. ШегтЩИ (Ейз.), Ш|1еу-УСН, №\ν Уогк, 2002, которые известны специалистам в данной области техники).

В дополнение к фармацевтически приемлемым солям в объем изобретения включены и другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений или при получении других фармацевтически приемлемых солей или могут подходить для применения для идентификации, исследования или очистки.

Полагают, что соединение согласно настоящему изобретению подходит для всех случаев, когда показано применение антагониста рецептора тС1иК₅. В одном из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению предположительно будет подходить для применения для лечения болезни Паркинсона или расстройств, связанных с болезнью Паркинсона. В частности, соединение согласно настоящему изобретению предположительно подходит для применения для лечения дискинезии, в том числе дискинезии, вызванной леводопа (Ь-йора), применяемой для лечения болезни Паркинсона (РЭ-ЬГО).

Согласно настоящему описанию термин пациент относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, и включает человека. Человек является предпочтительным пациентом.

Специалист в данной области техники может оказывать влияние на болезнь Паркинсона путем лечения пациента с выраженными симптомами при помощи эффективного количества соединения формулы I. Таким образом, термины лечение и лечить относятся ко всем действиям, которые способны замедлять, прерывать, блокировать, контролировать или останавливать развитие существующего расстройства и/или его симптомов, но не обязательно обозначают полное устранение всех симптомов.

Специалист в данной области техники может оказывать влияние на болезнь Паркинсона путем лечения пациента, находящегося в зоне риска будущего развития симптомов, при помощи эффективного количества соединения формулы I, что включает профилактическое лечение.

Согласно настоящему описанию термин эффективное количество соединения формулы I относится к количеству, т.е. дозировке, которое является эффективным для лечения расстройства, такого как указанная в настоящем описании болезнь Паркинсона. Лечащий врач, являющийся специалистом в данной области техники, способен легко определять эффективное количество при помощи стандартных способов и изучения результатов, полученных в аналогичных условиях. При определении эффективного количества, т.е. дозы соединения формулы I, лечащий врач учитывает ряд факторов, включая, но, не ограничиваясь ими, вводимое соединение формулы I; если применяются, другие совместно вводимые агенты; вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; степень поражения или тяжести расстройства, такого как болезнь Паркинсона; ответную реакцию у данного пациента; способ введения; характеристики биодоступности вводимого лекарственного средства; выбранный режим дозирования; применение других сопутствующих лекарственных средств и другие соответствующие условия.

Соединение формулы I можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, ко- 3 021781 торые применяют для лечения/профилактики/подавления или облегчения заболеваний или состояний, в том числе болезни Паркинсона, для которых соединения формулы I являются подходящими для применения. Указанные другие лекарственные средства можно вводить обычно применяемым способом и в обычно применяемом количестве одновременно или последовательно с соединением формулы I. В случае одновременного применения соединения формулы I с одним или более другими лекарственными средствами предпочтительной является фармацевтическая лекарственная форма, содержащая указанные лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые также содержат один или более других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I. Примеры других активных ингредиентов, эффективных при лечении болезни Паркинсона, которые можно комбинировать с соединением формулы I и вводить или отдельно, или в той же лекарственной форме, включают, но не ограничиваются ими:

(a) предшественники дофамина, такие как леводопа; мелеводопа и этилеводопа;

(b) агонисты дофамина, в том числе прамипексол, ропинирол, апоморфин, ротиготин, бромокриптин, каберголин и перголид;

(c) ингибиторы монаминоксидазы Б (МАО-Б), такие как селегилин и разагилин;

(й) ингибиторы катехин-О-метилтрансферазы (КОМТ), такие как толкапон и энтакапон;

(е) антихолинергические агенты, в том числе бензтропин, тригексифенидил, проциклидин и бипериден;

(ί) лекарственные средства, блокирующие глутаматные рецепторы (ΝΜΌΆ (Ν-метил-Э-аспартат)), такие как амантадин;

(д) антагонисты аденозина А2а рецептора, такие как истрадефиллин и преладенант;

(П) антагонисты 5-НТ1а, такие как пиклозотан и пардопрунокс; или (ί) альфа-2-антагонисты, такие как атипамезол и фипамезол.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в виде фармацевтической композиции, т.е. в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, пропорции и свойства которых определяются растворимостью и химическими свойствами, в том числе стабильностью, выбранного соединения, выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практикой. Соединения согласно настоящему изобретению, обладающие самостоятельно эффективностью, можно получать и вводить в виде их фармацевтически приемлемых солей для удобства кристаллизации, повышенной растворимости и т.п.

Таким образом, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Специалист в области приготовления композиций способен легко выбрать надлежащую форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояний, подлежащих лечению, стадии расстройства или состояния, а также других соответствующих условий (см., например, Кеш1п§1ои: ТПе §шеисе апй Ртасйсе οί РПагтасу, Ό.Β. Тгоу, Еййот, 2151 Еййюп., Ырршсой, Аййашк & АПкиъ. 2006).

Функциональные исследования рецепторов шС1иР₅ и шС1иР₁ человека ίη уйго

Активация рецепторов, связанных с О-белком (ОРСР5), которые связаны с Оц-белками, приводит к изменению внутриклеточной концентрации кальция. Данный функциональный ответ можно измерить при помощи кинетического анализа с применением кальций-чувствительных красителей и спектрофотометра для чтения планшетов для визуализации флуоресценции с применением стандартного способа, известного как РЫРР (ΜΌδ Апа1уйса1 Тесйпо1од1е8, δиηηуνа1е, СА).

Стабильный состав клеточной линии и способы исследования брали из КшдкОоп А.Е. е! а1. (1995) №игорйагтасо1оду 34: 887-894. Вкратце, клональные клеточные линии, экспрессирующие рекомбинантные рецепторы тО1и5а и тО1и1а человека, трансфицировали в АУ-12 клетки (Атепсап Туре СиЙите Со11ес!юп, Мапа55а5, УА), содержащие крысиный глутаматный транспортер ЕААТ1. Клетки выращивали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ДМЕМ; Шуйтодеп, СатПЬай, СА), с добавлением 5% фетальной бычьей сыворотки, 1 мМ Ь-глутамина, 1 мМ пирувата натрия, 10 мМ ГЭПЭС (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), 0,75 мг/мл генетицина и 0,3 мг/мл гигромицина Б при 37°С в инкубаторе с 95% относительной влажностью и 5% СО₂. Конфлюэнтные культуры пассажировали раз в две недели.

Для функциональных исследований клетки высеивали в питательной среде с недостаточным количеством антибиотиков с плотностью 65 тыс. на лунку в 96-луночные, черные с прозрачным дном, покрытые поли-Э-лизином микропланшеты и инкубировали в течение 18-20 ч до начала эксперимента. После удаления среды клетки вводили 8 мкМ Р1ио-3 (ЧпуПгодеп) в буфере для исследований, состоящем из сбалансированного солевого раствора Хенкса (Шуйтодеп), с добавлением 20 мМ ГЭПЭС в течение 1,5 ч при 25°С. Соединения серийно разбавляли в ДМСО (диметилсульфоксид), а затем однократно разбавляли в буфере для исследований; конечная концентрация ДМСО в исследовании составляла 0,625%. Для оценки количества агониста, необходимого для индуцирования ЕС₉₀ ответа, перед каждым экспериментом проводили исследование на РЬГРР с однократным добавлением с получением 11-точечной кривой зависимо- 4 021781 сти доза-эффект для агониста глутамата. Действие антагонистов соединений количественно оценивали при помощи РЫРК прибора по 10-точечным кривым доза-эффект путем сравнения пиков флуоресцентных ответов на агониста глутамата в присутствии и в отсутствие соединения. В частности, действие соединения измеряли как разницу между высотой максимального и минимального пиков в относительных единицах флуоресценции с поправкой на базальную флуоресценцию, измеренную в отсутствие глутамата. Все данные рассчитывали в виде относительных значений 1С₅₀ с применением программного обеспечения для построения четырехпараметрических логистических кривых (ЛеДуйуВаке® ν5.3.1.22).

В описанном выше исследовании соединения, приведенные в качестве примера, демонстрировали значения 1С₅₀ менее 750 нМ для рецептора шО1иК₅ человека. В частности, соединение из примера 1 обладает 1С₅₀, равным 184 нМ, измеренным для рецептора шО1иК₅ человека. Это показывает, что соединения, входящие в объем настоящего изобретения, являются сильными антагонистами рецептора шО1иК₅.

Некоторые соединения, приведенные в качестве примера, оценивали для рецептора шО1иК1. В описанном выше исследовании соединения из примеров 1-6, 8, 11, 20 и 22-28 демонстрировали значения 1С₅₀более 6000 нМ, для рецептора шО1иК1 человека. В частности, соединение из примера 1 обладает 1С₅₀ более 12,500 нМ, измеренным для рецептора шО1иК1 человека. Это показывает, что соединения, входящие в объем настоящего изобретения, являются селективными антагонистами рецептора шО1иК₅ по сравнению с рецептором шС1иР|.

Антипаркинсоническое действие соединений согласно настоящему изобретению можно определять при помощи способов, хорошо известных в данной области техники, таких как животные модели двигательной активности. Например, соединения согласно настоящему изобретению демонстрировали влияние на спонтанную (приобретенную) двигательную активность и на акинезию, вызванную резерпином, у С57/черных 61 самцов мышей.

Спонтанная (приобретенная) двигательная активность

Двигательную активность измеряли при помощи автоматизированной системы отслеживания движения мышей. Мышей помещали в камеры и позволяли привыкнуть к камерам в течение 30 мин. В течение данного времени они демонстрировали снижение передвижений с течением времени. После введения соединения согласно настоящему изобретению движения животных вернулись на уровни, соответствующие первоначальным.

В частности, боксы для определения двигательной активности [40 х 40 х 40 см с гладкой поверхностью] размещали группами по 4 бокса в инфракрасные камеры и проводили исследование без доступа света. Двигательную активность записывали и измеряли при помощи инфракрасного видеослежения. Двигательную активность записывали между 8:30 и 17:00 ч. В некоторых случаях двигательную активность измеряли при помощи открытых областей, которые используют прерывание инфракрасных лучей в качестве оценки движения.

Мышей случайным образом распределяли по экспериментальным группам. Каждую мышь индивидуально помещали в один из боксов для определения двигательной активности. Для каждой мыши записывали пройденную за 5 мин дистанцию (см). Исследовательское поведение оценивали по следующим 30 мин. После 30 мин запись останавливали и мышам перорально вводили исследуемое соединение или носитель в объеме 10 мл/кг. После дозирования всем мышам двигательную активность записывали в течение дополнительных 120 мин для оценки влияния лечения на приобретенную двигательную активность. Данные при помощи программного обеспечения/компьютеров переносили в электронные таблицы для дальнейшего исследования. Статистическое исследование проводили при помощи §1аЙ8Йса 8.0. Проводили однофакторный анализ ΑΝΟνΑ ОБЩЕЙ пройденной дистанции, где в качестве переменного фактора рассматривали исследуемую группу. Если наблюдали значительное действие, вызванное лечением (р < 0,05), то проводили последующий анализ, например критерий Фишера НЗР (наименьшей значимой разности) или критерий Даннетта.

В описанном выше исследовании соединения в нижеприведенных примерах облегчают подвижность мышей в зависимости от вводимой дозы. Это показывает, что соединения, входящие в объем настоящего изобретения, являются эффективными в ίη νίνο моделях болезни Паркинсона.

- 5 021781

Исследуемое соединение	Спонтанная двигательная активность (средняя пройденная дистанция (см) за 120 мин)
Пример 1
носитель	3886
1 мг/кг	12147**
3 мг/кг	15980***
10 мг/кг	25109***

Пример 3
носитель	8525,0
3 мг/кг	28458,8***
10 мг/кг	39857,5***

Пример 4
носитель	15729,4
3 мг/кг	30715,2**
10 мг/кг	39935,6***

Пример 27
носитель	15729,4
3 мг/кг	35290,1***
10 мг/кг	36889,1***

Пример 28

Исследуемое соединение	Спонтанная двигательная активность (средняя пройденная дистанция (см) за 120 мин)
носитель	12886,3
3 мг/кг	25074,1**
10 мг/кг	32866,2***

Пример 23
носитель	8525,0
3 мг/кг	21628,2**
10 мг/кг	31070,8***

*р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001 по сравнению с носителем

Устранение акинезии, вызванной резерпином

Резерпин представляет собой агент выделения катехоламина (позволяет выделять дофамин и норадреналин), и через 18-24 ч после лечения мыши теряли подвижность и имели снижение количества двигательной активности. Акинезию, вызванную резерпином, оценивали путем измерения влияния соединений на двигательную активность примерно через 18-24 ч после однократного внутрибрюшинного дозирования 1 мг/кг резерпина. Применяли оборудование, аналогичное оборудованию при исследовании спонтанной двигательной активности (см. выше).

Мышей случайным образом распределяли по экспериментальным группам. Каждую мышь индивидуально помещали в один из боксов для определения двигательной активности. Для каждой мыши записывали пройденную за 5 мин дистанцию (см). Спонтанное и вызванное резерпином исследовательское поведение оценивали по следующим 30 мин. После 30 мин запись останавливали и мышам перорально вводили исследуемое соединение в объеме 10 мл/кг. После дозирования всем мышам двигательную активность записывали в течение дополнительных 120 мин для оценки влияния лечения на акинезию. Данные при помощи программного обеспечения/компьютеров переносили в электронные таблицы для дальнейшего исследования. Статистическое исследование проводили при помощи БШйзйса 8.0. Проводили однофакторный анализ ΑΝΟνΑ ОБЩЕЙ пройденной дистанции, где в качестве переменного фактора рассматривали исследуемую группу. Если наблюдали значительное действие, вызванное лечением (р <

- 6 021781

0,05), то проводили последующий анализ, например критерий Фишера НЗР (наименьшей значимой разности) или критерий Даннетта.

В описанном выше исследовании соединения в нижеприведенных примерах обращают вспять действие резерпина и восстанавливают подвижность мышей в зависимости от вводимой дозы. Это показывает, что соединения, входящие в объем настоящего изобретения, являются эффективными в ш νίνο моделях болезни Паркинсона.

Исследуемое соединение	Устранение акинезии, вызванной резерпином (средняя пройденная дистанция (см) за 120 мин)
Пример 1
носитель	9240
резерпин	6150
резерпин + 1 мг/кг	15392 ++
резерпин + 3 мг/кг	23611 *** +++
резерпин + 30 мг/кг	32607 *** +++

Пример 4
носитель	9419,9
резерпин	4118,6
резерпин + 3 мг/кг	16474,1 +

Исследуемое соединение	Устранение акинезии, вызванной резерпином (средняя пройденная дистанция (см) за 120 мин)
резерпин +10 мг/кг	23394,4 ± ** +++

Пример 27
носитель	11590,0
резерпин	7331,1
резерпин + 3 мг/кг	27053,7 *** +++
резерпин +10 мг/кг	23432,5 ** +++
Пример 28
носитель	7715,9
резерпин	4597,2
резерпин + 3 мг/кг	7848,9
резерпин +10 мг/кг	14087,6 ** +++

*р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001 по сравнению с носителем, +р < 0,05, ++р < 0,01, +++р < 0,001 по сравнению с резерпином.

Ослабление гипертермии у крыс, вызванной стрессом

Г ипертермия, повышение температуры тела, является обычным явлением, которое достоверно подтверждено для многих видов в ответ на стресс, и является компонентом хорошо изученной реакции борьбы или бегства. Гипертермию, вызванную стрессом, ослабляют при помощи клинических анксиолитиков и широко применяют в предклинических исследованиях для предсказывания анксиолитической эффективности соединений.

В отдельных исследованиях самцам крыс Изейег Р-344 Зазсо перорально вводили 0,3, 1, 3 или 10 мг/кг исследуемого соединения в носителе, состоящем из 1% карбоксиметилцеллюлозы, 0,25% полисорбата 80, 0,05% пеногасителя (объем дозы = 1 мл/кг). Антагонист рецептора шО1иК₅ МТЕР (3-[(2-метил1,3-тиазол-4-ил)этинил]пиридин) (10 мг/кг, перорально) применяли в качестве контроля качества. После 60-минутной подготовки к лечению измеряли базовую температуру тела (Т1, в градусах С), а затем через 10 мин записывали вторую температуру тела (Т2). Изменение температуры тела (Т2 минус Т1) определяли как гипертермический ответ, вызванный стрессом. Эффективная доза представляет собой дозу, при

- 7 021781 которой соединение вызывает 35% снижение гипертермии, вызываемой стрессом, по отношению к ответу при введении носителя и определяется как Т35 доза.

В описанном выше исследовании соединение из примера 1 приводит к снижению гипертермии, вызываемой стрессом, с Т35 дозой = 0,55 мг/кг. Соединение из примера 3 приводит к снижению гипертермии, вызываемой стрессом, с Т35 дозой = 0,93 мг/кг. Это показывает, что соединения, входящие в объем настоящего изобретения, являются эффективными в ίη νίνο модели беспокойства.

Тест принудительного плавания мышей

Самцов мыши ΝΙΗ-δΜδδ (20-25 г, Наг1ап 8ргадис-0а^1су. Ιηάίαηαροΐίδ. ΙΝ) применяли в способе, отличающемся от способа, представленного в Ροτδοίΐ КИ, Ье Ρίοΐιοη М, 1а1£ге М Иергекзюп: пе\у ашта1 тойс1 5еп511|уе ίο апййергеккай (геаОпепК №11иге. 1977 Арг 21; 266(5604):730-2. Мышей помещали в прозрачные пластиковые цилиндры (диаметр 10 см; высота 25 см), заполненные до уровня 6 см 22-25°С водой на 6 мин. Продолжительность неподвижности записывали в течение последних 4 мин из шестиминутного теста. Мышь считали неподвижной, если она плавала неподвижно или совершала только движения, необходимые для того, чтобы держать голову над водой. Данные анализировали при помощи последующего анализа по критерию Даннетта при уровне значимости 0,05. Измеряли количество времени, проведенное в неподвижности. Среднее + СОС (стандартная ошибка среднего) подвергали анализу ΑΝΟνΑ, а затем критерию Даннетта с р < 0,05, установленным в качестве вероятности ошибки для статистической значимости. ΕΌ60 значения экстраполировали из линейной части кривой дозовой зависимости и представляли предполагаемую дозу, снижающую спонтанную неподвижность (100% при 0 мг/кг соединения) на 60%. Максимальное снижение времени неподвижности рассчитывали при помощи наибольшего снижения в потере подвижности, полученного при любой дозе соединения по формуле: (100потеря подвижности с соединением/неподвижность при введении носителя)%.

В описанном выше исследовании соединение из примера 1 приводит к снижению неподвижности принудительного плавания с ΕΌ60 дозой = 8,6 мг/кг и максимальному снижению неподвижности 50,6%. Это показывает, что соединения, входящие в объем настоящего изобретения, являются подходящими для применения в ίη νίνο модели депрессии.

Соединения формулы Ι можно получать при помощи способов, известных в химической области получения структурно аналогичных соединений, или при помощи нового способа, представленного в настоящем описании. В настоящем изобретении также предложены способ получения соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли и новые промежуточные соединения для получения соединения формулы I, представленные в следующих способах, в которых заместители, такие как К¹, К², К³ и К⁴, являются такими, как описано выше, если не указано иное.

В целом, соединение формулы I можно получать из соединения формулы II, где X¹ представляет собой подходящую связывающую группу (схема 1). В одном из способов соединение формулы II, где X¹представляет собой галогеновую группу, такую как бромо, взаимодействует с К³-3-оксопиперазин-1карбоксилатом и подходящим металлическим катализатором, таким как иодид меди (I), в присутствии основания, такого как фосфат калия, и аминного лиганда, такого как Ν,Ν'-диметилэтилендиамин, в подходящем растворителе с получением соединения формулы I. Подходящие растворители включают 1,4диоксан и диметилформамид.

Альтернативно, соединение формулы I можно получать из соединения формулы II через соединение формулы III (схема 1). В частности, соединение формулы II, где X¹ представляет собой галогеновую группу, такую как бромо, взаимодействует с 1-Рд-3-оксопиперазином, где Рд представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, такую как трет-бутилоксикарбонил, и подходящим металлическим катализатором, таким как иодид меди (I), в присутствии основания, такого как фосфат калия, и аминного лиганда, такого как Ν,Ν'-диметилэтилендиамин, в подходящем растворителе с получением соединения формулы IV, где Рд представляет собой трет-бутилоксикарбонил. Подходящие растворители включают 1,4-диоксан и диметилформамид. Соединение формулы IV взаимодействует с подходящим агентом снятия защиты, таким как соляная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе с получением соединения формулы III. Подходящие растворители включают дихлорметан и этилацетат. Соединение формулы III ацилируют в растворителе с К³-карбонохлоридатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединения формулы I. Подходящие растворители включают дихлорметан.

- 8 021781

Схема 1

IV III

Согласно схеме 2 соединение формулы II можно получать из соединения формулы V, где Х² представляет собой подходящую уходящую группу, а X¹ является таким, как определено выше. В частности, соединение формулы V, где Х² представляет собой галогеновую группу, такую как фторо, в растворителе взаимодействует с К?СН₂ОН в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы II. Подходящие основания включают гидрид натрия и трет-бутоксид калия. Подходящие растворители включают диметилсульфоксид и диметилформамид.

В способе, альтернативном схеме 1, соединение формулы IV можно получать из соединения формулы V (схема 2). В частности, соединение формулы V, где Х¹ и Х² являются такими, как определено выше, взаимодействует с 1-Рд-3-оксопиперазином, где Рд представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, такую как трет-бутилоксикарбонил, и подходящим металлическим катализатором, таким как иодид меди (I), в присутствии основания, такого как фосфат калия, и аминного лиганда, такого как Ν,Ν'-диметилэтилендиамин, в подходящем растворителе с получением соединения формулы VI, где Рд представляет собой трет-бутилоксикарбонил. Подходящие растворители включают 1,4диоксан и диметилформамид. Соединение формулы VI, где Х² представляет собой галогеновую группу, такую как бромо, в подходящем растворителе взаимодействует с К?СН₂ОН в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы IV. Подходящие основания включают гидрид натрия и трет-бутоксид калия. Подходящие растворители включают диметилсульфоксид и диметилформамид.

Соединение формулы V, где X¹ и Х² являются такими, как определено выше, можно получать, как описано в способах приготовления, или при помощи способов, известных в химической области получения структурно аналогичных соединений.

В следующих иллюстративных примерах получения и примерах применяются следующие значения и сокращения: ДМСО, диметилсульфоксид (пердейтерированный [-ά₆], если для ЯМР (ядерный магнитный резонанс)); ДСК, дифференциальная сканирующая калориметрия; МС, масс-спектр; ЕЮАс, этилацетат; ТГФ, тетрагидрофуран; мин, минуты; ч, часы; ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография; ЖХМС, ВЭЖХ-масс-спектрометрия; ГХ, газовая хроматография; ДМФ, диметилформамид; Е1₂О, диэтиловый эфир; ДХМ, дихлорметан; МеОН, метанол; МТБЭ, метил ί-бутиловый эфир; 8СХ-2, катионообменная смола; Т_пл, температура плавления; ЯМР, ядерная магнитно-резонансная спектроскопия или

- 9 021781 спектр; СФХ, сверхкритическая флюидная хроматография; ДМЭА, диметилэтиламин; и СНС1₃, хлороформ. Реагенты получали из различных коммерческих источников. Как правило, растворители удаляли при пониженном давлении (выпаривали). В некоторых способах указанные выходы указывали для сырых продуктов, которые выделяли путем выпаривания или фильтрования и применяли непосредственно без дальнейшей очистки.

Пример получения 1

Синтез 6-фтор-1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина

К раствору 6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (250 г, 1,84 моль) в диметилформамиде (2,50 л) добавляли карбонат калия (507,6 г; 3,67 моль), а затем метилиодид (171,6 мл, 2,75 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (3000 мл) и экстрагировали Εί₂Ο (3 х 1500 мл). Органические экстракты объединяли и промывали водой (4 х 1000 мл), а затем солевым раствором, и сушили над Να₂δΟ₄. Растворитель выпаривали с получением светло-коричневого масла, которое при хранении образовывало прозрачные бесцветные кристаллы с небольшим количеством подвижной жидкости поверх кристаллов. Жидкость декантировали и удаляли с получением продукта в виде кристаллического твердого вещества (257,3 г, 1,71 моль). ¹Н-ЯМР (400 МГц,

СОС1₃): δ 7,93 (ί, 1Н), 7,11 (ά, 1Н), 6,69 (ά, 1Н), 6,46 (ά, 1Н), 3,83 (δ, 3Н). Пример получения 2

Синтез 3-бром-6-фтор-1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридина

К раствору 6-фтор-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (257,3 г, 1,71 моль) в ДХМ (3,86 л) добавляли Ν-бромсукцинимид (320,3 г; 1,80 моль) пятью порциями в течение 30 мин. Смесь перемешивали без нагревания или охлаждения в течение ночи, а затем фильтровали и концентрировали до приблизительно 1 л. Смесь очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 30% ЕЮАс в изогексане. Соответствующие фракции выпаривали с получением продукта в виде грязнобелого твердого вещества (391,3 г, 1,7 моль). ¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,91-7,87 (т, 1Н), 7,15 (δ, 1Н), 6,77 (ά, 1Н), 3,81 (δ, 3Н).

Пример получения 3

Синтез 3-бром-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

Трет-бутоксид калия (137,4 г; 1,19 моль) и ДМФ (1,44 л) загружали в колбу и в течение 15 мин добавляли раствор 2-пиридилметанола (145,8 г, 1,34 моль) в ДМФ (306 мл). При необходимости колбу охлаждали для поддержания комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. В течение 15 мин добавляли раствор 3-бром-6-фтор-1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридина (170 г, 742,2 ммоль) в ДМФ (306 мл), поддерживая температуру между 20 и 25°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч. К смеси медленно добавляли воду (1,7 л), при необходимости охлаждая, а затем экстрагировали ЕЮАс (4 х 1,0 л). Объединенные экстракты промывали водой (4 х 1,0 л), а затем солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (235,1 г, 0,74 моль). МС (т/ζ): 318,0/320,0.

Пример получения 4

Синтез 3-бром-1-метил-6-(пиридин-4-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

К раствору 3-бром-6-фтор-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,4 г, 1,74 ммоль) и пиридин-4илметанола (0,21 г, 1,93 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) порциями добавляли гидрид натрия (0,05 г, 2,11 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 1 ч. Реакцию гасили холодным солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс (4 х 100 мл). Объединенные органические

- 10 021781 слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем кристаллизации из смеси Е1₂О/пентан с получением титульного соединения (0,300 г, 0,942 ммоль) в виде оранжево-красного твердого вещества. МС (т/ζ): 318, 320 (М+1). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆): δ 3,73 (з, 3Н), 5,48 (з, 2Н), 6,76 (ά, 1Н), 7,47 (ά, 2Н), 7,50 (з, 1Н), 7,78 (ά, 1Н), 8,56 (ά, 2Н).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера получения 4.

№ Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристики
5	З-Бром-1- метил-6- (пиридин-3- илметокси)- 1Н- пирроло[2,3- Ь] пиридин	Вг хэЗ ог° * сн,	Μδ (т/ζ): 318, 320 (М+1). 'Η-ΝΜΡ. (400ΜΗζ, ϋΜδΟ- <7₆): δ 3.75 (з, ЗН), 5.46 (з, 2Н), 6.72 (а, 1Н), 7.39-7.47 (а, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.75 (а, 1Н), 7.92-7.94 (т, 1Н), 8.528.54 (т, 1Н), 8.74 (Ьз, 1Н).

Структура №

Примера получения

Химическое название

З-Бром-1метил-6-[(5метилпиридин2-ил)метокси]1Нпирроло[2,3Ь] пиридин

З-Бром-1метил-6-[(3метилпиридин2-ил)метокси]1Нпирроло[2,3Ь] пиридин

З-Бром-1метил-6-[(6метилпиридин2-ил)метокси]1Нпирроло[2,3Ь]пиридин

3-Бром-6-[(5метоксипирид ин-2ил)метокси]-1метил-1Нпирроло[2,3Ь]пиридин

Физические характеристики

Μδ (т/ζ): 332, 334 (М+1). Π-ΝΜΚ (400ΜΗΖ, ϋΜδΟί/₆): δ: 2.29 (з, ЗН), 3.70 (з, ЗН), 5.45 (з, 2Н), 6.73 (ά,

1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.48 (з, 1Н), 7.60-7.62 (т, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 8.40 (з, 1Н).

МС (т/ζ): 332, 334 (М+1), Л-ЯМР (400 МГц, ДМСОб/₆): δ 2,39 (з, ЗН), 3,73 (з,

ЗН), 5,48 (з, 2Н), 6,68 (ά,

1Н), 7,26-7,29 (т, 1Н), 7,49 (з, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 7,75 (ά, 1Н), 8,37 (ά, 1Н).

МС (т/ζ): 332, 334 (М+1), Щ-ЯМР (400 МГц, дмсо£/₆): δ 2,47 (з, ЗН), 3,70 (з, ЗН), 5,44 (з, 2Н), 6,75 (ά, ιη), 7,18 (а, ιη), 7,30 (а,

1Н), 7,48 (з, 1Н), 7,68 (ί, ιη), 7,77 (аа, ιη).

МС (т/ζ): 348, 350 (М+1).

- 11 021781

Пример получения 13

Синтез этил-3 -оксопиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 2-пиперазинона (5,0 г, 50,0 ммоль) и триэтиламина (11,09 г, 110,0 ммоль) в ДХМ (15 мл) при комнатной температуре добавляли этилхлорформиат (5,9 г, 55,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с Е1₂О с получением титульного соединения (5,0 г, 29,05 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 1,19 (ί, 3Н), 3,16-3,19 (т, 2Н), 3,48-3,51 (т, 2Н), 3,85 (з, 2Н), 4,05 (ц, 2Н), 8,06 (з, 1Н).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера получения 13.

№ Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристики
14	Метил-3- оксопиперазин- 1-карбоксилат	СП О V 'СН₃ Λ Н	МС (ш/ζ): 159 (М+1).
15	Пропил-3 - оксопиперазин- 1-карбоксилат	°У°^сн₃ а н	МС (т/ζ): 187 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ί/₆): δ 0,89 (ί, ЗН), 1,54-1,63 (т, 2Н), 3,16-3,20 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,86 (з, 2Н), 3,97 (ί, 2Н), 8,06 (з, 1Н).
16	Пропан-2-ил-З- оксопиперазин- 1-карбоксилат	у_т ^снз .Ν СН₃ Н	МС (т/ζ): 187 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, дмсо- £/₆): δ 1,19(4, 6Н), 3,16-3,19 (т, 2Н), 3,47-3,50 (т, 2Н), 3,84 (з, 2Н), 4,79 (т, 1Н), 8,04 (з, 1Н).

Пример получения 17

Синтез 1 -циклопропил-6-фтор-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридина

К раствору 6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (6,2 г, 45,55 ммоль) в сухом ДХМ (250 мл) добавляли циклопропилборную кислоту (7,82 г, 91,09 ммоль), а затем ацетат меди (8,36 г, 45,55 ммоль), карбонат натрия (9,65 г, 91,09 ммоль) и 2,2'-бипиридин (7,11 г, 45,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ацетат меди (4,18 г, 22,77 ммоль) и карбонат натрия (2,41 г, 22,77 ммоль), а затем циклопропилборную кислоту (1,96 г, 22,77 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение дополнительных 15 ч, а затем добавляли ацетат меди (1,5 г, 8,25 ммоль) и циклопропилборную кислоту (1,49 г, 17,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, а затем вливали в насыщ. вод. ΝΗ₄Οί, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме с получением зеленого масла, которое очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ДХМ с получением титульного соединения (2,03 г, 11,52 ммоль). МС (т/ζ): 177 (М+1). Непрореагировавший 6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин также выделяли (3,012 г, 22,1 ммоль). МС (т/ζ): 137 (М+1).

Пример получения 18

К раствору 1-циклопропил-6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (2,03 г, 11,52 ммоль) в ДМФ (38 мл) добавляли гидроксид натрия (0,506 г, 12,67 ммоль), а затем порциями в течение 5 мин добавляли Ν- 12 021781 бромсукцинимид (2,26 г, 12,67 ммоль), что приводило к экзотермической реакции (28°С). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляли гидроксид натрия (46,1 мг, 1,15 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (0,205 г, 1,15 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли гидроксид натрия (46,1 мг, 1,15 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (0,205 г, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем вливали в солевой раствор (прибл. 500 мл) и экстрагировали СНС1₃ (прибл. 2 х 300 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла, которое очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 100% ДХМ в изогексане с получением титульного соединения в виде белого порошка (2,32 г, 9,10 ммоль). МС (т/ζ): 255/257 (М+1).

Пример получения 19

Синтез 3 -бром-1 -циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси) -1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридина

К раствору 3-бром-1-циклопропил-6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,249 г, 0,98 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли 2-пиридинметанол (188 мкл, 1,95 ммоль), а затем порциями добавляли гидрид натрия (97,6 мг, 2,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем вливали в солевой раствор и экстрагировали ЕЮЛе. Органические слои объединяли, сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Смесь растворяли в метаноле и вливали в ЗСХ-2 ионообменную колонку. Смесь промывали 3 объемами колонки МеОН, а затем продукт собирали после промывки 7 М раствором аммиака в метаноле с применением одного объема колонки. Затем раствор концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде желтого масла (0,263 г, 0,76 ммоль). МС (т/ζ): 344/346 (М+1).

Пример получения 20

Синтез трет-бутил-4-[1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-оксопиперазин-1 -карбоксилата

Смесь 3-бром-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,226 г, 0,71 ммоль), трет-бутил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (0,20 г, 1 ммоль), иодида меди (I) (0,027 г, 0,142 ммоль) и фосфата калия (0,212 г, 1 ммоль) продували в атмосфере азота в реакционной трубке. Добавляли 1,4диоксан (3 мл) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,031 мл, 0,288 ммоль), трубку плотно закрывали и реакционную смесь нагревали при 100 С в течение 25 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали ЕЮЛе. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан/ЕЮЛс (1:1), а затем чистым ЕЮЛе с получением титульного соединения (0,275 г, 0,629 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (т/ζ): 438 (М+1).

Пример получения 21

Синтез гидрохлорида 1-[1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиперазин-2-она

К раствору трет-бутил-4-[ 1 -метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил] -3 оксопиперазин-1-карбоксилата (0,278 г, 0,653 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в ЕЮЛе (6 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 67 ч. Растворитель осторожно декантировали и остаток растирали со смесью ЕЦО/МеОН. Растворитель снова декантировали и остаток опять растирали со смесью ЕЦО/МеОН. Полученный остаток сушили в вакууме в течение 3 ч с получением титульного соединения

- 13 021781 (0,217 г, 0,580 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (т/ζ): 338(М+1). Пример получения 22 Синтез циклобутилхлорформиата

К раствору циклобутанола (5,0 г, 69,4 ммоль) и пиридина (5,4 г, 69,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) порциями добавляли трифосген (10,2 г, 34,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором серной кислоты (100 мл) и экстрагировали ДХМ (5 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (4,1 г, 30,47 ммоль) в виде бесцветного вязкого масла, загрязненного исходным спиртом. Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 1,57-1,64 (т, 2Н), 2,06-2,16 (т, 2Н), 2,31-2,38 (т, 2Н), 4,85-4,93 (т, 1Н).

Пример получения 23

Синтез 1-этил-6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

К раствору 6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (15,00 г, 110,19 ммоль) в ДМФ (100 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляли карбонат калия (22,84 г, 165,3 ммоль), а затем этилбромид (12,36 мл, 165,3 ммоль). Реакцию нагревали до 70°С в течение 4 ч. Затем добавляли этилбромид (3,00 мл, 27,6 ммоль) и выдерживали реакцию при 70°С в течение ночи. После охлаждения добавляли карбонат калия (8,00 г, 57,9 ммоль) и этилбромид (3,00 мл, 27,6 ммоль) и реакцию нагревали при 70°С в течение 4 ч. Реакцию охлаждали, выливали в солевой раствор (прибл. 500 мл) и экстрагировали продукт СНС13 (прибл. 2 х 300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 70% ДХМ в гексане с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (16,38 г, 99,77 ммоль). МС (т/ζ): 165 (М+1).

Пример получения 24

Синтез 3-бром-1 -этил-6-фтор-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридина

К раствору 1-этил-6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (16,38 г, 99,77 ммоль) в ДМФ (300 мл) охлаждали до 15°С при перемешивании. К смеси добавляли гидроксид натрия (4,39 г, 109,7 ммоль), а затем порциями в течение 5 мин добавляли Ν-бромсукцинимид (19,53 г, 109,7 ммоль), а затем реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (прибл. 500 мл) и продукт экстрагировали СНС13 (прибл. 2 х 300 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 60% ДХМ в гексане с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (23,4 г, 96,4 ммоль). МС (т/ζ): 243/245 (М+1).

Пример получения 25

Синтез трет-бутил-4-(1-этил-6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата

3-Бром-1-этил-6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (13,00 г, 53,48 ммоль), трет-бутил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (11,78 г, 58,83 ммоль), ^№-диметилэтан-1,2-диамин (2,36 мл, 21,93 ммоль), иодид меди (I) (2,24 г, 11,77 ммоль), фосфат калия (трехосновный, п-гидрат) (12,49 г, 58,83 ммоль) и 1,4- 14 021781 диоксан (250 мл) при перемешивании объединяли в атмосфере азота и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию охлаждали, выливали в солевой раствор (прибл. 500 мл) и продукт экстрагировали СНС1₃ (прибл. 2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 90% ЕЮЛс в гексане с получением титульного соединения в виде оранжевого масла (20,039 г, 55,29 ммоль). МС (т/ζ): 363 (М+1).

Пример получения 26

Синтез трет-бутил-4-[1-этил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-оксопиперазин-1 -карбоксилата

К раствору трет-бутил-4-(1-этил-6-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (5,00 г, 13,80 ммоль) и 2-пиридинметанола (1,60 мл, 16,56 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) в атмосфере азота при перемешивании порциями добавляли 60% гидрид натрия (0,662 г, 16,56 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали при 135°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и добавляли 60% гидрид натрия (0,662 г, 16,56 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (прибл. 500 мл) и продукт экстрагировали СНС13 (прибл. 2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 80% ЕЮЛс в ДХМ с получением титульного соединения в виде оранжевой пены (4,952 г, 10,97 ммоль). МС (т/ζ): 452 (м+1).

Пример получения 27

Синтез 1-[1 -этил-6-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил]пиперазин-2-она

К раствору трет-бутил-4-[1-этил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (4,952 г, 10,97 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,15 мл, 54,84 ммоль) в течение 2 мин и реакцию перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли МеОН и вливали в 8СХ-2 ионообменную колонку. Смесь промывали МеОН одним объемом колонки, а затем продукт собирали после промывки 7 М раствором аммиака в метаноле с применением одного объема колонки. Затем раствор концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 40% МеОН в ЕЮЛс с получением титульного соединения в виде оранжевого масла (2,989 г, 8,51 ммоль). МС (т/ζ): 352 (М+1).

Пример получения 28

Синтез 7-оксида 5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

К раствору 5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (5,00 г, 36,73 ммоль) в Εί₂Θ (120 мл) в атмосфере азота при перемешивании порциями в течение 5 мин добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (11,09 г, 64,28 ммоль) и перемешивали реакцию в течение 3 ч. Затем реакцию охлаждали до 5°С, отфильтровывали и твердое вещество промывали Εί₂Θ (прибл. 100 мл). Продукт сушили в вакууме с получением титульного соединения в виде бледно-зеленого кристаллического твердого вещества (4,317 г, 28,38 ммоль). МС (т/ζ): 153 (М+1).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера получения 28.

- 15 021781

№ Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристики
29	7-Оксид 5-хлор-1Н- пирроло[2,3-Ь]пир идина	°'т > к о~	МС (т/ζ): 169/171 (М+1).
30	7-Оксид 5-метил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридина	^НзСт-п Ύ К О	МС (т/ζ): 149 (М+1).

Пример получения 31

Синтез 6-хлор-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

К раствору 7-оксида 5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (4,317 г, 28,38 ммоль) в ТГФ (150 мл) при перемешивании добавляли гексаметилдисилазан (6,54 мл, 31,22 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 5°С и по каплям добавляли метилхлорформиат (5,49 мл, 70,94 ммоль). После перемешивания при 5°С в течение 3 ч по каплям добавляли 2 М гидроксид натрия (80 мл, 0,16 моль), поддерживая температуру ниже 10°С. Через 2 ч добавляли 2 М раствор соляной кислоты до рН 7. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (прибл. 500 мл) и продукт экстрагировали СНС1₃ (прибл. 4 х 300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого твердого вещества (4,15 г, 24,33 ммоль). МС (т/ζ): 171/173 (М+1).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера получения 31.

№ Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристики
32	5,6-Дихлор-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин	о о	МС (т/ζ): 187/189/191 (М+1).
33	6-Хлор-5-метил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин		МС (т/ζ): 167/169 (М+1).

Пример получения 34

Синтез 6-хлор-5-фтор-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

сн₃

К раствору 6-хлор-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (4,15 г, 24,33 ммоль) в ДМФ (50 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (6,73 г, 48,66 ммоль), а затем метилиодид (2,27 мл, 36,49 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в солевой раствор (прибл. 50 мл) и продукт экстрагировали СНС1₃ (прибл. 2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 50% ДХМ в гексане с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (1,274 г, 6,90 ммоль). МС (т/ζ): 185/187 (М+1).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера получения 34.

Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристики
35	5,6-Дихлор-1 -метил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин	^с\|п+ οι^αν^ν сн₃	МС (т/ζ): 201/203/205 (М+1).
36	6-Хлор-1,5 -диметил-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин	^Н’^СП+ сн₃	МС (т/ζ): 181/183 (М+1).

- 16 021781

Пример получения 37

Синтез 5-фтор-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

К раствору 6-хлор-5-фтор-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1,276 г, 6,91 ммоль) и 2-пиридинметанола (0,800 мл, 8,29 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) в атмосфере азота порциями при перемешивании добавляли 60% гидрид натрия (0,332 г, 8,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 60% гидрид натрия (0,090 г, 2,32 ммоль). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь дополнительно нагревали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали, выливали в солевой раствор (прибл. 50 мл) и продукт экстрагировали СНС1₃ (прибл. 2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 80% ЕЮАс в гексане с получением титульного соединения в виде светло-зеленого масла (1,445 г, 5,62 ммоль). МС (т/ζ): 258 (М+1).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера получения 37.

№ Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристи ки
38	5-Хлор-1 -метил-6-(пиридин-2- илметокси)-1 Н-пирроло[2,3 - Ь]пиридин	СН₃	МС (т/ζ): 274/276 (М+1).
39	1,5-Диметил-6-(пиридин-2- илметокси)-1 Н-пирроло[2,3 - Ь]пиридин	н ^Н,СХ/О М ^с+	МС (т/ζ): 254 (М+1).

Пример получения 40

Синтез 3-бром-5-фтор-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина

Вг

К раствору 5-фтор-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1,00 г, 3,89 ммоль) в ДМФ (30 мл), охлажденному до 15 С, в атмосфере азота при перемешивании добавляли гидроксид натрия (0,171 г, 4,28 ммоль), а затем порциями в течение 5 мин добавляли Ν-бромсукцинимид (0,761 г, 4,28 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь выливали в солевой раствор (прибл. 50 мл) и продукт экстрагировали СНС1₃(прибл. 2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 100% ЕЮАс в гексане с получением титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,195 г, 3,55 ммоль). МС (т/ζ): 336/338 (М+1).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера получения 40.

№ Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристики
41	3 -Бром-5-хлор-1 -метил-6- (пиридин-2-илметокси)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин	^снз	МС (т/ζ): 352/354/356 (М+1).

Хе Примера получения	Химическое название	Структура	Физические характеристики
42	3 -Бром-1,5 - д иметил-6- (пиридин-2-илметокси)-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин	» ’^с1+ сн₃	МС (т/ζ): 332/334 (М+1).

- 17 021781

Пример 1

Синтез этил-4- [ 1 -метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил]-3-оксопиперазин-1 -карбоксилата

Этил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (161,4 г, 937,2 ммоль), иодид меди (I) (27,65 г, 145,20 ммоль) и фосфат калия (трехосновный, п-гидрат) (205,1 г, 937,2 ммоль) загружали в стеклянный реактор при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли раствор 3-бром-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (210 г, 660,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2,73 л), а затем Н^-диметилэтан-1,2диамин (24,34 г; 270,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 20 ч. Затем добавляли иодид меди (I) (10,06 г, 52,80 ммоль) и ^^-диметилэтан-1,2-диамин (10,95 г, 105,6 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали в течение 23 ч. Реакционную смесь объединяли с меньшей партией, полученной аналогично 23,68 г 3-бром-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в воду (4,2 л) и экстрагировали ЕЮАс (3 х 1,7 л). Органические экстракты объединяли и промывали 3% мас./мас., водным аммиаком (3 х 400 мл), а затем водой (2 х 2 л) и солевым раствором (600 мл) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 50 до 100% ЕЮАс в изогексане. Соответствующие фракции объединяли, выпаривали и перекристаллизовывали из этанола (525 мл). Твердое вещество сушили с получением титульного соединения (125,6 г, 0,3 моль). МС (т/ζ): 410,1 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,31 (ΐ, 3Н), 3,72 (δ, 3Н), 3,80-3,78 (ΐ, 2Н), 3,86 (ΐ, 2Н), 4,22 (ς, 2Н), 4,34 (δ, 2Н), 5,59 (δ, 2Н), 6,71 (ά, 1Н), 7,01 (δ, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 7,49 (ά, 1Н), 7,70-7,66 (т, 2Н), 8,60 (ά, 1Н). ДСК (старт) Т_пл=143,42°С.

Дополнительно продукт получали путем промывки хроматографической колонки большим количеством ЕЮАс и выпариванием соответствующих фракций. При помощи рекристаллизации остатка из этанола (100 мл) получили дополнительное количество титульного соединения (26,29 г, 64,26 ммоль).

Альтернативный синтез этил-4- [ 1 -метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-3 ил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилата

К раствору гидрохлорида 1-[1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиперазин-2-она (0,10 г, 0,267 ммоль) и триэтиламина (160 мкл, 1,148 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) по каплям добавляли этилхлорформиат (35 мкл, 0,366 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. После разделения органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (10 г Ιδοίπΐβ картридж), элюировали ЕЮАс с получением очень плотного бледно-желтого масла, которое затвердевало при добавлении ЕГО. Продукт растирали в Е^О, отфильтровывали и дважды промывали 1Т₂О с получением титульного соединения (0,066 г, 0,161 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества. МС (т/ζ) 410 (М+1).

Пример 2

Синтез метил-4- [ 1 -метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил] -3 -оксопиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 3-бром-1-метил-6-(2-пиридилметокси)пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,5 г, 1,57 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) добавляли метил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (0,271 г, 1,88 ммоль) и фосфат калия (0,467 г, 2,20 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 15 мин, а затем добавляли иодид меди (I) (0,060 г, 0,31 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,055 г, 0,63 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали при 100 С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, элюировали 1% МеОН в ДХМ. Полученный продукт растирали со смесью Е^О/пентан (1:1) с получением титульного соединения (0,5 г, 1,26 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (т/ζ): 396 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ₆): δ 3,66 (δ,

- 18 021781

3Н), 3,68 (δ, 3Н), 3,75 (т, 4Н), 4,14 (δ, 2Н), 5,49 (δ, 2Н), 6,66 (ά, 1Н), 7,30-7,33 (т, 2Н), 7,50 (ά, 1Н), 7,777,82 (т, 2Н), 8,56 (ά, 1Н).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера 2.

№ Примера	Химическое название	Структура	Физические характеристики
3 4 5 № Примера 6 7 8	Пропил-4-[1-метил- 6-(пиридин-2- илметокси)-1Н- пирроло[2,3- Ь]пиридин-3 -ил]-3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат 1 -Метилэтил-4-[ 1 - метил-6-(пиридин- 2-ил метокси)-1Н- пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]-3- оксопиперазин-1 - карбоксилат Этил-4-[ 1 -метил-6- (пиридин-4- ил метокси)-1Н- пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]-3- оксопиперазин-1 - карбоксилат Химическое название Этил-4-[1-метил-6- (пиридин-3- ил метокси)-1Н- пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]-3- оксопиперазин-1- карбоксилат Этил-4-{6-[(5- фторпиридин-2- ил)метокси]-1- метил-1Н- пирроло[2,3- Ь]пиридин-3 -ил } -3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат Этил-4-{1-метил-6- [(5 -метилпиридин- 2-ил)метокси]-1Н- пирроло[2,3- Ь]пир идин-3 -ил } -3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат	О у-о о ^^сн· ГА ⁰ Ι^ν сн₃ / у-сн₃ Сг СГ^А О Х°^сн₃ 0 СГ° ^ν ь. Структура У°'^-СН₃ 0 А„, У°^сн₃ О_о О +Гсн, й.	МС (т/ζ); 424 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ί/₆): δ 0.92 (ί, ЗН), 1.59-1.64 (т, 2Н), 3.68 (з, ЗН), 3.75 (т, 4Н), 4.02 (ί, 2Н), 4.14 (δ, 2Н), 5.49 (8, 2Н), 6.66 (ά, 1Н), 7.30-7.34 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.77-7.82 (т, 2Н), 8.56 (ά, 1Н). МС (т/ζ): 424 (М+1). Ή-ЯМР (400МГц, ДМСО- ί/₆):δ 1.23 (ά,6Η),3.68 (з, ЗН), 3.74 (т, 4Н), 4.13 (з, 2Н), 4.80-4.86 (т, 1Н), 5.49 (з, 2Н), 6.66 (ά, 1Н), 7.307.33 (т, 1Н), 7.34 (з, 1Н), 7.50 (а, 1Н), 7.77-7.82 (т, 2Н), 8.56 (а, 1Н). МС (т/ζ): 410 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО- й?₆): δ 1,22 (ΐ, ЗН), 3,69 (з, ЗН), 3,74 (т, 4Н), 4,04-4,14 (т, 4Н), 5,48 (з, 2Н), 6,67 (а, 1Н), 7,34 (з, 1Н), 7,47 (а, 2Н), 7,81 (а, 1Н), 8,55 (Ьз, 2Н). Физические характеристики МС (т/ζ): 410 (М+1). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ύ?₆): δ 1,22 (ί, ЗН), 3,74 (т, 7Н), 4,07-4,12 (т, 4Н), 5,46 (з, 2Н), 6,60 (а, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 7,39-7,42 (т, 1Н), 7,79 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 8,52 (Ьз, 1Н), 8,74 (Ьз, 1Н). МС (т/ζ): 428 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ά₆): δ 1,22 (ί, ЗН), 3,68 (з, ЗН), 3,75 (т, 4Н), 4,07-4,14 (т, 4Н), 5,49 (з, 2Н), 6,65 (а, 1Н), 7,34 (з, 1Н), 7,587,62 (т, 1Н), 7,73 (Μ, 1Н), 7,81 (φ 1Н), 8,56 (Ьа, 1Н). МС (т/ζ): 424 (М+1). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО- <У₆): δ 1,22 (ί, ЗН), 2,28 (з, ЗН), 3,69 (з, ЗН), 3,75 (т, 4Н), 4,08-4,14 (т, 4Н), 5,44 (з, 2Н), 6,64 (δ, 1Н), 7,33 (з, ш), 7,41 (а, 1Н),7,б1(а, 1Н), 7,80 (а, 1Н), 8,39 (з, 1Н).

- 19 021781 №

Примера

Химическое название

Этил-4-{6-[(5метоксипиридин-2ил)метокси]-1метил-1Нпирроло[2,3Ь]пирид ин-3 -ил } -3 оксопиперазин-1 карбоксилат

Этил-4-{ 1 -метил-6[(3 -метилпиридин2-ил)метокси]-1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил}-3оксопиперазин-1 карбоксилат

Этил-4-{ 1-метил-6[(6-метилпиридин2-ил)метокси]-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 -ил } -3 оксопиперазин-1 карбоксилат

Структура №

Примера

Химическое название

Метил-4-{6-[(5фторпиридин-2ил)метокси]-1метил-1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-3 -ил } -3 оксопиперазин-1 карбоксилат

Метил-4-{ Пметилб-^бметилпиридин-2ил)метокси]-1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-3 -ил ) -3 оксопиперазин-1 карбоксилат

Метил-4-{6-[(5 метоксипиридин-2ил)метокси]-1метил-1Нпирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил}-3оксопиперазин-1 карбоксилат

Физические характеристики

о.

Х°\^СН₃ о

,Υ ° ^СНз

Структура

МС (т/ζ): 440 (М+1).

МС (т/ζ): 424 (М+1). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОб/₆): δ 1,22 (ί, ЗН), 2,39 (з, ЗН), 3,72 (з, ЗН), 3,75 (т, 4Н), 4,07-4,14 (т, 4Н), 5,48 (з, 2Н), 6,58 (ά, 1Н), 7,28 (йй, 1Н), 7,34 (з, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 7,77 (ά, 1Н), 8,37 (ά, 1Н).

МС (т/ζ): 424 (М+1). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОί/₆): δ 1,22 (ΐ, ЗН), 2,47 (з, ЗН), 3,69 (з, ЗН), 3,75 (т, 4Н), 4,09-4,14 (т, 4Н), 5,44 (з, 2Н), 6,66 (а, щ), 7,17 (а, 1Н), 7,29 (а, 1Н), 7,34 (з, ΙΗ), 7,68(ΐ, 1Н), 7,81 (ά, 1Н).

Физические характеристики

МС (т/ζ): 414 (М+1).

,£Г‘ у-осн₃

О ./X^е „XX•^ОСНз о

ГА⁰

МС (т/ζ): 410 (М+1). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО<7₆): δ 2,28 (з, ЗН), 3,66 (з, ЗН), 3,69 (з, ЗН), 3,75 (т, 4Н), 4,14 (з, 2Н), 5,44 (з, 2Н), 6,64 (й, 1Н), 7,33 (з, ιη), 7,40 (а, ш), 7,61 (а, 1Н), 7,80 (а, 1Н), 8,39 (з, 1Н).

МС (т/ζ): 426 (М+1).

- 20 021781

№ Примера	Химическое название	Структура	Физические характеристики
15	Метил -4-[1 -метил- 6-(пиридин-4- илметокси)-1Н- пирроло[2,3- Ь]пир идин-3 -ил]-3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат	о ь	Μδ (т/ζ): 396 (М+1). ‘Η-ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ- й?₆): δ 3.66 (з, ЗН), 3.69 (з, ЗН), 3.75 (т, 4Н), 4.14 (з, 2Н), 5.48 (з, 2Н), 6.67 (4, 1Н), 7.34 (з, 1Н), 7.47 (ά, 2Н), 7.81 (ά, 1Н), 8.55 (ά, 2Н).
16	Этил-4-[ 1 -этил-6- (пиридин-4- ил метокси)-1Н- пирроло[2,3- Ъ]пиридин-3-ил]-3- оксопиперазин-1 - карбоксилат	0 +°^сн₃ О_о 'М* Н₃С	Μδ (т/ζ): 424 (М+1). ‘Η-ΝΜΚ. (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ- ά₆): δ 1.22 (ί, 3Η), 1.27 (ί, ЗН),3.74(т, 4Η), 4.08-4.15 (т, 6Η), 5.47 (з, 2Н), 6.67 (ά, 1Н), 7.40 (з, 1Н), 7.45 (Н, 2Н), 7.80 (ά, 1Н), 8.54 (4, 2Н).
17	Метил-4- [ 1 -этил-6- (пиридин-4- ил метокси)- 1Н- пирроло[2,3- Ъ]пиридин-3 -ил] -3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат	О у-ОСНз О_о	Μδ (т/ζ): 410 (М+1). ‘Η-ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ- ύ?₆)δ: 1.27 (ΐ, ЗН), 3.66 (з, ЗН), 3.75 (т,4Н), 4.10-4.15 (т, 4Н), 5.47 (з, 2Н), 6.67 (4, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.45 (4, 2Н), 7.80 (4, 1Н), 8.54 (4, 2Н).
№	Химическое	Структура	Физические
Примера	название		характеристики
18	Метил-4-{1-этил-б- [(5-метилпиридин- 2-и л)метокси] -1Н- пирроло[2,3- Ъ]пиридин-3 -ил} -3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат	О уосн₃ й_о	Μδ (т/ζ): 424 (М+1). 'Η-ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ- £/₆): δ 1.29 (ί, ЗН), 2.27 (з, ЗН),3.66 (з, ЗН), 3.75 (т, 4Н), 4.12-4.15 (т, 4Н), 5.43 (з, 2Н), 6.63 (4, 1Н), 7.377.39 (т, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.59 (4, 1Н), 7.78 (4, 1Н), 8.39 (Ъз, 1Н).

Пример 19

Синтез этил-4-[ 1 -циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил] -3 -оксопиперазин- 1 -карбоксилата

Смесь 3-бром-1-циклопропил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,263 г, 765 мкмоль), этил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (0,158 г, 0,918 ммоль), ^№-диметилэтан-1,2-диамина (33,8 мкл, 0,313 ммоль), иодида меди (I) (32 мг, 168 мкмоль), фосфата калия (трехосновный, η-гидрат) (0,179 г, 841 мкмоль) в ДМФ (10 мл) нагревали при 120°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли иодид меди (I) (0,145 г, 765 мкмоль), фосфат калия (трехосновный, η-гидрат) (0,536 г, 2,52 ммоль) и ^№-диметилэтан-1,2-диамин (165 мкл, 1,53 ммоль), а затем этил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (0,132 г, 0,765 ммоль). После дополнительного нагревания в течение 24 ч в атмосфере азота при 100°С смесь концентрировали в вакууме, разбавляли МеОН и вливали в 8СХ-2 ионообменную колонку. Смесь промывали МеОН 3 объемами колонки, а затем продукт собирали после промывки 7 М раствором аммиака в метаноле с применением одного объема колонки. Раствор концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали от 0 до 100% ЕЮАс в изогексане с получением титульного соединения в виде желтого масла (40 мг, 0,09 ммоль). МС (т/ζ): 436 (М+1). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 0,89-0,99 (т, 4Н), 1,31 (I, 3Н), 3,31-3,37 (т, 1Н), 3,76- 21 021781

3,78 (т, 2Н), 3,82-3,88 (т, 2Н), 4,22 (ς, 2Н), 4,33 (δ, 2Н), 5,60 (δ, 2Н), 6,72 (ά, 1Н), 7,00 (δ, 1Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,48-7,52 (т, 1Н), 7,64-7,69 (т, 2Н), 8,59-8,61 (т, 1Н).

Пример 20

Синтез 2-фторэтил-4-[1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-оксопиперазин-1 -карбоксилата

К раствору гидрохлорида 1-[1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиперазин-2-она (0,15 г, 0,40 ммоль) и триэтиламина (0,121 г, 1,20 ммоль) в ДХМ (15 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли 2-фторэтилхлорформиат (0,076 г, 0,602 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) при 0°С и экстрагировали ДХМ (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на нейтральной окиси алюминия, элюировали 1% МеОН в ДХМ с получением продукта, который растирали в Εί₂Ο, с получением титульного соединения (0,07 г, 0,164 ммоль) в виде беловатого твердого вещества. МС (т/ζ): 428 (М+1). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 3,68 (δ, 3Н), 3,77 (т, 4Н), 4,17 (6δ, 2Н), 4,28 (ί, 1Н), 4,35 (ί, 1Н), 4,58 (ί, 1Н), 4,71 (ί, 1Н), 5,49 (δ, 2Н), 6,66 (ά, 1Н), 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,50 (ά, 1Н), 7,77-7,83 (т, 2Н), 8,56 (ά, 1Н).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера 20.

№ Пример а	Химическое название	Структура	Физические характерист ики
21	2-Метоксиэтил-4-[ 1 -метил- 6-(пиридин-2-илметокси)- 1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3 -ил]-3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат	°+°^ СН _Ν О^снз О_о СН₃	МС (ш/ζ): 440 (М+1)
22	Циклобутил-4-[ 1 -метил-6- (пиридин-2-илметокси)- 1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3 -ил]-3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат	О „ -к-0 υ С” СН₃	МС (т/ζ); 436 (М+1)

Пример 23

Синтез метил-4-[1-этил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-оксопиперазин-1 -карбоксилата

К раствору 1-[1-этил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]пиперазин-2-она (0,200 г, 0,569 ммоль) в ДХМ (10 мл) при перемешивании добавляли триэтиламин (0,095 мл, 0,683 ммоль), а затем метилхлорформиат (0,052 мл, 0,683 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли МеОН и вливали в ЗСХ-2 ионообменную колонку. Смесь промывали МеОН одним объемом колонки, а затем продукт собирали после промывки 7 М раствором аммиака в метаноле с применением одного объема колонки. Затем раствор концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде оранжевого масла (0,1643 г, 0,401 ммоль). МС (т/ζ): 410 (М+1). ¹Н-ЯМР (300,13 МГц, СБС13): δ 1,37 (ί, 3Н), 3,79 (δ, 3Н), 3,74-3,82 (Ьг, 2Н), 3,83-3,90 (Ьг, 2Н), 4,15 (Я, 2Н), 4,27-4,39 (Ьг, 2Н), 5,58 (δ, 2Н), 6,71 (ά, 1Н), 7,04 (δ, 1Н), 7,19 (ί, 1Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,64-7,70 (т, 2Н), 8,60 (ά, 1Н).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера 23.

- 22 021781

№ Примера	Химическое название	Структура	Физическ ие характер истики
24	Этил-4-[ 1 -этил-6- (пиридин-2-илметокси)- 1Н-пирроло[2,3- Ь] пиридин-3 -ил]-3 - оксопиперазин-1 - карбоксилат	У’°\_-СН₃ О пб ⁰ ++ н₃с	МС (т/ζ): 424 (М+1).
25	Пропил-4-[ 1 -этил-6- (пиридин-2-илметокси)- 1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-3-ил]-3- оксопиперазин-1 - карбоксилат	о у-0 й ^^сн' пб ⁰	МС (т/ζ): 438 (М+1).

Пример 26

Синтез этил-4- [5-фтор-1 -метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил]-3 -оксопиперазин- 1 -карбоксилата

3-Бром-5-фтор-1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,233 г, 0,693 ммоль), этиловый эфир 3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (0,131 г, 0,762 ммоль), Н^-диметилэтан-1,2диамин (0,031 мл, 0,284 ммоль), иодид меди (I) (0,029 г, 0,152 ммоль), фосфат калия (трехосновный, пгидрат) (0,162 г, 0,762 ммоль) и 1,4-диоксан (15 мл) совместно при перемешивании нагревали до кипения в атмосфере азота в течение ночи. Затем добавляли иодид меди (I) (0,120 г, 0,630 ммоль) и Ν,Ν'диметилэтан-1,2-диамин (0,120 мл, 1,099 ммоль) и выдерживали реакционную смесь при 105°С в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в солевой раствор (прибл. 50 мл) и продукт экстрагировали СНС1₃ (прибл. 3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты разбавляли МеОН и вливали в ЗСХ-2 ионообменную колонку. Смесь промывали МеОН одним объемом колонки, а затем продукт собирали после промывки 7 М раствором аммиака в метаноле с применением одного объема колонки. Затем раствор концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Продукт очищали при помощи сверхкритической флюидной хроматографии (КТ (время удерживания) = 4,7 мин (УФ); СФХ колонка: бензолсульфонамид 21,2 мм х 500 мм 5 мкм; градиент СО₂: 15-30% МеОН мас./0,2% ДМЭА в 5,5 мин, а затем повышали до 50% МеОН и удерживали в течение 3,5 мин; температура колонки: 40°С; скорость потока: 50,0 мл/мин) с получением оранжевого твердого вещества. Затем продукт очищали при помощи ВЭЖХ хроматографии (КТ = 4,67 мин (УФ); ЖХ колонка: ^а!егз ХЬпйде С18 100 мм х 30 мм 5 мкм; Н₂О мас./0,2% ЫНдНСОз; градиент: 9-100% ΑСN мас./0,2% Ю1₄НС()₃ в 6,0 мин, затем удерживали при 100% в течение 3,0 мин; температура колонки: 50°С; скорость потока: 3,0 мл/мин) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,0621 г, 0,145 ммоль). МС (т/ζ): 428 (М+1). ¹Н-ЯМР (300,13 МГц, СЭС1₃): δ 1,32 (1, 3Н), 3,72 (з, 3Н), 3,73-3,80 (Ьг, 2Н), 3,84-3,89 (Ьг, 2Н), 4,22 (Я, 2Н), 4,34 (Ьг, 2Н), 5,66 (з, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 7,21 (1, 1Н), 7,49 (й, 1Н), 7,51-7,55 (т, 1Н), 7,70 (1й, 1Н), 8,60 (й, 1Н).

Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера 26.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где

Κχ представляет собой 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 5-фтор-2-пиридинил, 5-метил-2пиридинил, 5-метокси-2-пиридинил, 3-метил-2-пиридинил или 6-метил-2-пиридинил;

К₂ представляет собой метил, этил или циклопропил;

К₃ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил или циклобутил и

К₄ представляет собой водород, фтор, хлор или метил.
2. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Κ¹ представляет собой 2-пиридинил.
3. Соединение по любому из пп.1-2, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Κ² представляет собой метил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Κ³ представляет собой этил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Κ⁴ представляет собой водород.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой этил-4-[1-метил-6-(пиридин-2-илметокси)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
8. Способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии заболеваний, связанных с активностью тС1иК₅.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.
11. Применение соединения по любому из пп. 1 -6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Паркинсона.