JP2021506882A - メニン−mll相互作用のエキソ−アザスピロ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3、R17及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、R3がR17であるとき、RBは、水素であることを条件とし、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、R17、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、Het4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−CN、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、3つのフルオロ原子で置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の新規な化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3、R17及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、R3がR17であるとき、RBは、水素であることを条件とし、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、R17、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、Het4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BBからなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及びR17からなる群から選択され、特に、R3は、Ar、Het1、Het3及びR17からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Bは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキルを形成する)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、Ar及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにHet4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−CN、−OR4、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4及び−C(=O)NR8R8’で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−CN、R11’’及びR16からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、3つのフルオロ原子で置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、−NR5R5’からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合であり、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3、R17及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、R3がR17であるとき、RBは、水素であることを条件とし、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、R17、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、Het4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3、R17及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、R3がR17であるとき、RBは、水素であることを条件とし、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、R17、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、Het4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、Nであり、
R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)又は(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3、R17及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、R3がR17であるとき、RBは、水素であることを条件とし、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、R17、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、Het4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、Nであり、
R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)又は(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3、R17及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、R3がR17であるとき、RBは、水素であることを条件とし、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、R17、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、Het4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3からなる群から選択され、
Y1は、Nであり、
R2は、水素、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)又は(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及びR17からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキルを形成する)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het3及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにHet4、−CN、−OR6、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−CN、−OR4、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、フルオロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択された1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及びR16からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R10、R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの−S(=O)2−C1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの−S(=O)2−C1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、1つ以上の−NR5R5’置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3からなる群から選択され、
Y1は、Nであり、
R2は、水素、−OCH3及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)又は(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、C1〜4アルキルであり、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het3及びR17からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素であり、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het3及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、R14、CF3及び1つ又は2つの−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル及びピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−C(=O)NR5R5’及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R16置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R10、R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X3は、NHを表し、
X4は、Nを表し、
X5は、CHを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、1つ、2つ又は3つのシアノ置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され、
R17は、1つ以上の−NR5R5’置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
R2は、水素、−OCH3及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)又は(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、C1〜4アルキルであり、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het3及びR17からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素であり、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het3及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、R14、CF3及び1つ又は2つの−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
R4、R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに−OR10、−NR11R11’及びR16からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R10、R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X1及びX2の定義における好適なN原子を含む、(b−1)の5員環中の1つのN原子は、1つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され、
R17は、1つ以上の−NR5R5’置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
R2は、水素、−OCH3及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(b):
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar及びHet3からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素であり、及び
R1BBは、水素からなる群から選択される)
であり、
Arは、ハロ、−OR4、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、R14及び1つ又は2つの−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
R4、R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに−OR10、−NR11R11’及びR16からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R10、R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X1及びX2の定義における好適なN原子を含む、(b−1)の5員環中の1つのN原子は、1つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で置換され、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ及び−C(=O)NR5R5’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、R14、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、1つ、2つ又は3つのハロ原子で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合であり、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、R14、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、1つ、2つ又は3つのハロ原子で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、特に、R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、R14、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、1つ、2つ又は3つのハロ原子で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
R2は、水素、CH3及び−NH2からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素であり、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1及びHet3からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又は
R1B及びR1BBは、それらが結合している炭素と共に、C3〜6シクロアルキルを形成する)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、Ar、Het3及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、R14、CF3及び−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Het2は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R14は、ピラゾリル、特にC原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、1つ、2つ又は3つのハロ原子で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
R2は、水素であり、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素であり、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1及びHet3からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素であり、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、Ar、Het3及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、R14、CF3及び−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Het2は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R14は、ピラゾリル、特にC原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X3は、NHを表し、
X4は、Nを表し、
X5は、CHを表し、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
R2は、水素であり、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(b):
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar及びHet3からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素であり、及び
R1BBは、水素である)
であり、
Arは、−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het3は、(b−1):
環Bは、フェニルであり、
X1は、Oを表し、
X2は、NHを表し、
n1は、1であり、
n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
Y1は、CRyであり、
R2は、水素、−OCH3及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Ryは、水素であり、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(b):
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1及びHet3からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素であり、及び
R1BBは、水素である)
であり、
Arは、ハロ、−OR4、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4及び1つ又は2つの−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、1つ、2つ又は3つの−C(=O)NR5R5’置換基で任意選択的に置換され得るピリジルであり、
R4、R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、R16置換基で置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R10、R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X1及びX2の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、1つ、2つ又は3つのシアノ置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。
R1は、CF3であり、
R2は、水素であり、
Y1は、Nであり、
Y2は、CH2である。
R1は、CF3であり、
R2は、水素であり、
Y1は、Nである。
R3は、Ar、Het3、R17及び7〜10員の飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10、−NR11R11’及びR16からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X1及びX2の定義における好適なN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのN原子は、1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルである。
R3は、Ar、Het3、R17及び7〜10員の飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10、−NR11R11’及びR16からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X1及びX2の定義における好適なN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのN原子は、1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルである。
R3は、Arであり、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
R3は、Arであり、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される。
X1、X2、X3、X4及びX5は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得る。
X1及びX2は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X1及びX2の定義における好適なC原子及びN原子を含む、5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得る。
X3、X4及びX5は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得る。
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得る。
Aが−CR15aR15b−であるとき、Qは、水素であり、
Aが共有結合であるとき、Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルである。
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2a、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2a、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Het1aは、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、
Het2aは、非芳香族ヘテロシクリルである。
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルである。
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X3は、NHを表し、
X4は、Nを表し、
X5は、CHを表す。
Aは、共有結合であり、
−−L−R3は、(a)、(b)又は(c)から選択される。
Aは、−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
−−L−R3は、(a)、(b)又は(c)から選択される。
の化合物と称される。
の化合物と称される。
の化合物に限定される。
の化合物に限定される。
本節では、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されている他の全ての部分群及びその例も含む。
一般に、R2がH又はMe(メチル)に限定され、且つY1がN及びC−CNに限定され、R1A’が、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC0〜5アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC1〜5アルキルからなる群から選択され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式(I−a)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製され得る。スキーム1において、LG1及びLG2は、例えばハロ(好適なハロゲン)又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基をそれぞれ表し、PG1は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表し、R1A−PG2は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基を有する式(I)において定義されるとおりのR1Aを表し、スキーム1における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
1:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール(EtOH)又はジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中;
2:PG1がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば0℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばHCl又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はDCM又はメタノール(MeOH)などの好適な溶媒中;代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
3:例えば室温又は90℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はジメチルスルホキシド(DMSO)などの好適な溶媒中;
4:例えば室温又は90℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はDMSOなどの好適な溶媒中;
5:PG2がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば0℃〜室温などの好適な反応温度範囲で例えばHCl又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はDCMなどの好適な溶媒中。
6:例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
8:例えば90℃などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はDCMなどの好適な溶媒中。工程8において、式(XI)の試薬は、市販されているか、市販の出発物質から当業者に知られる方法、例えば2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸、8−アミノ−,1,1−ジメチルエチルエステル(CAS[1363381−61−6])などの出発物質から適切な保護/脱保護工程及び官能基相互変換により、スキーム3に従って調製される。
R2がメチルであり、且つY1がNである、本明細書で式(XIII)の中間体と称される式(II)の中間体は、以下の反応スキーム2に従って調製することができ、式中、LG1は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。スキーム2における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
2:例えば還流温度などの好適な温度で水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばEtOHなどの好適な溶媒中;
3:例えば110℃などの好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、例えばクロロなどの脱離基を形成する好適な反応条件下。
PG3が、例えばベンゾイルオキシカルボニルなどのPG1に対して直交性の好適な保護基である式(III)及び(XI)の中間体は、以下の反応スキーム3に従って調製され得る。スキーム3の全ての他の可変要素は、上記のとおり又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば80℃の好適な温度でEtOH又はテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒中;
2:Qが水素と異なる場合、例えば0℃などの好適な温度において、市販されているか又は当業者に知られる方法によって調製され得る好適な有機リチウム(Q−Li)又はグリニャール(Q−Mg−ハロ)の存在下、例えばTHFなどの好適な溶媒中;代わりに、Qが水素である場合、例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばTHF又はMeOHなどの好適な溶媒中;
Qが水素である場合、工程1及び2は、同時に実施され得る;
3a:例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
3:室温などの好適な温度で例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、DCMなどの好適な溶媒中;
4:例えば室温などの好適な温度で例えばパラジウム炭素(Pd/C)などの好適な触媒の存在下、水素の好適な雰囲気の存在下、例えばEtOH又はEtOHとTHFの混合物などの好適な溶媒中。
1:例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばDCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
2:室温などの好適な温度で例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、DCMなどの好適な溶媒中;
3:例えば室温などの好適な温度で例えばPd/Cなどの好適な触媒の存在下、水素の好適な雰囲気の存在下、例えばEtOH又はEtOHとTHFの混合物などの好適な溶媒中。
1:例えば135℃などの好適な温度において;
2:例えば40℃などの好適な温度で例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばTHFと水の混合物などの好適な溶媒中;
3:例えば135%などの好適な温度でポリリン酸(PPA)などの好適な酸中;
4:例えば40℃などの好適な温度で例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばMeOHと水の混合物などの好適な溶媒中;
5:a)例えば70℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中;
b)例えば25℃などの好適な温度でアンモニアクムの存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中;
6:例えば0℃などの好適な温度で例えば無水トリフルオロ酢酸などの好適な試薬、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中。
一般に、R2がH又はMeに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定され、R1A’が、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC0〜5アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC1〜5アルキルからなる群から選択され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式(Ib)、(Ica)及び(Icb)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製され得る。スキーム6において、LG2は、例えばハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基をそれぞれ表し、PG1は、例えばtert−ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表し、スキーム1における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば70℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中;
2:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はEtOH又はDCMなどの好適な溶媒中;
3:例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中;
4:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
5:例えば−78℃などの好適な温度で例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中;
6:例えば0℃などの好適な温度で例えば水素化ナトリウムなどの好適な脱プロトン化剤の存在下、例えばTHF又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中。
一般に、R2がH又はMeに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式(Id)、(Ie)及び(If)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム7に従って調製され得る。スキーム7において、LG2は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。
1:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
又は代わりに且つ連続的に
a)例えば室温又は45℃などの好適な温度で、チタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
b)例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
工程a及びbは、ワンポット手順として実施され得る。
2:例えば室温又は90℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はDMSOなどの好適な溶媒中。
一般に、R2がH又はMeに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定され、Qが水素に限定され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式(Ih)及び(Ii)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム8に従って調製され得る。スキーム8において、LG1は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。
1:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はEtOH又はDCMなどの好適な溶媒中;
2:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
又は代わりに且つ連続的に
a)例えば室温又は45℃などの好適な温度で、チタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
b)例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
工程a及びbは、ワンポット手順として実施され得る。
一般に、R2がH又はMeに限定され、Y1がN及びC−CNに限定され、R3aaがAr、Het1又はHet3に限定され、R3bがHet2及びR17に限定され、且つR3cがHet1に限定される、本明細書で式(Ij)、(Ik)及び(Ika)の化合物と称される式(I)の化合物は、スキーム9に従って調製され得る。スキーム9において、ハロは、例えばクロロ、ブロモ又はヨードなどの好適なハロゲン原子を表し、ハロ1は、例えばクロロ又はフルオロなどの好適なハロゲン原子を表し、且つ他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
1:マイクロ波照射下、例えば130℃などの好適な温度で例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムtert−ブチレートなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
2:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
又は代わりに且つ連続的に
a)例えば室温又は45℃などの好適な温度で、チタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
b)例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
工程a及びbは、ワンポット手順として実施され得る。
3:例えば100℃などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中。
一般に、R2がH又はMeに限定され、Y1がN及びC−CNに限定され、且つQが水素に限定される、本明細書で式(Im)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム10に従って調製され得る。スキーム10において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない;
又は代わりに且つ連続的に
a)例えば室温又は45℃などの好適な温度で、チタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
b)例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、DCE又はDCEとMeOHの混合物などの好適な溶媒中;
工程a及びbは、ワンポット手順として実施され得る。
2:例えば0℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばHCl又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はDCM又はMeOH又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中;
3:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はEtOH又はDCMなどの好適な溶媒中;
一般に、R2がNH2に限定され、且つY1がNに限定される、本明細書で式(In)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム11に従って調製され得る。スキーム11において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:マイクロ波照射下、例えば160℃などの好適な温度で例えばジグリムなどの好適な溶媒中;
2:例えば40℃などの好適な温度で例えば(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)などの好適なカップリング剤、例えば1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶媒中;
3:PG1がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば0℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばHCl又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はDCM又はMeOHなどの好適な溶媒中;代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
4:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。
一般に、R2がNHMeに限定され、且つY1がNに限定される、本明細書で式(Io)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム12に従って調製され得る。スキーム12において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:−60℃〜180℃の範囲の好適な温度で例えばイソシアン酸クロロスルフリル又は尿素などの好適な試薬の存在下;
2:115℃などの好適な温度で例えばホスホニルトリクロリドなどの好適な塩素化試薬中;
3:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はEtOH又はDCMなどの好適な溶媒中;
4:マイクロ波照射又は非照射下、例えば100℃などの好適な温度で例えばTHF又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中;
5:PG1がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば0℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばHCl又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はDCM又はMeOHなどの好適な溶媒中;代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
6:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。
一般に、R2がOMeに限定され、且つY1がNに限定され、R1A’が、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC0〜5アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC1〜5アルキルからなる群から選択される、本明細書で式(Ip)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム13に従って調製され得る。スキーム13において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば100℃又は110℃などの好適な温度で例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えばトルエンなどの好適な溶媒中;
2:PG1がtert−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば0℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばHCl又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はDCM又はMeOHなどの好適な溶媒中;代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
3:例えば室温などの好適な温度で例えばNaBH(OAc)3又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、DCM、DCE又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。
一般に、R2がH又はMeに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定され、且つR3が、
1:例えば室温などの好適な温度で例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド(HBTU)又は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適な酸カップリング剤の存在下、例えばN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(DIPEA)などの好適な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒中。
一般に、R2がH又はMeに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定される、本明細書で式(Ir)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム15に従って調製され得る。スキーム15において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば室温などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はDCMなどの好適な溶媒中。
一般に、R2がH又はMeに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定される、本明細書で式(Is)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム16に従って調製され得る。スキーム16において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:(LXa)の場合、好適な温度で例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中;
(LXb)の場合、例えば室温などの好適な温度で例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド(HBTU)又は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)などの好適な酸カップリング剤の存在下、任意選択的に、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(DIPEA)又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)又はDCMなどの好適な溶媒中。
一般に、Q、R15a及びR15bがHに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定される、本明細書で式(It)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム17に従って調製され得る。スキーム17において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:0℃〜室温の範囲などの好適な温度で例えば水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中;
2:例えば−78℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドなどの好適な試薬の存在下、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中;
3:例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中;
4:例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中;
5:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール(EtOH)又はジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中。
一般に、R15a及びR15bがHに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定される、本明細書で式(Iu)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム18に従って調製され得る。スキーム18において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:−78℃〜室温の範囲の好適な温度で例えば水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な脱プロトン化剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中;
2:0℃〜室温の範囲などの好適な温度で例えば水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中;
3:例えば−78℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドなどの好適な試薬の存在下、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中;
4:例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中;
5:例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中;
6:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール(EtOH)又はジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中。
一般に、QがHに限定され、且つY1がN及びC−CNに限定される、本明細書で式(Iv)の化合物と称される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム19に従って調製され得る。スキーム19において、ハロは、好適なハロゲンであり、LG3は、例えば、メタンスルホニル又は4−トルエンスルホニルなどの好適な脱離基であり、且つ他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば室温〜60℃の範囲の好適な温度で例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下;例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの好適な溶媒中;
2:例えば室温などの好適な温度で例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド(HBTU)又は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適な酸カップリング剤の存在下、例えばN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(DIPEA)などの好適な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒中;
3:例えば−78℃、0℃又は室温などの好適な温度で例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中;
4:例えば−78℃、0℃又は室温などの好適な温度で例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中;
5:例えば室温などの好適な温度で例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中;
6:例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中;
7:例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中;
8:室温〜90℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール(EtOH)又はジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中。
本発明の化合物は、MLLタンパク質及び発癌性MLL融合タンパク質とのメニンの相互作用を遮断することが見出されている。したがって、本発明の化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用であり得る。
粗製の中間体又は部分的に精製された中間体として次の反応工程において使用された中間体に関して、場合により、次の反応工程でそのような中間体のモル量が記載されていないか、又は代わりにそのような中間体の推定モル量又は理論モル量が下記の反応プロトコルに示される。
中間体1の調製
中間体4の調製
中間体16(215mg;1.33mmol)、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(269mg;1.07mmol)及びDIPEA(516.5mg、4.0mmol)をイソプロパノール(10mL)中で希釈した。反応物を80℃で12時間撹拌した。溶媒を除去して黄色固体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:DCM/MeOH 100/0〜10:1)により精製して、黄色固体として200mg(43%)の中間体4を得た。
中間体6の調製
中間体9の調製
中間体14の調製
中間体17の調製
中間体22の調製
中間体25の調製
中間体27の調製
中間体29の調製
中間体33の調製
中間体36の調製
中間体39の調製
中間体43の調製
中間体47の調製
中間体50の調製
中間体54の調製
中間体58の調製
中間体60、61及び62の調製
中間体63、64及び65の調製
DMF(30mL)中の3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチル(CAS#:185629−31−6)(3.00g、15.1mmol)の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩(1.20g、18.1mmol)及びK2CO3(2.70g、19.6mmol)を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAc(200mL)で希釈し、HCl水溶液(1M)(100mL)、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体66を得て(3.20g、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
MeOH(32mL)中の中間体66(3.20g、約15.2mmol)の溶液に、10%Pd/C(320mg)を加えた。H2雰囲気下において室温で一晩撹拌した後、混合物をSiO2のパッドに通して濾過し、濾塊をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して中間体67を得て(2.70g、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
THF(65mL)中の中間体67(2.70g、約15.0mmol)の撹拌溶液に、CDI(3.60g、22.5mmol)を室温で加えた。70℃で一晩撹拌した後、冷却した反応混合物を濾過し、濾塊をTHF及び石油エーテルで洗浄した。濾塊を真空下で乾燥させて中間体68を得て(1.80g、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
乾燥THF(180mL)中の中間体68(1.80g、約8.74mmol)の撹拌溶液に、DIBAL−H(トルエン中の1.5M)(35mL、52.5mmol)をAr下において−78℃で滴下して加えた。添加の後、反応を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、MeOHで滴下してクエンチした。室温でさらに15分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾塊をMeOHで洗浄した。合わせた濾液をEtOAc(100mL×2)で抽出し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体69を得て(1.10g、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
乾燥THF(110mL)中の中間体69(1.10g、約6.18mmol)の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(5.20g、12.4mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc(50mL×3)で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、茶色固体として中間体70を得た(400mg、収率約37%)。
DME(15mL)中の中間体60(600mg、1.26mmol)の溶液に、トリメチルボロキシン(CAS#:823−96−1)(1.26g、5.03mmol)、K2CO3(522mg、0.38mmol)及びPd(dppf)Cl2(93mg、0.13mmol)をAr下において室温で加えた。反応物をAr下において100℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、PE/EA(2/1、v/v)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体71を得た(390mg、収率68%)。
MeOH(4mL)中の中間体71(390mg、0.86mmol)の撹拌溶液に、TFA(4mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をイオン交換レジンで処理して標題の化合物中間体72を得て(304mg、収率100%)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
DCM(9mL)中の中間体60(500mg、1.05mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。所望の中間体のTFA塩をイオン交換レジンで処理して、黄色固体として中間体73を得て(400mg、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
DCE(10mL)中の中間体73(400mg、1.05mmol)、3−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアルデヒド(CAS#:179057−26−2)(235mg、1.36mmol)及びTi(i−PrO)4(300mg、1.05mmol)の撹拌混合物に、NaBH(OAc)3(668mg、3.15mmol)を0℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を、NaHCO3水溶液でクエンチし、得られたものをDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(50:1〜30:1、v/v)で溶出されるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体74を得た(380mg、収率:68%)。
オートクレーブ内のメタンアミン(THF中の2M)(10mL)中の中間体60(700mg、1.47mmol)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮して、粗製の所望の中間体75を得て(800mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
HCl/MeOH(12mL)中の中間体75(800mg、粗生成物、約1.70mmol)の溶液を、室温で10時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をイオン交換レジンで処理して、黄色固体として所望の中間体76を得て(700mg、粗生成物)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
THF(10mL)中の1−フェニルシクロプロパン−1−アミン(CAS#:41049−53−0)(400mg、3mmol)及び6−オキソ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1363382−39−1)(1.0g、4.5mmol)の撹拌混合物に、AcOH(180mg、3mmol)を室温で加えた。室温で4時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(1.91g、9.01mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:PE/EA=3/1、v/v)により精製して、黄色のゴムとして中間体77を得た(240mg、収率23%)。
EtOAc(3mL)中の中間体77(240mg、0.7mmol)の撹拌溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中の4M)(10mL)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色のゴムとして中間体78を得て(330mg、粗製のHCl塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
MeOH(10mL)中の6−オキソ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1363382−39−1)(225mg、1.0mmol)及び2−(3−アミノフェニル)アセトニトリル(CAS#:4623−24−9)(136mg、1.03mmol)の撹拌溶液に、デカボラン(CAS#:17702−41−9)(43mg、0.35mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:PE/EtOAc=3/1、v/v)により精製して、白色固体として中間体79を得た(340mg、収率99%)。
DCM(2mL)中の中間体79(340mg、1.0mmol)の溶液にTFA(2ml)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して中間体80を得て(300mg、粗製のTFA塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
氷浴で冷却された20wt%のHCl水溶液(3mL)中の2−(3−アミノフェニル)アセトニトリル(CAS#:4623−24−9)(300mg、2.28mmol)の撹拌懸濁液に、H2O(3mL)中のNaNO2(156mg、2.28mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を氷浴中で2時間冷却しながら撹拌して、ジアゾニウム塩溶液を得た。氷浴で冷却したAcOH(9mL)及びH2O(2mL)の撹拌溶液に、SO2(1.16g、18.2mmol)をバブリングさせた。得られた撹拌溶液に、CuCl(57mg、0.57mmol)及びジアゾニウム塩溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、氷浴で1時間及び室温でさらに1時間冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体81を得て(70mg、収率14%)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
DCM(1mL)中の7−アミノ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1341037−08−8)(75mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、中間体81(70mg、0.32mmol)及びEt3N(65mg、0.64mmol)を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体82を得て(130mg、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
MeOH(2mL)中の中間体82(130mg、粗生成物、約0.31mmol)の撹拌溶液にTFA(1mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体83を得て(150mg、粗製のTFA塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
中間体84及び85の調製
DMF(1mL)中の7−アミノ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1341037−08−8)(50mg、0.21mmol)の撹拌溶液に、4−(シアノメチル)安息香酸(CAS#:50685−26−2)(34mg、0.21mmol)、HATU(119mg、0.31mmol)及びDIPEA(54mg、0.42mmol)を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体86を得て(70mg、収率86%)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
MeOH(2mL)中の中間体86(70mg、0.183mmol)の撹拌溶液にTFA(1mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体87を得て(90mg、粗製のTFA塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
中間体88及び89の調製
DCM(1mL)中の7−アミノ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1341037−08−8)(50mg、0.21mmol)の撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド(44mg、0.31mmol)及びEt3N(42mg、0.42mmol)を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体90を得て(70mg、粗生成物、収率100%)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
中間体91(TFA塩)は、各々の出発物質から開始して、中間体87の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
MeOH(10mL)中の7−オキソ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1319716−42−1)(60mg、0.251mmol)及び2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(CAS#:180146−78−5)(38mg、0.251mmol)の撹拌溶液に、AcOH(1滴)を加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。NaBH3CN(32mg、0.502mmol)を加え、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、PE/EA(4/1、v/v)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として中間体92を得た(56mg、収率60%)。
DCM(5mL)中の中間体92(56mg、0.150mmol)の撹拌溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M)(5mL)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体93を得て(40mg、粗製のHCl塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体94、95、96、97、98及び99の調製
中間体94、95、96、97、98及び99は、7−オキソ−2−アザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1319716−42−1)及び対応するアミンから開始して、中間体93(中間体92を介する)の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、2工程においてそれらの対応する出発物質から調製された。
DMF(2mL)中の中間体35(200mg、0.43mmol)の撹拌溶液に、4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:144222−22−0)(92mg、0.43mmol)、HATU(196mg、0.52mmol)及びDIPEA(168mg、1.29mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(20/1、v/v)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体100を得た(238mg、収率84%)。
DCM(2mL)中の中間体100(238mg、0.36mmol)の撹拌溶液にTFA(1mL)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体101を得て(218mg、粗製のTFA塩、収率100%)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
中間体102の調製
DMF(4mL)中の4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:192130−34−0)(297mg、1.68mmol)及び中間体35(600mg、1.29mmol)の撹拌懸濁液に、HOBT(350mg、2.59mmol)、EDCI(498mg、2.59mmol)及びDIPEA(502mg、3.89mmol)を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(50mL)で希釈し、固体が沈殿した。得られた混合物を濾過した。濾塊を回収し、乾燥させて中間体103を得た(600mg、収率68%)。
MeOH(12mL)中の中間体103(600mg、0.89mmol)の撹拌溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M)(4mL)を加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体104を得て(600mg、粗製のHCl塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体105及び106の調製
中間体107及び108の調製
中間体109及び110の調製
DCM(10mL)中の3−(N−Boc−アミノメチル)アゼチジン(CAS#:91188−15−7)(300mg、1.612mmol)、メタンスルホニルクロリド(202mg、1.774mmol)及びEt3N(488mg、4.836mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、CH2Cl2/MeOH(20/1、v/v)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体109を得た(357mg、収率84%)。
DCM(10mL)中の中間体109(357mg、1.352mmol)の撹拌溶液にTFA(10mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、続いて濃縮して中間体110を得て(220mg、粗製のTFA塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体111及び112の調製
MeOH(4mL)中の2−ホルミル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:203662−55−9)(150mg、0.627mmol)及びジメチルアミン(MeOH中の2M)(0.63mL、1.26mmol)の撹拌溶液に、NaBH3CN(118mg、1.88mmol)を室温で加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の中間体111を得て(120mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
MeOH(5mL)中の粗製の中間体111(120mg、約0.627mmol)の撹拌溶液に、濃HCl(12M、3mL)を室温で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させて中間体112を得て(100mg、粗製のHCl塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体113及び114の調製
MeOH(1mL)中のN,1−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン(CAS#:948572−94−9)(50mg、0.450mmol)の撹拌溶液に、2−ホルミル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:203662−55−9)(162mg、0.68mmol)を室温で加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。NaBH3CN(57mg、0.90mmol)を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の中間体113を得て(150mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
MeOH(2mL)中の中間体113(150mg、粗生成物、約0.450mmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)を室温で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体114を得て(160mg、粗製のTFA塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
中間体115及び116の調製
MeOH(3.0mL)中の2−ホルミル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:203662−55−9)(120mg、0.501mmol)の撹拌溶液に、5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン(CAS#:95−23−8)(85mg、1.0mmol)及びデカボラン(11mg、0.1mmol)を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して粗製の中間体115を得て(220mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
MeOH(4.0mL)中の中間体115(220mg、粗生成物、約0.501mmol)の撹拌溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M)(4.0mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の中間体116を得て(250mg、粗製のHCl塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体117及び118の調製
MeOH(4mL)中の2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(CAS#:180146−78−5)(220mg、1.47mmol)及び2−ホルミル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:203662−55−9)(330mg、1.46mmol)の撹拌溶液に、デカボラン(53mg、0.44mmol)を室温で加えた。反応物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、PE/EA(10/1、v/v)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体117を得た(380mg、収率72%)。
DCM(2mL)中の中間体117(380mg、1.06mmol)の撹拌溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M)(2mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮させて、白色固体として中間体118を得た(250mg、粗製のHCl塩、収率91%)。
中間体119及び120の調製
MeOH(10mL)中の2−ホルミル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:203662−55−9)(225mg、1.0mmol)及び2−(3−アミノフェニル)アセトニトリル(CAS#:4623−24−9)(136mg、1.03mmol)の撹拌溶液に、デカボラン(43mg、0.35mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(3/1、v/v)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体119を得た(340mg、収率99%)。
DCM(2mL)中の中間体119(340mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体120を得て(400mg、粗製のTFA塩)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体121及び122の調製
中間体123及び124の調製
中間体125及び126の調製
中間体127、128、129、130、131、132、133及び134の調製
中間体127、128、129、130、131、132、133及び134は、各々の出発物質から開始して、中間体120又は中間体116の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、2工程(還元的アミノ化に続く脱保護)においてそれらの各々の出発物質から調製された。
中間体135、136、137及び138の調製
THF(20mL)中の5−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン(CAS#:93−84−5)(1.00g、5.58mmol)、2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エタノール(CAS:72388−13−7)(1.16g、5.58mmol)及びPh3P(2.93g、11.16mmol)の撹拌溶液に、DEAD(1.94g、11.16mmol)をAr雰囲気下において0℃で加えた。反応物をAr雰囲気下において室温で16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1、v/v)により精製して、不純な所望の生成物を得て(500mg)、これをさらに分取HPLC(Waters 2767/Qda、カラム:SunFire 19*250mm 10um、移動相A:0.1%TFA/H2O、B:ACN)により精製した。得られた画分をNaHCO3(固体)により塩基性化し、ErOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た(2つの異性体の混合物、約180mg)。次に、生成物を、SFC(SFC80、Waters;IA−H(2.5*25cm、2.5*25cm、10um;A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/NH3(100/0.1);A:B=67/33;流速:60mL/分;カラム温度(T):25℃;背圧(BPR):100bar)により分離して、白色固体として中間体135を得た(86mg、収率4%、ピーク2)。
MeOH(5mL)中の中間体135(86mg、0.233mmol)の溶液に、10%Pd/C(10mg)を室温で加えた。反応物をH2雰囲気下において室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体として中間体136を得た(65mg)。中間体137及び中間体138(HCl塩)は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体119及び中間体116の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
中間体139、140、141及び142の調製
THF(30mL)中の6−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:438200−95−4)(630mg、2.26mmol)、2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジニル−1−イル)エタノール(CAS#:72388−13−7)(940mg、4.52mmol)及びPPh3(11186mg、4.52mmol)の撹拌溶液に、DEAD(984mg、5.65mmol)をAr雰囲気下において0℃で加えた。反応混合物を、Ar雰囲気下において50℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:1、v/v)により精製した。画分を濃縮した。残渣をPE/EA(3/1、v/v、20mL)中で溶解させ、室温で16時間撹拌し、その間、白色沈殿が形成された。混合物を濾過し、濾塊を回収して、白色固体として中間体139を得た(1.36g、収率59%)。
THF(10mL)中の中間体139(600mg、1.28mmol)の撹拌溶液に、NH4Cl(410mg、7.68mmol)及びZn(498mg、7.68mmol)を室温で加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、白色固体として中間体140を得た(230mg、収率40%)。
中間体146、147、148及び149の調製
CH3CN(6mL)中の2−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゾニトリル(CAS#:852203−01−1)(310mg、1.29mmol)、モルホリン(336mg、3.86mmol)及びK2CO3(532mg、3.86mmol)の混合物を、Ar下において80℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(10:1〜5:1、v/v)で溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体146を得た(300mg、収率94%)。
MeOH(10mL)中の中間体146(300mg、1.21mmol)及び10%Pd/C(30mg)の懸濁液を、H2下において30℃で2時間撹拌した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として粗製の中間体147を得て(250mg、収率:95%)、これを次の工程のために直接的に使用した。
中間体150、151、152及び153の調製
中間体154、155及び156の調製
DMF(10mL)中の4−アミノ−2,3−ジフルオロ安息香酸(CAS#:194804−85−8)(500mg、2.89mmol)の撹拌溶液に、HOBt(585mg、4.34mmol)、EDCI(832mg、4.34mmol)、Et3N(1.2g、11.56mmol)及びメチルアミン塩酸塩(MeNH2 HCl)(390mg、5.78mmol)を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(30:1〜20:1、v/v)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固体として中間体154を得た(360mg、収率67%)。
中間体157、158及び159の調製
THF(10mL)中の4−アミノ−3,5−ジフルオロ安息香酸(CAS#:500577−99−1)(500mg、2.89mmol)、メチルアミン塩酸塩(393mg、5.78mmol)、HATU(1098mg、2.89mmol)及びEt3N(875mg、8.67mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、PE/EtOAc(3/1、v/v)で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体157を得た(400mg、収率74%)。
中間体160、161、162、163、164及び165の調製
1,4−ジオキサン(20mL)中の2−ブロモ−4−ニトロ安息香酸メチル(CAS#:100959−22−6)(2.00g、7.69mmol)の溶液に、H2O(10mL)、Cs2CO3(5.00g、15.38mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(CAS#:454482−11−2)(2.60g、11.54mmol)及びPd(dppf)Cl2(562mg、0.77mmol)を加えた。反応物をAr下において90℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 40/1〜30/1、v/v)により精製して、茶色油として中間体160を得た(2.1g、収率99%)。
THF(14mL)中の中間体160(2.10g、7.61mmol)の撹拌溶液に、LiOH水溶液(2M、7mL)を加えた。反応物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)中で懸濁させ、pHが4に等しくなるまでHCl水溶液(5M)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、茶色固体として中間体161を得た(1.10g、収率55%)。
DMF(20mL)中の中間体161(500mg、1.91mmol)の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩(644mg、9.54mmol)、HATU(1.50g、3.82mmol)及びDIPEA(4mL)を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として中間体162を得て(524mg、収率100%)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
MeOH(7mL)中の中間体162(715mg、2.60mmol)の溶液に、PtO2(70mg)を加えた。反応物をH2雰囲気下において室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して中間体163を得て(642mg、収率100%)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
中間体166、167、168及び169の調製
DMF(5mL)中の中間体161(310mg、1.34mmol)及びモルホリン(349mg、4.00mmol)の懸濁液に、HATU(1.05g、2.67mmol)及びDIPEA(861mg、6.68mmol)を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥させて中間体166を得た(450mg、純度75%)。
MeOH(50mL)中の中間体166(300mg、粗生成物、約0.89mmol)の溶液に、10%Pd/C(30mg)及びPtO2(30mg、10%)を加えた。反応物をH2下において40℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して中間体167を得て(400mg、不純)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体170、171及び172の調製
THF(5mL)中の2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)マロノニトリル(CAS#:70877−27−9)(350mg、粗生成物)の溶液に、NH4Cl(932mg、17.41mmol)及びZn(1.1g、17.41mmol)を加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣の暗色の油を、分取TLC(PE:EA=1:1、v/v)により精製して、白色固体として中間体170を得た(150mg)。
中間体173、174、175、176及び177の調製
DCM(15mL)中の2−ブロモ−4−ニトロ安息香酸(CAS#:16426−64−5)(1.23g、5mmol)の撹拌溶液に、EDCI(1.43g、7.5mmol)、HOBt(1.02g、7.5mmol)、DIPEA(1.9g、15mmol)及びメタンアミン塩酸塩(502mg、7.5mmol)を室温で加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中で溶解させ、H2O(10ml)及び塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=4:1、v/v)により精製して、黄色固体として中間体173を得た(1.1g、収率84%)。
THF(10mL)中の中間体173(1.1g、4.24mmol)の撹拌溶液に、Et3N(10ml)、Pd(PPh3)4(300mg)及びN,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(CAS#:7223−38−3)(527mg、6.36mmol)をAr下において室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中で溶解させ、H2O(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体174を得た(600mg、収率54%)。
MeOH(20mL)中の中間体174(600mg、2mmol)の溶液に、Pd(OH)2(100mg)を室温で加えた。反応混合物をH2(15psi)下において60℃で5時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して中間体175を得た(400mg、収率85%)。
THF(10mL)、H2O(10mL)及びMeOH(10mL)中の中間体178(561mg、1.5mmol)及びNaOH(1.20g、30mmol)の混合物を、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、pHが2に等しくなるまで濃HClで酸性化した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として中間体179を得た(480mg、収率89%)。
DMF(20mL)中の中間体179(480mg、1.3mmol)、メタンアミン塩酸塩(174mg、2.6mmol)、HOBT(270mg、1.95mmol)、EDCI(384mg.1.95mmol)及びEt3N(525mg、5.2mmol)の混合物を、50℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をH2O(60mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として中間体180を得た(410mg、収率84%)。
DMSO(10mL)中の中間体182(300mg、0.796mmol)、N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(700mg、7.96mmol)及びK2CO3(329mg、2.387mmol)の混合物を、室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(3/1)で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として中間体183を得た(328mg、収率92%)。
DMF(5mL)中の中間体185(345mg、1.0mmol)、1−メチルピペラジン(500mg、5.0mmol)及びK2CO3(690mg、5.0mmol)の混合物を、Ar下の密閉チューブ内において120℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、v/v)により精製して、黄色油として中間体186を得た(60mg、収率14%)。
中間体188、189、190、191、192及び193の調製
DMF(50mL)中の2−ヒドロキシ−4−ニトロベンゾニトリル(CAS#:39835−14−8)(500mg、3.05mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(1.5g、4.57mmol)及び4−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:158407−04−6)(1.0g、3.66mmol)を加えた。反応物を120℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、PE/EtOAc(5/1〜3/1、v/v)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体188を得た(364mg、収率33%)。
MeOH(5mL)及びDCM(5mL)中の中間体189(312mg、1.20mmol)の撹拌溶液に、HCHO(H2O中37%、485mg、5.98mmol)及びAcOH(108mg、1.79mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(507mg、2.39mmol)を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体190を得た(329mg、収率100%)。
中間体194、195、196及び197の調製
THF(10mL)中の中間体198(800mg、2.02mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(2M、6.0mL)を室温で加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られたものを、pHが4に等しくなるまでHCl水溶液(1M)で酸性化した。得られた混合物を濾過し、濾塊を乾燥させて、白色固体として中間体199を得て(600mg、収率77%)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体202、203、204、205、206及び207の調製
DMF(40mL)中のマロンニトリル(3.0g、45.45mmol)の撹拌溶液に、NaH(2.6g、68.18mmol)をAr下において0℃で少しずつ加えた。ガスが生成されなくなり、色が淡紅色から黄色に変化した後、2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(CAS#:701−45−1)(5.0g、22.73mmol)を混合物に加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、HCl水溶液(5〜6M)をゆっくりと加えた。得られた混合物をEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色油として粗製の中間体202を得た(6.2g)。生成物をさらに精製することなく次の工程のために使用した。
DMF(4mL)中の中間体202(6.2g、粗生成物)の撹拌溶液に、NaH(1.3g、34.05mmol)を0℃で少しずつ加えた。0.5時間撹拌した後、CH3I(3.2g、22.70mmol)を混合物に加え、反応物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、HCl水溶液(6M、100mL)で希釈した。得られたものをEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色油として所望の生成物を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、v/v)により精製して、黄色油として中間体203を得た(4.1g、2工程で収率64%)。
中間体208、209、210及び211の調製
中間体212、213及び214の調製
中間体216、217、218、219及び220の調製
MeCN(10mL)中の3−クロロプロパ−1−イン(CAS#:624−65−7)(500mg、6.7mmol)の撹拌溶液に、1−(メチルスルホニル)ピペラジン(CAS#:55276−43−2)(1.1g、6.7mmol)及びK2CO3(2.8g、20.1mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、室温に冷却した。次に、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1〜10:1、v/v)により精製して、白色固体として中間体216を得た(1.1g、収率81%)。
DMF(60mL)中の中間体216(1.6g、8.1mmol)、2−ブロモ−4−ニトロ安息香酸メチル(CAS#:100959−22−6)(2.1g、8.1mmol)、CuI(308mg、1.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(592mg、0.81mmol)及びEt3N(2.46g、24.3mmol)の混合物を60℃で16時間撹拌し、室温に冷却した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA 5:1〜1:1、v/v)により精製して、白色固体として中間体217を得た(2.6g、収率84%)。
MeOH(5mL)中の中間体217(200mg、0.52mmol)の溶液に、10%Pd/C(50mg)を室温で加えた。反応混合物をH2雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として粗製の中間体218を得て(200mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
MeOH(10mL)中の中間体218(100mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、KOH水溶液(5M)(10mL)を室温で加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。冷却した反応混合物を、逆相クロマトグラフィー(C18、100v/v% H2O)により直接的に精製して、無色油として中間体219を得た(100mg、不純)。
DMF(5mL)中の中間体219(100mg、約0.3mmol)、メチルアミン塩酸塩(102mg、1.5mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)及びDIPEA(232mg、1.8mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、白色固体として中間体220を得た(30mg)。
中間体226、227、228及び229の調製
DMF(2mL)中の6−フルオロニコチン酸メチル(CAS#:1427−06−1)(106mg、0.69mmol)、2−アミノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1239319−94−8)(155mg、0.69mmol)及びK2CO3(283mg、2.06mmol)の混合物を、120℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として中間体226を得た(453mg、収率84%)。
中間体226(200mg、0.55mmol)、NaOH(90mg、1.66mmol)及びTHF/H2O(5:1、6mL)の混合物を、50℃で5時間撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、1N HCl水溶液でpH=4〜5に調整し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体227を得た(188mg、収率98%)。
DMF(2.5mL)中の中間体227(190mg、0.55mmol)の溶液に、HATU(481mg、1.1mmol)及びDIPEA(245mg、1.64mmol)をAr下で加えた。室温で20分間撹拌した後、N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(56mg、0.55mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として中間体228を得た(200mg、収率88%)。
4M HCl/ジオキサン(2mL)中の中間体228(200mg、0.48mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空により除去して、HCl塩として標題の化合物中間体229を得て(160mg、収率95%)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体236、237、238及び239の調製
ジオキサン(15mL)中の2−アミノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1239319−94−8)(1.86g、10mmol)の溶液に、2−クロロピリミジン−5−カルボキシレート(CAS#:89793−12−4)(2.26g、10mmol)及びDIEA(2.52g、20mmol)を室温で加えた。90℃で24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、H2O(30mL)で洗浄し、EA(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフ(PE:EA=4:1)により精製して、白色固体として中間体236を得た(1.2g、46.10%)。
THF(10mL)及びH2O(10mL)中の中間体236、2−((5−(エトキシカルボニル)ピリミジン−2−イル)−アミノ)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、3.19mmol)の溶液に、LiOH・H2O(2.30g、9.57mmol)を加えた。20℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮した。得られたものを、pHが4に等しくなるまでHCl水溶液(1M)により酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥させて白色固体として中間体237を得た(1.0g、収率90%)。
DCM(3mL)中の中間体237、2−((6−(tert−ブトキシカルボニル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボン酸(720mg、3mmol)の溶液に、EDCI(859mg、4.5mmol)、HOBt(612mg、4.5mmol)及びDIEA(1.16g、9mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をEA(20mL)で希釈し、H2O(10ml)及び塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体238を得た(500mg、収率69%)。
HCl/1.4−ジオキサン(4M、10mL)中の中間体238(500mg、1.21mmol)の溶液を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色固体として中間体239を得て(400mg、粗製のHCl塩)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体240及び241の調製
DMF(20mL)中の中間体237(348mg、1.0mmol)、モルホリン(344mg、4.0mmol)、HOBT(203mg、1.5mmol)、EDCI(288mg.1.5mmol)及びEt3N(202mg、2.0mmol)の混合物を、50℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をH2O(60mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として中間体240を得た(410mg、収率98%)。
DCM(2mL)中の中間体240、2−((5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(410mg、0.98mmol)及びTFA(2mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して橙色油として中間体241を得て(430mg、TFA塩)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体243及び244の調製
トルエン(20mL)及びH2O(4mL)中の中間体17(600mg、1.26mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(790mg、6.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg、0.12mmol)及びCs2CO3(822mg、2.52mmol)の混合物を、Ar下において110℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1、v/v)により精製して、白色固体として中間体243を得た(400mg、収率70%)。
TFA(2mL)をDCM(2mL)中の中間体243(400mg、0.88mmol)の混合物に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、MeOH(5mL)中のamberlyst A−21イオン交換レジンで10分間処理し、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体244を得た(300mg、収率96%)。
中間体245、246、247及び248の調製
MeOH(16mL)中の2−シアノ酢酸メチル(CAS#:105−34−0)(22.0g、220mmol)及び4,4,4−トリフルオロブタナール(CAS#:406−87−1)(25.0g、200mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(42.0g、340mmol)及び硫黄(7.1g、220mmol)を加えた。反応物を70℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=10:1、v/v)により精製して、淡黄色固体として中間体245を得た(31.0g、収率64%)。
ジ−エチレングリコールジメチルエーテル(DGEDME)(2mL)中の中間体245(200mg、0.84mmol)及び塩化カルバムイミド(CAS#:29671−92−9)(106mg、0.92mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射により160℃で3時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を水で希釈し、濾過して白色固体として中間体246を得た(110mg)。
DMF/DMSO(2mL/2mL)中の中間体246(110mg、0.441mmol)、6−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(CAS#:1341038−64−9)(200mg、0.882mmol)、BOP(293mg、0.661mmol)及びDBU(201mg、1.32mmol)の溶液を、60℃で2時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(100:1〜50:1)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体247を得た(200mg、収率68%)。
HCl/MeOH(3M)(4mL)中の中間体247(200mg、0.437mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をamberlyst A−21イオン交換レジンで処理して、黄色固体として中間体248を得て(160mg)、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体249、250及び251の調製
アニリン(100mg、1.07mmol)及び2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:203661−71−6)(242mg、1.07mmol)の混合物をDCE(4mL)中で溶解させ、Ti(i−PrO)4(305mg、1.07mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。NaBH(OAc)3(684mg、3.21mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗製の中間体249を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
中間体250(TFA塩)及び中間体251は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体120及び中間体24の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。
中間体252、253及び254の調製
DMF(2mL)中の6−フルオロニコチン酸(CAS#:403−45−2)(200mg、1.41mmol)、DIPEA(364mg、2.82mmol)、(3−アミノプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(CAS#:75178−96−0)(246mg、1.41mmol)及びHATU(643mg、1.68mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体252を得て(250mg、収率60%)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DMSO(10mL)中の中間体3(482mg、1.41mmol;TFA塩)、DIPEA(546mg、4.23mmol)及び中間体252(419mg、1.41mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、懸濁液を濾過した。濾塊を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として中間体253を得た(448mg、収率51%)。
中間体261の調製
中間体263の調製
中間体301、302及び272の調製
中間体301は、下のスキームにおいて示される方法によって5−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン(CAS#:984−5)及びブロモアセトアミド(CAS#:683−57−8)から調製された。
中間体276及び277の調製
2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(800mg、3.55mmol)、2−(4−アミノフェニル)アセトニトリル(563mg、4.26mmol)、酢酸(426mg、7.09mmol)及びアセトニトリル(20mL)を、40mLのガラスバイアルに加えた。得られた混合物を40℃で1時間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.01g、14.2mmol)を加えた。得られた混合物を40℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)に注いだ後、水(50mL×3)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これをFCC(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、黄色油として中間体276を得た(800mg、収率64.5%)。
2−((4−(シアノメチル)フェニル)アミノ)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル中間体276(400mg、1.17mmol)、トリフルオロ酢酸(2mL)及び乾燥ジクロロメタン(5mL)を、100mLの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として中間体277を得た(500mg、粗製のTFA塩)。
中間体279の調製
中間体280及び281の調製
中間体282及び283の調製
中間体284及び285の調製
2,4−ジクロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(CAS#:2055107−43−0)(850mg、2.96mmol)、6−アザスピロ[3.4]オクタン−2−オン塩酸塩(479mg、2.96mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.92g、14.9mmol)及び乾燥THF(10mL)を、50mLの丸底フラスコに加え、これを75℃で5時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、ジクロロメタン(50mL)に希釈し、水(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをFCC(酢酸エチル/石油エーテル=0%〜70%)により精製して、白色粉末として中間体284を得た(1.20g、1H NMRによる純度90.0%、収率97.0%)。
中間体284(1.20g、3.19mmol)及びN−メチル2−ピロリドン(5mL)をマイクロ波チューブに加えた後、メタンアミン(1.98g、63.8mmol、エタノール中30〜40%)を混合物に加えた。密閉チューブを、マイクロ波照射下において100℃で30分間加熱した。混合物を25℃に冷却し、ジクロロメタン(40mL)に希釈し、水(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをFCC(酢酸エチル/石油エーテル=0%〜70%)により精製して、淡黄色粉末として中間体285を得た(500mg、収率40.2%)。
中間体286及び287の調製
中間体288及び289の調製
中間体245(3g、12.54mmol)をMeCN(75ml)中で溶解させた。HCl(1,4−ジオキサン)(75mL、300mmol)を25℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。次に、混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗製の中間体288を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
中間体288(4.5g、18.129mmol)を、250mLの丸底フラスコに加えた。塩化ホスホリル(40g、260.872mmol)を、フラスコに少しずつ加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをEtOAc(200mL)中で溶解させた。EtOAc層を氷に注ぎ、pHをNaHCO3(飽和水溶液)で10〜11に調整した。有機層を水(100mL×3)、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをFCC(EA:PE=0〜5%)により精製して、黄色固体として中間体289を得た。
中間体290及び291の調製
2−アミノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1239319−94−8)(100mg、0.442mmol)、3−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(178mg、0.883mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(172mg、1.33mmol)及び乾燥ジクロロメタン(4mL)を40mLのガラス瓶に加え、得られた混合物を25℃で12時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)に希釈した。有機物を水(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1、Rf=0.2)により精製して、淡黄色粉末として中間体290を得た(150mg、純度90.0%、収率78.0%)。
中間体290(150mg、0.383mmol)、アセトニトリル(4mL)及び塩酸/酢酸エチル(10.0mL、40.0mmol)を100mLの丸底フラスコに加え、これを25℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色粉末として中間体291を得た(120mg、HCl塩、純度90.0%、収率86.0%)。
中間体292及び中間体293の調製
中間体292(HCl塩)及び293(HCl塩)は、2−アミノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1239319−94−8)及び対応するスルホニルクロリドから開始して、中間体291(中間体290を介する)の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、2工程においてそれらの対応する出発物質から調製された。
中間体294の調製
中間体295の調製
中間体296の調製
中間体297及び298の調製
6−オキソ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS#:1181816−12−5)(250mg、1.18mmol)、トリフルオロ酢酸(2mL)及び乾燥ジクロロメタン(2mL)を、100mLの丸底フラスコに加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として中間体297を得た(300mg、粗製のTFA塩)。
中間体297(200mg、0.89mmol)、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(CAS#:1628317−85−0)(224mg、0.89mmol)及び乾燥ジクロロメタン(8mL)を、40mLのガラス瓶に加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(574mg、4.44mmol)を反応溶液に加えた。反応混合物を25℃で8時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)に注いだ後、水(20mL×3)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1、Rf=0.6)により精製して、黄色固体として中間体298を得た(250mg、純度91.1%、収率78.3%)。
中間体299及び300の調製
実施例B1
化合物1及び2の調製
化合物1 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.25(s,1H),7.61(s,1H),7.36−7.30(m,4H),7.26−7.23(m,1H),3.90−3.80(m,6H),3.58(s,2H),2.62−2.60(m,1H),2.10−2.00(m,2H),1.95−1.92(m,2H),1.75−1.72(m,2H),1.53−1.35(m,4H).
化合物2 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.64(s,1H),7.36−7.26(m,4H),7.26−7.25(m,1H),3.92−3.83(m,4H),3.83−3.78(m,2H),3.74(s,2H),2.60−2.56(m,1H),1.98−1.95(m,2H),1.95−1.88(m,2H),1.77−1.74(m,2H),1.50−1.43(m,2H),1.37−1.28(m,2H).
化合物3、4、5及び6の調製
化合物3 1H NMR:MeOD−d4(400MHz):δ 8.30(s,1H),7.69(s,1H),7.33−7.27(m,4H),7.22−7.20(m,1H),4.05(q,J=11.2Hz,2H),3.83−3.67(m,2H),3.66(s,2H),3.64−3.58(m,2H),3.16−3.13(m,1H),2.02−1.98(m,1H),1.95−1.86(m,2H),1.75−1.70(m,1H),1.60−1.44(m,4H).
化合物4 1HNMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.28(s,1H),7.63(s,1H),7.37−7.30(m,4H),7.27−7.25(m,1H),3.92−3.84(m,4H),3.76(s,2H),3.76−3.66(m,2H),3.29−3.25(m,1H),2.11−2.06(m,4H),1.86−1.83(m,1H),1.74−1.72(m,1H),1.66−1.62(m,1H),1.57−1.51(m,2H).
化合物5 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.26(s,1H),7.62(s,1H),7.35−7.29(m,4H),7.26−7.24(m,1H),3.89−3.84(m,4H),3.81−3.77(m,2H),3.74(s,2H),3.28−3.26(m,1H),2.09−2.03(m,2H),1.93−1.88(m,2H),1.86−1.83(m,1H),1.67−1.55(m,3H).
化合物6 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.26(s,1H),7.62(s,1H),7.35−7.29(m,4H),7.25−7.22(m,1H),3.89−3.84(m,4H),3.81−3.78(m,2H)3.74(s,2H),3.28−3.26(m,1H),2.11−2.03(m,2H),1.94−1.89(m,2H),1.86−1.83(m,1H),1.67−1.55(m,3H).
化合物7の調製
化合物7 1H NMR MeOD−d4(400MHz):):δ 8.25(s,1H),7.36(s,1H),7.14−7.06(m,2H),6.70−6.58(m,3H),4.50−4.20(m,4H),3.96−3.80(m,3H),2.44−2.34(m,1H),2.24−2.10(m,2H),2.08−1.88(m,2H),1.72−1.58(m,1H)
化合物8の調製
化合物8 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.45(d,1H,J=8.8Hz),7.82(s,1H),7.78−7.75(m,2H),7.51−7.43(m,2H),4.59−4.55(m,1H),4.00−3.90(m,8H),2.56−2.47(m,2H),2.36−2.18(m,4H).
化合物9の調製
化合物9 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.43(d,1H,J=11.2Hz),7.99(s,1H),7.81−7.70(m,3H),7.54−7.50(m,1H),4.62−4.58(m,1H),4.04−3.90(m,6H),2.60−2.50(m,2H),2.36−2.18(m,4H),1.76(s,6H).
化合物10、11及び12の調製
化合物10 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.47(d,J=9.6Hz 1H,),7.88−7.79(m,3H),7.78(d,J=7.6Hz 2H,),4.61−4.59(m,1H),4.03−3.93(m,8H),2.58−2.50(m,2H),2.36−2.20(m,4H).
化合物14の調製
化合物14 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.50(s,1H,ギ酸CHO),8.29(s,1H),7.35(s,1H),7.20−7.16(m,2H),7.12−7.10(m,1H),4.39−4.30(m,4H),4.19(s,2H),3.87(q,J=10.4Hz,2H),3.71−3.61(m,1H),2.62−2.57(m,1H),2.30−2.15(m,2H),2.12−2.01(m,2H),1.86−1.80(m,1H).
化合物15、55及び56の調製
化合物15:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.50(s,1H,ギ酸CHO),8.28(s,1H),7.40(s,1H),7.35−7.31(m,2H),7.17−7.15(m,1H),4.44−4.31(m,4H),4.22(s,2H),3.87(q,J=10.4Hz,2H),3.73−3.69(m,1H),2.63−2.57(m,1H),2.30−2.17(m,2H),2.16−2.03(m,2H),1.87−1.82(m,1H).
化合物55:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.47(brs,1H),8.28(s,1H),7.40(s,1H),7.35−7.31(m,2H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),4.40−4.31(m,4H),4.22(s,2H),3.87(q,J=10.4Hz,2H),3.73−3.69(m,1H),2.63−2.57(m,1H),2.30−2.17(m,2H),2.12−2.03(m,2H),1.87−1.82(m,1H).
化合物56:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.33(s,1H),7.39−7.37(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),4.31−4.12(m,5H),4.06(q,J=11.2Hz,2H),2.24−2.20(m,1H),2.08−2.02(m,1H),1.96−1.86(m,3H),1.64−1.59(m,1H).
化合物16、57及び58の調製
MeOH(5mL)中の2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−カルバルデヒド(200mg、1.23mmol)の溶液に、中間体2(503mg、1.47mmol)及びAcOH(2滴)を室温で加えた。2時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(522mg、2.46mmol)を溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(Waters(登録商標)2767/Qda、カラム:SunFire 19*250mm 10um、移動相A:0.1%NH4OH/H2O、B:ACN)により精製して化合物16を得た。
化合物16:1H NMR MeOD−d4(400MHz):):δ 8.26(s,1H),7.35(s,1H),7.19−7.08(m,3H),4.50−4.10(m,3H),3.86(q,J=10.8Hz,2H),3.79(s,2H),3.28−3.20(m,2H),2.38−2.28(m,1H),2.16−1.90(m,3H),1.85−1.77(m,1H),1.64−1.52(m,1H)
化合物57:1H NMR MeOH−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.36(s,1H),7.28−7.21(m,3H),4.42−4.29(m,4H),4.11(s,2H),3.87(q,J=10.4Hz,2H),3.61−3.58(m,1H),2.56−2.51(m,1H),2.24−2.14(m,2H),2.08−1.96(m,2H),1.80−1.75(m,1H)
化合物58:1H NMR MeOH−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.37(s,1H),7.31−7.24(m,3H),4.43−4.27(m,4H),4.20(s,2H),3.88(q,J=10.4Hz,2H),3.71−3.67(m,1H),2.62−2.57(m,1H),2.30−2.16(m,2H),2.12−2.01(m,2H),1.88−1.80(m,1H)
化合物17の調製
化合物17 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 9.06(brs,2H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1),7.50(t,J=3.2Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.39(s,1H),6.73(d,J=2.54Hz,1H),4.30−4.20(m,5H),4.02−4.08(m,2H),3.64−3.67(m,1H),2.12(m,2H),2.11−1.96(m,4H),1.81−1.79(m,1H)
化合物18の調製
化合物18 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.41(s,1H),7.82(s,1H),7.79−7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.56−7.47(m,3H),4.73−4.40(m,5H),3.98−3.91(m,4H),2.56−2.49(m,1H),2.24−2.03(m,4H),1.83−1.80(m,1H).
化合物19の調製
化合物19 1H NMR MeOH−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.54−7.50(m,1H),7.38(s,1H),4.47−4.41(m,5H),3.91−3.83(m,2H),2.51−2.46(m,1H),2.22−2.17(m,2H),2.07−2.01(m,2H),1.81−1.76(m,7H).
化合物20の調製
化合物20 1H NMR MeOH−d4(400MHz):δ 8.42(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),4.45−4.41(m,5H),4.00−3.91(m,4H),2.54−2.48(m,1H),2.22−2.03(m,4H),1.83−1.77(m,1H).
化合物22、23及び24の調製
化合物22 1H NMR MeOH−d4(400MHz):δ 8.43(d,J=6.0Hz,1H),7.87−7.84(m,2H),7.77−7.71(m,1H),7.63−7.52(m,3H),3.98−3.75(m,7H),2.29−1.91(m,6H).
化合物22の代替的な調製並びに化合物25及び26への変換
化合物25 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.81−7.79(m,2H),7.65−7.63(m,2H),7.60−7.57(m,2H),4.12(m,1H),3.91−3.86(m,3H),3.83−3.79(m,3H),2.71(s,3H),2.24−2.19(m,4H),2.03(m,2H).
化合物26 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.25(s,1H),7.82−7.79(m,2H),7.65−7.64(m,1H),7.62−7.58(m,3H),4.10−4.08(m,1H),3.89−3.81(m,4H),3.73(m,2H),2.72(s,3H),2.31−2.26(m,2H),2.15−2.10(m,4H).
化合物27、28及び29の調製
化合物27 1H NMR meOH−d4(400MHz):δ 8.29(d,J=6.4Hz,1H),7.82(d,J=6.4Hz,2H),7.68−7.62(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.60−4.56(m,1H),3.96−3.83(m,6H),3.02(s,3H),2.54−2.46(m,2H),2.30−2.12(m,4H).
化合物30の調製
化合物30 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 13.0(brs,1H),8.51−8.48(m,2H,ギ酸CHO),8.25(s,1H),7.93−7.91(m,1H),7.81−7.74(m,2H),7.50−7.43(m,2H),6.77(s,1H),4.38−4.20(m,4H),4.09−4.01(m,2H),2.38−2.31(m,1H),2.11−1.91(m,5H),1.73−1.63(m,1H)
化合物31、32、33及び34の調製
化合物31 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.64(s,1H),7.10−7.06(m,2H),6.65−6.57(m,3H),4.00−3.85(m,5H),3.72−3.50(m,2H),2.24−2.19(m,2H),2.09−2.04(m,2H),1.80−1.73(m,1H),1.70−1.59(m,3H).
化合物32 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.64(s,1H),7.10−7.06(m,2H),6.65−6.57(m,3H),4.00−3.85(m,5H),3.72−3.50(m,2H),2.24−2.19(m,2H),2.09−2.04(m,2H),1.80−1.73(m,1H),1.70−1.59(m,3H).
化合物33 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.26(s,1H),7.61(s,1H),7.11−7.07(m,2H),6.66−6.58(m,3H),3.96−3.82(m,7H),2.24−2.19(m,2H),2.09−2.04(m,2H),1.80−1.73(m,1H),1.70−1.59(m,3H).
化合物34 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.26(s,1H),7.61(s,1H),7.10−7.06(m,2H),6.66−6.58(m,3H),3.98−3.82(m,7H),2.24−2.19(m,2H),2.09−2.04(m,2H),1.80−1.73(m,1H),1.70−1.59(m,3H).
化合物35の調製
化合物35 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.32(d,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=14.8Hz,1H),7.08−7.03(m,2H),6.52−6.50(m,3H),5.89−5.85(m,1H),4.05(q,J=10.8Hz,2H),3.92−3.87(m,2H),3.80−3.75(m,2H),3.25(m,1H),2.46−2.41(m,2H),211−2.09(m,1H),2.07−2.02(m,1H),1.96−1.87(m,2H).
化合物36及び37の調製
化合物36 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.83−7.81(m,2H),7.67(s,1H),7.54−7.51(m,1H),7.47−7.43(m,2H),4.61−4.57(m,1H),3.96−3.93(m,2H),3.90−3.85(m,4H),2.56−2.51(m,2H),2.27−2.22(m,2H),2.16−2.08(m,2H).
化合物37 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.83−7.81(m,2H),7.62(s,1H),7.54−7.51(m,1H),7.47−7.43(m,2H),4.61−4.57(m,1H),3.91−3.88(m,3H),3.86−3.83(m,3H),2.52−2.47(m,2H),2.30−2.28(m,2H),2.27−2.25(m,2H).
化合物38の調製
化合物38 1H NMR CDCl3(400MHz):δ 8.42(d,J=3.2Hz,1H),7.34(d,J=4.0Hz,1H),7.19−7.16(m,2H),6.72−6.69(m,1H),6.62−6.59(m,2H),3.84−3.80(m,3H),3.72(s,1H),3.62(q,J=10.4Hz,2H),3.21−3.18(m,2H),2.66−2.60(m,1H),2.27−2.01(m,4H),1.91−1.83(m,2H)
化合物39の調製
化合物39 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.36(s,1H),7.82−7.80(m,3H),7.70(s,1H),7.62−7.56(m,3H),4.07(q,J=10.8Hz,2H),3.63−3.60(m,3H),3.58−3.55(m,2H),2.37(m,1H),1.84−1.72(m,3H),1.68−1.64(m,1H),1.54−1.44(m,3H).
化合物40の調製
化合物40 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 9.06(brs,1H),8.34(d,J=3.6Hz,1H),7.69(d,J=13.6Hz,1H),4.06(q,J=10.8Hz,2H),3.87−3.67(m,4H),3.52−3.44(m,1H),3.26−3.19(m,1H),3.13−3.03(m,1H),2.76−2.66(m,1H),2.63−2.61(m,3H),2.26−2.05(m,3H),2.00−1.81(m,3H),1.23−1.1(m,6H).
化合物41の調製
化合物41 1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.25(s,1H),7.61(s,1H),7.17−7.13(m,2H),6.75−6.72(m,2H),6.65−6.61(m,1H),3.90−3.78(m,5H),3.78−3.73(m,1H),3.42−3.39(m,2H),2.92(s,3H),2.80−2.72(m,1H),2.16−2.08(m,3H),2.07−1.98(m,1H),1.97−1.90(m,2H).
化合物42の調製
化合物41 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.32−8.29(m,1H),7.40−7.30(m,5H),7.26−7.20(m,1H),4.40−3.90(m,6H),3.84−3.75(m,1H),2.94−2.87(m,1H),2.06−1.94(m,2H),1.84−1.65(m,3H),1.54−1.35(m,1H),1.30−1.25(m,3H)
化合物43の調製
化合物43 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.32(s,1H),7.41(s,1H),7.06(s,1H),6.93(s,1H),4.41−3.96(m,6H),3.69(s,3H),3.47−3.46(m,1H),2.28−2.17(m,1H),2.09−1.85(m,3H),1.83−1.74(m,1H),1.56−1.46(m,1H).
化合物44の調製
化合物44 1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.36−8.30(m,1H),7.77−7.66(m,1H),7.07−7.00(m,2H),6.57−6.50(m,2H),6.03(t,J=7.2Hz,1H),4.12−4.02(m,2H),3.96−3.67(m,7H),2.50−2.40(m,2H),2.17−1.84(m,4H).
化合物45、46及び47の調製
化合物47 1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ ppm 8.31(s,1H)7.41(s,1H)7.28−7.37(m,4H)7.18−7.25(m,1H)4.05(q,J=11.0Hz,2H)3.68(br s,2H)3.11(br s,1H)2.43−2.48(m,4H)1.98−2.13(m,3H)1.75−1.89(m,3H)1.44−1.54(m,1H)
化合物48の調製
化合物49及び50の調製
化合物53の調製
1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.40(br s,1H),8.29(s,1H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.51−4.25(m,4H),4.23(s,2H),3.88(q,J=11.6Hz,2H),3.77−3.66(m,1H),2.60(dd,J=8.4,13.6Hz,1H),2.35−2.14(m,2H),2.13−2.02(m,2H),1.95−1.74(m,1H).
化合物54の調製
1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.36(s,1H),7.27−7.25(m,2H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),4.40−4.31(m,4H),4.22(s,2H),3.88(q,J=10.4Hz,2H),3.73−3.69(m,1H),3.40(s,3H),2.63−2.58(m,1H),2.29−2.16(m,2H),2.12−2.02(m,2H),1.87−1.83(m,1H)
化合物59及び60の調製
化合物59:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 7.54(s,1H),7.50−7.48(m,5H),4.13(s,2H),4.00(s,3H),3.98−3.94(m,5H),3.81(q,J=10.4Hz,2H),2.55−2.49(m,2H),2.34−2.28(m,2H),2.19−2.15(m,2H).
化合物60:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 7.46(s,1H),7.35−7.24(m,5H),3.94(s,3H),3.80−03.69(m,8H),3.38−3.36(m,1H),2.31−2.26(m,2H),2.12−1.92(m,4H).
化合物61及び62の調製
化合物61:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 7.34−7.25(m,6H),3.76−3.65(m,8H),3.40−3.35(m,1H),2.90(s,3H),2.33−2.28(m,2H),2.02−1.94(m,2H),1.93−1.88(m,2H).
化合物62:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 7.35−7.24(m,6H),3.78−3.72(m,2H),3.69−3.64(m,6H),3.38−3.34(m,1H),2.90(s,3H),2.30−2.25(m,2H),2.04−2.02(m,2H),1.96−1.91(m,2H).
化合物63の調製
化合物63:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(d,J=7.6Hz,1H),7.67−7.63(m,1H),6.98−6.96(m,2H),6.70−6.64(m,1H),4.07−3.99(m,1H),3.94−3.83(m,6H),3.74(s,2H),2.61−2.53(m,2H),2.20−2.03(m,4H).
化合物64及び65の調製
化合物64:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.33(s,1H),6.57(d,J=8.4Hz,2H),4.05−4.01(m,1H),3.84−3.82(m,2H),3.74−3.65(m,4H),2.91(s,3H),2.87(s,3H),2.55−2.51(m,2H),2.16−2.13(m,2H),2.04−1.99(m,2H).
化合物65:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 7.96(d,J=4.4Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz 2H),7.43(s,1H),6.52−6.44(m,4H),4.09−3.68(s,7H),3.17(d,J=5.2Hz,2H),2.79−2.71(m,6H),1.98−1.89(m,4H).
化合物66及び67の調製
化合物66:1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 8.30(s,1H),7.68(s,1H),7.52−7.45(m,2H),6.68(t,J=8.6Hz,1H),4.16−4.08(m,1H),3.96−3.80(m,6H),2.88(s,3H),2.65−2.60(m,2H),2.14−2.09(m,4H).
化合物67:1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 8.28(s,1H),7.63(s,1H),7.53−7.44(m,2H),6.70(t,J=8.4Hz,1H),4.17−4.07(m,1H),3.92−3.84(m,6H),2.88(s,3H),2.60−2.55(m,2H),2.23−2.12(m,4H).
化合物68及び69の調製
化合物68:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.33(s,1H),8.19−8.16(m,1H),7.77−7.73(m,2H),7.65−7.62(m,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),5.92(d,J=6.4Hz,1H),4.12−4.02(m,3H),3.89−3.73(m,4H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.53−2.50(m,2H),2.14−2.03(m,4H).
化合物69:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.32(s,1H),8.19−8.16(m,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.69−7.65(m,2H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),5.90(d,J=6.4Hz,1H),4.09−4.02(m,3H),3.77(br s,4H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.46−2.44(m,2H),2.19−2.14(m,4H).
化合物70、71及び72の調製
化合物70:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.47(d,J=6.4Hz,1H),8.38−8.36(m,1H),8.25(d,J=9.6Hz,1H),7.80−7.78(m,1H),7.08−7.05(m,1H),4.43−4.39(m,1H),4.07−3.93(m,6H),2.93(s,3H),2.75−2.67(m,2H),2.35−2.25(m,4H).
化合物71:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.84−7.81(m,1H),7.66(s,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),4.43−4.41(m,1H),3.95−3.84(m,6H),2.87(s,3H),2.61−2.56(m,2H),2.11−2.04(m,4H).
化合物72:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.84−7.81(m,1H),7.62(s,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),4.47−4.39(m,1H),3.91−3.81(m,6H),2.87(s,3H),2.57−2.52(m,2H),2.22−2.20(m,2H),2.12−2.07(m,2H).
化合物73、74及び75の調製
化合物74:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.67−7.63(m,3H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),4.09−4.02(m,1H),3.94−3.84(m,6H),3.50(t,J=6.4Hz,2H),2.64−2.58(m,4H),2.37(s,6H),2.11(br s,2H),2.04−1.99(m,2H).
化合物75:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.66−7.63(m,3H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),4.07−4.03(m,1H),3.91−3.82(m,6H),3.52(t,J=6.4Hz,2H),2.70(t,J=6.4Hz,2H),2.59−2.54(m,2H),2.43(s,6H),2.20(br s,2H),2.08−2.03(m,2H).
化合物76及び77の調製
化合物76:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.67(s,1H),6.27−6.24(m,1H),6.19(d,J=2.0Hz,1H),4.19(t,J=5.2Hz,2H),4.07−4.06(m,1H),3.95−3.85(m,6H),2.88(s,3H),2.79−2.77(m,2H),2.64−2.59(m,2H),2.35(s,6H),2.12(br s,2H),2.05−2.00(m,2H)
化合物77:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.63(s,1H),6.27−6.25(m,1H),6.20(d,J=2.0Hz,1H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),4.08−4.04(m,1H),3.91−3.82(m,6H),2.88(s,3H),2.81(br s,2H),2.60−2.54(m,2H),2.39(s,6H),2.08(br s,2H),2.06−2.02(m,2H)
化合物78、79及び80の調製
化合物79:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.30(s,1H),7.68(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),6.52−6.45(m,2H),4.09−3.80(m,7H),3.04−3.01(m,2H),2.85−2.75(m,1H),2.63−2.58(m,2H),2.34(s,3H),2.27−2.00(m,6H),1.87−1.75(m,4H).
化合物80:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.63(s,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.53−6.46(m,2H),4.07−3.79(m,7H),3.05−3.02(m,2H),2.84−2.76(m,1H),2.59−2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.24−2.18(m,4H),2.08−2.03(m,2H),1.85−1.78(m,4H).
化合物81の調製
化合物81:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.46−8.43(m,1H),7.78−7.76(m,1H),7.33−7.30(m,1H),6.30−6.20(m,2H),4.92−4.88(m,0.5H),4.54−4.48(m,0.5H),4.24−3.74(m,9H),3.55−2.98(m,4H),2.92−2.90(m,1H),2.65−2.59(m,2H),2.28−2.02(m,8H).
化合物82の調製
化合物82:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29−8.27(m,1H),7.67−7.63(m,1H),7.15−7.12(m,1H),6.03−6.00(m,1H),5.88−5.86(m,1H),3.93−3.70(m,8H),3.50−3.38(m,2H),3.16−3.04(m,2H),2.84−2.82(m,3H),2.63−2.51(m,2H),2.27−2.03(m,6H),1.86−1.72(m,2H).
化合物83及び84の調製
化合物83:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.67−7.63(m,3H),6.58(d,J=8.8Hz,2H),4.13−4.01(m,1H),3.93−3.88(m,6H),3.68(t,J=5.9Hz,2H),3.46(t,J=5.9Hz,2H),2.63−2.57(m,2H),2.11(br s,2H),2.04−1.99(m,2H).
化合物84:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.67−7.64(m,3H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),4.13−4.01(m,1H),3.94−3.88(m,6H),3.69(t,J=6.0Hz,2H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),2.59−2.55(m,2H),2.22(br s,2H),2.08−2.03(m,2H).
化合物85及び86の調製
化合物85:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.64−7.62(m,3H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),4.09−4.01(m,1H),3.91−3.83(m,6H),3.58−3.48(m,4H),3.37(s,3H),2.59−2.54(m,2H),2.21(br s,2H),2.102−2.03(m,2H).
化合物86:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.67−7.62(m,3H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),4.09−4.00(m,1H),3.94−3.84(m,6H),3.57−3.44(m,4H),3.37(s,3H),2.62−2.57(m,2H),2.11(br s,2H),2.04−1.99(m,2H).
化合物87及び88の調製
化合物87:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.29(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),4.08−4.04(m,1H),3.94−3.84(m,6H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),3.51(t,J=6.8Hz,2H),2.62−2.57(m,8H),2.12(br s,2H),2.05−2.00(m,2H)
化合物88:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.64−7.62(m,3H),6.59(d,J=8.8Hz,2H),4.07−4.03(m,1H),3.91−3.83(m,6H),3.70(t,J=4.6Hz,4H),3.50(t,J=6.8Hz,2H),2.60−2.54(m,8H),2.21(br s,2H),2.06−2.03(m,2H)
化合物89、90及び91の調製
化合物89:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 10.45(s,1H),8.38−8.31(m,1H),7.75−7.70(m,1H),6.80−6.77(m,1H),6.24−6.22(m,2H),5.59(br s,1H),4.11−4.03(m,2H),3.87−3.75(m,5H),3.17(s,3H),2.47−2.36(m,2H),2.11−1.86(m,4H).
化合物90:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 10.46(s,1H),8.32(s,1H),7.70(s,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.24−6.22(m,2H),5.60−5.58(m,1H),4.07(q,J=11.2Hz,2H),3.89−3.76(m,5H),3.17(s,3H),2.44−2.37(m,2H),2.33(br s,2H),1.94−1.89(m,2H)
化合物91:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 10.46(s,1H),8.33(s,1H),7.75(br s.,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.24−6.22(m,2H),5.61(d,J=6.4Hz1H),4.07(q,J=10.8Hz,2H),3.91−3.78(m,5H),3.17(s,3H),2.47−2.40(m,2H),2.01(br s,2H),1.90−1.86(m,2H)
化合物92の調製
化合物92:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 12.93(br s.,0.5H),12.59(br s.,0.5H),8.34(d,J=6.0Hz,1H),7.75−7.51(m,4H),6.57(d,J=8.0Hz,2H),6.46(br s.,1H),6.19−6.03(m,1H),4.11−3.77(m,7H),2.49−2.46(m,2H),2.08−1.93(m,4H).
化合物93、94及び95の調製
化合物93:1H NMR(400MHz,Methol−d4)δ 8.65−8.55(m,1H),8.04−7.86(m,3H),7.55−7.33(m,2H),4.46−4.13(m,3H),4.12−3.82(m,4H),2.93(s,3H),2.71−2.42(m,4H),2.39−2.31(m,1H),2.28−2.19(m,1H).
化合物94:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ8.32(s,1H),7.99−7.96(m,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),6.51(d,J=8.8Hz,2H),6.45(d,J=6.4Hz,1H),4.36−3.75(m,7H),2.72(d,J=4.4Hz,3H),2.47−2.44(m,2H),2.12(br s,2H),1.99−1.95(m,2H).
化合物95:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.99−7.97(m,1H),7.74(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),6.53−6.47(m,2H),4.11−3.76(m,7H),2.72(d,J=4.4Hz,3H),2.58−2.51(m,2H),2.02(br s,2H),1.95−1.90(m,2H).
化合物96、97及び98の調製
化合物96:1H NMR(400MHz,Methol−d4)δ 8.26(s,1H),7.65−7.59(m,2H),7.37(s,1H),6.65−6.60(m,2H),4.52−4.15(m,4H),4.00−3.90(m,1H),3.90−3.81(m,2H),2.87(s,3H),2.47−2.37(m,1H),2.28−2.12(m,2H),2.08−1.90(m,2H),1.73−1.61(m,1H).
化合物97:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.26(s,1H),7.65−7.58(m,2H),7.37(s,1H),6.68−6.55(m,2H),4.53−4.06(m,4H),4.01−3.90(m,1H),3.90−3.78(m,2H),2.87(s,3H),2.48−2.36(m,1H),2.28−2.10(m,2H),2.08−1.90(m,2H),1.73−1.59(m,1H).
化合物98:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.26(s,1H),7.66−7.56(m,2H),7.37(s,1H),6.66−6.57(m,2H),4.58−4.03(m,4H),3.99−3.90(m,1H),3.90−3.81(m,2H),2.87(s,3H),2.49−2.35(m,1H),2.30−2.11(m,2H),2.09−1.89(m,2H),1.76−1.51(m,1H).
化合物99の調製
化合物99:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 11.18(br s,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),7.37(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.07−7.05(m,2H),5.03(s,2H),4.07−3.98(m,6H),3.75(s,2H),3.17−3.14(m,1H),2.14−2.09(m,1H),2.05−1.97(m,1H),1.84−1.78(m,3H),1.53−1.47(m,1H).
化合物102及び103の調製
化合物102:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.64(s,1H),3.91−3.83(m,6H),3.55−3.50(m,1H),3.20−3.14(m,1H),2.93(s,3H),2.53−2.48(m,1H),2.41−2.35(m,2H),2.05−1.92(m,8H),1.37−1.22(m,4H)
化合物103:1H NMR MeOD−d4(400MHz):δ 8.27(s,1H),7.61(s,1H),3.86(q,J=10.8Hz,4H),3.75(br s,2H),3.48−3.44(m,1H),3.20−3.14(m,1H),2.93(s,3H),2.48−2.45(m,1H),2.11(br s,2H),2.04−2.01(m,2H),1.97−1.92(m,4H),1.37−1.16(m,4H)
化合物104及び105の調製
化合物104:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.32(s,1H),8.08(s,1H),7.71(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.55(d,J=8.4Hz,2H),6.49(d,J=6.0Hz,1H),4.13−3.92(m,6H),3.92−3.67(m,3H),3.67−3.61(m,2H),3.25−3.19(m,2H),2.47−2.43(m,2H),2.19−2.07(m,2H),2.02−1.93(m,2H)
化合物105:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.33(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.54(d,J=8.4Hz,2H),6.51(d,J=6.4Hz,1H),4.13−3.93(m,6H),3.93−3.67(m,3H),3.67−3.58(m,2H),3.25−3.18(m,2H),2.56−2.52(m,2H),2.06−1.99(m,2H),1.96−1.88(m,2H)
化合物106の調製
化合物106:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.32(s,1H),7.74−7.65(m,1H),7.06−6.99(m,1H),4.06(q,J=10.8Hz,2H),3.95−3.43(m,8H),3.07−2.92(m,3H),2.36−2.15(m,4H),2.10−1.97(m,2H),1.93−1.84(m,2H),1.84−1.75(m,2H),1.54−1.40(m,1H),1.27−1.14(m,5H),1.06−0.90(m,2H).
化合物107の調製
化合物107:1H NMR DMSO−d6(400MHz):δ 8.36−8.27(m,1H),7.78−7.64(m,1H),7.01−6.86(m,2H),6.54−6.42(m,2H),6.36−6.25(m,1H),5.94−5.83(m,1H),4.18−3.97(m,4H),3.95−3.58(m,5H),3.21−2.99(m,4H),2.60−2.56(m,2H),2.16−1.86(m,4H).
化合物108及び化合物109の調製
化合物110及び化合物111の調製
化合物112及び化合物113の調製
化合物114の調製
化合物115及び化合物116の調製
化合物117の調製
化合物118の調製
化合物119の調製
化合物120の調製
化合物121及び化合物122の調製
化合物123の調製
化合物124の調製
化合物125の調製
化合物126の調製
化合物127の調製
化合物128の調製
化合物129の調製
化合物130の調製
化合物131の調製
化合物132の調製
化合物133の調製
化合物134、化合物135、化合物136及び化合物137の調製
化合物138の調製
化合物139、化合物140、化合物141及び化合物142の調製
化合物143の調製
化合物144、145、146及び147の調製
化合物35、149及び150の調製
化合物151の調製
化合物152及び化合物153の調製
化合物154及び化合物155の調製
化合物156の調製
化合物157の調製
化合物158の調製
化合物159の調製
化合物160の調製
化合物161の調製
化合物162の調製
化合物163の調製
化合物164の調製
化合物165の調製
化合物166の調製
化合物167の調製
化合物168の調製
化合物169及び化合物170の調製
化合物171及び化合物172の調製
化合物173の調製
化合物174及び化合物175の調製
化合物176の調製
化合物177の調製
化合物178及び化合物179の調製
化合物180の調製
化合物181及び化合物182の調製
化合物183及び化合物184の調製
化合物185及び化合物186の調製
化合物187及び化合物188の調製
化合物189及び化合物190の調製
化合物191の調製
化合物192の調製
化合物193の調製
化合物194及び化合物195の調製
化合物196の調製
化合物197の調製
化合物198の調製
化合物199及び化合物200の調製
化合物201及び化合物202の調製
化合物203、化合物204及び化合物205の調製
化合物206の調製
化合物207の調製
化合物208及び化合物209の調製
化合物210及び化合物211の調製
化合物212及び化合物213の調製
化合物214の調製
化合物215の調製
化合物216の調製
化合物217及び化合物218の調製
化合物219及び化合物220の調製
化合物221の調製
化合物222の調製
化合物223の調製
化合物224の調製
化合物225の調製
化合物226及び化合物227の調製
化合物228及び化合物229の調製
化合物230及び化合物231の調製
化合物232及び化合物233の調製
化合物234及び化合物235の調製
化合物236の調製
化合物237及び化合物238の調製
化合物239の調製
化合物240の調製
化合物241の調製
化合物242及び化合物243の調製
化合物244及び化合物245の調製
化合物246及び化合物247の調製
化合物248の調製
化合物249の調製
化合物250の調製
化合物251の調製
化合物253及び化合物254の調製
化合物257の調製
化合物258及び化合物259の調製
化合物260aの調製
化合物261及び化合物262の調製
化合物263の調製
化合物264及び化合物265の調製
化合物266及び化合物267の調製
化合物268及び化合物269の調製
化合物270の調製
化合物271の調製
化合物272及び化合物273の調製
化合物274及び化合物275の調製
化合物276の調製
化合物277の調製
化合物278の調製
化合物279の調製
化合物305の調製
化合物377、化合物378及び化合物379の調製
化合物380の調製
中間体380は、各々の出発物質から開始して、化合物377の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
化合物381、化合物382及び化合物383の調製
化合物384、化合物385及び化合物386の調製
化合物384(ギ酸塩)は、各々の出発物質から開始して、化合物381の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
化合物387、化合物388及び化合物389の調製
中間体387は、各々の出発物質から開始して、化合物377の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
化合物390、化合物391及び化合物392の調製
化合物403の調製
化合物404の調製
化合物404(シス及びトランスの混合物)は、各々の出発物質から開始して、化合物403の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。
化合物405及び化合物406の調製
化合物415の調製
化合物418及び化合物419の調製
化合物422の調製
化合物423の調製
実施例C1
化合物52の調製
化合物25及び26の調製
実施例B17における化合物22の化合物25及び26への変換を参照されたい。
化合物424の調製
化合物425の調製
化合物426及び化合物427の調製
化合物426及び427のそれぞれは、化合物425の調製に関して使用したものと類似した方法により、それぞれ化合物416及び417から開始して調製された。
化合物260の調製
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器又はUV検出器及びカラムを使用して実施された。必要に応じて追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。
SFC法の一般的手順
SFC測定を、二酸化炭素(CO2)及びモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、400バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアによってデータ取得を実施した。
キラルHPLC法のための一般的手順
キラルHPLC測定を、LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器及びそれぞれの方法において指定されるとおりのキラルカラムで構成されるキラル高速液体クロマトグラフィー(キラルHPLC)システムを使用して行った。適切なソフトウェアによってデータ取得を実施した。
旋光度は、旋光計341 Perkin Elmerにより測定する。偏光は、1デシメートルの経路長及び0.2〜0.4グラム/100ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の2〜4mgの生成物を秤量し、次いで1〜1.2mlの分光用溶媒(例えば、DMF)に溶解させる。セルに溶液を満たし、20℃の温度で旋光計に入れる。ORを0.004°の精度で読み取る。
[α]d 20:(読み取られた回転×100)/(1.000dm×濃度)。
dはナトリウムD線(589ナノメートル)である。
一部の化合物に関して、NMR実験は、z勾配を有するBruker 5mm BBFOプローブヘッドを備え、プロトンについて500MHz、炭素について125MHzで稼働するBruker Avance 500分光計又は内部重水素ロックを使用し、z勾配を有する逆二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備え、プロトンについて400MHz、炭素について100MHzで稼働するBruker Avance DRX 400分光計を使用して実施した。ケミカルシフト(δ)は百万分率(ppm)で報告する。J値はHzで表される。
1)メニン/MLL蛍光偏光アッセイ
非表面結合性の黒色の384ウェルマイクロタイタープレートに、DMSO中の50nLの160×試験化合物及びアッセイ緩衝液(40mMトリス・HCl、pH7.5、50mM NaCl、1mM DTT(ジチオスレイトール)及び0.001%Tween20)中の4μLの2×メニンを添加した。試験化合物及びメニンを周囲温度で10分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の4μLの2×FITC−MBM1ペプチド(FITC−β−アラニン−SARWRFPARPGT−NH2)を添加し、マイクロタイタープレートを1000rpmで1分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で15分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・FITC−MBM1複合体の相対量を、FITC標識の蛍光偏光(FP)を周囲温度でBMG Pherastarプレートリーダー(例えば、485nm/em.520nm)で測定することにより決定する。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、100nMメニン、5nM FITC−MBM1ペプチド及び0.625%DMSOである。試験化合物の用量反応滴定を、31μMで開始する、11ポイントの3倍段階希釈スキームを用いて行う。
%阻害=((HC−LC)−(FP化合物−LC))/(HC−LC))×100(式1)
ここで、LC及びHCはメニンへの結合に関してFITC−MBM1と競合する化合物の飽和濃度の存在下又は非存在下でのアッセイのFP値であり、FP化合物は、試験化合物の存在下で測定されたFP値である。HC及びLC FP値は、1プレートあたり少なくとも16回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、%阻害値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、IC50値を、これらのデータを式2に当てはめることにより得た。
%阻害=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((logIC50−log[cmpd])×h))(式2)
最小値及び最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側及び上側の漸近線である場合、IC50はシグナルの50%阻害をもたらす化合物の濃度であり、hは、ヒル係数である。
処理されていない白色の384ウェルマイクロタイタープレートに、DMSO中の40nLの200×試験化合物及びアッセイ緩衝液(40mMトリス・HCl、pH7.5、50mM NaCl、1mM DTT及び0.05%Pluronic F−127)中の4μLの2×テルビウムキレート標識メニン(調製については、下記を参照されたい)を添加した。試験化合物及びテルビウムキレート標識メニンを周囲温度で5分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の4μLの2×FITC−MBM1ペプチド(FITC−β−アラニン−SARWRFPARPGT−NH2)を添加し、マイクロタイタープレートを1000rpmで1分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で15分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・FITC−MBM1複合体の相対量を、テルビウム/FITCドナー/アクセプターフルオロフォアペアのホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)を周囲温度でBMG Pherastarプレートリーダー(例えば、337nm/テルビウム em.490nm/FITC em.520nm)で測定することにより決定する。蛍光共鳴エネルギー移動の程度(HTRF値)は、FITC及びテルビウムフルオロフォア(Fem520nm/Fem490nm)の蛍光発光強度の比として表される。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、100pMテルビウムキレート標識メニン(位置1)又は600pMテルビウムキレート標識メニン(位置2)、75nM FITC−MBM1ペプチド及び0.5%DMSOである。試験化合物の用量反応滴定を、通常25μM(位置1)又は10μM(位置2)で開始する、11ポイントの3倍段階希釈スキームを用いて行う。
%阻害=((HC−LC)−(HTRF化合物−LC))/(HC−LC))×100(式1)
ここで、LC及びHCはメニンへの結合に関してFITC−MBM1と競合する化合物の飽和濃度の存在下又は非存在下でのアッセイのHTRF値であり、HTRF化合物は、試験化合物の存在下で測定されたHTRF値である。HC及びLC HTRF値は、1プレートあたり少なくとも16回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、%阻害値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、IC50値を、これらのデータを式2に当てはめることにより得た。
%阻害=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((logIC50−log[cmpd])×h))(式2)
最小値及び最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側及び上側の漸近線である場合、IC50はシグナルの50%阻害をもたらす化合物の濃度であり、hは、ヒル係数である。
メニンタンパク質配列(配列番号1):
メニン/MLLタンパク質/タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株MV−4−11及びMOLM14はMLL転座を有し、それぞれMLL融合タンパク質のMLL−AF4及びMLL−AF9を発現し、また第2の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。したがって、MLL再構成細胞株MV−4−11及びMOLM14は、幹細胞様HOXA/MEIS1遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、K562を、2つのMLL野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。
%対照=(AUC試料/AUC対照)×100
AUC対照=対照値の平均AUC(溶媒対照として、化合物を含まない細胞/DMSO)
メニン/MLLタンパク質/タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株MV−4−11及びMOLM14はMLL転座を有し、それぞれMLL融合タンパク質のMLL−AF4及びMLL−AF9を発現し、また第2の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。したがって、MLL再構成細胞株MV−4−11及びMOLM14は、幹細胞様HOXA/MEIS1遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、K562を、2つのMLL野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。
LC=低用量対照:1μMの細胞傷害性薬物スタウロスポリンで処理された細胞
HC=高用量対照:平均コンフルエンス(%)(DMSO処理細胞)
%効果=100−(100*(試料−LC)/(HC−LC))
Claims (16)
- 式(I)
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3、R17及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、R3がR17であるとき、RBは、水素であることを条件とし、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、R17、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−NR5−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにフルオロ、Het4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−CN、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’、R16及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、3つのフルオロ原子で置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル、ハロ、シアノ及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、ハロ、シアノ、−C(=O)NR5R5’及びHet4からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルであり、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である)
の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。 - R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され、
Y1は、N又はCRyであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y1がCRyを表すとき、R2は、水素であり、
Ryは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−O−C1〜4アルキル又は−O−C3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Y2は、CH2又はOであり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、水素又はC1〜4アルキルからなる群から選択され、
Qは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR3a及び−NR4aR4aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキル並びに−OR1a及び−NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜6アルキルからなる群から選択され、
R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a及びR4aaは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、又は
(b)Lは、−N(RB)−、−N(RB)−CR1BR1BB−及び−(NRB)−CHR1B−CHR2B−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及び7〜10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1b及び−NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1b、R2b及びR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R1Bは、水素、ハロ、C3〜6シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つR1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキル又は少なくとも1つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
R2Bは、水素、−OR6B、−NR7BR7BB、CF3、フルオロ、−CN、−OR4B及び−NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B及びR7BBは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10B及び−NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9B、R9BB、R10B、R11B及びR11BBは、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1c及び−NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、水素、Ar、Het1、Het2、Het3、7〜10員飽和スピロ炭素二環系及び−NR2cR2cc、Ar、Het1又はHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1c、R2c及びR2ccは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(d)Lは、−N(RD)−CR1DR1DD−及び−N(RD)−CR1DR1DD−CR2DR2DD−から選択されること(ここで、
RDは、水素、フルオロ及び−CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR1d及び−NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R1d、R2d及びR2ddは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1D、R1DD、R2D及びR2DDは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R3は、
R3D、R4D及びR5Dは、それぞれ独立して、−OH、−OC1〜6アルキル又は−NH2置換基で任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される)、又は
(e)−−L−R3は、
REは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Eは、水素、フルオロ及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R2Eは、フルオロ、−OC1〜4アルキル及び1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又はR1E及びR2Eは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にC3〜5シクロアルキル又は酸素原子を含有するC結合4〜6員ヘテロシクリルを形成し、及び
R3Eは、水素、フルオロ又は−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR4E及び−NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R4E、R5E及びR5EEは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−CN及び−C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、−OR7E及び−NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6E、R6EE、R7E、R8E及びR8EEは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される)、又は
(f)−−L−R3は、基
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、−S(=O)2−NR5R5’、R14、CF3並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、Het2、−NR7R7’及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、ハロ、−CN、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)Ar、−C(=O)Het1、−C(=O)Het2、−OR4、−NR5R5’並びにフルオロ、−CN、−OR6、−NR7R7’、R12及び−C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
R12は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル、フルオロ、−C(=O)1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R11’’及び−C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R9、R9’、R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル及び少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、CH2、O又はNHを表し、
X2は、NH又はOを表し、
X3は、NH又はOを表し、
X4は、CH又はNを表し、
X5は、CH又はNを表し、
X1、X2、X3、X4及びX5の定義における好適なC原子及びN原子を含む、(b−1)又は(b−2)の5員環中の1つのC原子又は1つのN原子は、1つ、2つ又は3つのハロ原子で任意選択的に置換された1つ又は可能な場合には2つのC1〜4アルキル基で置換され得、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である、請求項1に記載の化合物。 - R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
R2は、水素であり、
Y2は、CH2であり、
Aは、共有結合又は−CR15aR15b−であり、
R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素であり、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BB−からなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1及びHet3からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素であり、
R1Bは、水素であり、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択される)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、Ar、Het3及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、R14、CF3及び−CN置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、1つ、2つ又は3つのC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Het2は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して、水素、−S(=O)2−C1〜4アルキル及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R14は、ピラゾリル、特にC原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Het3は、式(b−1)及び(b−2):
環Bは、フェニルであり、
X1は、O又はNHを表し、
X2は、NHを表し、
X3は、NHを表し、
X4は、Nを表し、
X5は、CHを表し、
n1、n2及びm1は、それぞれ独立して、1及び2から選択され、
m2は、0又は1である、請求項1又は2に記載の化合物。 - R1は、CF3であり、
Y1は、Nであり、
Y1がNを表すとき、R2は、水素、CH3、−OCH3、−NH2及び−NH−CH3からなる群から選択され、
Y2は、CH2であり、
R15a及びR15bは、水素であり、
Qは、水素であり、
−−L−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f):
(a)−−L−R3は、−NRAR1Aであること(ここで、
RAは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Aは、C1〜6アルキルである)、又は
(b)Lは、−N(RB)−及び−N(RB)−CR1BR1BBからなる群から選択され、且つR3は、Ar、Het1、Het2、Het3及びR17からなる群から選択され、特に、R3は、Ar、Het1、Het3及びR17からなる群から選択されること(ここで、
RBは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1Bは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
R1BBは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はR1B及びR1BBは、それらが結合される炭素と共に、C3〜6シクロアルキルを形成する)、又は
(c)−−L−R3は、−N(RC)−COR5C及び−N(RC)−SO2−R13Cからなる群から選択されること(ここで、
RCは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R5C及びR13Cは、それぞれ独立して、Ar及びHet2で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択される)
から選択され、
Arは、ハロ、−CN、−OR4、−NR5R5’、−C(=O)NR5R5’、Het4、−O−Het4、−C(=O)−Het4、−S(=O)2−Het4、−S(=O)2−NR5R5’、−S(=O)2−C1〜4アルキル、R14、CF3、−CNで任意選択的に置換されたC3〜5シクロアルキル並びにHet4、−CN、−OR6、−NR7R7’、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−C(=O)NR8R8’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Het1は、ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−CN、−OR4、−C(=O)NR5R5’、−C(=O)−Het4及び−C(=O)NR8R8’で任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Het2は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8及びR8’は、それぞれ独立して、水素、−C(=O)−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−CN、R11’’及びR16からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、3つのフルオロ原子で置換されたC1〜4アルキル並びに−OR10及び−NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2〜4アルキルからなる群から選択され、
R10、R11、R11’及びR11’’は、それぞれ独立して、水素、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル並びに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するC結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキル及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R16は、少なくとも1つのN原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有するN結合4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R14は、少なくとも1つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロアリールであり、
Het4は、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する4〜7員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−CN、オキソ、−C(=O)NR5R5’、−O−C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜4アルキル及び−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換され、
R17は、−NR5R5’からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - Aは、共有結合である、請求項1に記載の化合物。
- Aは、−CR15aR15b−である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体と、治療有効量の、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物とを混合することを含むプロセス。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は請求項7に記載の医薬組成物。
- 癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病の予防又は治療における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は請求項6に記載の医薬組成物。
- 癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される、請求項10に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
- 前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ球性白血病(T−PLL)、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病(HCL)、MLL再構成白血病、MLL−PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL陽性白血病及びHOX/MEIS1遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
- 癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病から選択される障害を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は請求項7に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記障害は、癌である、請求項13に記載の方法。
- 癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ球性白血病(T−PLL)、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病(HCL)、MLL再構成白血病、MLL−PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL陽性白血病及びHOX/MEIS1遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項14又は15に記載の方法。
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